Thrombozytopenien

Eine Thrombozytopenie definiert sich zunächst labormedizinisch durch das Unterschreiten des Referenzbereiches der Thrombozytenzahl im peripheren Blut, wobei die untere Grenze des Referenzbereiches zumeist bei ca. 150 G/l liegt. Eine klinisch relevantere, wenn auch unschärfere Definition orientiert sich am erhöhten Risiko für Spontanblutungen oder einem gesteigerten Risiko für posttraumatische bzw. intra- und postinterventionelle Blutungen. Als empirische Größe kann hier ein Thrombozytenwert von 50-80 G/l angenommen werden.

Bei anderweitig gerinnungsgesunden Patientinnen und Patienten (Pat.) ohne Thrombozytenfunktionsstörung steigt das Blutungsrisiko bei Thrombozytenwerten unterhalb von 80 G/l kontinuierlich an, wobei dieser Anstieg unterhalb von 30 G/l eine annähernd exponentielle Funktion annimmt. Legt man die funktionelle Relevanz für die Thrombozytopenie-Definition zu Grunde, ist der klinische Kontext von sehr großer Bedeutung, da z.B. vergleichsweise niedrige Thrombozytenwerte bei jungen Pat. mit Immunthrombozytopenie (ITP, Morbus Werlhof) weitaus weniger bedrohlich sind als identische Thrombozytenwerte bei Pat. mit einer thrombotischen Mikroangiopathie (TMA).

Die Epidemiologie von Thrombozytopenien ist maßgeblich abhängig von deren Ätiologie. Während keine systematischen Daten zur Häufigkeit von Begleitthrombozytopenien bei Lebererkrankungen, Hypersplenismus, Sepsis oder Autoimmunerkrankungen vorliegen, sind folgende ungefähre Erkrankungsinzidenzen bekannt (Tabelle 1):

Pathogenetisch lassen sich die Thrombozytopenien zunächst grob in Bildungs- und Verbrauchsstörungen unterteilen. Die wichtigsten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Das universelle pathogenetische Prinzip der Bildungsstörungen ist eine verminderte Megakaryozytopoiese. Diese kann durch eine toxische Schädigung der gesamten Hämatopoese, durch neoplastische Knochenmarkerkrankungen, durch eine wohl überwiegend immunologisch-vermittelte Destruktion der Hämatopoese, wie zum Beispiel bei der aplastischen Anämie, oder durch eine hereditäre Störung der Thrombozytenbildung verursacht sein. Für einige dieser angeborenen Erkrankungen (z.B. Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Makrothrombozytopenien, Wiskott-Aldrich-Syndrom) sind die patho-kausalen genetischen Läsionen mittlerweile bekannt [1]. Gelegentlich können auch schwere Malnutritionen oder Stoffwechselstörungen (z.B. schwerer Alkoholismus oder Vitamin-B12-Mangel) zu einer direkten Schädigung der Hämatopoese oder Megakaryozytopoiese führen.

Bei Verbrauchsstörungen liegen v.a. immunologische Phänomene vor, welche die vermehrte Sequestration von Thrombozyten in der Milz zur Folge haben. Klassisch ist dies bei der Immunthrombozytopenie der Fall, aber auch andere Formen der antikörpervermittelten Thrombozytendepletion sind bekannt (z.B. Antiphospholipidsyndrom, Mischkollagenosen, Posttransfusionspurpura, Hepatitis-C-Infektion). Weitere Verbrauchsstörungen werden durch hämodynamische Ursachen hervorgerufen. Hierzu zählt insbesondere eine verstärkte splenische Perfusion bei portaler Hypertension, während der fortgeschrittenen Schwangerschaft oder bei Splenomegalie anderer Genese (Hypersplenismus).

Als Risikofaktoren für eine toxische Knochenmarkschädigung mit Thrombozytopenie gelten neben einer zytostatischen Behandlung alle Medikamente, welche potentiell knochenmarkschädigend wirken. Dies trifft auf eine Vielzahl von Wirkstoffen zu. Indikationen und häufig eingesetzte Substanzen sind in Tabelle 3 dargestellt.

Neben einer direkten Knochenmarkschädigung können zahlreiche Medikamente eine immunologisch vermittelte Thrombozytopenie auslösen, wobei es zur Interaktion von medikamentenabhängigen Antikörpern (drug dependendent antibodies, ddab) mit Epitopen auf der Thrombozytenoberfläche kommt. Erstmalig wurde dies für Chinin bzw. Chinidin beschrieben. Eine Online-Zusammenstellung potentieller Medikamente findet sich unter: https://ouhsc.edu/platelets/ditp.html.

Darüber hinaus gelten vorhergegangene Chemo- oder Strahlentherapien als Risikofaktoren für die Entwicklung hämatologischer Sekundärneoplasien, welche mit einer Thrombozytopenie einhergehen können.

Einer Thrombozytopenie kann nur durch die Vermeidung potentiell auslösender Substanzen (z.B. unfraktioniertes Heparin, knochenmarktoxische Medikamente) vorgebeugt werden. Dies lässt sich vielfach nur schwer klinisch umsetzen. Bei positiver Anamnese einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie Typ II (HIT-II) sollte jedoch in der Regel eine erneute Exposition gegenüber Heparinen vermieden werden.

Eine ausgeprägte Thrombozytopenie manifestiert sich typischerweise durch Blutungszeichen. Charakteristisch hierfür sind petechiale Blutungen in den abhängigen Körperpartien (untere Extremitäten beim mobilen Patienten, Rücken beim bettlägerigen Pat.) sowie in den Schleimhäuten (klinisch gut sichtbar z.B. enoral bzw. am Gaumen). Muskel- und Gelenkblutungen sowie großflächige Gewebeblutungen (Suffusionen) sind dagegen vor allem bei Störungen der plasmatischen Gerinnung (sekundäre Hämostase) zu finden.

Weitere Anzeichen für eine Störung der primären Hämostase sind Epistaxis, Gingivorrhagie, Hämatomneigung sowie Hypermenorrhoe bzw. Metrorrhagie. Besondere Aufmerksamkeit sollte gleichzeitig bestehenden neurologische Symptomen (z.B. Cephalgien, Vigilanzsstörungen) und einem etwaigen Ikterus geschenkt werden, da die Trias aus thrombozytopenischen Blutungen, neurologischen Symptomen und Hämolysezeichen (Sub-/Ikterus) Ausdruck einer lebensbedrohlichen thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) sein kann.

Thrombozytopenien zählen zu den häufigen inzidentellen Blutbildbefunden. Häufig sind diese nur gering- bis mäßiggradig ausgeprägt und führen daher nicht zu einer symptomatischen Blutungsneigung. Bei Thrombozytenwerten >100 G/L, welche über längere Zeit bestehen und ohne Blutungszeichen einhergehen, sollte insbesondere auch die Möglichkeit einer konstitutionellen Abweichung (Normvariante) in Betracht gezogen werden.

Labormedizinisch definiert sich eine Thrombozytopenie formaliter durch die Unterschreitung des labor- und methodenabhängigen Referenzbereiches, der i.d.R. um die 150-300 G/l liegt. Da die Thrombozyten üblicherweise im EDTA-antikoagulierten peripheren Blut durch einen Blutbildautomaten bestimmt werden, ist - insbesondere bei unplausiblem Ergebnis- zunächst an die Möglichkeit einer sogenannten Pseudothrombozytopenie zu denken. Hierbei kommt es durch konventionelle Antikoagulantien (v.a. EDTA und Heparin) zu einer in-vitro-Aggregation von Thrombozyten, so dass falsch-niedrige Messwerte resultieren. Je nach untersuchtem Patientengut kann dies bei bis zu 15% thrombozytopener Pat. der Fall sein [3]. Während dieses Phänomen mit Citrat weniger häufig zu beobachten ist, kann es durch den Einsatz von anderen Zusätzen (z.B. Aminoglykosiden) nahezu vollständig eliminiert werden [4]. Im mikroskopischen Differentialblutbild können die Thrombozytenaggregate im EDTA-Blut nachgewiesen werden, bzw. es zeigt sich eine kursorisch normale Thrombozytendichte im Nativausstrich [5].

Die ätiopathogenetische Diagnostik einer Thrombozytopenie ist auf Grund der vielfältigen Ursachen komplex. Nichtdestotrotz sollte in jedem Fall rasch abgeklärt werden, ob sich die vorliegende Thrombozytopenie auf eine lebensbedrohliche und akut behandlungspflichtige Erkrankung zurückführen lässt. Hierzu zählen insbesondere:

• Agranulozytose/toxischer Knochenmarkschaden

• Hämatologische Neoplasien (akute Leukämien, Myelodysplasien etc.)

• Thrombotische Mikroangiopathie (TTP, (a)HUS, STEC-HUS)

• Heparin-induzierte Thrombozytopenie Typ II (HIT-II)

Siehe auch Abbildung 1 und Tabelle 4.

Die Prognose einer Thrombozytopenie hängt maßgeblich von ihrer Ursache ab. So weisen Immunthrombozytopenien, insbesondere im Kindesalter sehr hohe Spontanremissionsraten auf. Dagegen ist die Rezidivwahrscheinlichkeit bei der thrombotischen thrombozytopenischen Purpura hoch (ca. 5–10%). Auch die Dauer der Thrombozytopenie sowie patientenabhängige Faktoren (Alter, Komorbidität, Medikation) fließen in die Prognose mit ein. Junge Menschen mit lange anhaltender Immunthrombozytopenie weisen z.B. ein nur marginal erhöhtes Risiko für fatale Blutungen auf, während ältere Patienten erheblich mehr gefährdet sind.

Da eine Thrombozytopenie lediglich eine deskriptive Diagnose darstellt, ergibt sich nach Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie (s.o.) keine relevante Differentialdiagnostik. Wichtig ist vielmehr die rasche ätiologische Zuordnung, um insbesondere den Thrombozytopenien mit hohem akutem Gefährdungspotential (z.B. TMA, HIT-II) wirkungsvoll zu begegnen.

Neben Ätiologie und Ausmaß haben Alter, Komorbiditäten und die laufende Medikation einen großen Einfluss auf Morbidität und Mortalität einer Thrombozytopenie. Generell steigt mit zunehmendem Alter wegen reduzierter Gefäßelastizität und erhöhter Gefäßfragilität das Risiko schwerer oder fataler Blutungen im Rahmen einer Thrombozytopenie. Ferner tragen z.B. eine arterielle Hypertonie, eine Sepsis oder eine Störung der plasmatischen Gerinnung zur Steigerung dieses Risikos bei. Bei gleichzeitiger Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern (z.B. Acetylsalicylsäure, Clopidogrel) oder Antikoagulantien ist das Risiko für schwerwiegende Blutungen erheblich erhöht.

Prinzipiell kann bei der Behandlung von Thrombozytopenien zwischen einer kausalen, symptomatischen und supportiven Therapie unterschieden werden. Zu den kausalen Behandlungen zählt z.B. die zytostatische Behandlung einer hämatologischen Neoplasie. Ein Beispiel für eine symptomatische Behandlung ist die Splenektomie bei chronischer Immunthrombozytopenie. Die Substitution von Thrombozyten stellt eine supportive Maßnahme dar.

Die individuelle Verlaufskontrolle einer Thrombozytopenie hängt maßgeblich von ihrer Ursache und Ausprägung ab. Kurzfristige, potentiell lebensbedrohliche Thrombozytopenien <30 G/L (z.B. bei TMA oder Agranulozytose) sollten engmaschig (innerhalb weniger Tage) kontrolliert werden. Länger bestehende Thrombozytopenien (von >30 G/L) können unter Berücksichtigung der individuellen Situation in größeren Intervallen (Wochen oder Monate) verfolgt werden.

Die Nachsorge einer Thrombozytopenie richtet sich nach deren Ätiologie. Bei nicht-Neoplasie-assoziierten Thrombozytopenien genügt häufig eine entsprechende Instruktion des Patienten/ der Patientin über klinische Blutungszeichen, die dann zu einer Blutbildkontrolle führen sollten.