Bei Verdacht auf ein Weichgewebssarkom erfolgt die lokale Ausbreitungsdiagnostik vor Durchführung der Biopsie. Methode der Wahl ist die Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel. Bei Kontraindikationen für ein MRT oder v.a. auf eine ossäre Beteiligung werden eine Computertomographie (CT), konventionelle Röntgen-Untersuchungen und eine Sonographie durchgeführt. In Einzelfällen kann eine ergänzende PET-CT Untersuchung sinnvoll sein.

Die systemische Ausbreitungsdiagnostik erfolgt nach histologischer Diagnosesicherung mittels einer CT-Untersuchung von Thorax, Abdomen/Becken. In Einzelfällen kann eine Ganzkörper-MRT-Untersuchung sinnvoll sein.

Die Biopsie erfolgt bei Verdacht auf ein Weichgewebssarkom nach der bildgebenden Diagnostik, nicht vorher. Ziel ist es, ausreichend repräsentatives Tumorgewebe für die histopathologische, immunhistochemische und molekularpathologische Klassifikation zu erhalten. Die Biopsie sollte zweckmäßigerweise an der Institution erfolgen, an der auch die weitere interdisziplinäre Therapie vorgehalten wird. Sie soll mit dem Sarkom-erfahrenen Operateur geplant werden, der die definitive Tumorresektion durchführt. Mögliche Verfahren sind die offene Inzisionsbiopsie oder die bildgebend gestützte Stanzbiopsie. In onkologischen Zentren liegt die diagnostische Sicherheit der Stanzbiopsie bei 97%. Dementsprechend ist die Stanzbiopsie der Inzisionsbiopsie kaum unterlegen, sollte aber in interdisziplinärer Absprache mit dem späteren Operateur, den Strahlentherapeuten und mit dem Pathologen erfolgen [31, 33].

Im Falle einer Inzisionsbiopsie ist diese an den Extremitäten immer im Längsverlauf durchzuführen und die obligate Wunddrainage am Ende des Hautschnittes auszuleiten, um einem Hämatom, das zu einer Tumorzellkontamination unbeteiligter Kompartimente führen könnte, vorzubeugen.

Eine Feinnadelaspirationsbiopsie ist in der Sarkom-Diagnostik zumeist nicht ausreichend und daher nur in wenigen ausgewählten Fällen und nur an spezialisierten Zentren vertretbar.

Bei kleinen (< 3cm) und oberflächlich (kutan, subkutan) lokalisierten Weichgewebstumoren kann eine primäre Resektion erwogen werden, wenn kein funktionelles Defizit zu erwarten ist [36].

Aufgrund der Seltenheit und der Vielfalt der Sarkome soll eine Begutachtung durch spezialisierte Referenzzentren erfolgen, wobei diese bislang formal nicht definiert sind. Die Typisierung von Weichgewebstumoren erfolgt gemäß phänotypischer Differenzierungsmerkmale des jeweils vorherrschenden Zelltyps, ergänzt durch immunhistochemische und molekularpathologische Untersuchungsmethoden zur Typisierung und zur Bestimmung der Subtypen [71].

Die häufigsten Weichgewebstumoren des Erwachsenen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Häufigkeiten in anderen Registern können durch unterschiedliche Erfassung von Patienten und abweichende, histologische Klassifikationen andere Verteilungen aufweisen [130].

Das in Europa üblicherweise verwendete Grading-System ist das von Coindre et al. entwickelte 3-gradige Klassifikationsschema der französischen Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) [22], siehe Tabelle 2.

Das Ewing-Sarkom der Weichteile und der periphere primitive neuroektodermale Tumor (pPNET) werden als G4 klassifiziert.

Nicht allen Sarkomen wird ein Grading zugeordnet. Einige Entitäten, z. B. das Angiosarkom, gelten per se als „G3“.

„Ungeplante Resektionen“ (whoops procedures) werden am häufigsten bei oberflächlichen (subkutanen) und kleinen (< 5cm) Weichgewebssarkomen unter der Verdachtsdiagnose einer benignen Läsion vorgenommen. Bei ungeplanter Resektion eines Weichgewebssarkoms ist eine Nachresektion stets anzustreben, um eine lokale Tumorkontrolle realisieren zu können. Anhand zweier aktueller Studien konnte nachgewiesen werden, dass die Lokalrezidivrate trotz Nachresektion nach primär ungeplanten Resektionen signifikant gegenüber den primär R0-resezierten Tumoren erhöht ist und häufiger plastische Rekonstruktionen erforderlich sind, jedoch das Gesamtüberleben nicht beeinflusst wird [17, 39].

Die meisten Weichgewebssarkome sind im Bereich der Extremitäten lokalisiert, die untere Extremität ist häufiger betroffen als die obere. Die Tumorresektion erfolgt stets unter der Mitnahme des Biopsiekanals und der Drainageausleitung der Biopsie. Eine Kompartimentresektion, d.h. Resektion des Muskels / der Muskelgruppe vom Ursprung bis zum Ansatz ist nur bei einer Tumorkontamination des gesamten Kompartiments indiziert. Liegen Ursprung und Ansatz des Muskels weit vom Tumor entfernt, können sie erhalten bleiben und für die Rekonstruktion unter funktionellen Aspekten verwandt werden. Ein Vorteil der Kompartimentresektion im Vergleich zur kompartimentorientierten Resektion ist nicht belegt. Extrakompartimental lokalisierte Weichgewebssarkome werden weit reseziert, wobei eine exakte Definition des Begriffes „weit“ nicht besteht. Methoden der Erfassung sind die Resektionsrandbestimmung nach Enneking und metrische Angaben des Resektionsrandes. Unter Ausnutzung additiver Therapieverfahren kann durch die Mitresektion gesunder Hüllschichten (z.B. Muskelfaszie, Periost, Knochenlamelle, Epineurektomie, Gefäßadventitia etc.) eine R0-Resektion erreicht werden.

Plastisch-rekonstruktive Verfahren sind bei etwa 25% der Patienten mit einem Weichgewebssarkom erforderlich und gehen mit einer hohen Erfolgsquote einher. Bei freien Transplantaten dominieren freie anterolaterale Oberschenkel- (ALT) und M. latissimus dorsi-Flaps, bei denen es sich um myokutane bestrahlungsfähige Transplantate handelt. Die Komplikationen sind trotz der häufig applizierten prä- oder postoperativen Strahlentherapie sowie der systemischen Chemotherapie tolerabel und stellen keine Limitation dieses Vorgehens dar. Eine Verbesserung der Funktionalität resultiert nur selten.

Im Falle einer tumorösen Gefäßinfiltration muss nicht zwingend eine Amputation erforderlich werden. Nach der Tumorresektion inklusive der Gefäßstrukturen gibt es vielfältige Rekonstruktionsmöglichkeiten im Bereich der Extremitäten mittels autologer Interponate (z.B. Vena saphena magna, reversed) oder Gefäßprothesen [7, 8, 83]. Die Verfahren gehen jedoch mit einer erhöhten Komplikationsrate einher. Wesentlich problematischer ist die Mitresektion funktionell wichtiger Nerven, wie z.B. des N. ischiadicus und N. femoralis [68]. Rekonstruktionen sind hier kaum möglich und selten erfolgversprechend. Insbesondere Spätkomplikationen wie ein erhöhtes Unfallrisiko, Frakturen oder trophische Ulzera, die zur Amputation führen können, sind zu berücksichtigen.

Die Indikation zur Amputation resultiert erst nach Ausschöpfung aller multimodalen Therapieoptionen. Sie kann gerechtfertigt sein bei einer Tumorinfiltration von funktionell wichtigen Nervensträngen, die nach einer Resektion eine funktionslose Extremität hinterlassen würde. Weitere Indikationen können Tumorexulzeration mit Superinfektion und Sepsis oder eine konservativ nicht zu kontrollierende Tumorblutung darstellen. Im metastasierten Stadium der Erkrankung kann sie auch mit dem Ziel der Optimierung der Betreuung indiziert sein. Die Einholung einer Zweitmeinung ist vor diesem Eingriff zu erwägen, wobei auch alle Optionen der präoperativen Chemo-/Strahlentherapie und der (palliativen) isolierten Extremitätenperfusion zu berücksichtigen sind [143].

Hinsichtlich der operativen Therapie gelten die gleichen Richtlinien wie bei den Extremitäten – Ziel ist die R0-Resektion. Ist dieses Ziel primär nicht zu realisieren, kommen die bereits aufgeführten neoadjuvanten Therapiekonzepte mit dem Ziel der lokalen Remission zum Tragen. Plastische Rekonstruktionen sind hier häufiger notwendig als bei Weichgewebssarkomen der Extremitäten. Sie setzen sich aus Thoraxwand- und Bauchwandrekonstruktionen mit verschiedenen Techniken und Implantaten (freie und lokale Lappenplastiken, Goretex-Patch, Prolene-Netzen etc.) zusammen.

Weichgewebssarkome des Retroperitoneums werden aufgrund der unspezifischen klinischen Symptomatik häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Vor der operativen Therapie ist die histologische Sicherung erforderlich, um die nicht seltenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) oder maligne Lymphome auszuschließen, die eine grundsätzlich andere therapeutische Konsequenz nach sich ziehen würden. Für uterine Sarkome gibt es eigene Empfehlungen [5].

Auch bei den retroperitonealen Sarkomen ist die Heilung nur durch eine R0-Resektion zu erreichen. Diese ist in den meisten Fällen nur durch eine multiviszerale Resektion zu realisieren und stets individuell in Abhängigkeit von der Lokalisation zu planen [128]. Die Rate an R1-Resektionen ist im Vergleich zu den Extremitätensarkomen erhöht. Liegt primär keine Resektabilität vor, so sind neoadjuvante Therapiekonzepte indiziert. Bei der operativen Therapieplanung ist zu berücksichtigen, dass die Möglichkeit einer adjuvanten Radiotherapie im Vergleich zu den Extremitätensarkomen deutlich eingeschränkt ist, da sich postoperativ häufig intestinale Organe im Bereich des ehemaligen Tumorbettes befinden. Die EORTC 62092-22092 STRASS-Studie zur Klärung der Rolle der neoadjuvanten Radiotherapie bei retroperitonealen Sarkomen ist noch nicht abgeschlossen.

Die chirurgische Therapie des Lokalrezidivs entspricht der des Primärtumors, die ausschließlich interdisziplinär und unter Berücksichtigung des Stagings, der Tumorentität, der Lokalisation, des Alters und des rezidivfreien Intervalls erfolgt.

Eine Strahlentherapie kann im interdisziplinären Therapiekonzept prä- oder postoperativ durchgeführt werden. Beim präoperativen Einsatz wird die perkutane Bestrahlung mit 50 Gy am Linearbeschleuniger mit hochenergetischen Photonen (6-18 MV) appliziert, danach folgt ein Intervall von 4-6 Wochen bis zur Operation.

Bei nicht sicher zu erwartender R0-Resektion und/oder ausgedehnter Feldgröße kann einer präoperativen Bestrahlung der Vorzug gegenüber der postoperativen Bestrahlung gegeben werden. Bei lokal fortgeschrittenen, primär nicht R0-resektablen Tumoren sind dabei auch die Indikationen zu kombinierten, multimodalen Konzepten wie kombinierter Chemo- plus Strahlentherapie oder Chemotherapie plus regionale Hyperthermie zu prüfen. An der unteren Extremität ist eine präoperative Strahlentherapie mit einer höheren Rate von Wundkomplikationen assoziiert; dies erfordert häufig spezielle OP-Techniken des Wundverschlusses. Langfristig ist die präoperative Strahlentherapie – bei häufig geringerer Feldgröße und Strahlendosis – mit einer geringeren Morbidität assoziiert. Hinsichtlich Lokalrezidivrate und progressionsfreiem Überleben sind die prä- und postoperative Strahlentherapie von Extremitätensarkomen gleichwertig.

Durch die postoperative perkutane Bestrahlung mit hochenergetischen Photonen (6-18 MV) eines Linearbeschleunigers werden bei R0-resezierten Tumoren 5-Jahres-Lokalkontrollraten von 72-90% erzielt. Indikationen sind in Tabelle 6 zusammengestellt.

Bei G2/G3 Tumoren ist die Lokalrezidivrate nach weiter Exzision plus postoperativer Radiotherapie vergleichbar mit radikaler Resektion ohne postoperative Radiotherapie (≤ 15-20%).

Modalitäten der postoperativen Strahlentherapie sind

• Beginn innerhalb von 6 Wochen postoperativ

• Dosierung mit 60-66 Gy in konventioneller Fraktionierung

Eine neuere Option der Radiatio ist die intraoperative Strahlentherapie (IORT). Mögliche Indikationen sind Tumorlokalisationen (z.B. Retroperitoneum), die keine weite Resektion erlauben und bei denen eine hochdosierte perkutane Bestrahlung wegen benachbarter Risikoorgane (z.B. Dünn- und Dickdarm) zu toxisch wäre. Die Einzeldosis liegt bei 15-20 Gy (kleinvolumiger Boost), eine Dosisaufsättigung kann durch prä- oder postoperative Strahlentherapie erfolgen. Der Vorteil der IORT hinsichtlich der langfristigen Gesamtüberlebensrate ist nicht gesichert, eine umfassende Bewertung auf der Basis randomisierter Studien auch unter Berücksichtigung der Nebenwirkungen steht aus.

Diese ist selten indiziert bei aus internistisch/anästhesiologischer Sicht inoperablen Tumoren, falls eine multimodale Therapie nicht durchführbar ist. Mit Photonen (≥70 Gy in konventioneller Fraktionierung) können in Abhängigkeit von der Tumorgröße lokale Kontrollraten von 33-88% erzielt werden.

Die Kombination von prä- und postoperativer Chemotherapie mit regionaler Hyperthermie (± Strahlentherapie) bei lokal fortgeschrittenen Hochrisiko-Weichgewebssarkomen (≥5cm, G2/3) führte in einer Phase III-Studie zur Verbesserung der lokalen Tumorkontrollrate [60] und nach längerer Nachbeobachtung auch zu einer Verlängerung der Überlebenszeit [61]. Die regionale Hyperthermie kann im Rahmen multimodaler Therapieansätze an geeigneten Zentren als zusätzliche Option erwogen werden.

Ein Algorithmus für die Therapie fortgeschrittener Weichgewebssarkome ist in Abbildung 5 dargestellt.

Liposarkome (LPS) zählen mit 10-15% aller Weichgewebssarkome zu den häufigsten Entitäten. Sie bilden die Gruppe der adipozytären Sarkome und werden zusammen mit den Leiomyosarkomen auch als L-Sarkome bezeichnet. Histopathologisch werden mehrere Subtypen unterschieden, siehe Kapitel 5. 2. 1. 3

Gut differenzierte (well differentiated) LPS (WDLPS) weisen ein geringes Metastasierungspotential von <10% auf. Dedifferenzierte LPS (DDLPS) repräsentieren eine Progressionsform der WDLPS oder einen primär dedifferenzierten Anteil. Sie weisen eine ungünstigere Prognose auf als die WDLPS. Genetisch sind WD/DD-LPS durch supernumerische Ringchromosomen oder Riesenstabchromosomen gekennzeichnet. Diese beinhalten amplifizierte Segmente der Chromosomenregion 12q13-15. In diesen enthalten sind verschiedene (Onko-)Gene, z.B. MDM2, CDK4, HMGA2, TSPAN31. Eine Koamplifikation von MDM2 und CDK4 findet sich bei >90% der WD/DD-LPS und kann z. B. durch entsprechende FISH-Analysen nachgewiesen werden. Dies erlaubt eine Abgrenzung gegenüber undifferenzierten pleomorphen Sarkomen, was rein histomorphologisch mitunter schwierig ist.

Myxoide LPS (MLPS) stellen ca. 20-30% der Liposarkome dar und sind in 95% der Fälle durch eine Translokation t(12;16) (q13;p11) und ein hieraus resultierendes FUS-DDIT3 (CHOP)-Fusionsprotein charakterisiert. Selten kann statt des FUS-Gens alternativ das EWSR1-Gen Translokationspartner von DDIT3 sein. Pathogenetische Relevanz haben vermutlich nachgeschaltete Tyrosinkinasen wie MET und RET sowie die PI3K/Akt Signaltransduktionskaskade. Eine Dedifferenzierung der myxoiden LPS äußert sich in zunehmenden, rundzelligen Tumorarealen (RCLPS; Rundzellanteil >5%) und erhöhter Zelldichte und geht mit einer schlechteren Prognose einher. Myxoide LPS metastasieren häufiger als andere WTS in Weichgewebe sowie Knochen und treten häufiger primär multifokal auf.

Pleomorphe LPS (PLPS) repräsentieren nur ca. 5% aller LPS, treten zumeist bei älteren Menschen auf und sind mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert als andere LPS. Genetisch weisen PLPS zumeist vielfältige, komplexe Aberrationen auf.

Myxoide und pleomorphe LPS treten häufiger an den Extremitäten, WD-/DDLPS häufiger retroperitoneal und abdominell auf. Etwa 30-40% der Liposarkome weisen eine primär retroperitoneale/intraabdominelle Lokalisation auf; ca. 50-60% finden sich an den Extremitäten. Die Prognose ist abhängig vom LPS-Subtyp und der Lokalisation. Insgesamt ist die Prognose von Patienten mit LPS günstiger als bei anderen WTS-Subtypen. Die krankheitsspezifischen 5-/10-Jahresüberlebensraten liegen in zahlreichen Studien bei 70-90%. Für WDLPS und myxoide LPS wurden krankheitsspezifische 5-JÜR von >90%, für DDLPS und pleomorphe LPS in Höhe von 44-59% und für rundzellige LPS in Höhe von 74% beschrieben [40]. Auch im Stadium der Metastasierung ist die Prognose von LPS-Patienten in etlichen Studien günstiger als bei anderen WTS-Subtypen.

LPS weisen eine intermediäre Chemosensitivität gegenüber klassischen in der Sarkomtherapie eingesetzten Zytostatika auf [62]. Die höchste Sensitivität besitzen M-/RC-LPS, die geringste die PLPS. Neben Doxorubicin/Ifosfamid-haltigen Regimen mit Ansprechraten um ca. 50% scheint insbesondere Trabectedin bei M/RC-LPS infolge einer Interaktion mit FUS-DDIT3 eine hohe Wirksamkeit aufzuweisen.

Anthrazykline und Ifosfamid stellen die wirksamsten Zytostatika bei Liposarkomen dar. In einer EORTC-Analyse wiesen Liposarkome eine signifikant höhere Remissionsrate auf anthrazyklinhaltige Chemotherapien auf als andere Entitäten. Vor allem die myxoiden LPS scheinen mit einer höheren Remissionsrate auf anthrazyklinhaltige Therapien assoziiert zu sein als gut differenzierte (WDLPS) /entdifferenzierte (DDLPS) und andere LPS (48% vs. 11% vs. 18%) [69]. Neben Doxorubicin und Ifosfamid sind Trabectedin und Eribulin als Zweit-/Drittlinientherapie zugelassen und einer Therapie mit DTIC überlegen [15, 51] führt gegenüber DTIC zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,51; Median 7,2 Monate), die Remissionsrate ist niedrig [125]. In Phase II-Studien mit Trabectedin wurden Remissionsraten von ca. 6-20% und ein Progressionsarrest bei 40% der Patienten beobachtet. Für myxoide LPS wurden mit Trabectedin Remissionsraten von bis zu ca. 50% beschrieben. Gemcitabin plus Docetaxel oder DTIC können bei LPS ebenfalls wirksam sein. Pazopanib ist für die Behandlung von Liposarkomen nicht zugelassen. Bei dedifferenzierten Liposarkomen kommt als potenzielle Folgetherapieoption, zumindest bei jüngeren Patienten in gutem Allgemeinzustand, eine hochdosierte, 14-tägige Dauerinfusion mit Ifosfamid in Betracht [98]. Hiermit wurden Remissionsraten von 23-27% bei medianen PFS-Zeiten von 4-7 Monaten beschrieben.

Ein Algorithmus für die Therapie des fortgeschrittenen Liposarkoms ist in Abbildung 6 dargestellt.

Leiomyosarkome (LMS) gehören ebenfalls zu den sogenannten L-Sarkomen, und mit 10-25% zu den häufigsten Entitäten. LMS weisen phänotypisch glattmuskuläre Differenzierungsmerkmale auf und treten meist in mittlerem bis höherem Lebensalter auf. Anatomisch lassen sich folgende Lokalisationen unterscheiden: retroperitoneal, uterin, Extremitäten (tiefe Lokalisation), vaskulär und oberflächlich-kutan. LMS weisen komplexe chromosomale/genetische Aberrationen auf. Uterine LMS lassen sich von LMS anderer Lokalisation zytogenetisch und durch divergente Genexpressionsmuster unterscheiden. Die 5-Jahresüberlebensraten nach adäquater lokaler Therapie betragen 80-100% für oberflächliche, kutane und subkutane LMS, 20-60% für uterine LMS und 50-60% für retroperitoneale LMS. Vaskuläre LMS sind als prognostisch ungünstiger zu bewerten als andere LMS.

Doxorubicin zeigt bei LMS eine zufriedenstellende Aktivität. Für die Kombination mit Ifosfamid zeigte sich in retrospektiven Analysen kein Vorteil gegenüber einer Doxorubicin-Monotherapie. Demgegenüber erwies sich die Kombination von Doxorubicin+DTIC einer Doxorubicin-Monotherapie in einer älteren Studie hinsichtlich der Remissionsrate als signifikant überlegen, so dass diese Kombination bei symptomatischen Patienten als Erstlinientherapie zu erwägen ist [14]. Als Zweit-/Drittlinientherapie kommt ebenso wie bei Liposarkomen u.a. Trabectedin in Betracht. Die 6-Monats-Progressionsarrestrate für Trabectedin liegt bei ca. 35-50%. Weitere Optionen beinhalten Pazopanib und DTIC. Ein Algorithmus für die Therapie des fortgeschrittenen Leiomyosarkoms ist in Abbildung 7 dargestellt.

In zahlreichen Studien wurde beobachtet, dass LMS gegenüber anderen WTS eine höhere Ansprechrate auf Gemcitabin-haltige Therapien zu zeigen scheinen. Dies betrifft sowohl die Kombination Gemcitabin+DTIC [43] als auch die Kombination Gemcitabin+Docetaxel [129]. In zwei prospektiven, randomisierten Phase II-Studien wurde eine Monotherapie mit Gemcitabin (als ‚fixed-dose-rate’-Infusion) mit der Kombinationstherapie von Gemcitabin und Docetaxel verglichen. Während in der US-amerikanischen SARC-002 Studie, die neben LMS auch andere Entitäten beinhaltete, eine höhere Remissionsrate und ein verlängertes progressionsfreies Überleben für die Kombination beschrieben wurden [57], konnte dies in der Analyse der französichen TAXOGEM-Studie nicht beobachtet werden [107]. Auch in der GeDDis-Studie (ADM vs. GEM/DOC) ergaben sich keine Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen LMS und anderen Entitäten sowie zwischen uterinen und nicht uterinen LMS. In einer spanischen randomisierten Phase II-Studie war die Kombination von Gemcitabin+DTIC der Monotherapie mit DTIC überlegen. Das beste Ansprechen fand sich in der Gruppe der Leiomyosarkome.

Uterine LMS zeigen ein Ansprechen auf die zugelassenen, genannten Einzelsubstanzen Doxorubicin, Ifosfamid, Trabectedin, DTIC, Pazopanib sowie auf die Kombinationen Doxorubicin+Dacarbazin und Doxorubicin+ Trabectedin [108]. Die in nicht randomisierten Phase II-Studien geprüfte Kombination von Gemcitabin+Docetaxel ist aufgrund der Ergebnisse der GeDDiS-Studie nicht mehr als Therapie der Wahl für die Erstlinienbehandlung zu betrachten. Ebenso wie die Kombination von Gemcitabin+DTIC stellt sie bei Kontraindikationen gegen Anthrazykline sowie in der Zweitlinientherapie eine mögliche Therapieoption dar. [2, 93, 140, 141].

Undifferenzierte pleomorphe Sarkome (früher häufig als MFH klassifiziert) umfassen heute etwa 10-15% aller Weichgewebssarkome. Sie sind durch ein hohes Metastasierungsrisiko, eine zumeist rasche Progression und eine vergleichsweise schlechte Prognose gekennzeichnet. Der Altersgipfel des Auftretens liegt zwischen 50 und 60 Jahren. Undifferenzierte pleomorphe Sarkome treten an allen Körperlokalisationen auf, am häufigsten an Extremitäten und am Körperstamm. Molekulargenetisch weisen sie ein komplexes Aberrationsmuster auf.

Es gelten die Standardindikationen für die zugelassenen Substanzen. Bei symptomatischer, rasch progredienter Erkrankung ist eine Kombinationstherapie bestehend aus ADM/IFS, bei Kontraindikation gegen Anthrazykline oder in der Zweitlinientherapie auch die Kombination von Gemcitabin/Docetaxel angezeigt. Für beide der genannten Kombinationen sind Remissionsraten um ca. 30% beschrieben. Trabectedin und Pazopanib sind weitere Optionen in der Folgetherapie. Der Stellenwert von DTIC bei pleomorphen WTS ist weitgehend unklar. Eribulin ist für diese Entität aufgrund fehlender Studiendaten nicht zugelassen. Ein Algorithmus für die Therapie des pleomorphen/undifferenzierten Sarkoms ist in Abbildung 8 dargestellt.

Synovialsarkome repräsentieren ca. 5-10%% aller Weichgewebssarkome (WTS) des Erwachsenen und sind nach den Rhabdomyosarkomen die zweithäufigste Weichgewebssarkomentität bei Kindern/Jugendlichen. Sie können in allen Körperlokalisationen auftreten, finden sich jedoch am häufigsten an den unteren (60-70%) oder oberen (10-20%) Extremitäten. Das mediane Diagnosealter bei Erwachsenen beträgt 35-40 Jahre.

Histopathologisch werden mehrere Subtypen unterschieden, siehe Kapitel 5. 2. 1. 3

Mehr als 90% der Synovialsarkome weisen eine Translokation t(X;18)(p11.2; q11.2) auf, die in einer Fusion des SS18 (SYT)-Gens auf Chromosom 18 mit einem der Transkriptionsrepressorgene SSX1 (ca. 60%), SSX2 (ca. 38%) oder SSX4 (ca. 2%) auf dem X-Chromosom resultiert. Fusionstranskripte der Translokation SYT-SSX1 finden sich bei monophasischen und biphasischen Synovialsarkomen. Biphasische Synovialsarkome weisen mehrheitlich die SYT-SSX1-Translokation auf, während SYT-SSX2 Translokationen fast ausschließlich bei monophasischen Synovialsarkomen auftreten. Verschiedene Studien deuten darauf hin, dass sich bei Synovialsarkomen mit SYT-SSX1-Translokation häufiger Fernmetastasen entwickeln. Die prognostische Relevanz der Translokationen konnte in anderen Studien allerdings nicht bestätigt werden, so dass diese bisher unklar bleibt. Die 5-Jahresüberlebensraten für Patienten mit lokalisiertem Synovialsarkom betragen 70-80%. Rezidive können nicht selten auch noch nach 5 Jahren und später auftreten. Verglichen mit anderen WTS weisen Patienten mit metastasiertem SS eine etwas günstigere Prognose auf [136].

Synovialsarkome weisen eine vergleichsweise höhere Chemosensitivität auf klassische, in der Sarkomtherapie etablierte Zytostatika auf. Zu den wirksamsten Substanzen zählt neben Doxorubicin vor allem höher dosiertes Ifosfamid [118]. In einer retrospektiven Analyse des Royal Marsden Hospitals fand sich eine Remissionsrate von 58% für die Kombination von Doxorubicin+Ifosfamid. Neben den genannten Substanzen sind auch Trabectedin und Pazopanib mit Remissionsraten von ca. 15-20% wirksam und repräsentieren die zugelassenen und zu favorisierenden Zweit-/Drittlinientherapieoptionen [120]. Der Stellenwert von Olaratumab ist unklar, da in die zur Zulassung führenden Studie nur 3 Patienten mit Synovialsarkom eingeschlossen waren [145]. Synovialsarkome sind von der Zulassung erfasst, siehe auch Anhang Weichgewebssarkome Zulassung. Ein Algorithmus für die Therapie des fortgeschrittenen Synovialsarkoms ist in Abbildung 9 dargestellt.

Angiosarkome (AS) werden den malignen vaskulären Tumoren zugeordnet und repräsentieren ca. 2% aller Weichgewebssarkome. Auch die epitheloiden Hämangioendotheliome (EHE) werden in der aktuellen WHO-Klassifikation nun den malignen Tumoren zugerechnet, während andere Hämangioendotheliom-Subtypen und die Kaposi-Sarkome (KS) den vaskulären Tumoren intermediärer Malignität zugerechnet werden. Zytogenetisch finden sich komplexe Aberrationen. Mehrheitlich sind eine VEGF(-A) und eine VEGFR-Expression nachweisbar, ohne dass deren pathogenetische Relevanz geklärt ist. In ca. 10% der Fälle lassen sich Aberrationen des VEGFR2/KDR-Gens nachweisen. Strahleninduzierte AS der Brust weisen häufig eine MYC- und FLT4 (VEGFR-3)-Überexpression/Amplifikation auf. Vaskuläre Sarkome zeigen eine überdurchschnittlich häufige lymphatische und hämatogene (meist pulmonale) Metastasierung und können sich multifokal manifestieren. Ein Auftreten ist an sämtlichen Körperlokalisationen möglich (Kopf-Hals-Region: 25-30%; Brust 20%; Extremitäten 15%; Leber 6%; Herz (5%); andere Lokalisationen (18%). EHE finden sich häufig in Leber oder Lunge und sind durch spezifische Translokationen (WWTR1-CAMTA1 [35] oder YAP1-TFE3 [4]) charakterisiert. Die 5-Jahresüberlebensraten für Patienten mit Angiosarkom sind ungünstiger als bei anderen WTS-Subtypen und betragen in den meisten Analysen <40% [41].

Anthrazykline und Taxane (getestet wurde vorwiegend Paclitaxel) weisen eine hohe Wirksamkeit mit Remissionsraten von 30-70% für Doxorubicin und ca. 20-80% für Taxane (Paclitaxel) [37, 109, 11, 124, 132] auf. Eine besonders hohe Ansprechrate weisen dabei Angiosarkome der Kopfhaut auf. In einer retrospektiven Analyse der EORTC-STBSG-Datenbank war eine Kombinationstherapie mit Adriamycin/Ifosfamid einer Monotherapie mit Adriamycin hinsichtlich PFS (HR 0,53; p=0.010) und Gesamtüberleben (HR 0,53; p=0.018) überlegen, so dass die Kombination für Patienten in gutem Allgemeinzustand und mit rasch progredienter, symptomatischer Erkrankung zu favorisieren ist [164].

Auch für Gemcitabin wurden in mehreren Phase II-Studien und Kasuistiken Patienten beschrieben, die ein teilweise langanhaltendes Therapieansprechen zeigten, so dass Gemcitabin neben Oxazophosphorinen als weitere Therapieoption in Betracht kommt [44]. Der VEGFR-Inhibitor Pazopanib stellt eine weitere Therapieoption dar. Mit anderen, vormals getesteten VEGF(R)-Inhibitoren (Sorafenib, Bevacizumab, Brivanib) wurden Remissionsraten von ca. 10-15% beschrieben [1, 86, 115, 156]. Für Trabectedin liegen neben einzelnen Kasuistiken keine Daten vor, die eine vergleichende Wirksamkeitsbeurteilung erlauben. Der Stellenwert von Olaratumab ist unklar, da in die zur Zulassung führenden Studie nur 7 Patienten mit Angiosarkom eingeschlossen waren [145]. Angiosarkome sind aber von der Zulassung erfasst, siehe auch Anhang Weichgewebssarkome Zulassung. Ein Algorithmus für die Therapie des fortgeschrittenen Angiosarkoms ist in Abbildung 10 dargestellt.

DFSP stellen lokal rezidivierende Weichgewebstumoren dar, die durch eine Translokation t(17;22) charakterisiert sind. Sie werden üblicherweise chirurgisch mit weitem Sicherheitsabstand >3 cm behandelt, gefolgt von adjuvanter Strahlentherapie. Strahlentherapie kann auch primär oder nach einem Rezidiv eingesetzt werden.

Sofern die lokalen Therapiemaßnahmen ausgeschöpft sind oder aufgrund eines zu großen Resektionsausmaßes nicht in Betracht kommen, ist eine Therapie mit Imatinib indiziert, das als PDGFR-Inhibitor in mehreren kleinen Studien Ansprechraten von 36-100% zeigte [123]. Imatinib kann auch bei entdifferenzierten, metastasierten DFSP (fibrosarkomatöse DFSP; DFSP-FS) wirksam sein [30, 84, 87, 88]. Die zugelassene Imatinib-Dosis bei DFSP beträgt 800 mg/Tag, wobei kürzlich ein Vergleich zwischen 400 mg und 800 mg – bei allerdings insgesamt kleinen Fallzahlen - keinen eindeutigen Unterschied zeigte [119]. Die Dauer einer präoperativen Imatinib-Therapie zur Reduktion des Resektionsausmaßes ist nicht geklärt und sollte nach vorliegenden Daten – je nach Ansprechen – ca. 3-4 Monate betragen.

Desmoide/AF sind Weichgewebstumoren, die formal nicht zu den Sarkomen gehören. Betroffene Patienten werden aber häufig in Sarkomzentren betreut. Desmoide/AF können spontan (extra- und intraabdominell) auftreten und finden sich gehäuft bei Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) bzw. Gardner-Syndrom (APC-Genmutationen). In letztgenannten Situationen liegt meist eine intraabdominelle, mesenteriale Tumorlokalisation mit Ummauerung der Mesenterialgefäße vor. Sporadische AF weisen zumeist eine Mutation in den Kodons 35, 41 oder 45 des Exon 3 des ß-Catenin-Gens (CTNNB1) auf, sind meist am Körperstamm oder im Bereich der Extremitäten lokalisiert und sind lokalen Verfahren leichter zugänglich. Sowohl das CTNNB1- als auch das APC-Gen sind Teile des Wnt-Signalwegs; APC- bzw. CTNNB1-Mutationen führen zur Stabilisierung von ß-Catenin mit der Folge transkriptioneller Veränderungen, die an der Genese/Pathogenese von Desmoiden beteiligt sind.

Ein Algorithmus für die Therapie von sporadischen Desmoiden ist in Abbildung 11 dargestellt. Er orientiert sich am gemeinsamen europäischen Positionspapier von Sarcoma Patients EuroNet (SPAEN) und der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) [72].

Bei asymptomatischen Patienten ohne nachweisbare Progression ist eine abwartende Strategie (watch & wait) mit aktiver Überwachung die Therapie der Wahl. Bei therapiebedürftigen Patienten sind Resektion und Strahlentherapie die bevorzugten Therapiemodalitäten bei diesen zu Lokalrezidiven neigenden, niedrigmalignen Weichgewebstumoren. Im Fall nicht-resektabler Desmoide im Bereich der Extremitäten ist auch eine isolierte Extremitätenperfusion mit TNF-alpha und Melphalan möglich.

Zur medikamentösen Therapie der lokal rezidivierten, nicht resektablen oder nur mutilierend resektablen und nicht strahlentherapeutisch therapierbaren AF gibt es verschiedene Optionen. Hierzu zählen beispielsweise antihormonelle Therapien wie hochdosiertes Tamoxifen [64, 72]. Allerdings gilt sowohl für antihormonelle Maßnahmen als auch für nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID), dass die optimalen Dosierungen unbekannt sind und nur wenige Fallserien mit kleinen Patientenzahlen und heterogenen Patientenkollektiven (sporadische AF, FAP-assoziierte AF, Primär- oder Rezidivtherapie) existieren. Daher kann eine endgültige Empfehlung hinsichtlich dieser Therapiemöglichkeiten nicht gegeben werden, siehe Weichgewebssarkome Medikamentöse Tumortherapie. Die in kleinen Fallserien mit einer antihormonellen Therapie erzielten Ansprechraten betragen zwischen ca. 25-50% sowie in etwa 20-30% Tumorstabilisierungen. Mit NSAID/COX-2-Inhibitoren wie Indomethacin oder Sulindac wurden in kleinen Fallserien heterogener Patientenkollektive Ansprechraten von etwa 20-50% und Stabilisierungen bei ca. 20-30% beschrieben [53]. Hierbei ist unklar ist, inwieweit vor Behandlungsbeginn eine Tumorprogredienz vorlag. Als Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden vor allem Imatinib und Sorafenib getestet. Mit Imatinib wurden im Fall lokal progredienter/rezidivierter AF bei teilweise ausgiebig vorbehandelten Patienten prospektiv Remissionsraten von 10-15% und 12-Monats-Progressionsarrestraten von 37-66% beschrieben [56, 73, 82, 110].

Für Sorafenib liegen in dieser seltenen Entität erstmalig Daten aus einer US-amerikanischen Placebo-kontrollierten Phase III-Studie vor (NCT02066181). Durch die Therapie mit Sorafenib wurde bei Patienten mit einem chirurgisch nicht resezierbaren Desmoid, einem Größenwachstum von mindestens 10% nach RECIST innerhalb von 6 Monaten oder klinischen Beschwerden das mediane PFS signifikant verlängert (PFS 11,3 Monaten für Placebo, für Sorafenib nicht erreicht, HR 0,14; p < 0,0001), Sorafenib ist damit ein neuer Standard in der medikamentösen Therapie ausgewählter Desmoid-Patienten [48].

Eine randomisierte Phase II-Studie (DESMOPAZ) in Frankreich untersuchte den Einsatz von Pazopanib im Vergleich zu einer Chemotherapie mit Methotrexat plus Vinblastin bei progredienten Desmoid-Patienten (NCT01876082). Die „stable disease“ Rate nach 6 Monaten als primärer Endpunkt der Studie lag im Pazopanib-Arm bei 86 % und im Chemotherapie Arm bei 50 %. Pazopanib zeigt damit bedeutsame klinische Aktivität nach RECIST progredienten Desmoid Patienten und demonstriert Überlegenheit gegenüber einer chemotherapeutischen Behandlung mit MTX plus Vinblastin [148].

Bei aggressiveren Verläufen, bei symptomatischer oder gar lebensbedrohlicher Erkrankung kommt eine konventionelle Chemotherapie in Betracht [45, 106]. Dabei scheinen anthrazyklinhaltige Regime entsprechend retrospektiven Daten die höchsten Ansprechraten aufzuweisen [42], gefolgt von Methotrexat und Vinka-Alkaloid-haltigen Regimen [6, 131]. Auch Vinorelbin weist eine Aktivität auf und kann Vinblastin ersetzen [90, 159, 160]. Pegyliertes liposomales Doxorubicin zeigt in kleinen retrospektiven Fallserien signifikante Aktivität bei guter Verträglichkeit, und insbesondere bei weniger Kardiotoxizität in dieser jungen Patientenpopulation [23, 99].

Maligne periphere Nervenscheidentumoren (MPNST) stellen etwa 5-8% der malignen Weichgewebstumoren dar. Etwa 25-50% der Tumoren finden sich bei Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 (NF-1; M. von Recklinghausen), ansonsten treten MPNST sporadisch auf. Das lebenslange Risiko eines NF-1 Patienten für die Entstehung eines MPNST beträgt ca. 10%. Das mediane Alter bei Diagnosestellung eines MPNST beträgt ca. 25-30 Jahre bei NF-1 Patienten und ca. 40-50 Jahre bei sporadischem MPNST. Mehrheitlich (70-75%) handelt es sich um hochmaligne Sarkome mit histopathologischem Malignitätsgrad 3. Die Häufigkeitsverteilung der Lokalisationen ist wie folgt: Körperstamm 50-70%; Extremitäten 25-45%, Kopf-Hals-Region ca. 5%. Abgesehen von den Aberrationen des NF-1 Gens bei NF-1 Patienten zählen MPNST zu Weichgewebssarkomen mit einem komplexen genetischen/molekulargenetischen Profil.

Die medikamentöse Therapie irresektabler/metastasierter MPNST orientiert sich an den allgemeinen Leitlinien zur Behandlung metastasierter WTS [36, 49]. Für Doxorubicin + Ifosfamid wurde in einer britischen Analyse eine Remissionsrate von 18% beschrieben. In einer EORTC-Analyse von 175 Patienten wurde eine Ansprechrate von 21% für Anthrazyklin-haltige Therapien beschrieben, wobei die Kombination von ADM/IFS die besten Ergebnisse zeigte (RR: ADM 11%; IFS 5%; ADM/IFS 46%; 6-Mo-PFS: ADM 21%, IFS 19%, ADM/IFS 50%) [74]. Auch über die Wirksamkeit platinhaltiger Therapien wurde in Einzelfällen berichtet. Für Gemcitabin bzw. Gemcitabin/Vinorelbin liegen ebenfalls Fallberichte vor mit einer partiellen Remission und einer Befundstabilität von >4 Monaten.

Klarzellsarkome, früher als maligne Melanome der Weichteile bezeichnet, lassen sich heute durch RT-PCR oder FISH mit Nachweis spezifischer genetischer Aberrationen (EWSR1-ATF1; t(12;22), EWSR1-CREB1; t(2;22) oder FUS-ATF1 t (12;16)) von Melanomen differenzieren. Zumeist treten sie an Extremitäten jüngerer Patienten auf mit Beteiligung von Sehnen, Aponeurosen und/oder Faszien. Lymphknotenmetastasen sind bei bis zu 40% der Patienten nachweisbar.

Klarzellsarkome sind durch eine hohe Chemotherapierefraktärität gekennzeichnet, so dass vorzugsweise chirurgische Therapiemaßnahmen (Metastasektomien; Lymphadenektomien) oder der Einschluss in Therapiestudien zu erwägen sind [138]. Prinzipiell kommen zwar für Sarkome zugelassene Substanzen/Regime in Betracht. Jedoch sind nicht nur die Ansprechraten, sondern vor allem auch das mediane progressionsfreie Intervall mit 2-3 Monaten selbst nach nebenwirkungsintensiveren Therapieregimen wie Doxorubicin/Ifosfamid sehr gering [70]. Vereinzelt wurde ein Ansprechen auf antiangiogenetische Substanzen beobachtet.

Alveoläre Weichgewebssarkome (alveolar soft-part sarcoma; ASPS) sind selten (≤ 1%). Sie treten überwiegend bei jüngeren Erwachsenen (Median: 20-30 Jahre) und etwas gehäuft bei Frauen (m/w: 40:60%) auf. ASPS können an diversen Körperlokalisationen entstehen; gehäuft finden sie sich im Bereich der Extremitäten (60-70% einschl. Gesäß-/Hüftregion), überwiegend an den unteren Extremitäten, sowie am Körperstamm, Kopf-Hals-Region und Retroperitoneum und selten im Urogenital- oder Gastrointestinaltrakt. Etwa 20-60% der Patienten weisen bei Diagnosestellung bereits eine Metastasierung auf. Neben Lungen-, Knochen- und seltener Lebermetastasen entwickeln 20-30% der Patienten eine ZNS-Metastasierung. Alveoläre Weichgewebssarkome sind charakterisiert durch eine Translokation der(17)t(X;17)(p11;p25). Diese Translokation resultiert in der Fusion eines Gens, ASPL (ASPSCR1), auf Chromosom 17 mit dem TFE3-Gen auf dem X-Chromosom. TFE3 gehört zu einer spezifischen Gruppe von Transkriptionsfaktoren, zu der auch MiTF, TFEB und TFEC gehören. Das ASPL-TFE3-Fusionsprotein aktiviert u.a. die Transkription des c-MET-Gens. Alveoläre Weichgewebssarkome zeigen meist eine langsame Progressionstendenz. Die krankheitsfreien 5- und 10-Jahresüberlebensraten von Patienten mit primär lokalisiertem ASPS betragen ca. 60-70% bzw. 40%. Im metastasierten Stadium werden langsam progrediente, oft indolente Verläufe mit medianen Überlebenszeiten von 36-40 Monaten, einer 5-Jahresübelebensrate von ca. 20%, aber auch Verläufen von bis zu 10 Jahren berichtet.

Alveoläre Weichgewebssarkome gelten als refraktär gegenüber konventioneller Chemotherapie. Es wurden vereinzelt Remissionen mit den antiangiogenetisch wirksamen Substanzen Sunitinib, Cediranib, Pazopanib und Bevacizumab erzielt [137], siehe Anhang Weichgewebssarkome Zulassung. Für Trabectedin wurden Tumorstabilisierungen bei progredienten Alveolären Weichgewebssarkomen beschrieben, so dass auch diese Substanz bei Progress und Symptomatik als mögliche Therapie in Betracht kommt. Kürzlich konnten erste vielversprechende Hinweise für einen klinischen Nutzen von Check-Point-Inhibitoren nachgewiesen werden [80].

Dieses klassischerweise bei jüngeren Patienten an den distalen Extremitäten auftretende Sarkom ist sehr selten und zeigt eine hohe Rezidivneigung aufgrund seiner lokalen Ausdehnung entlang von Faszien und Sehnen, teils mit „skip lesions“ und letztlich auftretender Metastasierung. Molekularpathologisch konnte bislang keine spezifische rekurrierende Translokation identifiziert werden, vielmehr finden sich zumeist komplexe Karyotypen. Recht häufig zeigen sich dabei auch auf Chromosom 22q11-12 Alterationen, wodurch es zumeist zu einem Verlust des Tumorsuppressorgens SMARCB1 (hSNF5, INI1) kommt. Die Alteration ähnelt dabei denen, die beim pädiatrischen Rhabdoidtumor der Niere und des ZNS (AT/RT) sowie verschiedenen anderen Tumoren beschrieben sind. Durch inaktivierende Mutationen fällt der Switch/Sucrose nonfermenting (SWI/SNF) Komplex, ein ATPase-abhängiger, aus multiplen Komponenten bestehender Komplex aus, was Auswirkungen auf das Chromatin-Remodeling und die transkriptionelle Regulation hat. Neben der Möglichkeit einer Deletion von SMARCB1 kommen pathogenetisch auch epigenetische Mechanismen der Inaktivierung von INI1 in Betracht. Diagnostisch ist diese Aberration hilfreich, da die Tumoren regelhaft einen immunhistochemisch nachweisbaren Verlust von INI1 aufweisen. Die sarkomgerechte Operation, Strahlentherapie und gelegentlich die isolierte Extremitätenperfusion stellen die Grundlagen der lokalen Therapie dar.

Systematische Daten zur Chemotherapie liegen infolge der Seltenheit dieser Entität kaum vor. In der Sarkomtherapie etablierte Therapieregime wie Doxorubicin und Ifosfamid können in Einzelfällen eine gute Wirksamkeit aufweisen und auch im Kontext multimodaler Therapiekonzepte eingesetzt werden. Eine neue Arbeit zeigt die Wirksamkeit von Gemcitabin + Docetaxel [113].

Solitäre fibröse Tumoren (SFT) und Hämangioperizytome (HPC) werden heute als unterschiedliche Formen eines Spektrums mesenchymaler Tumoren mit fibroblastischer oder myofibroblastischer Differenzierung betrachtet [WHO] und unter dem Begriff der Solitären Fibrösen Tumoren zusammengefasst. SFT wird eine intermediäre Dignität (selten metastasierend) zugeordnet, wobei das biologische Verhalten im Einzelfall rein morphologisch oft nicht vorhersagbar ist. SFT können ubiquitär auftreten und wurden zunächst - besonders häufig - in der Pleura beschrieben. Heute ist klar, dass alle Körperregionen betroffen sein können. Auszunehmen von dieser Gruppe sind die sinunasalen Hämangioperizytome, die eine andere Pathogenese mit CTNNB1-Mutationen aufweisen und eine eigenständige Entität darstellen. Die Häufigkeiten der SFT-Lokalisationen werden wie folgt beschrieben: pleuropulmonal 20-30%, ZNS 20-30%, viszeral/intraabdominell 25-35%, Extremitäten/Körperstamm ca. 15-25%. Der Anteil maligner Formen beträgt 0-30% und scheint u.a. mit der Lokalisation assoziiert zu sein, mit einem höheren Anteil bei extrapulmonalen Tumoren. Das mediane Erkrankungsalter bei Diagnosestellung liegt bei etwa 50-60 Jahren.

Solitäre fibröse Tumoren sind in ca. 5-10% der Fälle mit einem paraneoplastischen Syndrom assoziiert. Am häufigsten beschrieben sind Hypoglykämien (Doege-Potter-Syndrom) infolge vermehrter Sekretion einer unprozessierten bzw. hochmolekularen Form des ‚insulin-like growth factor II’ (IGF-II), der zu einer Aktivierung des Insulinrezeptors und hierdurch zur Hypoglykämie führen kann. Ebenfalls beschrieben sind hypertrophe Osteoarthropathien i.S. von Trommelschlegelfingern (Pierre-Marie-Bamberg Syndrom).

Solitäre fibröse Tumoren weisen spezifische Fusionen von NAB2 und STAT6 auf, die durch eine Inversion auf Chromosom 12 (inv12(q13q13)) bedingt sind. Erste Arbeiten weisen darauf hin, dass die verschiedenen Fusionstranskripte mit unterschiedlichen Subtypen von SFT assoziiert sind. Die nukleäre Überexpression von STAT6 (und NAB2) kann auch immunhistochemisch nachgewiesen werden, was sich diagnostisch als sehr hilfreich erweist, insbesondere bei CD34-negativen SFT und dedifferenzierten Formen. Lediglich bei dedifferenzierten Liposarkomen kann es ebenfalls zu einer solchen Expression kommen, weshalb bei entsprechendem Verdacht eine für DDLPS charakteristische MDM2-Amplifikation ausgeschlossen werden sollte. Aufgrund des überwiegenden Anteils wenig aggressiver SFT ist die Prognose für die Mehrzahl der Patienten mit SFT/HPC günstig, ein kleiner Teil entwickelt allerdings Metastasen. Es werden mediane Überlebenszeiten von 13-15 Jahren und 5-Jahresüberlebensraten (5-JÜR) >80% beschrieben. Die 5-JÜR der Patienten mit malignen SFT beträgt hingegen nur etwa 50-60%.

Solitäre fibröse Tumoren sind als mehrheitlich Chemotherapie-insensitive WTS anzusehen. Eine ‚Standardtherapie‘ für diese Tumoren existiert derzeit nicht. Nach Ausschöpfen lokaler Therapiemaßnahmen durch Resektion und Strahlentherapie und bei Metastasierung können klassische Zytostatika - in Einzelfällen - wirksam sein. In Betracht kommen Doxorubicin-haltige Regime (ggf. in Kombination mit DTIC oder Ifosfamid [9]) sowie Gemcitabin+Docetaxel [102]. Tumorstabilisierungen wurden für eine Therapie mit Interferon-alpha beschrieben [75]. Eine Kasuistik beschreibt ein ca. 8-monatiges Tumoransprechen auf Trabectedin [20].

Neuere Ansätze beinhalten antiangiogenetisch wirksame Substanzen. Für Sunitinib wurden Tumorstabilisierungen (nach RECIST) und vereinzelt partielle Remissionen nach Choi-Kriterien mit einer medianen PFS-Dauer von 6 Monaten beschrieben [92]. Beschrieben wurde ein Tumoransprechen nach Choi-Kriterien (entspr. stable disease nach RECIST) bei 4/5 Patienten im kurzfristigen Verlauf. In einer Phase II-Studie mit Sunitinib wurde bei 2 von 3 Patienten eine Tumorstabilisierung beschrieben. Für die Kombination von Temozolomid/Bevacizumab wurden bei 14 Patienten 11 Remissionen (n. Choi) und 2 Tumorstabilisierungen beschrieben mit einer medianen PFS-Dauer von 10 Monaten [102].

Der Anteil von RMS bei Erwachsenen beträgt ca. 2% aller Sarkome. Die Prognose ist mit 5-Jahresüberlebensraten von ca. 20-40% schlechter als bei Kindern/Jugendlichen (5-JÜR: 60-75%) [26, 38, 81, 89]. Während bei Kindern embryonale und alveoläre Rhabdomyosarkome dominieren, stehen bei Erwachsenen die pleomorphen Rhabdomyosarkome ganz im Vordergrund [58, 96, 157]. Der alveoläre Subtyp kann im Zweifel durch das Fehlen einer FKHR-Translokation mit Beteiligung von PAX 3 oder 7 ausgeschlossen werden.

Patienten mit embryonalem oder alveolärem Rhabdomyosarkom sollten bis zu einem Alter von 40 Jahren im Kontext der pädiatrisch-onkologischen Therapieregisterprotokolle (CWS-Register / CWS-SoTiSaR, Stuttgart; cws@olgahospital-stuttgart.de; www.cws.olgahospital-stuttgart.de) behandelt werden. Pleomorphe Rhabdomyosarkome, für die aus den pädiatrischen Therapiestudien kaum Erfahrungen vorliegen, sind am ehesten mit in der Sarkomtherapie der Erwachsenen etablierten Therapieprotokollen zu behandeln. Topoisomerase I-Inhibitoren (Topotecan, Irinotecan) können bei jungen Patienten mit rezidiviertem embryonalen und alveolären RMS wirksam sein [100, 117, 152, 158].

Endometriale Stromasarkome (ESS) gehören zu den uterinen Sarkomen, zu denen darüber hinaus die Leiomyosarkome (Kapitel 6.3.2) und die pleomorphen Sarkome (Kapitel 6.3.3) zählen. ESS kommen als niedrig maligne Sarkome vor, die Hormonrezeptoren (ER/PR) exprimieren, darüber hinaus gehören hierzu auch high grade Sarkome, die durch differente molekulare Aberrationen charakterisiert und das Fehlen von Hormonrezeptoren gekennzeichnet sind.

Aktuelle Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie sind in einer S2k-Leitlinie der AWMF zusammengefasst [5].

Bei nachgewiesener Estrogen- und/oder Progesteronrezeptorexpression kommt am ehesten eine Therapie mit Aromataseinhibitoren, Gestagenen und GnRH-Analoga [16, 22, 79, 135] in Betracht, womit oft lang anhaltende Remissionen beobachtet werden können [135]. Der Einsatz von Tamoxifen ist aufgrund potenziell agonistischer Wirksamkeit kontraindiziert. Hormonrefraktäre/rezidivierte Stromasarkome werden wie pleomorphe Sarkome (Kapitel 6.3.3) behandelt.

Tenosynoviale Riesenzelltumoren sind meist benigne Neoplasien, die in der diffusen Form allerdings lokal destruktiv sind und in wenigen Einzelfällen auch metastasieren können. Patienten, insbesondere solche mit der diffusen Form, sollten in Sarkomzentren betreut werden, da das Risiko sowohl einer Untertherapie als auch einer Übertherapie hoch ist. Die meist bei jungen Erwachsenen von der Synovia ausgehenden Tumoren sind durch eine t(1;2)-Translokation gekennzeichnet, die zu einer Fusion des Collagen 6A3-Gens und des colony-stimulating factor 1’ (CSF1)-Gens führt. Die daraus resultierende Überexpression von CSF1 stimuliert autokrin sowie v.a. parakrin die umgebenden CSFR-exprimierenden Makrophagen. Die Hauptmasse der Tumoren bilden daher nicht die Tumorzellen selbst sondern aktivierte Makrophagen, was die Detektion der Translokation per FISH-Analyse erheblich erschwert [161].

Nach Versagen lokaler Therapieverfahren oder bei metastasierter Erkrankung konnte für verschiedene niedermolekulare Inhibitoren mit Aktivität gegen den CSF-Rezeptor ein klinischer Nutzen beobachtet werden. Mit Imatinib (400 mg/Tag) fanden sich in einer retrospektiven Analyse teilweise lang anhaltende Remissionen (CR+PR: 19%), eine Tumorkontrollrate (CR+PR+SD) von 70-80% und ein medianes progressionsfreies Intervall von 21 Monaten [12, 19, 116]. Eine symptomatische Verbesserung konnte bei 74% der Patienten erzielt werden.

Im Rahmen einer Phase II-Studie zu Nilotinib fand sich eine PFS-Rate von 77% nach 1 Jahr und von 57% nach 4 Jahren, wobei das mediane Progressions-freie Überleben noch nicht erreicht wurde. Die objektive Remissionsrate lag bei 6% [46].

Für Pexidartinib, einem spezifischen Inhibitor gegen den CSF-Rezeptor [144], konnte im Rahmen einer randomisierten Phase III-Studie mit 39% (CR+PR) die bislang höchste Remissionsrate bei tenosynovialen Riesenzelltumoren nachgewiesen werden (Placebo: 0%). Die Behandlung führte auch zu einer signifikanten Verbesserung der Beweglichkeit, Funktion und der Steifheit der betroffenen Gelenke [146].

Da es sich in der Regel um eine Langzeitbehandlung handelt, sind die Nebenwirkungen einer TKI-Therapie besonders zu berücksichtigen. Die Indikationsstellung sollte nur durch erfahrene, interdisziplinäre Behandlungsteams gestellt werden.

Insbesondere für Pexidartinib ist hierbei das zwar geringe Risiko einer allerdings schweren Hepatotoxizität gegenüber dem klinischen Nutzen abzuwägen, sofern eine Zulassung erfolgen sollte.

Inflammatorische myofibroblastische Tumoren (IMT) sind seltene Weichgewebstumoren meist peritonealer, retroperitonealer oder pulmonaler Lokalisation bei Kindern und jüngeren Erwachsenen. Die Tumoren wachsen oft lokal invasiv. Eine Metastasierung findet sich nur bei ca. 5% der Fälle. Bei etwa 50-60% der IMT ist eine Translokation des ALK-Gens (Chromosom 2p.23.13) nachweisbar, ein weiterer Teil der Tumoren weist alternativ ROS1-Translokationen auf. Inflammatorische myofibroblastische Tumoren ohne ALK-Translokation haben eine schlechtere Prognose.

Bei ALK-positiven IMT können ALK-/MET-Inhibitoren zu ausgeprägten und lang anhaltenden Remissionen führen, ebenso bei ROS1-transloziertem IMT. Bei Metastasierung und Refraktärität auf ALK-Inhibitoren und bei ALK/ROS1-negativen IMT kommen etablierte, in der Sarkombehandlung eingesetzte Therapieregime in Betracht.

Die Familie der Tumoren der perivaskulären epitheloiden Zellen (PEC) –Tumoren (PECome) umfasst eine Gruppe mesenchymaler Tumoren mit myomelanozytärem Phänotyp, gekennzeichnet durch Expression melanozytischer (HMB-45 und/oder Melan A) und glattmuskulärer Marker (Aktin und/oder Desmin). Die Gruppe der PECome beinhaltet die Lymphangioleiomyomatose (LAM) mit pulmonaler Manifestation meist bei jüngeren Frauen; ferner die Angiomyolipome (AML), die sich meist renal manifestieren; die pulmonalen ‚clear cell sugar tumors‘ (CCST) sowie eine Gruppe von PEComen (not otherwise specified; PECOMA-NOS), die im Gastrointestinaltrakt, Retroperitoneum, Uterus oder anderen Organen oder Weichgeweben auftreten. LAM und AML finden sich häufig bei Patienten mit tuberöser Sklerose, einer genetisch bedingten, autosomal dominanten Erkrankung mit Inaktivierung des TSC1 oder TSC2-Gens. Meist treten PECome sporadisch/spontan auf, weisen jedoch auch in diesen Fällen häufig Inaktivierungen des TSC1 oder TSC2 Gens und/oder eine Aktivierung des mTOR Signaltransduktionswegs auf. In einigen Fällen lassen sich alternativ Translokationen des TFE3-Gens nachweisen.

PECome finden sich häufiger bei Frauen (ca. 70-80%). Meist handelt es sich um benigne Tumoren. Lymphknotenmetastasen sind selten. Eine Metastasierung findet sich bei Diagnosestellung bei ca 7% der Patienten. Merkmale einer ungünstigen Tumorzellbiologie/eines ‚malignen‘ Phänotyps [122] finden sich bei ca. 50%-70% der Fälle mit Metastasierung oder Rezidiven nach vorheriger Lokalbehandlung. Im Fall einer Metastasierung find sich Metastasen häufig pulmonal, hepatisch, zerebral und/oder ossär.

Eine medikamentöse Therapie kommt bei LAM im Fall einer zunehmenden Verschlechterung der Lungenfunktion und bei den übrigen Fällen in Situationen eines lokal invasiven oder verdrängenden, nicht resektablen Tumorwachstums sowie bei Metastasierung in Betracht. Konventionelle, in der Sarkomtherapie etablierte Chemotherapien sind üblicherweise erfolglos. Es existieren nur wenige Kasuistiken, in denen über ein Ansprechen auf klassische Chemotherapien berichtet wird. mTOR-Aktivierungen lassen sich nicht nur typischerweise bei TSC-assoziierten PEComen (meist AML und LAM) sondern auch häufig bei sporadischen PEComen (meist PECOMA-NOS) nachweisen (z. B durch immunhistochemischen Expressionsnachweis des ‚phospho-ribosomalen Proteins S6/phospho-p70S6K). In diesen Fällen kommt eine Therapie mit einem mTOR-Antagonisten, z.B. Sirolimus, Temsirolimus oder Everolimus, in Betracht [11]. Die Ansprechrate (PR+CR) berechnet auf der Basis kleiner Fallzahlen liegt bei ca. 50-60% mit zum Teil lang anhaltenden Tumorremissionen. Die Resistenzmechanismen sind bislang weitgehend unbekannt. Zum einen mögen dies Fälle ohne TSC1/-2 Inaktivierung und/oder ohne mTOR-Aktivierung, Autophagie-Mechanismen durch alleinige mTORC-1 Inhibition durch die bekannten, o.g. mTOR-Antagonisten (ohne parallele Inhibition von mTORC2), zum anderen beispielsweise Fälle mit TFE3-Translokation sein. Experimentelle Daten deuten darauf hin, dass eine Antiöstrogentherapie (z. B. Fulvestrant bei hormonrezeptorpositiven LAM), eine VEGFR-Inhibition und/oder eine simultane mTORC2-Inhibition zusätzlich zu einer mTORC1-Inhibition evaluiert werden könnte. Der CRP-Wert korreliert mit der Krankheitsaktivität.