Thromboembolien bei Tumorpatienten (früher: Venöse Thromboembolien (VTE) bei Tumorpatienten)

Antihormonelle Therapie ist bei Frauen (z. B. Tamoxifen) und Männern mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien assoziiert. Das individuelle Risiko ist abhängig von der jeweiligen Substanz und anderen, oben genannten Risikofaktoren. Daten randomisierter klinischer Studien zur Wirksamkeit einer medikamentösen Prophylaxe liegen nicht vor. Sie wird bei Patienten unter antihormoneller Therapie ohne zusätzliche Risikofaktoren nicht empfohlen.

Patienten mit Glioblastom haben ein Thromboembolierisiko von >10 % in den ersten 6 Monaten nach Diagnose. Die primärprophylaktische Gabe von NMH senkt die Inzidenz nicht signifikant, erhöht jedoch tendenziell das intrakranielle Blutungsrisiko [43].

In den ersten Studien zum Einsatz von Thalidomid oder Lenalidomid bei Patienten mit Multiplem Myelom wurden venöse Thromboembolien bei bis zu 25 % der Patienten beobachtet. Daraufhin wurde für alle Patienten eine antithrombotische Prophylaxe empfohlen. Die retrospektive Analyse der Effizienz gibt kein klares Bild, weder zu den geeigneten Substanzen noch zur erforderlichen Dosierung [23]. In einer aktuellen randomisierten klinischen Studie war hochrisikoprophylaktisch dosiertes NMH zwar etwas wirksamer als Acetylsalicylsäure (ASS), der Unterschied war aber nicht signifikant. In beiden Armen lag die VTE-Inzidenz unter 5 % [35, 41]. Ein zusätzlicher Risikofaktor für venöse Thromboembolien ist die Kombination der immunmodulatorischen und/oder antiangiogenen Substanzen mit hochdosiertem Dexamethason, siehe auch Onkopedia Multiples Myelom.

Für Patienten mit Multiplem Myelom unter Therapie mit Lenalidomid oder Thalidomid wird eine medikamentöse Prophylaxe mit NMH oder ASS empfohlen.

Patienten mit fortgeschrittenem Pankreaskarzinom haben im Vergleich zu Patienten mit anderen Tumorentitäten ein erhöhtes VTE-Risiko. Zwei prospektive randomisierte Studien belegen jeweils die signifikante und klinisch relevante Wirksamkeit und das Fehlen zunehmender Blutungen von therapeutisch oder halbtherapeutisch dosiertem NMH; dies beeinflusst jedoch nicht die Mortalität [37, 42]. Die Subgruppenanalyse der 273 Patienten – nach Ausschluss von 24 Patienten aufgrund einer inzidentell detektierten VTE beim Screening – mit Pankreaskarzinom in der CASSINI Studie [32] zeigt die Wirksamkeit der Rivaroxaban-Prophylaxe mit einer signifikanten Reduktion der VTE-Rate von 10,1 auf 3,7 % ohne Erhöhung des Risikos schwerer Blutungen (Rivaroxaban:1,5 %; Placebo:2,3 %) und bestätigt damit die vorbestehende Studienlage. Für ambulante Patienten mit Pankreaskarzinom wird bei Durchführung einer Chemotherapie eine medikamentöse VTE-Prophylaxe empfohlen.

Die Einschränkung der Beweglichkeit insbesondere der Gehfähigkeit stellt einen allgemeinen, mit vielen anderen interagierenden Risikofaktor für das Auftreten einer VTE dar. Einer Krankenhausbehandlung von Tumorpatienten liegt häufig eine komplexe Kombination aus reduzierter Mobilität, „tumorassoziierter thrombophiler Hämostasestörung“ und risikoerhöhender Tumortherapie (z. B. ZVK, Corticosteroidgabe, u.a.) bzw. Therapiekomplikationen (z. B. Infektion, u.a.) vor. Ähnliche Konstellationen insbesondere auch mit vergleichbar eingeschränkter Mobilität treten heutzutage auch im ambulanten Versorgungsalltag von Tumorpatienten auf. Die Studienlage zur primären VTE-Prophylaxe von stationären nicht-chirurgischen Tumorpatienten ist zwar limitiert, aber klar hinweisend auf den Nutzen einer medikamentösen Prophylaxe. Im ambulanten Bereich liegen bisher keine belastbaren Daten für Tumorpatienten in ihrer Gesamtheit vor (vergleiche Kapitel 5.1.3).

Dementsprechend sind die Leitlinienempfehlungen vage. Die Berücksichtigung des Ausmaßes einer Mobilitätseinschränkung zusätzlich zu den Khorana-Kriterien sollte hilfreich bei der Indikationsstellung zur VTE-Prophylaxe sein.

Patienten mit zentralen Venenkathetern, einschl. Portkathetern, haben ein erhöhtes Risiko für die Bildung lokaler Thrombosen. Die Inzidenz schwankt in den publizierten Studien zwischen <5 und 20 % in Abhängigkeit von den diagnostischen Methoden (klinisch, bildgebend) und vom Patientenkollektiv [29, 51]. In den meisten Fällen sind und bleiben ZVK-assoziierte Thrombosen klinisch asymptomatisch. In randomisierten Studien zur Prophylaxe wurde weder mit VKA noch mit NMH eine signifikante Senkung der klinisch manifesten VTE-Rate erzielt. Für ambulante Patienten mit liegenden zentralen Venenkathetern ohne zusätzliche Risikofaktoren wird eine medikamentöse Prophylaxe daher nicht empfohlen. Hinweise zur Prophylaxe von ZVK-Infektionen finden sich in Onkopedia - ZVK-Infektionen.

Generell besteht die Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose und Lungenembolie aus drei Phasen:

• Primärtherapie (1–3 Wochen)

• Erhaltungstherapie (3 – 6+ Monate)

• und u. U. fortdauernde Sekundärprophylaxe) [2].

Die initiale Antikoagulation (Primärtherapie) kann parenteral mit NMH oder Fondaparinux – im begründeten Einzelfall auch mit UFH – und auch primär oral mit Apixaban oder Rivaroxaban durchgeführt werden.

Bereits initial wird eine externe Kompression an der betroffenen Extremität (Wickeln, Kompressionsstrumpf) zur Symptomlinderung und Reduktion des Risikos eines postthrombotischen Syndroms empfohlen.

Eine klinische Befundkontrolle zur Beurteilung der Behandlungswirksamkeit wird nach 1 - 3 Wochen gefordert.

Die Erhaltungstherapie erfolgt bevorzugt mit DOAKs zulassungskonform entweder durch Fortführung von Apixaban bzw. Rivaroxaban oder durch den – nicht überlappenden - Wechsel („Switching“) von parenteraler auf orale Antikoagulation im Falle von Dabigatran oder Edoxaban. Nachrangig alternativ kann überlappend von parenteraler Antikoagulation auf orale Antikoagulation mit VKA (INR-Zielbereich 2 – 3) übergegangen oder die parenterale Antikoagulation (mit NMH) fortgeführt werden.

Die Dauer der Antikoagulation beträgt mindestens 3 Monate. Nach Nutzen-Risiko-Abwägung kann bei fortbestehendem Thromboembolierisiko eine längere, u. U. auch langfristige Antikoagulation sinnvoll sein.

Bei Entscheidung für eine Sekundärprophylaxe aufgrund idiopathischer Genese der initialen VTE oder fortbestehenden Risikofaktoren über 3 bis 6 Monate hinaus zeigen zwei Studien mit Apixaban (Placebo versus 2 x 2,5 mg versus 2 x 5 mg, jeweils tgl. [20]) bzw. Rivaroxaban (100 mg ASS versus 1 x 10 mg versus 1 x 20 mg, jeweils tgl. [55]), dass die prolongierte Antikoagulation mit den niedrigeren Dosen der Faktor Xa-Inhibitoren wirksamer als Placebo/ASS, jedoch gleich effektiv wie die höheren Dosen sind. Dabei besteht für schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen ein nur numerisch leicht erhöhtes Risiko im Vergleich zu Placebo/ASS, allerdings ein numerisch niedrigeres Risiko im Vergleich zu den therapeutischen Standarddosen der Antikoagulantien.

Beim kardiopulmonal stabilen Patienten gleicht die Therapie der Lungenembolie der der tiefen Venenthrombose.

Beim kardiopulmonal instabilen Patienten (Intensivstation) mit Lungenembolie hat die Therapie die kurzfristige Wiedereröffnung der pulmonalen Strombahn durch Thrombolyse und/oder Embolektomie zum Ziel. Im Weiteren erfolgt die Antikoagulation wie bei tiefer Venenthrombose.

Die Therapie der isolierten oberflächlichen Thrombophlebitis basiert auf der lokalen Kompression, topischen – oder auch oralen - Applikation nichtsteroidaler antiinflammatorischer Medikamente (z. B. Indomethacin) und der Antikoagulation - bevorzugt mit FPX 2,5 mg tgl. s.c. für 30 – 45 Tage [27, 28].

Die Behandlungsprinzipien der akuten VTE bei Tumorpatienten unterscheiden sich nicht von den bei Nichttumorpatienten. Jedoch ist unter Antikoagulation mit NMH gefolgt von VKA sowohl das Risiko für schwere Blutungen als auch VTE-Rezidive 2 – 3fach höher als bei Nichttumorpatienten. Die bei Patienten mit VTE und aktiver Tumorerkrankung durchgeführten Studien zur Antikoagulation verwendeten differierende Definitionen für „aktive Tumorerkrankung“. Dabei wurden neben Patienten mit nachweisbarem Malignom auch oft Patienten mit unterschiedlich definierter, anamnestisch zurückliegender und nicht mehr nachweisbarer Tumorerkrankung in diese Studien rekrutiert. Aus den randomisierten klinischen Studien zur akuten VTE bei Tumorpatienten lassen sich folgende Empfehlungen ableiten:

• Beim Auftreten einer VTE im längerfristigen Verlauf der Tumortherapie ist eine Neubewertung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der Behandlung (Verdacht auf Progress der Grundkrankheit) erforderlich.

• Standard in der Primärtherapie von Tumorpatienten mit neu diagnostizierter VTE war seit langem die Gabe von parenteralen Antikoagulantien – bevorzugt NMH, siehe Tabelle 3.

• NMH sind in der Initialphase dem UFH bei Tumorpatienten überlegen, es wurde in Metaanalysen auch eine Reduktion der Mortalität gezeigt. NMH haben ein günstigeres Nebenwirkungsprofil und erfordern keine Laborkontrollen.

• Bei Patienten mit lebens- und / oder organfunktionsbedrohlicher VTE können sehr selten zusätzliche, interventionelle Maßnahmen wie Thrombolyse, Thromb-/Embolektomie oder die Implantation eines Vena Cava-Filters indiziert sein.

• Bereits initial wird eine externe Kompression an der unteren Extremität (Wickeln, Kompressionsstrumpf) zur Symptomlinderung und des Risikos eines postthrombotischen Syndroms empfohlen.

• Patienten mit asymptomatischer (inzidenteller) VTE sollen wie Patienten mit symptomatischer VTE behandelt werden. Bei kardiopulmonal stabilen Patienten mit inzidenteller subsegmentaler Lungenembolie und sonographischem Ausschluss einer TVT kann auch ein zuwartend kontrollierendes Vorgehen gewählt werden.

• ZVK- oder Portkatheter-assoziierte Thrombosen werden analog zur Beinvenenthrombose durch eine initiale volltherapeutische Antikoagulation behandelt [29, 51]. Solange der Katheter funktioniert, korrekt liegt und nicht infiziert ist, kann er weiter benutzt werden. Die Erhaltungstherapie sollte für mindestens 3 Monate und u. U. so lange fortgeführt werden, wie der Katheter in situ ist und nach Entfernung für mindestens weitere 6 Wochen.

• Bei thrombotischen Katheterverschlüssen lässt sich in aller Regel die Durchgängigkeit durch lokale Applikation von Thrombolytika, z. B. 10 mg rekombinantem Gewebeplasminogen-Aktivator (rt-PA) oder 10.000 IE Urokinase, wiederherstellen. Eine systemische Antikoagulation ist nur bei intravenösem Thrombusnachweis indiziert (vgl. oben).

• Bei Kontraindikationen zur therapeutischen Antikoagulation sind eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung und Auswahl des therapeutischen Vorgehens notwendig.

• Bei Thrombozytopenie werden eine volltherapeutische Antikoagulation (mit NMH) bei Thrombozytenwerten über 50 G/L und eine hochrisikoprophylaktische bis halbtherapeutische Antikoagulation bei Thrombozytenzahlen über 20 G/L für vertretbar gehalten [49].

• NMH sind bei der Erhaltungstherapie effektiver als VKA und vergleichbar sicher; daher werden sie nicht nur zur Primärtherapie, sondern auch für 3 – 6 Monate (u. U. darüber hinaus) empfohlen.

• Daten zu Sicherheit und Wirksamkeit von Faktor Xa-Inhibitoren aus randomisierten Studien im Vergleich zu NMH [21, 38, 46, 59] sowie deren Metaanalysen [13, 14, 15, 16, 17, 18] dokumentieren die Wirksamkeit und Sicherheit dieser DOAKs auch bei tumorassoziierter VTE und eröffnen für diese Patienten eine zur parenteralen NMH-Gabe alternative orale Antikoagulationsoption [22].

• Der primäre Endpunkt der großen Edoxaban-Studie [46] war eine Kombination aus VTE-Rezidiv und schwerer Blutung. Es zeigte sich zwischen Dalteparin (CLOT-Schema) und Edoxaban 60 mg – bzw. 30 mg, falls eine Dosisreduktion erforderlich war- nach initialer mindestens 5-tägiger NMH-Therapie kein Unterschied (signifikant abgesicherte Nicht-Unterlegenheit). Betrachtet man die Rezidivrate und die schweren Blutungen getrennt, zeigte sich eine tendentiell bessere Wirksamkeit und ein höheres Risiko für schwere – nicht jedoch vital bedrohliche – Blutungen, vorrangig im oberen Gastrointestinaltrakt, besonders bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren [34]. Ursächlich dafür kann teilweise auch eine verbesserte Therapietreue (+ 3,6 % nach 6 und + 8,9 % nach 12 Monaten) der mit Edoxaban antikoagulierten Patienten sein. Rivaroxaban zeigt in einer Pilotstudie [59] ein verglichen mit Edoxaban ähnliches Nutzen-Risiko-Verhalten im Vergleich zu Dalteparin (CLOT-Schema), ebenfalls mit nominell besserer Wirksamkeit und erhöhtem Risiko für schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen.

• Eine kleine Studie mit Apixaban [38] gibt bei numerisch besserer Wirksamkeit keinen Anhalt für das vermehrte Auftreten von schweren Blutungen.

• Die zweite große Phase III Studie bei Tumorassoziierter Thrombose (CAT), die prospektiv randomisiert 2 x 10 mg Apixaban initial beginnend für 7 Tage gefolgt von 2 x 5 mg für insgesamt 6 Monate prospektiv gegen Dalteparin (CLOT-Schema) verglichen hat [21], zeigt eine numerisch verminderte VTE-Rezidivrate ohne vermehrte schwere Blutungen. Zusammenfassend (siehe Abbildung 5) kann somit die Initialtherapie von - symptomatischer und inzidenteller - VTE bei Tumorpatienten mit NMH, NMH gefolgt von Edoxaban oder primär beginnend mit Apixaban oder Rivaroxaban erfolgen. Aufgrund der sehr ähnlichen pharmakologischen Kenngrößen von NMH und DOAK ist ein einfacher Wechsel ohne Überlappungsphase zwischen der oralen (Faktor Xa-Inhibitor) und parenteralen (NMH) Form der Antikoagulation möglich. Es wird ein mögliche Blutungskomplikationen berücksichtigendes, zurückhaltendes Vorgehen insbesondere bei Patienten mit gastrointestinalen oder urologischen Tumorentitäten – vor allem bei luminalem Tumor- oder Metastasennachweis – empfohlen [8, 10, 12].

• Bei der differentialtherapeutischen Entscheidung zu Applikationsart und Substanzwahl ist neben der Tumorentität und dem vermuteten Blutungsrisiko die klinische Situation und Präferenz der Tumorpatienten ebenso zu berücksichtigen [22], wie die Interaktionsmöglichkeit der DOAK mit der bestehenden oder geplanten Medikation, abhängig vom Ausmaß ihrer substanzspezifischen P-Glykoproteintransporter bzw. Cytochrom-P-Interaktionspotentiale [47], (Prüfmöglichkeit im aktuellen „Drug Interactions Checker“, z.B. www.drugs.com, und bei Onkopedia - Arzneimittelinteraktionen). Zusätzlich sollte die in den DOAK-Studien bei CAT-Patienten nachgewiesene bessere Persistenz der oralen gegenüber der subkutanen Antikoagulation Berücksichtigung finden [30, 46]. Bei Kontraindikationen gegen NMH (z. B. HIT) oder Ablehnung der subkutanen Applikation durch den Patienten werden bevorzugt Faktor Xa-Inhibitoren und nachrangig alternativ auch VKA zur Anwendung kommen.

• Bei Auftreten einer VTE unter antikoagulatorischer Therapie bei Tumorpatienten wird nach Compliance-Evaluation eine Dosiserhöhung für NMH ohne Labormonitoring um etwa 20 – 30% empfohlen [25]. Bei den Faktor Xa-Inhibitoren kann ein Wechsel auf – möglicherweise höherdosiertes – NMH in Betracht gezogen werden.

• Beim Auftreten einer VTE unter Antikoagulation mit VKA ist eine Umstellung auf NMH oder Faktor Xa-Inhibitoren zu empfehlen.

• Die Dauer der Erhaltungstherapie soll mindestens 3 – 6 Monate betragen. Bei Patienten mit fortbestehendem Tumorleiden kann eine über 6 Monate hinausgehende prolongierte Sekundärprophylaxe – unter Beachtung des Blutungsrisikos – indiziert sein. Da nur eine Studie die Antikoagulation bei Tumorpatienten über sechs Monate hinaus für 12 Monate vergleichend (Dalteparin vs. Edoxaban) untersucht hat [46] und ansonsten vergleichende Studien verschiedener Antikoagulantien jenseits von 6 Monaten nach Auftreten der VTE fehlen, kann die prolongierte Fortführung der Antikoagulation mit NMH, Faktor Xa-Inhibitoren oder nachrangig auch VKA erfolgen.

• In aller Regel wird eine Sekundärprophylaxe bei Tumorpatienten mit fortbestehend „aktiver“ Tumorerkrankung „volltherapeutisch“ empfohlen. Für diese Empfehlung fehlen prospektive Studiendaten, die unterschiedliche Intensitäten der Antikoagulation miteinander vergleichen. In Anlehnung an die Studiendaten bei Nichttumorpatienten [20, 55] sowie die der primären VTE-Prophylaxe bei ambulanten Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥ 2 [26, 32] kann in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung auch die „hochrisikoprophylaktische“ Dosierung von Apixaban oder Rivaroxaban in Betracht gezogen werden.

• In der Finalphase von Tumorpatienten sollen sich alle Maßnahmen nach dem Behandlungsziel bestmöglicher Lebensqualität und unmittelbarer Symptomkontrolle bemessen. Dies gilt auch für die VTE-Therapie. Der Einsatz gerinnungshemmender Substanzen kann Bestandteil der Maßnahmen zur therapeutischen oder prophylaktischen Symptomkontrolle (Schmerz, Spannungsgefühl, Dyspnoe u. a.) sein [39]. Dabei wird auch in der Palliativmedizin der Einsatz von Faktor Xa-Inhibitoren diskutiert, da der Möglichkeit der oralen (autonomen) Applikation und dem geringen Monitoringaufwand gerade in der palliativen häuslichen Versorgungssituation eine hohe Priorität beigemessen wird.

Ein Algorithmus für Therapie und Sekundärprophylaxe ist in Abbildung 5 dargestellt.

Somit stehen nun seit kurzem zur Behandlung der VTE bei Tumorpatienten evidenzbasiert subkutanes NMH und orale Faktor Xa-Inhibitoren zur Verfügung, was zu Anpassungen internationaler Empfehlungen [8, 10, 12] geführt hat.

Neben der Applikationsform sind die gegenläufigen Unterschiede in Wirksamkeit (VTE-Rezidive) und Sicherheit (schwere und klinisch relevante nichtschwere Blutungen) und dabei insbesondere das Risiko oberer gastrointestinaler Blutungen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren – und vorwiegend wohl luminalen Tumormanifestationen - bei der Antikoagulantienauswahl in Betracht zu ziehen und dabei die Empfehlungen zur Primärprophylaxe gastrointestinaler Blutungen unter Antithrombotika durch Gabe von Protonenpumpeninhibitoren zu beachten.

Auch die im Vergleich zu NMH vermehrten Möglichkeiten der Medikamenteninteraktion [47] sind substanzspezifisch bei der Entscheidungsfindung zu berücksichtigen.

Im klinischen Alltag ist aufgrund der sehr ähnlichen pharmakokinetischen Kenngrößen von NMH und Faktor Xa-Inhibitoren ein Wechsel zwischen beiden Applikationsformen der Antikoagulation einfach möglich und erlaubt eine sichere und patientengerechte Antikoagulation, bei – u. U. therapiebedingten – Störungen der oralen Medikamenteneinnahme [22, 48], periinterventionell und auch in anderen komplexen Situationen.

Vergleichende Therapiestudien zu oberflächlichen Thrombophlebitiden bei Tumorpatienten liegen nicht vor. Das Vorgehen orientiert sich an Nichttumorpatienten [2], eine Individualisierung nach Klinik in Bezug auf die Antikoagulantiendosierung, Therapiedauer und auch Medikamentenwahl [19, 28] kann sinnvoll sein.

Eine neuere Gruppe von Antikoagulantien sind die direkten oralen Inhibitoren von Faktor Xa (Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban) oder Thrombin (Dabigatran). Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind bei diesen Medikamenten für Patienten mit normaler oder mäßig eingeschränkter Nieren- und Leberfunktion nicht erforderlich. Ihre Wirksamkeit und Sicherheit wurden in großen randomisierten Studien zur postoperativen Prophylaxe beim elektiven Knie- bzw. Hüft-Gelenkersatz, in therapeutischer Dosierung beim nicht-valvulären Vorhofflimmern, (und z. T. niedrig dosiert in Kombination mit Thrombozytenfunktionshemmern bei akutem Koronarsyndrom und peripherer arterieller Verschlusskrankheit) gezeigt. Bei der Behandlung und Rezidivprophylaxe der tiefen Venenthrombosen, und Lungenembolien von Nichttumorpatienten sind die DOAK/NOAK den VKA überlegen; bei Tumorpatienten zeigen die Faktor Xa-Inhibitoren im Vergleich zu NMH eine sehr ähnliche Nutzen-Risiko-Bilanz.

Zur primären VTE-Prophylaxe ambulanter Tumorpatienten mit Khorana-Score ≥ 2, die sich einer Chemotheapie unterziehen, werden Apixaban und Rivaroxaban von einer Reihe von Leitlinien [5, 8, 10] empfohlen. Für diese Indikation liegt für beide Faktor Xa-Inhibitoren in Europa keine Zulassung (Stand 11/2020) vor.

Fondaparinux ist ein synthetisches Pentasaccharid, welches selektiv die Hemmwirkung von Antithrombin (AT) gegenüber Faktor Xa verstärkt. Es wird subkutan appliziert. Seine Wirkung wurde vor allem in multizentrischen Studien zur postoperativen VTE-Prophylaxe, zur VTE-Therapie sowie bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom gezeigt. Fondaparinux ist effektiv in der VTE-Prophylaxe postoperativ sowie von akut erkrankten und hospitalisierten internistischen Patienten sowie in der Therapie der akuten tiefen oder oberflächlichen Venenthrombose und Lungenembolie. In den Zulassungsstudien waren auch Tumorpatienten behandelt worden. Regelmäßige Laborkontrollen zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz besteht Kumulationsgefahr, die durch Dosisanpassung (Prophylaxe) oder Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität (Therapie) zu berücksichtigen ist. Die Halbwertszeit ist mit 15 – 18 Stunden relativ lang. Das Risiko einer Fondaparinux-assoziierten Thrombozytopenie ist sehr, sehr niedrig.

Aus unfraktioniertem Heparin (UFH) kann durch chemische oder enzymatische Prozesse eine Fraktion niedermolekularer Heparine gewonnen werden. Diese kürzeren Polysaccharidketten haben unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften, u. a. eine im Vergleich zu UFH relative Verstärkung der AT-Aktivität gegenüber Faktor Xa. Sie werden subkutan oder, wesentlich seltener, intravenös appliziert. NMH sind effektiv in der Prophylaxe und Therapie venöser Thromboembolien. Bei Tumorpatienten war in vergleichenden Studien zur VTE-Therapie die Thromboserezidiv-Rate meist niedriger als bei Anwendung von oralen Vitamin K-Antagonisten. Regelmäßige Laborkontrollen durch Bestimmung der Anti-FXa-Aktivität zur Überprüfung der optimalen Dosierung sind nicht erforderlich. Sehr selten ist auch eine Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT). Studien zum direkten Vergleich der verschiedenen Präparationen von niedermolekularem Heparin gibt es bei onkologischen Patienten kaum. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist das Kumulationsrisiko der verschiedenen NMH unterschiedlich. Bei therapeutischer Antikoagulation und schwerer Niereninsuffizienz sollten eine Reduktion der Dosis erwogen (Fachinformation!) und/oder die Anti-FXa-Aktivität laboranalytisch 3 – 4 Stunden nach subkutaner Applikation der dritten oder späterer Dosen überprüft werden.

Heparin bindet unter anderem mit hoher Affinität an AT und beschleunigt dadurch die Hemmung aktivierter (gerinnungsfördernder) Serinproteasen, insbesondere Faktor IIa (Thrombin) und Faktor Xa. UFH wird intravenös oder subkutan appliziert. Es ist effektiv in der Prophylaxe und der Therapie venöser Thromboembolien. In vergleichenden Studien zur peri- und postoperativen Prophylaxe war die VTE-Rate im Vergleich zu NMH in Metaanalysen statistisch signifikant höher. Wegen den starken interindividuellen Schwankungen wird zur Therapie die Effektivität der gewählten Dosis mittels regelmäßiger Laborkontrolle der aPTT, der Thrombinzeit (TZ) bzw. der Anti-FXa-Aktivität überwacht und angepasst. Ein Akutphase-Prozess kann sowohl die antikoagulatorische Verfügbarkeit des UFH als auch die Verlässlichkeit der aPTT als Maß der Antikoagulationsintensität stören, dieses Problem ist bei der TZ oder der Anti-FXa-Aktivität nicht vorhanden. Eine Standardisierung der unterschiedlich empfindlichen aPTT- bzw. TZ-Reagenzien ist bisher nicht erfolgt. Kritische Nebenwirkungen von UFH ist die HIT, am häufigsten innerhalb von 5 – 10 Tagen nach Therapiebeginn, und längerfristig ein erhöhtes Osteoporoserisiko.

Die zugelassenen VKA gehören zur Gruppe der Kumarin-Derivate. Sie interferieren mit dem Vitamin K-Metabolismus. In der internationalen Literatur ist Warfarin der Standard, in einigen europäischen Ländern werden trotz limitierter Evidenzlage Phenprocoumon oder Acenocoumarol gleichwertig zu Warfarin eingesetzt. VKA werden oral eingenommen. Sie sind effektiv in der Sekundärprophylaxe venöser Thromboembolien. Wegen der hohen inter- und intraindividuellen Schwankungen wird die effektive Dosierung mittels regelmäßiger Laborkontrolle überwacht und angepasst, der therapeutische Bereich der INR liegt bei 2,0 – 3,0. In der Einleitungsphase der oralen Antikoagulation werden die VKA so lange überlappend mit parenteralen Antikoagulantien eingenommen, bis die INR an zwei aufeinanderfolgenden Tagen im Zielbereich (meist 2,0 - 3,0) liegt. Der Einsatz bei Tumorpatienten wird durch Arzneimittelinteraktionen, Leberfunktionsstörungen, verminderter Vitamin K-Aufnahme, intestinale Resorptionsstörungen / Erbrechen beeinträchtigt. Die erfolgreiche längerfristige Einstellung von Patienten innerhalb des therapeutischen Bereiches (TTR = time in therapeutic range) ist generell schwierig und gelingt bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung meist nur unzureichend (TTR ≤ 50%). In vergleichenden Studien zur Sekundärprophylaxe nach VTE bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung war die Rezidivrate im Vergleich zu NMH höher. Kritische Nebenwirkungen von VKA sind selten Lebertoxizität, Alopezie und Hautnekrosen.