Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC)

Die vorherige Klassifikation UICC7 ist aufgrund der Daten von fast 100.000 Pat. überarbeitet worden und formal am 1. 1. 2017 unter der Mitarbeit von IASLC/AJCC und UICC in Kraft getreten. Die aktuelle Stadieneinteilung erfolgt auf der Basis der TNM und der UICC8 Kriterien [136], siehe Tabellen 4 und Tabelle 5.

Die vorherige Klassifikation UICC8 ist aufgrund der Daten von fast über 124.000 Pat. überarbeitet worden und wird 2024 unter der Mitarbeit von IASLC/AJCC und UICC in Kraft treten [56]. Die aktuelle Stadieneinteilung erfolgt auf der Basis der TNM und der UICC9 Kriterien [56, 137], siehe Tabelle 6 und Tabelle 7.

Aufgrund der therapeutischen Relevanz wird das sehr heterogene Stadium IIIA mit ipsilateralem, mediastinalem Lymphknotenbefall zusätzlich nach Robinson eingeteilt [114], siehe Tabelle 8. Die Einteilung nach Robinson wird z.T. in der neuen UICC9 Klassifikation übernommen. Die Einteilung nach Robinson bezieht sich jetzt auf die UICC Stadien IIIA und B

In der kurativen Situation und zur Stratifizierung für neoadjuvante Therapie soll zum präzisen N Staging, d.h. der N1, N2 und N3 Lymphknoten, eine histologische oder zytologische Sicherung mittels systematischem EBUS/EUS, oder - falls dies nicht gelingt - mittels chirurgischer Biopsie, d. h. videoassistierter Mediastinoskopie (VAM), videoassistierter mediastinoskopischer Lymphadenektomie (VAMLA) oder videoassistierter Thorakoskopie (VATS), durchgeführt werden. Bei zweifelsfrei ausgedehntem mediastinalem Lymphknotenbefall („bulky disease“) kann im interdisziplinären Konsens in einer Tumorkonferenz auf eine bioptische Sicherung verzichtet werden. Insbesondere bei endobronchialem Tumorverschluss mit Retentionspneumonie, bei Karzinomen mit hohem Inflammationsgrad oder bei Sarkoidose liefert die FDG-PET-CT häufig falsch positive Befunde.

Erforderlich sind Testung auf Marker, die steuernd für die perioperative, systemische Therapie sind. Dazu gehören:

• PD-L1 Expression auf Tumorzellen

• ALK Translokationen

• EGFR Mutationen del19 und L858R

Diskutiert wird eine umfassende molekulare Testung wie im Stadium IV. Hintergrund dieser erweiterten Empfehlung ist die rasch wachsende Evidenzbasis, ob und welche Pat. mit Treibermutationen wie ROS1, RET u. a. von einer perioperativen Immun-, Immunchemo- oder Targeted-Therapie profitieren.

Die Diagnostik Therapie-relevanter Alterationen soll bei allen Pat. im Stadium IV vor Beginn einer medikamentösen Erstlinientherapie erfolgen. Sie soll diese Aberrationen erfassen (in alphabetischer Reihenfolge).

• ALK Translokationen

• BRAF V600E Mutation

• EGFR Exon 18-21 Mutationen

• HER2 Mutationen

• KRAS G12C Mutation

• c-MET Exon 14 Skipping Mutationen

• NTRK Translokationen

• RET Translokationen

• ROS1 Translokationen

Die Diagnostik soll am Gewebe erfolgen. Falls nicht genügend Material vorhanden oder die Biopsie einer informativen Läsion aufgrund des Punktionsrisikos nicht vertretbar ist, wird die Durchführung einer Liquid Biopsy empfohlen. Die Vergütung in Deutschland erfolgt im Rahmen von intergrierten Versorgungsverträgen wie NOWEL und nNGM.

Grundsätzlich wird eine Testung auf alle therapeutisch relevanten, molekularen Aberrationen empfohlen, in Übereinstimmung mit der aktuellen S3 Leitlinie [117]. Der frühe Nachweis kann ggf. relevant sein für einen Studieneinschluss, für einen notwendigen Therapiewechsel bei Chemo- bzw. Immuntherapieunverträglichkeit oder bei schnellem Progress.

Die molekularbiologische Diagnostik soll zielgerichtet, umfassend, gewebesparend, integriert, qualitätsgesichert und zeitnah (≤10 Arbeitstage) erfolgen. Die RNA Sequenzierung hat für Genfusionen (ALK, RET, ROS, NTRK) sowie für die c-MET Exon 14 Skipping Mutationen im Vergleich zu einer DNA-basierten Diagnostik eine höhere Sensitivität und sollte deswegen ergänzend bzw. parallel durchgeführt werden.

Im Progress unter einer zielgerichteten Therapie sollte die molekulare Analyse der Rebiopsie zusätzlich Amplifikationen im MET- und HER2-Gen beinhalten.

Der Stellenwert der neoadjuvanten, systemischen Therapie ändert sich aktuell. Bezüglich der alleinigen, Platin-basierten Chemotherapie galt früher, dass die Induktionschemotherapie einen günstigen Einfluss auf das Ansprechen, das mediastinale Downstaging, und die Rate pathologischer Komplettremissionen der mediastinalen Lymphknoten hat, aber die progressionsfreie Überlebenszeit (PFÜ) und die Gesamtüberlebenszeit (ÜLZ) nicht signifikant verlängert. Konzeptionell hat die neoadjuvante Therapie mit CPI den Vorteil, dass zu diesem Zeitpunkt keine potenziell immunsuppressiven Maßnahmen durchgeführt wurden und dass eine breite T-Zell-Stimulation durch den Tumor erfolgen kann. Ein Proof-of-Principle hierfür wurde beim Melanom erbracht. Die den Empfehlungen zugrunde liegende Evidenz kann folgendermaßen zusammengefasst werden:

• In der Studie CheckMate 816 wurden Pat. in den UICC 7 Stadien IB – IIIA (UICC8 II bis IIIB (N2) neoadjuvant mit 3 Zyklen einer Chemotherapie +/- Nivolumab behandelt. Nivolumab führte in der Gesamtpopulation gegenüber Placebo zur Steigerung der Rate pathologischer Komplettremissionen (pCR) von 2,2 auf 24 % und zur signifikanten Verlängerung des ereignisfreien Überlebens (EFS, HR 0,497). Die Zulassung der EMA ist beschränkt auf Pat. mit einer PD-L1-Expression ≥1 %. In dieser Subpopulation zeigte sich auch eine signifikante Verlängerung der ÜLZ (HR 0,372; p=0,0019) [39]. Pat. konnten im Anschluss an die Operation 4 Zyklen einer adjuvanten Chemotherapie erhalten. Nivolumab ist in dieser Indikation für die EU und die Schweiz zugelassen.

• In der Placebo-kontrollierten Studie KEYNOTE 671 führte die Kombination Cisplatin-haltiger Chemotherapie mit Pembrolizumab gegenüber Chemotherapie bei Pat. in den Stadien II, IIIA und IIIB (N2 Stadium) zur Steigerung der Rate pathohistologischer Komplettremissionen (30,2 vs 11,0 %, p<0,0001), zur Verlängerung der ereignisfreien (HR 0,58; p<0,001) und der Gesamt-ÜLZ (HR 0,72; p=0,00517) [134, 139]. Im Anschluss an die Operation erfolgte eine adjuvante Therapie mit Pembrolizumab alle 3 Wochen über 13 Zyklen. Pembrolizumab ist in dieser Indikation unabhängig von der PD-L1 Expression für die EU zugelassen. Allerdings zeigte sich in der Subgruppe der Pat. mit einer PD-L1 Expression <1 % kein signifikanter Unterschied gegenüber dem Kontrollarm in der ereignisfreien und der Gesamt-ÜLZ, so dass hier eine besonders sorgfältige, individuelle Abwägung von Nutzen und Schaden erforderlich ist.

• In der Placebo-kontrollierten Studie AEGEAN führte die Kombination Platin-basierter Chemotherapie mit Durvalumab gegenüber Chemotherapie bei Pat. in den Stadien II - IIIB (N2 Stadium) zur Steigerung der Rate pathologischer Komplettremissionen (17,2 vs 4,3 %, p<0,001) und zur Verlängerung der ereignisfreien Überlebenszeit (HR 0,68; p=0,004) [54]. In dieser Studie wurden Pat., bei denen eine Pneumonektomie geplant war, exkludiert. Daten zur Verlängerung der ÜLZ wurden bisher nicht publiziert. Im Anschluss an die Operation erfolgte eine adjuvante Therapie mit Durvalumab alle 4 Wochen über 12 Zyklen. Durvalumab ist in dieser Indikation für die EU nicht, jedoch für die Schweiz zugelassen.

• In der Placebo-kontrollierten Studie CheckMate 77T führte die Kombination Platin-basierter Chemotherapie mit Nivolumab gegenüber Chemotherapie bei Pat. in den Stadien II - IIIB (N2 Stadium) zur Steigerung der Rate pathologischer Komplettremissionen (25,3 vs 4,7 %, p<0,001) und zur Verlängerung der ereignisfreien Überlebenszeit (HR 0,58; p<0,001) [18]. Daten zur Verlängerung der ÜLZ wurden bisher nicht publiziert. Im Anschluss an die Operation erfolgte eine adjuvante Therapie mit Nivolumab alle 4 Wochen über 12 Zyklen. Nivolumab ist in dieser Indikation für die EU und die Schweiz nicht zugelassen.

• Weitere Daten zur Wirksamkeit der neoadjuvanten Chemoimmuntherapie liegen aus der Placebo-kontrollierten Studie NeoTorch für den Anti-PD-1-Antikörper Toripalimab bei Pat. in den Stadien II und III vor [71].

Möglicherweise profitieren vor allem Pat., die keine pathologische Komplettremission (non-pCR) erreicht haben, von der adjuvanten einjährigen Immuntherapie. Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Studien und/oder aus Metaanalysen zu dieser Annahme fehlen.

Die den Empfehlungen zugrunde liegende Evidenz kann folgendermaßen zusammengefasst werden:

• alle Pat.

  • Nach einer R0 Resektion wird eine adjuvante Chemotherapie empfohlen. Sie führte in einer Metaanalyse von 34 Studien mit unterschiedlichen Chemotherapie-Protokollen zu einer Verbesserung der 5-Jahresüberlebensrate um 5 % absolut [30]. In der Langzeit-Metaanalyse von mit Cisplatin / Vinorelbin behandelten Pat. lag die 5-Jahresüberlebensrate um 11,6 % höher als in der Kontrollgruppe. Die besten Daten liegen für die adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin vor [30], Bei klaren Kontraindikationen gegen Cisplatin kann eine Carboplatin-haltige adjuvante Therapie eingesetzt werden.

• EGFR Common Mutationen (del19, L858R)

  • In der ADAURA-Studie führte die adjuvante Therapie mit Osimertinib über 3 Jahre bei Pat. mit einer EGFR Common mutation (del19, L858R) in den Stadien IB, II und IIIA (UICC7) (IB-IIIB N2 UICC8) nach einer R0 Resektion gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,17; p<0,001), zur Reduktion des Risikos einer ZNS Metastasierung um 90 % [146] und zur Verlängerung der ÜLZ in den Stadien II-IIIA (UICC7) (HR 0,49, p<0,001 [137]. Bei 76 % der Pat. wurde Osimertinib im Anschluss an eine adjuvante, platinhaltige Chemotherapie gegeben.

• ALK Translokation

  • In der ALINA Studie führte die adjuvante Therapie mit Alectinib über 2 Jahre bei Pat. mit einer ALK Translokation in den Stadien IB, II und IIIA (UICC7)(II-IIIB N2 UICC8) nach einer R0 Resektion gegenüber einer adjuvanten, platinhaltigen Chemotherapie zu einer signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,24; p<0,001) und zur Reduktion des Risikos einer ZNS Metastasierung um 88% (HR 0,22) [147]. Die Daten zum Einfluss auf die ÜLZ sind noch nicht reif. Obwohl die Studie Alectinib und adjuvante Chemotherapie miteinander verglich, ist unklar, welche Auswirkungen der Verzicht auf eine adjuvante Chemotherapie in der Situation hat. Alectinib ist in dieser Indikation zugelassen. Zu beachten ist auch hier der Einfluss von Änderungen in der Stadienklassifikation, die Zulassung umfasst Pat. mit einer Tumorgröße >4cm.

• PD-L1 Expression ≥50 %

  • In der IMpower010-Studie bei Pat. mit NSCLC in den Stadien IB-IIIA (UICC7), II-IIIB (N2) UICC8) nach adjuvanter platinhaltiger Chemotherapie führte eine anschließende Immuntherapie mit Atezolizumab über 16 Zyklen zu einer signifikanten Verlängerung der PFÜ (HR 0,81). Die Unterschiede waren deutlicher bei Pat. in den höheren Erkrankungsstadien, und bei höherer Expression von PD-L1. Die Zulassung beschränkt die Indikation auf Pat. mit einer PD-L1-Expression ≥50 %, hohem Rezidivrisiko und Ausschluss einer EGFR bzw. ALK Alteration. In dieser Patientenpopulation zeigten die Überlebensdaten einen signifikanten Vorteil für die Therapie mit Atezolizumab (HR 0,42; p<0,001) [36, 37].

• PD-L1 Expression ≥1 %

  • In der Keynote 091 Studie wurden Pat. in den Stadien IB-IIIA (UICC7) nach Operation einer Immuntherapie mit Pembrolizumab zugeführt. 86 % der Pat. hatten vorher eine adjuvante, platinhaltige Chemotherapie erhalten. Pembrolizumab führte gegenüber Placebo zur signifikanten Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens (HR 0,76; p=0,0014 [84]. Im Unterschied zur Atezolizumab-Studie konnte kein signifikanter Vorteil in der präspezifizierten Subgruppe der Pat. mit einer PD-L1 Expression von ≥50 % nachgewiesen werden (HR 0,82, p=0,17) [86]. Exploratorische Analysen deuten darauf hin, dass molekular definierte Subpopulationen (EGFR Common Mutation, ALK Translokation, ROS1 Translokation, RET Genfusionen, NTRK Alterationen) möglicherweise weniger von der adjuvanten Immuntherapie als die Gesamtpopulation profitieren.

• PD-L1 Expression <1 %

  • In einer Subgruppen-Analyse von Keynote 091 zeigte sich bei Pat. mit einer PD-L1 Expression <1 % kein signifikanter Unterschied zwischen dem Pembrolizumab- und dem Kontrollarm [86]. Allerdings ist zu berücksichtigen, dass die Analyse auf z. T. sehr kleinen Biopsien beruht. Die Zulassung für Pembrolizumab ist nicht an den Grad der PD-L1-Expression gebunden.

• Ausnahmen

  • Bei Pat. mit den Treiberalterationen ROS1, RET und NTRK bringt der Einsatz von CPI in der nicht-kurativen Situation mit hoher Wahrscheinlichkeit keinen Vorteil. Ihr Wert in der adjuvanten Situation ist bei diesen Pat. nicht gesichert. Für eine belastbare Entscheidungsgrundlage ist die frühe molekularpathologische Testung auf die relevanten genetischen Alterationen bei Erstdiagnose erforderlich. Bei entsprechendem Nachweis ist eine adjuvante Immuntherapie ggf. nicht indiziert. Die Kostenübernahme für diese Testung ist derzeit in Deutschland nicht gesichert.

• Therapiedauer

  • In der Mehrzahl der Studien zur neoadjuvanten Kombination von Chemotherapie mit einem CPI wurde die Immuntherapie als adjuvante Therapie über einen begrenzten Zeitraum fortgesetzt. Die Daten sind im Kapitel 6. 1. 3. 1. aufgeführt.

In der postoperativen Situation nach R0 Resektion hat die Strahlentherapie einen negativen Einfluss auf die Prognose, und ist daher nicht indiziert. Die Strahlentherapie ist der Standard als primäre Therapiemaßnahme bei definitiv inoperablen Pat.. Sie kann auch indiziert sein in einer R1 oder R2 Situation, wenn eine erneute Operation nicht möglich ist.

Die Therapieempfehlungen für Pat. im klinischen Stadium T3 N1, T4 N0 und T4 N1 entsprechen im Wesentlichen denen für das Stadium IIB, siehe Kapitel 6. 1. 3. Eine neoadjuvante Chemoimmunherapie sollte der Operation vorangestellt werden, siehe Kapitel 6. 1. 3. 1. Die Operation ist die lokale Therapie der Wahl, wenn keine Kontraindikationen aufgrund der Tumorlokalisation oder von Komorbiditäten vorliegen. Eine neoadjuvante Chemoimmunherapie sollte der Operation vorangestellt werden, siehe Kapitel 6. 1. 3. 1. In der Regel sollten Pat. mit Infiltration von Thoraxwand (T3), Wirbelkörper, Pulmonalarterie, Mediastinum, Trachea oder Bifurkation (T4 extension (T4 Ext)) zur Evaluation der potenziellen Resektabilität einem erfahrenen Thoraxchirurgen in einem interdisziplinären Tumorboard vorgestellt werden. Bei Infiltration von Aorta oder Ösophagus (T4 extension (T4 Ext)) sind operative Verfahren wegen der hoch komplexen Eingriffe mit hoher Mortalität eher zurückhaltend zu bewerten. Bei einem durch Befall mehrerer ipsilateraler Lungenlappen bedingten T4-Stadium sollte die Integration einer Operation erwogen werden. Hierbei sollten lungenschonende Verfahren bevorzugt werden.

Bei Pat. in den Stadien IIIA₁ und IIIA₂ ist das Stadium N2 definitionsgemäß erst in der histologischen Aufarbeitung bzw. intraoperativ diagnostiziert worden, diese Pat. sind als N0 oder N1 in die Operation gegangen. Dieser Anteil sollte bei einem sorgfältigen Staging mittels systematischem EBUS/EUS, ggf. VAM, VAMLA oder VATS möglichst einen kleinen Anteil darstellen. Bei diesen Pat. ist postoperativ eine adjuvante Chemotherapie indiziert, siehe Kapitel 6. 1. 3. 2 Adjuvante systemische Therapie.

Wurde intraoperativ ein N2-Befall per Schnellschnitt-Diagnostik gesichert (IIIA₂) und der Eingriff anschließend ohne Resektion abgebrochen, ist das ursprünglich geplante Therapieregime neu zu bewerten. Interdisziplinär ist zu entscheiden, ob in Kenntnis des neuen Befundes nunmehr ein Protokoll mit neoadjuvanter Immunchemotherapie und anschließender chirurgischer Resektion oder eine definitive Radiochemotherapie gewählt wird.

Die zusätzliche postoperative Strahlentherapie des Mediastinums nach R0-Resektion bei einer patholohistologisch gesicherten N2 Situation wird nicht generell empfohlen. Die Bestrahlung reduzierte zwar das lokale Rezidivrisiko, führte aber nicht zur Verlängerung der ÜLZ [65]. In der Lung Art-Studie wurden 501 Pat. mit N2 Situation und nach Operation eingeschlossen, 249 erhielten keine adjuvante Radiotherapie, 252 Pat. erhielten eine postoperative Radiotherapie (PORT). Weder der primäre Studienendpunkt des krankheitsfreien Überlebens noch das Gesamtüberleben wurden durch die PORT verbessert. Allerdings zeigte sich im PORT-Arm ein erhöhtes Risiko für letale kardiopulmonale Toxizität sowie eine erhöhte Anzahl an Zweittumoren. Bei der Bewertung muss berücksichtigt werden, dass die Rate mediastinaler Rezidive im PORT-Arm um 50 % reduziert waren und aktuell präzisere Bestrahlungsmethoden zur Verfügung stehen. Jedoch führte auch diese bisher nicht zu einer Verlängerung der Überlebenszeit. Bestätigt wurde dies durch die in China durchgeführte, randomisierte PORT-C-Studie bei Pat. im Stadium pIIIA N2, die überwiegend eine intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) erhielten. Auch hier führte die postoperative Radiotherapie nach kompletter Resektion und adjuvanter Chemotherapie in der Gesamtauswertung nicht zur Verlängerung der krankheitsfreien und der ÜLZ [55].

Im klinischen Alltag hat sich – allerdings ohne harte Evidenzgrundlage – ein pragmatischer Entscheidungsalgorithmus bewährt. Bei Unilevel-N2 wird in der Regel keine PORT empfohlen. Bei Multilevel-N2 unter Berücksichtigung des individuellen Risikoprofils und insbesondere bei kapselüberschreitenden Lymphknotenmetastasen kann die postoperative Radiotherapie eingesetzt werden. Voraussetzung ist, dass eine systematische Lymphknotendissektion mit radikaler Ausräumung der mediastinalen Kompartimente durchgeführt wurde. War dies nicht möglich und musste an einer oder mehreren Lymphknotenstationen Tumor zurückgelassen werden, ist dies lokal als R1 oder R2-Situation zu werten und entsprechend für die weitere Therapieentscheidung zu berücksichtigen.

Nach einer R1-Resektion – ohne die Option einer Nachresektion – kann die Strahlentherapie als primäre adjuvante Therapie indiziert sein. Zusätzliche Entscheidungsfaktoren für die interdisziplinäre Tumorkonferenz sind die lokale Situation und der N-Status.

Das optimale therapeutische Konzept bei diesen Pat. wird weiterhin kontrovers diskutiert. Entscheidend ist die Frage, ob individuell ein kurativer Therapieanspruch besteht. Tumore mit T3N2 Situation, die unter TNM7 noch dem Stadium IIIA zugeordnet wurden, fallen in der aktuellen Version TNM8 vollständig unter die Therapieempfehlung für das Stadium IIIB. Da in früher begonnenen Studien zu neuen Arzneimitteln wie CheckMate 816 vermutlich etliche Pat. mit T3N2 eingeschlossen wurden, haben wir diese Subgruppe aus dem Stadium IIIB zusätzlich in dieses Kapitel aufgenommen. Dies ist insbesondere relevant, wenn das T3 Kriterium aufgrund der Tumorgröße, Brustwandinfiltration oder einer Größe zwischen 5 -7 cm erfüllt wird.

Das Vorgehen wird prätherapeutisch im Rahmen interdisziplinärer Tumorkonferenzen festgelegt. Optionen sind:

• Neoadjuvante systemische Therapie, gefolgt von der Operation, siehe Kapitel 6. 1. 3. 1. In den Studien Checkmate 816 zur Monotherapie mit Nivolumab, KEYNOTE 671 zur Immunchemotherapie mit Pembrolizumab, AEGEAN zur Immunchemotherapie mit Durvalumab, CheckMate 77T zur Immunchemotherapie mit Nivolumab sowie in NADIM II waren Pat. im Stadium IIIB (N2 Stadium)) eingeschlossen. Daten zum direkten Vergleich der definitiven Radiochemotherapie vs der neoadjuvanten Immunchemotherapie gefolgt von Operation liegen bisher nicht vor. Die Entscheidung im Tumorboard wird wesentlich von der funktionellen Operabilität, dem Allgemeinzustand, den vorhandenen Komorbiditäten und der lokalen Expertise des multimodalen Behandlungsteams bestimmt. Falls eine Operation durchgeführt wird, sollte sie präferentiell als Lobektomie erfolgen. Komplexe Eingriffe wie zum Beispiel die Pneumonektomie nach Induktionstherapie sind mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert und setzen voraus, dass das lokale interdisziplinäre Team ausreichend Erfahrung mit einer solchen Maßnahme hat.

• primäre Operation bei Unilevel-N2 (IIIA_3U), gefolgt von adjuvanter Systemtherapie. Mehrere aktuelle Studien unterstreichen den Zusammenhang zwischen Ausmaß des mediastinalen Lymphknotenbefalls und Prognose mit einer günstigen Gesamtüberlebensrate von ≥ 60 % nach 3 Jahren nach primärer OP und adjuvanter CTx [21, 154]. Die adjuvanten Konzepte entsprechen denen in Kapitel 6. 1. 4. 2. Bei den meisten dieser Studien mit CPI wurden Pat. mit EGFR Mutation del19 / L858R oder ALK Translokation ausgeschlossen. Aus diesem Grund wird eine molekularpathologische Diagnostik im Stadium III empfohlen. Bei Nachweis einer EGFR oder ALK Alteration wird eine adjuvante Therapie mit CPI nicht empfohlen.

• definitive, kurativ intendierte, simultane Radiochemotherapie, gefolgt von Durvalumab als konsolidierende Immuntherapie bei Pat. mit PD-L1-positiven Tumoren ohne Krankheitsprogress und ohne Pneumonitis. Diese definitive Radiochemotherapie im Rahmen der PACIFIC Studie wird international als Standard angesehen. Der Wert einer konsolidierenden Chemotherapie nach Radiochemotherapie wurde bisher nicht belegt [38]. In der Studie PACIFIC bei Pat. im Stadium III mit nicht-resektablem Lungenkarzinom nach definitiver Radiochemotherapie führte die konsolidierende Immuntherapie mit dem Anti-PD-L1-Antikörper Durvalumab zu einer signifikanten Verlängerung der PFÜ (HR 0,51; p<0,001) und der ÜLZ (HR 0,68; p=,0025) [4]. Die Zulassung für die EU ist begrenzt auf Pat. mit einer PD-L1-Expression ≥1 %, in der Schweiz gilt diese Begrenzung nicht, siehe die aktuell gültigen Zulassungsinformationen. Durvalumab darf nicht während einer Radiochemotherapie begonnen werden, sondern erst im Anschluss. Retrospektive Daten zeigen eine schlechtere Wirksamkeit von Durvalumab bei Tumoren mit aktivierender EGFR Mutation [6]. Pat. mit einer EGFR Common Mutation profitieren von einer adjuvanten Therapie mit Osimertinib. In der Studie LAURA bei Pat. mit nichtresektalen Tumoren im Stadium III führte Osimertinib gegenüber Placebo zur Verlängerung der PFÜ (HR 0,16; p<0,001) [72]. Die Therapie mit Osimertinib wurde bis zum Progress fortgeführt.

Zu Besonderheiten des Stadiums IIIB T3N2 verweisen wir auch auf das Kapitel 6. 1. 4. 3. Empfohlen wird eine kombinierte definitive Radiochemotherapie, gefolgt von Durvalumab als konsolidierende Immuntherapie bei Pat. mit PD-L1-positiven Tumoren ohne Krankheitsprogress. Die kombinierte Radiochemotherapie führte in der Metaanalyse von 9 Studien zu einer Steigerung der 2-Jahresüberlebensrate um 8 % absolut gegenüber einer alleinigen Strahlentherapie. Bei der Radiochemotherapie ist die simultane Komponente der Behandlung einer alleinigen sequenziellen Applikation überlegen. In Metaanalysen steigert sie die 2-Jahresüberlebensrate um 10 %, die 5-Jahresüberlebensrate um 4,5 % [85]. In der Schweiz gilt die Begrenzung auf PD-L1-positive Tumore nicht.

Die Chemotherapie zur Strahlentherapie ist platinbasiert, siehe Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle. Häufig eingesetzte Kombinationen sind Cisplatin / Vinorelbin und Cisplatin / Etoposid. Auch durch den Einsatz von Carboplatin / Paclitaxel wurden hohe Überlebensraten erzielt [12]. Die Therapieentscheidung sollte vom Allgemeinzustand sowie von der Größe des strahlentherapeutischen Zielvolumens abhängig gemacht werden. In einer Studie bei japanischen Pat. >70 Jahre führte die kombinierte Radiochemotherapie mit niedrigdosiertem Carboplatin zu einer Verlängerung der Überlebenszeit [7]. Diese Daten stehen allerdings im Widerspruch zu älteren, eindeutig negativen Studienergebnissen zum Einsatz von Carboplatin als Strahlensensitizer [8]. Die japanische Studie zeigte darüber hinaus eine erhebliche hämatologische Toxizität.

Der definitiven Radiochemotherapie folgt Durvalumab für 1 Jahr als konsolidierende Immuntherapie bei Pat. ohne Krankheitsprogress, ohne Zeichen einer Pneumonitis und mit einer PD-L1-Expression ≥1 %, siehe Kapitel 6.1.4.3.

Bei Pat. mit EGFR Common Mutation (del19, L858R) führte die konsolidierende Therapie mit Osimertinib in der LAURA-Studie im nicht resektablen Stadium III nach definitiver Radiochemotherapie zu einer deutlichen Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens gegenüber Placebo mit 39,1 Monaten versus 5,6 Monaten (HR 0,17; p<0,001) [72]. Derzeit ist für diese Indikation noch keine Zulassungserweiterung erfolgt. Der Einsatz erfolgt im Off-Label-Use, für den Einzelfall ist ein Antrag auf Kostenübernahme bei der Krankenkasse erforderlich.

Die Inklusion eines operativen Verfahrens im Stadium IIIA₄ und IIIB ist nicht prinzipiell auszuschließen und kann bei gutem Ansprechen auf eine Induktionstherapie (Chemo-Immuntherapie) bei jungen und fitten Pat. erwogen werden, wenn eine R0-Resektion realistisch erscheint [35]. Bei Pat., die nicht lokal kurativ zu behandeln sind, oder deren Tumore nicht innerhalb der Normalgewebe-Toleranz bestrahlt werden können, erfolgt die Therapie in nicht-kurativer Intention.

Empfohlen wird eine kombinierte definitive Radiochemotherapie, siehe Kapitel 6. 1. 4. 4. Ihr folgt bei Pat. ohne Krankheitsprogress:

• Durvalumab als konsolidierende Immuntherapie über 1 Jahr bei Pat. ohne Zeichen einer Pneumonitis und mit einer PD-L1-Expression ≥1 %, in der Schweiz unabhängig von der PD-L1 Expression, Ausnahmen sind Pat. mit ALK Translokation sowie Treiberalterationen ROS1, RET und NTRK, bei denen die Wirksamkeit einer Therapie mit CPI nicht gesichert ist.

• Osimertinib bei Pat. mit EGFR Common mutation, siehe Kapitel 6. 1. 4. 4.

Bei Pat., die nicht lokal kurativ zu behandeln sind, oder deren Tumore nicht im Rahmen der Normalgewebe-Toleranz bestrahlbar sind, erfolgt die Therapie in nicht-kurativer Intention.

Die Behandlung von Pat. mit oligometastastischer Erkrankung (OMD) ist auch beim NSCLC Gegenstand intensiver Diskussionen. Umstritten ist bereits die Definition von OMD [48, 68]. Laut EORTC-Konsensus kann als OMD eine Situation mit bis zu 5 Metastasen in 3 Organen bezeichnet werden. Inwieweit hier aber ein kuratives Konzept verfolgt werden kann, ist offen. Ebenso offen ist der Wert zusätzlich lokal ablativer Verfahren. Wir weisen hier besonders auf die Notwendigkeit einer individualisierten Therapieempfehlung auf der Basis eines interdisziplinären Tumorboards einschl. der Berücksichtigung von behandelbaren Treibermutationen hin.

Pat. mit einer begrenzten Organmetastasierung kann ein Therapiekonzept mit einem potenziell kurativen Ansatz angeboten werden. Voraussetzungen hierzu sind ein komplettes Staging einschl. FDG-PET und Schädel MRT, die Abwesenheit von Knochenmark- oder Serosa-Befall (Pleura, Perikard, Mesenterium und Meningen) sowie eine lokal kurativ behandelbare Erkrankung, d.h. eine lokale Tumorausdehnung bis IIIA₃ oder IIIA₄. Hintergrund ist u. a. eine Phase II Studie mit 49 Pat. mit bis zu 3 Metastasen ohne Progress nach einer systemischen Induktionstherapie analog den Empfehlungen im Stadium IV), die zwischen einer lokal konsolidierenden Therapie und Abwarten bzw. Erhaltungstherapie randomisiert wurden. Hier zeigte sich eine Verlängerung der PFÜ (Median 9,8 Monate, p=0,02) und der ÜLZ (Median 24,2 Monate; p=0,017) im Arm mit dem aktiven Vorgehen, d. h. Operation oder Bestrahlung [45]. Die Diagnostik bei OMD soll mit einer adäquaten Bildgebung zum Ausschluss weiterer Metastasen aber auch einer adäquaten Diagnostik des mediastinalen Befalles erfolgen, siehe Tabelle 3. Bei isolierter pulmonaler (kontralaterater) Metastasierung sollte eine histologische Sicherung zum Ausschluss eines Zweitkarzinoms erfolgen, ggf. ergänzt durch molekulargenetische Untersuchungen. In der Situation eines synchronen Zweittumors bzw. einer solitären kontralateralen Metastase ist ebenfalls ein potenziell kuratives Konzept, wie oben beschrieben, möglich.

Die Pat. sollten im Verlauf des multimodalen Behandlungsprotokolls neben der Therapie des Primärtumors einer optimalen lokalen ablativen Therapie der solitären Metastasen zugeführt werden sowie einer optimalen Systemtherapie analog dem Stadium IV B. Das bedeutet:

• Organmetastase: Operation; alternativ: stereotaktische Radiotherapie

• ZNS Metastase: Operation + Tumorbettbestrahlung oder isolierte Radiochirurgie; eine Ganzhirnbestrahlung wird bei diesen Pat. wegen der kognitiven und neurologischen Langzeitnebenwirkungen nicht empfohlen [13].

• Primärtumor: siehe Kapitel 6. 1. 3. und Kapitel 6. 1. 4.

Die Staging-Klassifikation UICC8 klassifiziert jede solitäre Metastase gleich, d.h. nicht nur eine ZNS- oder Nebennierenmetastase, sondern eine solitäre Metastase aller Organe wird als M1b und damit IVA ((OMD) klassifiziert.

Die Applikation einer möglichst effektiven systemischen Therapie in diesem Behandlungskonzept scheint Voraussetzung für eine langfristige Remission zu sein, ist aber für die verschiedenen Ausgangssituationen nicht evidenzbasiert. Dies umfasst auch den Einsatz von CPI oder von gezielten Therapieansätzen, wenn prädiktive genetische Aberrationen oder andere Biomarker vorliegen. Allerdings fehlen auch hier konfirmatorische Daten zur optimalen Sequenz.

Empfehlenswert ist die Applikation der systemischen Therapie vor Operation / Lokaltherapie des Lungentumors zur Evaluation des Ansprechens des Primärtumors, zur günstigeren Compliance der Systemtherapie und zur Schaffung eines überbrückenden Zeitfensters zwischen den operativen/lokaltherapeutischen Maßnahmen. In diesem Zeitintervall kann auch überprüft werden, ob die Pat. kurzfristig neue Metastasen entwickeln. Hierdurch wird die definitive ablative Lokaltherapie (Primärtumor und Metastase) auf diejenigen Pat. begrenzt, die auch eine längerfristige Überlebensprognose haben. Günstige Ergebnisse sind von Cisplatin/Taxan-Kombinationen wie Cisplatin/Paclitaxel oder Cisplatin/Docetaxel analog zum Stadium III bekannt [35]. Die Rolle von Immun-, molekular-gezielter und lokal konsolidierender Therapie im Rahmen von kurativ intendierten Konzepten bei OMD wird derzeit in klinischen Studien untersucht [57].

Bei diesen Pat. ist das Therapieziel nicht kurativ [51, 52, 82, 117]. Die Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Diagnostik erfolgt symptom- und therapieorientiert, siehe Tabelle 2.Über viele Jahre wurde die systemische Therapie bei Pat. mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom ausschließlich nach klinischen Kriterien wie Komorbidität und Allgemeinzustand durchgeführt. Die aktuellen Empfehlungen basieren auf prädiktiven histologischen, immunhistochemischen und genetischen Markern. Algorithmus für die systemische Therapie sind in den Abbildung 5, Abbildung 6 und Abbildung 7 dargestellt.

Die Therapieindikation richtet sich nach dem Allgemeinzustand, der Vorbehandlung, der Symptomatik, spezifischer Komorbidität und der Präferenz der Pat. Die Auswahl der Substanzen wird bestimmt durch die histologische Klassifikation des Tumors, genetische Aberrationen (molekular-stratifizierte Therapie) sowie den Grad der PD-L1-Expression auf den Tumor- und Immunzellen. Das Wissen um die therapeutischen Optionen ermöglicht ein optimales Management.

Die Operation ist die Hauptmodalität bei kurativem Anspruch, Voraussetzung ist die Durchführung einer anatomischen Lungenresektion, Standard ist die Lobektomie [82, 117]. Bei gegebener Resektabilität für ein minimal-invasives Operationsverfahren (cT1-3, cN0-1) sollte die Lobektomie videoassistiert durchgeführt werden (VATS-Lobektomie). Diese hat sich inzwischen bei Stadium I-Tumoren als Standard etabliert und ist mit einer geringeren postoperativen Morbidität und geringeren Beeinträchtigung der körperlichen Leistungsfähigkeit assoziiert [70]. Langzeitdaten vergleichender randomisierter Studien zum onkologischen Ergebnis der beiden Methoden stehen aus.

Bei Tumoren ≤2 cm Durchmesser ist die anatomische Segmentresektion eine Alternative zur Lobektomie. Aktuell liegen die Daten der japanischen JCOG0802-Studie vor, in der n=1106 Pat. im Stadium IA randomisiert eine Lobektomie oder eine anatomische Segmentresektion erhielten. Die rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate war mit 87,9 % bzw. 88,0 % nicht unterschiedlich zwischen den Gruppen. Im 5-Jahres-Gesamtüberleben zeigte sich jedoch mit 94,3 % gegenüber 91,1 % ein signifikanter Vorteil zugunsten der Segmentresektion. Dieser Vorteil war überwiegend durch eine geringere Mortalität an Zweitmalignomen und eine höhere Rate an kurativen Therapien für Zweitmalignome in der Segment-Gruppe bedingt. In beiden Gruppen zusammen starben im Beobachtungszeitraum (Median 7,3 Jahre) 4,9 % der Pat. an ihrem primären Lungenkarzinom und 7,8 % an einer anderen Todesursache, überwiegend an einem Zweitmalignom [119].

Bei zentraler Tumorlokalisation ist – selten - eine Pneumonektomie indiziert. Die Letalität nach Pneumonektomie ist zwei- bis dreifach höher als nach Lobektomie, u. a. aufgrund des größeren Lungenparenchymverlustes und einer immanenten Rechtsherzbelastung. Eine Möglichkeit, auch bei zentralem Tumorwachstum eine radikale Resektion zu erzielen und die Pneumonektomie zu vermeiden, ist die Lobektomie mit Bronchus- bzw. Gefäßmanschettenresektion. Das operative Risiko entspricht in etwa dem einer einfachen Lobektomie.

Ziel einer Lymphknotenentfernung im Rahmen der Tumoroperation ist die Verbesserung der Prognose durch exakte Bestimmung des Tumorstadiums (N-Status) als Grundlage der stadienadaptierten postoperativen Therapie. Je nach Ausmaß der Lymphknotenentfernung wird unterschieden:

• Systematische Lymphknotendissektion: Dabei werden in vordefinierten Kompartimenten (interlobär, hilär und mediastinal) alle Lymphknotenstationen und die dort vorhandenen Lymphknoten komplett entfernt. Dieses Verfahren hat die höchste Sensitivität zur Diagnose eines vorhandenen Lymphknotenbefalls. Es wird als Standard empfohlen [117].

• Systematisches Lymphknotensampling: Hierbei werden aus den vordefinierten Lymphknotenstationen einzelne Lymphknoten entfernt.

• Punktuelles Lymphknotensampling: Entfernung einzelner auffälliger Lymphknoten.

Eine Erhöhung der postoperativen Morbidität oder Letalität in Zusammenhang mit der Lymphknotendissektion ist nicht belegt. Auch bei PET - negativem Mediastinum werden abhängig von der Tumorlokalisation und –größe in 10-16 % tumorbefallene Lymphknoten bei einer systematischen intraoperativen Lymphknotendissektion detektiert.

Bestrahlung ist eine effektive Therapie beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom. Sie ist indiziert bei nicht-operablen Pat. in den Stadien I und II, und bei selektionierten Pat. im Stadium III. Optionen sind:

• hyperfraktioniert (CHART)

• konventionell fraktioniert mit ≥60 Gy

• stereotaktisch

Bei operierten Pat. ist eine Bestrahlung nach inkompletter Resektion indiziert. In der postoperativen Situation nach R0 Resektion bei N0 oder N1 Status hat sie einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose und ist nicht indiziert. Bei höheren N-Stadien führte die postoperative Strahlentherapie zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle, allerdings nicht des krankheitsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens und kann daher nicht mehr regelhaft empfohlen werden [65]. Die Bewertung des mediastinalen Befalls sollte differenziert und multidisziplinär diskutiert werden.

Die prophylaktische Schädelbestrahlung von Pat. im Stadium III reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen, hat aber keinen Einfluss auf die krankheitsfreie und die Gesamtüberlebensrate nach 1 Jahr und wird beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom nicht empfohlen.

Eine kritische Nebenwirkung ist die Strahlenpneumonitis. Symptomatisch wird sie bei 5-15 % der Pat. Zeitpunkt des Auftretens und Schweregrad sind abhängig von der Gesamtdosis, dem bestrahlen Volumen, der Fraktionierung, zeitgleich gegebener Chemotherapie und weiteren individuellen Faktoren [143]. Krankheitszeichen reichen von Hustenreiz bis zu respiratorischer Insuffizienz. Der akuten Pneumonitis folgt oft der Übergang in eine pulmonale Fibrose mit Sekundärkomplikationen. Sie kann innerhalb von 6-24 Monaten nach Ende der Bestrahlung auftreten. Zur Diagnostik der Strahlenpneumonitis ist das Thorax CT geeignet, siehe Kapitel 8. Nachsorge. Die funktionelle Einschränkung wird mittels Lungenfunktionstestung einschließlich der Diffusionskapazität erfasst und quantifiziert.

Die Kombination von Strahlentherapie mit der medikamentösen Tumortherapie ist effektiver als die Strahlentherapie allein und bei Pat. im Stadium III indiziert [20, 85, 103]. Effektive Medikamente und Kombinationen für die Radiochemotherapie sind:

• Cisplatin / Etoposid

• Cisplatin / Vinorelbin

• Cisplatin Monotherapie

• Carboplatin Monotherapie bei älteren Pat.

• Carboplatin / Paclitaxel

• Cisplatin / Pemetrexed bei Nicht-Plattenepithelkarzinom, siehe auf die aktuell gültigen Zulassungsinformationen.

Der Wert einer Ergänzung der Systemtherapie durch die simultane Gabe von CPI ist nicht gesichert, diese Kombination wird außerhalb klinischer Studien nicht empfohlen. Die Empfehlungen zur konsolidierenden Immuntherapie in den Stadien IIIA₃ multilevel (IIIA_3m), IIIA₄ und IIIB sind in Kapitel 6. 1. 4. 3. und Kapitel 6. 1. 4. 4. zusammengefasst.

Empfohlene Dosierungen sind unter Lungenkarzinom Therapieprotokolle zusammengefasst. Mangels vergleichender Studien ist kein allgemeingültiger Standard definiert. Monochemotherapie oder niedrigere Dosierungen reduzieren die Wirksamkeit. Die Wahl der Medikamente richtet sich nach der Komorbidität der Pat. Taxan-haltige Kombinationen können mit einer erhöhten Toxizität assoziiert sein.

Zytostatika sind gonadotoxisch. Pat. mit nicht abgeschlossener Familienplanung sollen auf Maßnahmen zum Fertilitätserhalt hingewiesen werden (siehe Onkopedia Leitlinie Fertilitätserhalt).