Präzisionsonkologie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Der Begriff der Präzisionsonkologie wird uneinheitlich verwendet und umfasst dabei unter anderem den Einsatz zielgerichteter Therapeutika, neuer Sequenzierungsmethoden und histologieübergreifender Therapiestrategien auf der Basis molekularer Veränderungen. In dieser Leitlinie meint „Präzisionsonkologie“ den Einsatz einer breiten molekularen Tumorcharakterisierung mit dem Ziel einer personalisierten Therapiesteuerung.
Molekulare Testung und molekular stratifizierte Therapien sind für zahlreiche Tumorentitäten (z.B. nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, kolorektales Karzinom, hämatologische Neoplasien u.v.a.) bereits Standard. Hierbei wird auf die jeweiligen entitätsspezifischen Leitlinien verwiesen.
Neben der leitliniengerechten personalisierten Onkologie können jedoch auch bei Patientinnen und Patienten (Pat.) mit weiteren Tumorentitäten effektive Therapieoptionen durch eine molekulare Tumoranalyse identifiziert werden. Dies wird durch die zunehmende Anzahl prädiktiver Biomarker mit entitätsübergreifender Relevanz verdeutlicht. Hierbei können prädiktive Biomarker durch Veränderungen in wenigen definierten Molekülen charakterisiert werden (BRAF-Mutationen, NTRK-Fusionen) oder als komplexe Biomarker auf der Identifikation von zahlreichen Alterationen beruhen (Mikrosatelliteninstabilität (MSI), Tumormutationslast (TMB), oder Defizienz der homologen DNA-Rekombination (HRD)). Hinzu kommt, dass der Nachweis der Biomarker in verschiedenen Analyten (DNA, RNA, Protein) und durch eine zunehmende Zahl an (Hochdurchsatz)Methoden erfolgen kann. Aus diesem Grund werden oftmals breite molekulare Analysen durchgeführt, die zahlreiche mögliche Biomarker erfassen. Zudem können auch im Rahmen einer leitliniengerechten molekularen Diagnostik Veränderungen gefunden werden, die potenziell therapeutisch relevant sind, aber nicht durch aktuelle Leitlinien abgedeckt sind.
Die adäquate Indikationsstellung, Testauswahl und klinische Interpretation molekularer Alterationen mit dem Ziel einer evidenzbasierten personalisierten Therapiesteuerung trotz oftmals nur limitierter klinischer Daten ist eine Herausforderung und erfordert eine multidisziplinäre Expertise im Rahmen spezialisierter molekularer Tumorboards.
2Grundlagen
Die Durchführung und Interpretation einer breiten molekularen Testung erfordern eine multidisziplinäre Expertise. Sie beinhalten die korrekte Indikationsstellung, die molekulare Analyse selbst, ihre informatorische Auswertung, die Interpretation der Ergebnisse und ihre Einordnung in den klinischen Kontext mit dem Ziel einer Therapieempfehlung [15]. Ein schematischer Ablauf von Arbeitsschritten in der Präzisionsonkologie ist in Abbildung 1 dargestellt.
Bei klarer, d.h. Leitlinien-basierter Indikationsstellung und entsprechender Zulassung, genügt die Vorstellung der Pat. in einem Organtumorboard (z.B. typische EGFR-Mutation beim NSCLC, BRAF p.V600E Mutation beim Melanom, RET-Mutationen beim medullären Schilddrüsenkarzinom). Bei komplexen, nicht durch Leitlinien abgedeckten Befunden, zumeist im Rahmen von Rebiopsien in der Rezidivsituation, sollte die Vorstellung in einem molekularen Tumorboard (MTB) erfolgen.
3Auswahl der Pat.
Der Indikationsstellung zur molekularen Diagnostik sollte, außerhalb von klinischen Studien, stets eine mögliche klinische Relevanz des Ergebnisses zugrunde liegen. Berücksichtigt werden hierbei die Therapiefähigkeit der Pat., die aktuellen Leitlinien, der Zulassungsstatus der möglicherweise aus der Diagnostik resultierenden Therapie bzw. neueste klinisch-wissenschaftliche Erkenntnisse sowie ggf. der Beschluss eines (molekularen) Tumorboards.
Zunehmend wird molekulare Diagnostik in die Leitlinien-basierte Standardtherapie in der Erstlinienbehandlung oder im Rezidiv aufgenommen und gehört zur Standarddiagnostik für die betreffende Tumorentität. Beispiele sind viele Treiberalterationen beim NSCLC, BRAF-Mutationen beim Melanom und beim Kolonkarzinom, HER2-Amplifikationen beim Mammakarzinom, RET-Mutationen beim medullären Schilddrüsenkarzinom und viele mehr. Bei diesen Pat. ist nach erfolgter molekularer Diagnostik für die Therapieentscheidung in aller Regel die Vorstellung in einem Organtumorboard ausreichend.
Weitere Indikationen für molekulare Diagnostik beinhalten die Erfüllung der Einschlusskriterien für molekular-stratifizierte klinische Studien. Auch hier rückt die molekulare Diagnostik immer mehr in frühe Linien der Behandlung. Beispielsweise integrieren die Zentren des nationalen Netzwerks Genomische Medizin Lungenkrebs (nNGM) studienrelevante molekulare Marker zusätzlich zu den zugelassenen molekularen Therapieoptionen in ihre NGS-basierte Primärdiagnostik.
Bei Pat. nach Versagen der Standardtherapien inkl. der zugelassenen molekular-gesteuerten Therapien, kann die Indikationsstellung für eine (ggf. erweiterte) molekulare Diagnostik in einem Organtumorboard gestellt werden. Die resultierenden Befunde sollten dann in einem molekularen Tumorboard erörtert werden. Solche molekularen Tumorboards sind bei den meisten onkologischen Spitzenzentren (CCCs) und zunehmend auch an weiteren Zentren etabliert.
Entsprechend der Empfehlungen des Deutschen Netzwerk für Personalisierte Medizin (DNPM), welche auch in den Zertifizierungskriterien von OnkoZert für Zentren für Personalisierte Medizin enthalten sind, sind folgende Einschlusskriterien für den Zugang zu molekularen Tumorboards (mit entsprechender breiter molekularer Charakterisierung) benannt (Tabelle 1)
Fortgeschrittene oder seltene Krebserkrankung |
Leitliniengerechte Therapie absehbar durchlaufen |
Nach Einschätzung der klinischen Parameter in der Lage eine molekular-basierte Therapie zu erhalten |
Stimmen prinzipiell einer möglichen Therapie auf Basis der molekularen Befunde zu |
Die Entscheidung zu einer erweiterten molekularen Diagnostik nach Ausschöpfen der Standardtherapien erfordert zumeist eine individuelle Entscheidungsfindung in einer interdisziplinären Tumorkonferenz. Insbesondere bei Pat. mit rasch progredienten Tumorerkrankungen sollte die Wahl der geeigneten Methode, die erwartbare Dauer der Diagnostik und der nachfolgenden klinischen Umsetzung beachtet und entsprechende Analysen daher frühzeitig eingeleitet werden.
Zunehmend wird die molekulare Charakterisierung von Tumoren im Rahmen der Routinediagnostik und basierend auf Leitlinien auch schon früh im Behandlungsverlauf, beispielsweise vor der Erstlinientherapieentscheidung, eingesetzt. In der Mehrzahl der Fälle ist hier kein molekulares Tumorboard notwendig. Mit Zunahme des Einsatzes von Methoden der parallelen DNA- und RNA-Sequenzierung zahlreicher Genbereiche finden sich jedoch auch genetische Aberrationen, deren biologische und klinische Relevanz nicht gesichert sind (Beispiel: atypische EGFR-Mutationen) oder vielschichtige molekulare Veränderungen wie das gleichzeitige Vorliegen mehrerer potenziell prädiktiver Biomarker. Die klinische Einordnung solcher Befunde, sowie von Varianten unklarer Signifikanz (VUS) kann die zusätzliche Einschaltung eines Molekularen Tumorboards erforderlich machen.
Abbildung 2 stellt ein mögliches Schema zur Integration einer breiten molekularen Diagnostik bzw. spezialisierten Diskussion von Befunden in den klinischen Behandlungs-/Entscheidungs-Algorithmus dar.
1 Biomarker für eine leitliniengerechte Therapieoption;
2 Potenzielle Biomarker ohne leitliniengerechte und/oder ohne zugelassene Therapieoption und/oder Alterationen mit unklarer klinischer Konsequenz nach Ansicht des/der Behandelnden;
Typischerweise erfolgt eine erweiterte molekulare Diagnostik mit nachfolgender Diskussion der Befunde in einer molekularen Tumorkonferenz dabei nach Ausschöpfen leitliniengerechter Therapieoptionen in späteren Therapielinien. Zunehmend werden größere NGS-Panel in der Routinediagnostik jedoch auch frühzeitig eingesetzt, wobei immer wieder atypische Befunde wie seltene Varianten oder vielschichtige molekulare Befunde identifiziert werden. Dies kann auch das frühzeitigere Einbeziehen einer molekularen Tumorkonferenz erforderlich machen.
Neben der Pat.-Auswahl (siehe Tabelle 1), spielt auch die Auswahl des zu untersuchenden (Tumor-) Materials eine Rolle. Hierbei ist sowohl die Repräsentativität des vorliegenden Materials, als auch die Fixierungstechnik zu beachten. Tabelle 2 listet Kriterien auf, die bei der Entscheidung zu einer erneuten Probenentnahme herangezogen werden können.
Neben einer erneuten Probenentnahme können für manche Fragestellungen auch Liquid Biopsy-Techniken eingesetzt werden. Zu berücksichtigen ist, dass diese bei vielen Markern, v.a. Fusionsgenen und Amplifikationen, zwar eine hohe Spezifität, jedoch (noch) eine geringere Sensitivität im Vergleich zu Gewebebiopsien haben. Insbesondere in der Primärdiagnostik bleibt daher die Gewebediagnostik aktuell der Standard, während die Liquid Biopsy zunehmend in der Rezidivsituation bei schwieriger Biopsieentnahme und zunehmend im Rahmen klinischer Studien auch zum Therapiemonitoring eingesetzt wird.
4Molekulare Analyse
Therapeutisch relevante molekulare Veränderungen können auf zahlreichen Ebenen der zellulären Regulation identifiziert werden. Tabelle 3 fasst mögliche Ebenen zellulärer Dysregulation zusammen.
Neue Technologien erlauben eine schnelle und gleichzeitige Analyse zahlreicher möglicher Biomarker mit Hochdurchsatzverfahren. Im Bereich der Präzisionsonkologie spielt – neben der Immunhistochemie – dabei die DNA- und RNA-Sequenzierung aktuell die wichtigste Rolle. Mögliche diagnostische Verfahren sind in Tabelle 4 zusammengefasst [1, 8].
Die Auswahl einer geeigneten molekularen Diagnostik sollte zudem zuvor erfolgte Analysen, sowie die Vortestwahrscheinlichkeit relevanter Biomarker berücksichtigen (Tabelle 8 und 9).
5Befunderstellung
Die Durchführung der molekularen Testung und Identifikation molekularer Veränderungen ist ein weitgehend standardisierter Prozess und Domäne u.a. der Humangenetik, (Molekular-)Pathologie und Bioinformatik und sollte in einer qualitätsgesicherten Umgebung erfolgen, nach Möglichkeit in einem für die molekulare Diagnostik akkreditieren Institut/Labor. Idealerweise sollte die molekulare Diagnostik in ein klinisches Umfeld eingebettet sein, welches die notwendige Interdisziplinarität in Bezug auf die Interpretation und klinische Annotation der Ergebnisse sicherstellt.
Der Befund sollte Informationen zu genutztem (Tumor-)Material, Materialqualität, Tumorzellgehalt, Art der durchgeführten Analyse, Auflistung identifizierter Alterationen in standardisierter Codierung, Variantenallelfrequenz, sowie eine funktionelle Bewertung der Varianten umfassen. Für die Bewertung potentieller Keimbahnvarianten ist die Humangenetik einzubeziehen.
Die funktionelle Bewertung molekularer Veränderungen sollte dabei auf der Basis vorhandener Leitlinien und SOPs erfolgen (z.B. [6]).
6Klinische Annotation
Spezifische molekulare Veränderungen können relevante Informationen für das klinische Management von Tumorerkrankungen enthalten. Die Identifikation dieser Biomarker ist daher das Ziel einer molekularen Testung. Die klinische Annotation einer Variante dient ihrer Bewertung als Biomarker. Dabei sind folgende mögliche Biomarker zu unterscheiden (Tabelle 5) [16].
Eine Annotation als prädiktiver Biomarker erfordert häufig eine umfassende Literaturrecherche. Zahlreiche Datenbanken erlauben eine vereinfachte Suche von Informationen, wobei der Inhalt der Datenbanken häufig nicht überlappend (z.B. civicdb.org, oncokb.org, https://ckb.jax.org/) und die Analyse der Primärliteratur zur Einordnung der Befunde unerlässlich ist [14].
Zur Bewertung des entsprechenden Biomarkers vor dem Hintergrund der jeweiligen Tumorentität wurden Evidenzlevel definiert, welche zur Beurteilung herangezogen werden sollten [7, 10, 13]. Im deutschsprachigen Raum sind die NCT/ZPM-Evidenzlevel am weitesten verbreitet. Neben diesen existieren weitere Evidenzlevel wie z.B. AMP/ASCO/ACP [11] oder ESMO-ESCAT [12].
Neben der Interpretation potenzieller prädiktiver Biomarker sollten jedoch auch weitere relevante Biomarker beurteilt werden (z.B. DPYD-Diagnostik, falls miterfasst). Im Falle einer durchgeführten Keimbahndiagnostik erfordert dies die Expertise und Mitbeurteilung durch die Humangenetik. Aufgrund des hohen Zeitaufwands und der nötigen Recherchearbeit findet die klinische Einordnung und Interpretation der Befunde oft vor der abschließenden Entscheidung über eine klinische Anwendung statt.
Datenquelle | Evidenzlevel | Beschreibung |
|---|---|---|
Gleiche Tumorentität | m1A | In der gleichen Tumorentität wurde der prädiktive Wert des Biomarkers oder die klinische Wirksamkeit in einer Biomarker-stratifizierten Kohorte einer adäquat gepowerten prospektiven Studie oder Metaanalyse gezeigt. |
m1B | In der gleichen Tumorentität wurde der prädiktive Wert des Biomarkers oder die klinische Wirksamkeit in einer retrospektiven Kohorte oder Fall-Kontroll-Studie gezeigt. | |
m1C | Ein oder mehrere Fallberichte in der gleichen Tumorentität. | |
Andere Tumorentität | m2A | In einer anderen Tumorentität wurde der prädiktive Wert des Biomarkers oder die klinische Wirksamkeit in einer Biomarker-stratifizierten Kohorte einer adäquat gepowerten prospektiven Studie oder Metaanalyse gezeigt. |
m2B | In einer anderen Tumorentität wurde der prädiktive Wert des Biomarkers oder die Klinische Wirksamkeit in einer retrospektiven Kohorte oder Fall-Kontroll-Studie gezeigt. | |
m2C | Unabhängig von der Tumorentität wurde beim Vorliegen des Biomarkers eine klinische Wirksamkeit in einem oder mehreren Fallberichten gezeigt. | |
In vitro oder Tiermodell | m3 | Präklinische Daten (in vitro-/in vivo-Modelle, funktionelle Untersuchungen) zeigen eine Assoziation des Biomarkers mit der Wirksamkeit der Medikation, welche durch eine wissenschaftliche Rationale gestützt wird. |
Biologische Rationale | m4 | Eine wissenschaftliche, biologische Rationale legt eine Assoziation des Biomarkers mit der Wirksamkeit der Medikation nahe, welche bisher nicht durch (prä)klinische Daten gestützt wird. |
Zusatzverweise:
is - In situ-Daten aus Untersuchungen an Pat.-Material (z.B. IHC, FISH) unterstützen den Evidenzgrad. Die unterstützende Methode kann in Klammern zusätzlich angegeben werden, z.B. Evidenzgrad 3 is (IHC).
iv - In vitro-Daten / in vivo-Modelle (z.B. PDX-Modelle) derselben Tumorentität unterstützen den Evidenzgrad. Die unterstützende Methode kann in Klammern angegeben werden, z.B. Evidenzgrad 2 iv (PDX).
Z - Zusatzverweis für Zulassungsstatus (Z= EMA-Zulassung liegt vor; Z (FDA)= nur FDA-Zulassung vorhanden)
R - Verweis, dass es sich hierbei um einen Resistenzmarker für eine bestimmte Therapie handelt
Es existieren zunehmend prädiktive Biomarker mit einer entitätsübergreifenden Zulassung zielgerichteter Medikamente (entsprechend mind. ESCAT Level I-C, NCT m1A, JCR-Tier 1 A.1). Entsprechende prädiktive Biomarker mit FDA-Zulassung sind in Tabelle 7 dargestellt. In Europa existieren derzeit lediglich zwei entitätsübergreifende Zulassungen für NTRK-Inhibitoren und RET-Inhibitoren beim Vorliegen von NTRK1-3 bzw. RET-Fusionen.
Tabelle 8 fasst entsprechend Prävalenzen dieser Biomarker (vgl. Tabelle 7) in verschiedenen Tumorerkrankungen zusammen.
Tumorentität | BRAFV600E | RET-Fusion | NTRK-Fusion | TMB-high (≥ 10 Mut/Mb) | MMRd/MSI-H | HER2-Positivität (IHC 3+) |
|---|---|---|---|---|---|---|
Ampullenkarzinom |
| 0% (n = 0) | 5,1% (n = 2) | 19,3% (n = 68) | ||
Analkarzinom | 0% (n = 0) | 2% (n = 1) | 2% (n = 1) | 19,9% (n = 73) | ||
Appendixkarzinom | 1,2% (n = 9) | 0% (n = 0) | 2,1% (n = 1) | 18,5% (n = 137) | ||
Blasenkarzinom | 0,1% (n = 6) | 0,3% (n = 3) | 1% (n = 9) | 38,8% (n = 1.813) | 0,49% (n = 2) | 12,4% (n = 59) |
Mammakarzinom | 0,1% (n = 17) | 0,4% (n = 13) | 1,4% (n = 41) | 11,7% (n = 1.874) | 1,53% (n=16) | 10,5% (n = 388) |
Cancer of unknown primary (CUP) | 1,6% (n = 86) | 1% (n = 8) | 1,5% (n = 12) | 23,4% (n = 1.249) | 2,1% (n = 29) | |
Zervixkarzinom | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 18,2% (n = 158) | 2,62% (n=8) | 3,9% (n = 23) |
Kolorektales Karzinom | 7,9% (n = 1.228) | 0,9% (n = 15) | 1,7% (n = 29) | 31,9% (n = 4.937) | 14,47% (n=94) | 1,8% (n = 80) |
Endometriumkarzinom | 0,1% (n = 4) | 0,1% (n = 1) | 0,5% (n = 4) | 30,4% (n = 1.549) | 31,37% (n=170) | 3% (n = 111) |
Ösophagus/Magenkarzinom | 0,1% (n = 6) | 0,7% (n = 8) | 1,8% (n = 20) | 17,2% (n = 817) | 13,9% (n=87) | 11,3% (Ösophagus/GEJ n = 71), 4,7% (Magenkarzinom, n = 27) |
Gastrointestinale neuroendokrine Tumore | 3,7% (n = 25) | 0% (n = 0) | 5,4% (n = 3) | 6,6% (n = 45) | 0% (n = 0/1136) | |
Gastrointestinaler Stromatumor (GIST) | 0,4% (n = 6) | 0% (n = 0) | 0,8% (n = 1) | 14,6% (n = 226) | 0% (n = 0/143) | |
Keimzelltumor | 0,1% (n = 1) | 0% (n = 0) | 1,1% (n = 1) | 2,9% (n = 31) | 0% (n=0/150) | 2,4% (n = 1) |
Gliome | 3,9% (n = 392) | 0,3% (n = 6) | 1,8% (n = 43) | 11,1% (n = 1,121) | 0,25% (n=1, GBM) | 0% (n = 0/41) |
Kopf-Hals-Tumore | 0,05% (n = 1) | 0,8% (n = 2) | 0,8% (n = 2) | 24,9% (n = 548) | 0,78% (n=4) | 1,3% (n = 7) |
Hepatobiliäre Karzinome | 1,1% (n = 39) | 0,5% (n = 3) | 1,6% (n = 10) | 12% (n = 413) | 1,35% (n=1) | 6,3% (extrahepatisch n = 5), 0,6% (intrahepatisch, n = 2), 0,4% (hepatozellulär n = 1) |
Histiozytose | 17,3% (n = 91) | 8% (n = 2) | 0% (n = 0) | 2,7% (n = 14) | ||
Melanom | 20,3% (n = 1.379)1 | 0,1% (n = 1) | 2,6% (n = 18) | 49,1% (n = 3.338) | 0,64% (n=3) | 0,1% (n = 1) |
Mesotheliom | 0,1% (n = 1) | 0% (n = 0) | 1% (n = 2) | 2,8% (n = 27) | 2,41% (n=2) | |
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) | 1,4% (n = 329) | 5,7% (n = 215) | 0,9% (n = 33) | 33,8% (n = 8.142) | 0,6% (n=6) | 1,1% (n = 49) |
Ovarialkarzinom | 0,9% (n = 56) | 0% (n = 0) | 0,6% (n = 7) | 12,8% (n = 783) | 1,37% (n=6) | 1,6% (epithelial, n = 122), 0,4% (nicht-epithelial n = 1) |
Pankreaskarzinom | 0,4% (n = 26) | 0,1% (n = 1) | 1,8% (n = 15) | 11,9% (n = 820) | 0% (n=0/183) -0,8% (n=7/833) | 0,7% (n = 14) |
Nebenschilddrüsenkarzinom | 6,9% (n = 2) | 0% (n = 0)a | 0% (n = 0)a | 44,8% (n = 13) | ||
Peniskarzinom | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 25,4% (n = 16) | 0% (n = 0/10) | |
Prostatakarzinom | 0,02% (n = 1) | 0,2% (n = 4) | 0,4% (n = 8) | 5,4% (n = 312) | 0,6% (n=3) | 0,6% (n = 2/350) |
Nierenzellkarzinom | 0% (n = 0) | 0,5% (n = 1) | 0% (n = 0) | 6,2% (n = 160) | 0,7% (n=5) | 0% (n = 0/531) |
Speicheldrüsenkarzinom | 0,7% (n = 7) | 0,5% (n = 1) | 15,3% (n = 29) | 9,2% (n = 93) | ||
Keimstrang-Stroma Tumore | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 4,6% (n = 11) | ||
Nichtmelanozytärer Hautkrebs | 3,8% (n = 46) | 1,6% (n = 3) | 6,4% (n = 12) | 36,9% (n = 448) | ||
Dünndarmkarzinom | 2,6% (n = 12) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 35,3% (n = 164) | ||
Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC) | 0% (n = 0) | 0,7% (n = 1) | 0,7% (n = 1) | 35,8% (n = 332) | 0% (n = 0/322) | |
Weichteilsarkome | 0,3% (n = 16) | 0,3% (n = 4) | 2,3% (n = 34) | 5,8% (n = 287) | 0,78% (n=2) | 0% (n = 0/1211) |
Schilddrüsenkarzinom | 40,2% (n = 922) | 36% (n = 96) | 17,2% (n = 46) | 10,1% (n = 231) | 0% (n=0/496) | 0% (n = 0/158) |
Uterine Sarkome | 0,1% (n = 1) | 0,6% (n = 1) | 2,3% (n = 4) | 6% (n = 42) | 3,51% (n=2) | |
Vaginalkarzinome | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 21,6% (n = 36) | ||
Vulvakarzinome | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 33,3% (n = 1) | ||
Wilms-Tumor | 2,1% (n = 4) | 0% (n = 0) | 0% (n = 0) | 4,7% (n = 9) | 2,44% (n=1) |
| ALK-Fusionen | BRCA1 SNV | BRCA2 SNV | EGFR SNV | ERBB2 Amplifikation | EZH2 SNV | FGFR2 Fusionen | FGFR3 SNV | FGFR3 Fusionen | IDH1 SNV | IDH2 SNV | KIT SNV | KRAS p,G12C | PDGFRA SNV | PIK3CA SNV | RET SNV | ROS1 Fusionen |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Blasenkarzinom | 0,1% | 1,3% | 2,2% | 2,5% | 4,3% | 0,6% | 0,1% | 21,9% | 2,0% | 0,2% | 0,1% | 0,1% | 0,4% |
| 19,4% | 0,1% |
|
Mammakarzinom | n/a | 1,3% | 1,9% | 1,3% | 10,4% | 0,3% | 0,2% | 0,1% | 0,1% | 0,1% |
| 0,3% | 0,1% | 0,2% | 38,1% | 0,1% | 0,1% |
Zervixkarzinom | n/a | 1,1% | 0,9% | 0,2% | 2,1% | 0,3% |
| 0,9% | 0,6% |
|
|
| 0,5% |
| 27,6% |
| 0,2% |
Cholangiokarzinom | n/a | 0,7% | 2,0% | 1,1% | 2,2% | 0,4% | 7,3% |
| 0,4% | 14,5% | 3,5% | 0,1% | 1,0% | 0,3% | 4,5% | 0,1% | 0,2% |
Kolorektales Karzinom | 0,1% | 0,9% | 2,2% | 1,4% | 1,4% | 0,2% | 0,1% | 0,1% |
| 0,5% | 0,1% | 0,2% | 2,9% | 0,1% | 17,8% | 0,2% |
|
Melanom | 0,2% | 0,9% | 1,4% | 0,9% |
| 1,1% |
| 0,1% |
| 2,6% | 0,3% | 3,9% |
| 0,8% | 2,2% | 0,1% | 0,1% |
Endometriumkarzinom | n/a | 1,4% | 4,1% | 1,2% | 3,5% | 1,1% | 0,1% | 0,1% | 0,3% | 0,3% |
| 0,1% | 1,2% | 0,3% | 48,5% | 0,3% |
|
Ösophagogastrisches Karzinom | n/a | 0,8% | 1,7% | 4,8% | 10,8% | 0,5% | 0,6% | 0,1% | 0,1% |
| 0,1% | 0,1% | 0,3% | 0,1% | 7,8% | 0,3% | 0,2% |
Gallenblasenkarzinom | n/a | 1,8% | 3,6% | 3,1% | 5,4% |
|
|
| 0,4% | 0,4% |
|
| 0,9% |
| 10,8% |
|
|
GIST | 0,1% |
| 0,1% |
|
| 0,1% |
|
|
| 0,1% | 0,1% | 78,9% |
| 10,3% | 1,3% | 0,1% |
|
Kopf-Hals Tumor | 0,1% | 1,1% | 1,0% | 4,5% | 0,7% | 0,2% | 0,1% | 1,7% | 0,1% | 0,1% | 0,5% | 0,5% | 0,2% | 0,4% | 18,4% | 0,1% |
|
NSCLC | 2,0% | 0,6% | 0,9% | 26,9% | 0,8% | 0,3% | 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,3% | 0,1% | 0,4% | 11,3% | 0,3% | 5,2% | 0,1% | 0,8% |
Ovarialkarzinom | 0,1% | 5,7% | 2,9% | 0,4% | 1,7% | 0,3% | 0,1% |
| 0,1% |
| 0,1% | 0,1% | 0,4% | 0,1% | 9,9% | 0,1% |
|
Pankreaskarzinom | 0,2% | 0,6% | 2,4% | 0,2% | 0,7% | 0,2% | 0,2% |
|
| 0,2% |
|
| 1,1% |
| 2,1% | 0,1% | 0,2% |
Prostatakarzinom | n/a | 0,5% | 5,0% | 0,4% | 0,1% | 0,3% |
|
| 0,1% | 0,4% |
| 0,1% |
| 0,1% | 3,8% | 0,1% | 0,1% |
Nierenzellkarzinom | 0,2% | 0,4% | 0,6% | 0,3% |
| 0,3% |
| 0,1% |
|
|
| 0,2% | 0,1% | 0,2% | 2,9% |
|
|
Speicheldrüsenkarzinom | 0,8% | 0,6% | 0,5% | 0,5% | 4,6% |
| 0,1% |
|
| 0,5% | 0,1% | 1,4% | 0,1% | 1,3% | 8,7% |
| 0,3% |
Schilddrüsenkarzinom | 0,4% | 0,3% | 0,9% | 0,2% |
| 0,1% | 0,1% | 0,1% |
| 0,1% |
| 0,2% | 0,2% | 0,1% | 3,7% | 8,1% |
|
7Therapieempfehlung/Molekulares Tumorboard
Die abschließende Anwendung der identifizierten und bewerteten Biomarker in der konkreten klinischen Situation erfordert eine breite multidisziplinäre Expertise und sollte in ausgewiesenen bzw. zertifizierten molekularen Tumorboards stattfinden. Nach den Kriterien des deutschen Netzwerks für personalisierte Medizin (DNPM; [9]) umfassen die teilnehmenden Disziplinen eines MTB-Teams mindestens die Hämatologie und internistische Onkologie, Pathologie, Molekularpathologie, Molekularbiologie, Bioinformatik, Humangenetik sowie fallbezogen zuständige Fachdisziplinen und Radiologie nach Bedarf. Zudem sollte dieses Team eine ausreichende und umfassende Expertise in der Interpretation, Bewertung und Einordnung molekularer Befunde in den klinischen Therapieverlauf haben, die durch eine ausreichende Fallzahl von MTB-Pat. gewährleistet wird.
Das hohe Maß an individueller Variation, sowie das unterschiedliche Evidenzniveau resultierender Empfehlungen erfordert eine genaue Beachtung des klinischen Verlaufs und eine sorgfältige Abwägung bei der Integration ggf. experimenteller Therapieoptionen in die weitere Therapie.
Idealerweise sollten nicht zugelassene Therapieoptionen im Rahmen prospektiver klinischer Studien stattfinden, die Verfügbarkeit solcher Studien sollte daher im Rahmen der Therapieempfehlung mit evaluiert und zumindest auf nationaler Ebene geprüft werden. Oftmals macht eine Umsetzung der Therapieempfehlung jedoch einen Medikamenteneinsatz off-label erforderlich. Hierbei sollte das Evidenzniveau der empfohlenen Therapie mit Blick auf den zu erwartende Pat.-Nutzen besonders beachtet werden. Eine Nachverfolgung von off-label Therapien sollte im Rahmen von Registerstudien erfolgen (s.u.).
8Follow-Up
Die hohe Frequenz nicht zugelassener Therapieempfehlungen und fehlender klinischer Daten legt die Integration einer forschenden Versorgung in der Präzisionsonkologie nahe. Insbesondere Umsetzungsraten zielgerichteter Therapien und Therapieansprechen auf off-label Therapien sollten weitgehend nachvollzogen und strukturiert dokumentiert werden (vgl. Kerndatensätze der Medizininformatikinitiative). Idealerweise sollte dies im Rahmen einer prospektiven Registerstudie erfolgen und Daten in einem Netzwerk zusammenfassen, wobei mehrere wissenschaftliche Netzwerke hier aktuell wichtige Beiträge leisten. Eine konsequente Erfassung molekularer Veränderungen kann somit perspektivisch auch bei selteneren Tumoren zu einem verbesserten Verständnis molekularer Veränderungen und effektiver Therapieoptionen führen.
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Quellenangabe:
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