Sichelzellkrankheiten

Der Begriff Sichelzellkrankheit umfasst alle Hämoglobinopathien, die durch das Hämoglobin S - allein oder in Kombination mit einer anderen β-Globin-Mutation - verursacht werden. Das HbS bildet dabei, jenseits des Neugeborenenalters, mit mindestens 50% (zumeist weit mehr) den Hauptanteil des roten Blutfarbstoffs. Häufige Phänotypen sind die homozygote HbSS-Sichelzellkrankheit, die compound heterozygoten HbS-β-Thalassämien (HbS-β+ bzw. HbS-β°-Thalassämie) und die HbSC-Krankheit. Seltener sind andere Kombinationsformen wie HbSD, und HbS OArab, HbS Lepore und HbSE. Ca. 30% der Patienten aus dem subsaharischen Afrika haben zusätzlich eine hetero-heterozygote (eine Deletion auf nur einem Allel) oder homozygote (je eine Deletion auf beiden Allelen) α+-Thalassämie, die zur Mikrozytose führt. Ca. 17% der Männer aus Zentral-Afrika haben einen G6PD-Mangel. Im mittleren Osten und östlichem Mittelmeerraum beträgt die Häufigkeit der Trägerschaft für α° und α+ Thalassämie 2-3%.

Auf die früher übliche Bezeichnung Sichelzellanämie sollte entsprechend der internationalen Nomenklatur verzichtet werden, da erstens nicht alle Formen der Sichelzellkrankheit mit einer Anämie einhergehen und zweitens nicht die Anämie, sondern die Hämolyse und die durch Gefäßverschluss bedingten Krisen und deren Folgen das Krankheitsgeschehen bei weitem dominieren. Es handelt sich um Multiorgan-Krankheiten.

In Deutschland lebten 20172023 schätzungsweise mindestens 3000 - 5000 Kinder und Erwachsene mit Sichelzellkrankheiten [1]. Es sind Immigranten aus Zentral- und West-Afrika, den Ländern des östlichen Mittelmeerraumes (Türkei, Libanon, Palästina, Syrien, Süd-Italien, Griechenland, Nord-Afrika), Irak, Arabische Halbinsel, Indien, Nord-und Süd-Amerika sowie der Karibik. In Ländern mit Neugeborenen-Screening erreichen heute 85 bis 90% aller Kinder mit Sichelzellkrankheiten das Erwachsenenalter [2].

Das pathologische HbS ist das Produkt einer β-Globin-Genmutation, die zum Austausch von Glutaminsäure gegen Valin in der Position 6 der β-Kette führt. Die am schwersten verlaufenden Formen der Sichelzellerkrankung sind die homozygote HbSS- Erkrankung, die HbS-β°-Thalassämie, die HbSD- und die HbSOArab Erkrankung.

Der wichtigste zusätzliche, genetisch bedingte prognostische Faktor ist der HbF-Gehalt, für welchen verschiedene Formen einer Persistenz der fetalen Hb-Produktion ursächlich sein können. Patienten mit einem HbF >10% haben ein geringeres Risiko für Schmerzkrisen, akute Thorax-Syndrome (ATS) bzw. Unterschenkelulzera. Weitere genetische Einflussfaktoren sind die Ko-Existenz einer α−Thalassämie und eines G6PD-Mangels [3].

Eine Sichelzellkrankheit ist ausgeschlossen bei normaler Zusammensetzung der Hämoglobine. Heterozygote HbS-Anlageträger (HbS 35-45%) haben keine Blutbildveränderungen und keine klinischen Symptome mit folgenden Ausnahmen:

• Bei bis zu 4% der HbS Anomalieträger können im Laufe des Lebens schmerzlose Hämaturien durch Papillennekrosen auftreten.

• Bei starker körperlicher Anstrengung oder Dehydrierung in Höhen >2500 m kann es bei HbS-Trägern zu schmerzhaften Milzinfarkten kommen.

• Das sehr seltene renale medulläre Karzinom wird überwiegend bei männlichen HbS-Heterozygoten beobachtet.

Hat ein HbS-Träger einen HbS-Anteil <35%, liegt gleichzeitig entweder ein Eisenmangel oder eine α Thalassämieα+ Thalassämie vor. Die größte Bedeutung hat die HbS-Heterozygotie für die Nachkommen, wenn beide Partner Träger einer ß-Globin-Mutationβ-Globin-Mutation sind.

Sichelzellpatienten müssen in regelmäßigen Abständen (Intervall je nach Schwere der Krankheitsmanifestationen, aber mindestens alle 6 Monate) routinemäßig ambulant untersucht werden (siehe Tabelle 4). Außerdem ist es zur Einschätzung der Schwere der Schmerzkrise eines Patienten sehr hilfreich, ihn auch bei Beschwerdefreiheit zu kennen.

Sichelzellpatienten müssen in regelmäßigen Abständen (Intervall je nach Schwere der Krankheitsmanifestationen, aber mindestens alle 6 Monate) routinemäßig ambulant untersucht werden (siehe Tabelle 4). Außerdem ist es zur Einschätzung der Schwere der Schmerzkrise eines Patienten sehr hilfreich, ihn auch bei Beschwerdefreiheit zu kennen.

Mehr als 90% aller erwachsenen Patienten mit der Sichelzellkrankheit HbSC haben Hb-Werte >10 g/dl (oft >12 g/dl) und deshalb eine höhere Blut-Viskosität, die zu häufigen Schmerzkrisen, Vertigo und/oder Hörsturz/Schwerhörigkeit führen kann [13]. Bei Patienten mit diesen Manifestationen und einem Hb >11 g/dl empfehlen sich Aderlässe, um den Hb auf <10 g/dl zu senken. HU ist bei der HbSC-Krankheit nur in sehr seltenen Fällen indiziert. Vor längeren (>6 Std.) Flugreisen (trockene Luft im Flugzeug erhöht die Blut-Viskosität noch mehr) kann es ebenfalls hilfreich sein bei HbSC-Patienten mit Hb-Werten >11 g/dl einen Aderlass durchzuführen, um Schmerzkrisen beim oder nach dem Flug zu vermeiden, auch wenn dieses Vorgehen nicht im Rahmen von Studien überprüft wurde.

Bei HbSS- bzw. HbSß -Thalassämie-Patienten kann der Hb-Wert unter HU auf Werte >10 g/dl ansteigen und zu den oben genannten Symptomen führen. Auch bei diesen Patienten ist ein Aderlass indiziert. Bei allen Sichelzellpatienten mit Schmerzkrisen, deren Hb >10 g/dl ist, sollte ebenfalls ein Aderlass zur Verringerung der Viskosität durchgeführt werden.

Bei allen Sichelzellpatienten mit Schmerzkrisen, deren Hb >10 g/dl ist, sollte ebenfalls ein Aderlass zur Verringerung der Viskosität durchgeführt werden. Das schließt auch HbSS- bzw. HbSβ -Thalassämie-Patienten unter HU ein, bei denen der Hb-Wert auf Werte >10 g/dl ansteigen und zu den oben genannten Symptomen führen kann.

Schmerzkrisen

Schmerzkrisen charakterisieren die Sichelzellkrankheit. Sie sind der Grund für 90% der stationären Aufnahmen dieser Patienten. Allerdings werden 90% aller Schmerzepisoden zu Hause behandelt.

Schmerzkrisen sind das Resultat von Gefäßverschlüssen im blutbildenden Knochenmark, die durch eine komplexe Interaktion von Adhäsion der verformten Erythrozyten, aber auch der Granulozyten und Thrombozyten an das Endothel und daraus resultierender Endothel-Läsion mit Inflammation entstehen. Die resultierende ischämische Reperfusionsläsion und der oxydative Stress unterhalten die Schmerzen. Zur Analgesie bei Schmerzkrisen hat sich das 3-Stufen-Schema der WHO bewährt [22].

Jede Schmerzkrise führt zur CRP-Erhöhung. Ohne gleichzeitiges Fieber >38,5°C ist ein isolierter CRP-Anstieg kein Grund für eine antibiotische Therapie. Transfusionen verschlechtern die Viskosität und sind kontraindiziert bei Schmerzkrisen, es sei denn es besteht eine gleichzeitige, symptomatische Anämie. Eine Sauerstoffgabe ist nur bei Bedarf indiziert.

Grundregeln sind bei der Behandlung von Schmerzkrisen:

• Die Schmerzen als ernstzunehmende Komplikation einstufen.

• so früh wie möglich mit der analgetischen Behandlung beginnen (vor Vorliegen der Laborwerte)

• keine Retard-Präparate bei akuten Schmerzen

• bei parenteraler Gabe von Opiaten immer begleitend Atemübungen ggf. mit Hilfsgeräten (Triflow) alle 2 Stunden mit je 10 Hüben, um eine Hypoventilation zu verhindern,

• Flüssigkeit, wenn möglich oral, nie mehr als 1 1/2 x Erhaltungsbedarf,
  bei pulmonaler Symptomatik, sofortige Reduktion der Flüssigkeit auf maximal Erhaltung; Röntgenbild der Lunge (mit der Frage ATS)

• Bilanzierung, tägl. Kontrolle von Gewicht und Kreatinin, Überwachung mit Oxymeter

• Sauerstoffgabe bei einer Sauerstoff-Sättigung <95%

• bei Sauerstoffgabe O₂-Messung alle 6-8 Stunden jeweils nach einer 15-minütigen Unterbrechung der Sauerstoffgabe (um einen Abfall der Sauerstoffsättigung nicht zu übersehen)

• wenn bei Schmerzkrise Hb >10 g/dl, Aderlass von 5-10 ml/kg um die Viskosität zu senken

• Opiate, wenn verabreicht, ausschleichen wenn trotz adäquater Analgesie die Schmerzkrise nicht beherrscht werden kann, kann in Einzelfällen durch niedrig-dosiertes Ketanest (0,2 µg/kg/Kg/h) eine Schmerzkontrolle erreicht werden [23].

• auch kann in solchen Fällen eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden

Das ATS ist eine pulmonale Komplikation bei Sichelzellpatienten, welche die häufigste Todesursache darstellt [5]. Es ist gekennzeichnet durch meist beidseitige Thoraxschmerzen, Fieber, Tachypnoe, Hypoxie, Husten und eine neu aufgetretene Verschattung im Röntgenbild, häufig sichtbar erst nach dem Auftreten respiratorischer Symptome.

Auslöser des ATS bei erwachsenen Patienten sind sehr häufig Hypoventilation und/oder Überwässerung. Diese sind bei einer nicht fachkundigen Behandlung einer Schmerzkrise häufiger als Infekte. Liegt ursächlich ein Infekt zugrunde, wird dieser überwiegend durch Viren oder Mycoplasmen ausgelöst, seltener durch andere Bakterien. Auch Fettembolien aus dem Knochenmark während einer Schmerzkrise werden diskutiert. Die erwähnten Auslöser bewirken eine Gefäßreaktion mit Sequestration von Blut in regionalen Lungenbezirken. Bei frühzeitiger intensiver Therapie (z.B. Transfusion bzw. Austauschtransfusion) sind klinische Zeichen und radiologische Veränderungen innerhalb weniger Stunden rückläufig [24]. Eine verzögerte Therapie erhöht das Risiko von fortschreitenden pulmonalen Infarkten mit begleitender respiratorischer Insuffizienz bis zum Multiorganversagen.

Die Prävention des ATS hat einen hohen Stellenwert in der Betreuung von Sichelzellpatienten und erfordert eine begleitende Überwachung der Atmung zur Vermeidung von Hypoventilation sowie eine strikte Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr [25]. Nach einem ATS ist HU zur Prävention weiterer Ereignisse indiziert, falls diese Therapie noch nicht eingesetzt wird.

Diagnose

Bei Thoraxschmerzen bzw. Tachypnoe, Dyspnoe, Fieber oder Husten sollte zunächst immer an das ATS gedacht werden. Typische Zeichen im Röntgenbild des Thorax, welche in der Anfangsphase noch fehlen können, sind Infiltrate im Bereich der Unterlappen und Pleuraergüsse. Auf ein CT des Thorax kann in der Regel als zusätzliche Diagnostik verzichtet werden. Sollte dennoch der Verdacht auf eine Lungenembolie bestehen, muss bei der Interpretation von CT-Thorax-Bildern berücksichtigt werden, dass vor allem subsegmentale oder kleine Fülldefekte durch die Sichelzellen selber bedingt sein können und keiner thrombotischen Embolie entsprechen.

D-Dimere sind ebenfalls nur begrenzt hilfreich, da sie bei Sichelzellpatienten in aller Regel erhöht sind (siehe auch Kapitel 6.3.). Erhöhte CRP-Werte ohne Fieber finden sich typischerweise beim ATS und bedürfen keiner weiteren Abklärung.

Überwachung und Therapie

• Frühzeitig Verlegung auf Intensivstation!

• O₂ Gabe (Sauerstoffsättigung >95%) unter Monitorüberwachung

• 4- bis 6-stündlich Messung des O₂-Wertes (bei Raumluft)

• Flüssigkeitsrestriktion auf maximal 1,5 l/m² (Erwachsene ca. 2 bis 2,5 l/Tag);

• Bilanzierung, tägliche Bestimmung von Kreatinin und Leberwerten

• Antibiotika bei Infekt: Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Cephalosporin plus Macrolid

• wenn Hb <7 g/dl einfache Transfusion

• wenn Hb >7g/dl bzw. bei fulminantem Verlauf Austauschtransfusion

ZNS Infarkte bzw. Blutungen

ZNS Infarkte traten früher vor allem in der Kindheit auf, bis 1998 Präventiv-Maßnahmen (Transkranielle Doppler-Sonographie (TCDS) und Transfusionen für Risikopatienten) etabliert wurden.

In der 3. Lebensdekade überwiegen ZNS-Blutungen, die intrazerebral, subarachnoidal (Aneurysmen), epi- oder subdural auftreten können. Betroffen sind vor allem HbSS- und HbS-β°-Thalassämie-Patienten, wesentlich seltener HbSC-Patienten. Risikofaktoren für intrakranielle Blutungen sind neben Aneurysmen ein chronisch erniedrigtes Hb (<6 g/dl) bzw. eine andauernde Granulozytose, eine Transfusion in den letzten 2 Wochen, Corticosteroid-Gabe oder ein ATS [29]. Ca. 10% aller Sichelzellpatienten haben Aneurysmen, allerdings in atypischer Lokalisation [30]. ZNS Blutungen haben eine sehr schlechte Prognose.

Die primären Infarkte bei erwachsenen Patienten mit HbSS bzw. HbS-β°-Thalassämie (4. Lebensdekade) sind zu ca. 50% auf Gefäßveränderungen der großen cerebralen Arterien zurückzuführen, die restlichen 50% sind eher die Folge von kardial bedingten Embolien, Hypertonus, Rauchen, ATS, Hyperviskosität durch nicht indizierte Transfusionen oder Schwangerschaft. Zerebrale Blutungen bei dieser Patientengruppe beruhen in 85% auf pathologischen Veränderungen der großen Gefäße, in einigen Fällen auf Therapie mit Antikoagulanzien.

Therapie

Bei einem akuten ZNS-Ereignis muss so rasch wie möglich eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden, um den HbS-Anteil auf <30% zu senken. Bei Infarkten wird inzwischen auch bei Sichelzellpatienten, wenn es keine Kontraindikationen gibt, eine thrombolytische Therapie empfohlen [31]. Die Therapie bei intrakraniellen Blutungen richtet sich nach der Lokalisation bzw. dem Ausmaß der Blutung. Nach einem Infarkt ist ein lebenslanges Transfusionsprogramm indiziert. Es ist noch unklar, ob dies auch nach einer Hirnblutung von Nutzen ist. Zudem sollte die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation überprüft werden.

Priapismus (Ursache fast ausschließlich ischämisch bedingt) [32, 33]

Männliche Sichelzellpatienten müssen über das relativ häufige Auftreten eines Priapismus informiert werden (bei ca. 40 bis 50% der erwachsenen Männer). Man unterscheidet kurzdauernde (<3 Std.), spontan sistierende, auch "stuttering" Priapismus genannte Episoden von langdauernden (>3 Std.), die unbehandelt zu Impotenz führen können.

Nächtlicher Priapismus scheint sehr häufig durch nächtliche Hypoxien ausgelöst zu werden. Deshalb wird empfohlen im Schlaflabor nach hypoxischen Episoden zu suchen und den Priapismus ggf. durch nächtliche Sauerstoffgabe zu verhindern.

Andere bekannte Auslöser sind Nikotin, Alkohol, Cannabis, Kokain, Asthma aber auch Hyperviskosität (Hb-Werte >10 bis 11 g/dl). In die empfohlenen Maßnahmen zur Therapie und Prophylaxe sind die Patienten nach Möglichkeit mit einzubeziehen.

Therapie und Prophylaxe

 1. rezidivierende, kurze Episoden (sog. "stuttering priapism"):

Patient: Blase entleeren, Flexion und Extension der Beine, reichlich Flüssigkeitszufuhr, Analgetika, Wärme (z.B. heiße Dusche).

Medikation: Etilefrin (alpha-adrenerger Agonist) 5 bis 10 mg oral, Beginn abends, Fortführung 4-stündlich, auch in der Nacht (über 14 Tage), bei Episoden tagsüber, Etilefrin in gleicher Dosierung, 2 x im Tagesverlauf, wenn erfolglos ggf. Crypoteron, Tadalafil bzw. Terbutalen (urologische Mitbetreuung empfohlen).

 2. Priapismus über 3 Stunden

Wenn keine Rückbildung unter Hydrierung, Wärme, Analgetika, und ggf. Blasenkatheter:

• Drainage der Corpora cavernosa über G 23 Butterfly, anschließend 1-2 x intracavernöse Injektion von 6 - 10 mg Etilefrin.

• Alternativen (da Etilefrin zur Injektion nur noch über Internationale Apotheke erhältlich):
  Methylenblau 25 mg (Kinder) bzw. 50 mg (Erwachsene) intracavernös oder Epinephrin (Suprarenin®) 10 ml einer 1: 100 000 Lösung intracavernös (Herstellung der Verdünnung: 1 ml einer 1: 1 000 Lösung Epinephrin in 1 Liter 0,9% Na Cl).

 3. bei rezidivierenden, langen Episoden

• Unterweisung der Patienten durch den Urologen, selbst mit Butterfly-Nadel (G 25 oder 27) 6 mg Etilefrin intracavernös zu injizieren, wenn unter Hydrierung der Priapismus über eine Stunde anhält.

Schmerzkrisen

Die Inzidenz chronischer Schmerzen (>3 Monate) bei erwachsenen Sichelzellpatienten wird auf ca. 40% geschätzt [35].

Schmerzkrisen charakterisieren die Sichelzellkrankheit. Sie sind der Grund für 90% der stationären Aufnahmen dieser Patienten. Allerdings werden 90% aller Schmerzepisoden zu Hause behandelt.

Ursachen chronischer Schmerzen wie aseptische Nekrosen (Hüftköpfe, Humerusköpfe, Knie), Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper, Unterschenkel-Ulzera müssen ausgeschlossen werden. Ältere Sichelzellpatienten erfahren durch Schädigung zentraler und peripherer Nerven chronische Schmerzen mit neuropathischer Qualität [36].

Schmerzkrisen sind das Resultat von Gefäßverschlüssen im blutbildenden Knochenmark, die durch eine komplexe Interaktion von Adhäsion der verformten Erythrozyten, aber auch der Granulozyten und Thrombozyten an das Endothel und daraus resultierender Endothel-Läsion mit Inflammation entstehen. Die resultierende ischämische Reperfusionsläsion und der oxydative Stress unterhalten die Schmerzen. Zur Analgesie bei Schmerzkrisen hat sich das 3-Stufen-Schema der WHO bewährt Opiate sind wenig effektiv, Alternativen sind trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRI) [37].. Eine besondere Form der neuropathischen Störung bei Sichelzellpatienten manifestiert sich als "numb chin" Syndrom durch Kompression des Nervus mentalis [38]. Das Taubheitsgefühl ist meist einseitig und kann Wochen bis Monate andauern. Wenn Sichelzellpatienten Schmerzen in den kleinen Gelenken der Hände bzw. über Morgensteifigkeit der Hände klagen, muss eine rheumatoide Arthritis ausgeschlossen werden.

A) Leichte Schmerzen

B) Mäßig schwere Schmerzen: eines der unter A genannten Analgetika ergänzt durch Tramadol

C) Schwere Schmerzen: eines der unter A genannten Analgetika ergänzt durch Morphin

Jede Schmerzkrise führt zur CRP-Erhöhung. Ohne gleichzeitiges Fieber >38,5°C ist ein isolierter CRP-Anstieg kein Grund für eine antibiotische Therapie. Transfusionen verschlechtern die Viskosität und sind kontraindiziert bei Schmerzkrisen, es sei denn es besteht eine gleichzeitige, symptomatische Anämie. Eine Sauerstoffgabe ist nur bei Bedarf indiziert.

Grundregeln sind bei der Behandlung von Schmerzkrisen:

• Die Schmerzen als ernstzunehmende Komplikation einstufen.

• so früh wie möglich mit der analgetischen Behandlung beginnen (vor Vorliegen der Laborwerte)

• keine Retard-Präparate bei akuten Schmerzen

• bei parenteraler Gabe von Opiaten immer begleitend Atemübungen ggf. mit Hilfsgeräten (Triflow) alle 2 Stunden mit je 10 Hüben um eine Hypoventilation zu verhindern,

• Flüssigkeit, wenn möglich oral, nie mehr als 1 1/2 x Erhaltungbedarf,
  bei pulmonaler Symptomatik, sofortige Reduktion der Flüssigkeit auf maximal Erhaltung; Röntgenbild der Lunge (mit der Frage ATS)

• Bilanzierung, tägl. Kontrolle von Gewicht und Kreatinin, Überwachung mit Oxymeter

• Sauerstoffgabe bei einer Sauerstoff-Sättigung <95%

• bei Sauerstoffgabe O₂-Messung alle 6-8 Stunden jeweils nach einer 15-minütigen Unterbrechung der Sauerstoffgabe (um einen Abfall der Sauerstoffsättigung nicht zu übersehen)

• wenn bei Schmerzkrise Hb >10 g/dl, Aderlass von 5-10 ml/kg um die Viskosität zu senken

• Opiate, wenn verabreicht, ausschleichen

• wenn trotz adäquater Analgesie die Schmerzkrise nicht beherrscht werden kann, ist nach Ausschöpfen aller anderen Möglichkeiten eine partielle Austauschtransfusion indiziert

Das ATS ist eine pulmonale Komplikation bei Sichelzellpatienten, welche die häufigste Todesursache darstellt . Es ist gekennzeichnet durch meist beidseitige Thoraxschmerzen, Fieber, Tachypnoe, Hypoxie, Husten und eine neu aufgetretene Verschattung im Röntgenbild, häufig sichtbar erst nach dem Auftreten respiratorischer Symptome.

Bis zu 90% aller Patienten mit Sichelzellerkrankung entwickeln im Laufe ihres Lebens Osteonekrosen.
Besonders häufig sind die langen Röhrenknochen betroffen, generell können Osteonekrosen jedoch in jedem Knochen auftreten. Begünstigende Faktoren für das Auftreten von Osteonekrosen sind ein hoher Hb-Wert bei niedrigem HbF sowie das zusätzliche Vorliegen einer alpha-Thalassämie.

Als Auslöser des ATS bei erwachsenen Patienten sind Hypoventilation und/oder Überwässerung. Diese sind bei einer nicht fachkundigen Behandlung einer Schmerzkrise häufiger als Infekte. Liegt ursächlich ein Infekt zugrunde, wird dieser überwiegend durch Viren oder Mycobakterien ausgelöst, seltener durch andere Bakterien. Auch Fettembolien aus dem Knochenmark während einer Schmerzkrise werden diskutiert. Die erwähnten Auslöser bewirken eine Gefäßreaktion mit Sequestration von Blut in regionalen Lungenbezirken. Bei frühzeitiger intensiver Therapie (z.B. Transfusion bzw. Austauschtransfusion) sind klinische Zeichen und radiologische Veränderungen innerhalb weniger Stunden rückläufig [22]. Eine verzögerte Therapie erhöht das Risiko von fortschreitenden pulmonalen Infarkten mit begleitender respiratorischer Insuffizienz bis zum Multiorganversagen.

Die Prävention des ATS hat einen hohen Stellenwert in der Betreuung von Sichelzellpatienten und erfordert eine begleitende Überwachung der Atmung zur Vermeidung von Hypoventilation sowie eine strikte Kontrolle der Flüssigkeitszufuhr [23]. Nach einem ATS ist HU zur Prävention weiterer Ereignisse indiziert, falls diese Therapie noch nicht eingesetzt wird.

Diagnose

Bei Thoraxschmerzen bzw. Tachypnoe, Dyspnoe, Fieber oder Husten sollte zunächst immer an das ATS gedacht werden. Typische Zeichen im Röntgenbild des Thorax, welche in der Anfangsphase noch fehlen können, sind Infiltrate im Bereich der Unterlappen und Pleuraergüsse. Auf ein CT des Thorax kann in der Regel als zusätzliche Diagnostik verzichtet werden. Sollte dennoch der Verdacht auf eine Lungenembolie bestehen, muss bei der Interpretation von CT-Thorax-Bildern berücksichtigt werden, dass vor allem subsegmentale oder kleine Fülldefekte durch die Sichelzellen selber bedingt sein können und keiner thrombotischen Embolie entsprechen.

D-Dimere sind ebenfalls nur begrenzt hilfreich, da sie bei Sichelzellpatienten in aller Regel erhöht sind (siehe auch Kapitel 6.3.). Erhöhte CRP-Werte ohne Fieber finden sich typischerweise beim ATS und bedürfen keiner weiteren Abklärung.

Überwachung und Therapie

• Frühzeitig Verlegung auf Intensivstation!

• O₂ Gabe (Sauerstoffsättigung >95%) unter Monitorüberwachung

• 4- bis 6-stündlich Messung des O₂-Wertes (bei Raumluft)

• Flüssigkeitsrestriktion auf maximal 1,5 l/m² (Erwachsene ca. 2 bis 2,5 l/Tag);

• Bilanzierung, tägliche Bestimmung von Kreatinin und Leberwerten

• Antibiotika bei Infekt: Amoxicillin/Clavulansäure bzw. Cephalosporin plus Macrolid

• wenn Hb <7 g/dl einfache Transfusion

• wenn Hb >7g/dl bzw. bei fulminantem Verlauf Austauschtransfusion

Die Sichelzellerkankung ist eine thrombophile Erkrankung. Die Diagnostik ist erschwert, da bei den Patienten durch die chronische Hämolyse und die Vaskulopathie in aller Regel auch ohne embolisches Geschehen erhöhte D-Dimere vorliegen.

Im steady state finden sich D-Dimere in der Höhe von 1,1 mg/l (+/- 0,8 mg/l) in der Krise von 2,7 mg/l (+/-3,1 mg/l). Liegen die D-Dimere deutlich über den Werten einer Sichelzellkrise sollte ein embolisches Geschehen ausgeschlossen werden [39].

*bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, eine Anwendung erscheint möglich

ZNS Infarkte bzw. Blutungen

Kardiopulmonale Probleme und chronische Niereninsuffizienz und stellen ca. 30% der Todesursachen bei Sichelzellpatienten (überwiegend HbSS) dar. Die kardialen Probleme unterteilen sich in 2 Gruppen [40].

ZNS Infarkte traten früher vor allem in der Kindheit auf, bis 1998 Präventiv-Maßnahmen (Transkranielle Doppler-Sonographie (TCDS) und Transfusionen für Risikopatienten) etabliert wurden.

In der 3. Lebensdekade überwiegen ZNS-Blutungen, die intrazerebral, subarachnoidal (Aneurysmen), epi- oder subdural auftreten können. Betroffen sind vor allem HbSS- und HbS-ß°-Thalassämie-Patienten, wesentlich seltener HbSC-Patienten. Risikofaktoren für intrakranielle Blutungen sind neben Aneurysmen ein chronisch erniedrigtes Hb (<6 g/dl) bzw. eine andauernde Granulozytose, eine Transfusion in den letzten 2 Wochen, Corticsteroid-Gabe oder ein ATS [26]. Ca. 10% aller Sichelzellpatienten haben Aneurysmen, allerdings in atypischer Lokalisation [27]. ZNS Blutungen haben eine sehr schlechte Prognose.

Die primären Infarkte bei erwachsenen Patienten mit HbSS bzw. HbS-ß°-Thalassämie (4. Lebensdekade) sind zu ca. 50% auf Gefäßveränderungen der großen cerebralen Arterien zurückzuführen, die restlichen 50% sind eher die Folge von kardial bedingten Embolien, Hypertonus, Rauchen, ATS, Hyperviskosität durch nicht indizierte Transfusionen oder Schwangerschaft. Zerebrale Blutungen bei dieser Patientengruppe beruhen in 85% auf pathologischen Veränderungen der großen Gefäße, in einigen Fällen auf Therapie mit Antikoagulanzien.

Therapie

Bei einem akuten ZNS-Ereignis muss so rasch wie möglich eine partielle Austauschtransfusion durchgeführt werden, um das HbS auf <30% zu senken. Bei Infarkten wird inzwischen auch bei Sichelzellpatienten, wenn es keine Kontraindikationen gibt, eine thrombolytische Therapie empfohlen [28]. Die Therapie bei intrakraniellen Blutungen richtet sich nach der Lokalisation bzw. dem Ausmaß der Blutung. Nach einem Infarkt ist ein lebenslanges Transfusionsprogramm indiziert. Es ist noch unklar, ob dies auch nach einer Hirnblutung von Nutzen ist. Zudem sollte die Möglichkeit einer Stammzelltransplantation überprüft werden.

Priapismus (Ursache fast ausschließlich ischämisch bedingt)

Unter den möglichen Störungen finden sich pulmonale Hypertonie, nächtliche Hypoxie (sleep disordered breathing), Lungenfibrose, chronische Dyspnoe mit pathologischen Lungenfunktionstests, Asthma (mit und ohne allergische Diathese), chronische Thromboembolien.

Männliche Sichelzellpatienten müssen über das relativ häufige Auftreten eines Priapismus informiert werden (bei ca. 40 bis 50% der erwachsenen Männer). Man unterscheidet kurzdauernde (<3 Std.), spontan sistierende, auch "stuttering" Priapismus genannte Episoden von langdauernden (>3 Std.), die unbehandelt zu Impotenz führen können.

Nächtlicher Priapismus scheint sehr häufig durch nächtlichen Hypoxien ausgelöst zu werden. Deshalb wird empfohlen im Schlaflabor nach hypoxischen Episoden zu suchen und den Priapismus ggf. durch nächtliche Sauerstoffgabe zu verhindern.

Andere bekannte Auslöser sind Nikotin, Alkohol, Cannabis, Kokain, Asthma aber auch Hyperviskosität (Hb-Werte >10 bis 11 g/dl). In die empfohlenen Maßnahmen zur Therapie und Prophylaxe sind die Patienten nach Möglichkeit mit einzubeziehen.

Therapie und Prophylaxe

 1. rezidivierende, kurze Episoden (sog. "stuttering priapism"):

Patient: Blase entleeren, Flexion und Extension der Beine, reichlich Flüssigkeitszufuhr, Analgetika, Wärme (z.B. heiße Dusche).

Medikation: Etilefrin (alpha-adrenerger Agonist) 5 bis 10 mg oral, Beginn abends, Fortführung 4-stündlich, auch in der Nacht (über 14 Tage), bei Episoden tagsüber, Etilefrin in gleicher Dosierung, 2 x im Tagesverlauf, wenn erfolglos ggf. Crypoteron, Tadalafil bzw. Terbutalen (urologische Mitbetreuung empfohlen).

 2. Priapismus über 3 Stunden

Wenn keine Rückbildung unter Hydrierung, Wärme, Analgetika, und ggf. Blasenkatheter:

• Drainage der Corpora cavernosa über G 23 Butterfly, anschließend 1-2 x intracavernöse Injektion von 6 - 10 mg Etilefrin.

• Alternativen (da Etilefrin zur Injektion nur noch über Internationale Apotheke erhältlich):
  Methylenblau 25 mg (Kinder) bzw. 50 mg (Erwachsene) intracavernös oder Epinephrin (Suprarenin®) 10 ml einer 1: 100 000 Lösung intracavernös (Herstellung der Verdünnung: 1 ml einer 1: 1 000 Lösung Epinephrin in 1 Liter 0,9% Na Cl).

 3. bei rezidivierenden, langen Episoden

• Unterweisung der Patienten durch den Urologen, selbst mit Butterfly-Nadel (G 25 oder 27) 6 mg Etilefrin intracavernös zu injizieren, wenn unter Hydrierung der Priapismus über eine Stunde anhält.

Vorkommen: 25 % aller Sichelzellpatienten, vor allem aber HbSS-Patienten afrikanischer Herkunft, mögliche Ursachen: Trauma, ausgeprägte intravasale Hämolyse, aber auch Endothelschäden, Thrombophilie und Inflammation durch die Sichelzellkrankheit.

Die wichtigsten Aspekte der Behandlung sind: frühes Hinzuziehen eines Wundexperten und eine adäquate Schmerztherapie. Auf jeden Fall muss folgendes vermieden werden: Biopsie der Wunde; Spaltlappendeckung; haftende Verbände.

Die Heilung wird beschleunigt durch granulationsfördernde Verbände, Curettage von Belägen, Kompressionsverband. Darüber hinaus sollte die Therapie mit Hydroxyurea erwogen werden. Die in der Fachinformation beschriebene Nebenwirkung der Entwicklung von Beinulcera stellt hierbei keine Kontraindikation dar. Um systemische Opiate bei sehr starken Schmerzen zu vermeiden, können Opiate topisch eingesetzt werden, als Lösung direkt auf die Wunde [15, 41].

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Die Nephropathie ist die häufigste chronische Organschädigung und betrifft überwiegend Patienten mit HbSS, HbS-β°-Thalassämie, HbSD, HbSOArab. Sie wird verursacht durch Hyperfiltration, Folgen der intravasalen Hämolyse, endotheliale Dysfunktion, Vaso-Okklusionen der Medulla sowie Toxizität der NSAR [43].

Eine proliferative Retinopathie (PRP) kommt bei HbSS- und HbS-β-Thalassämie Patienten in ca. 20%, bei HbSC-Patienten in ca. 75% der Fälle vor [46]. Folgen der PRP sind Retinaablösung und Glaskörperblutungen.

Bei HbSC-Patienten muss ab dem 7. Lebensjahr, bei HbSS- bzw. HbS-β-Thalassämie-Patienten ab dem 10. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Die späteren Stadien benötigen eine Laser-Koagulation. Inzwischen wird diskutiert, ob Injektionen in den Glaskörper von Bevacizumab (monoklonaler anti-VEGF Antikörper zur Angiogenesehemmung) bei Sichelzellpatienten angewandt werden sollen [47].

Die Inzidenz chronischer Schmerzen (>3 Monate) bei erwachsenen Sichelzellpatienten wird auf ca. 40% geschätzt Sichelzellpatientinnen haben eine mit der gesunden Bevölkerung zunächst vergleichbare Fertilität. Allerdings scheint sich die ovarielle Reserve mit zunehmendem Alter schneller zu erschöpfen [48].. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollten folgende Untersuchungen gemacht werden:

• Untersuchung des Partners auf Trägerschaft einer β-Globin-Mutation (HbS, HbD, β-Thalassämie, Hb Lepore, α-Thalassämie), um genetische Beratung und pränatale Diagnostik durchführen zu können.

• Screening auf Erythrozyten - AK

• Cholezystektomie, wenn Gallensteine nachgewiesen

• Retinoskopie (Risiko der Blutung unter Wehen)

• Versorgung einer AVN (Hüft- oder Humeruskopf)

• Echokardiographie, um pulmonalen Hochdruck auszuschließen (absolute Kontraindikation für eine Schwangerschaft!)

• bei chronisch transfundierten Patientinnen: Evaluation der Eisenüberladung und evtl. intensive Chelattherapie

Eine engmaschige Betreuung der Schwangeren gemeinsam durch Gynäkologen und Hämatologen ist unerlässlich. Die Vorsorge-Untersuchungen sollten doppelt so häufig durchgeführt werden wie bei einer gesunden Schwangeren, da es sich um eine Hochrisiko-Schwangerschaft handelt. Die Entbindung muss in einer Klinik Level 3 stattfinden. Die Frühgeburtsrate ist erhöht.

Die hypothetische teratogene Wirkung von Hydroxycarbamid (HU) beim Menschen beruht auf Daten von Tierversuchen in den 60er und 80er Jahren, bei denen Ratten bzw. Hamster ein Vielfaches (50-100x) der Dosis bekamen, die bei Sichelzellpatienten angewandt wird. Bei Kindern, deren Mütter oder Väter um den Zeitpunkt der Konzeption und/oder während der Schwangerschaft HU in der für Sichelzellpatienten empfohlenen Dosis genommen hatten, wurden hingegen bisher keine Fehlbildungen gesehen [49]. Zur Zeit wird daher zu Recht diskutiert, ob Hydroxyurea während der Schwangerschaft weiter gegeben werden kann [50, 51]. Die offiziellen Empfehlungen der internationalen Leitlinien in Übereinstimmung mit der Fachinformation sind noch immer, HU 3-6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Allerdings sehen wir uns immer wieder mit der Situation konfrontiert, dass Patientinnen unter der Therapie mit HU ungeplant schwanger werden. In diesem Fall scheint es nach ausführlicher Beratung der Patienten vertretbar, die Schwangerschaft fortzuführen und das HU erst dann abzusetzen. Alternativ kann bei Zunahme der Schmerzereignisse oder bei bekanntem komplikativem Verlauf vor Eintritt der Schwangerschaft nach Absetzen des HU auf ein chronisches Transfusionsprogramm umgestellt werden [7].

Während der Schwangerschaft kann es zu gehäuften Schmerzkrisen kommen, die nach denselben Prinzipien wie vor der Schwangerschaft behandelt werden. Ausnahmen: kein Metamizol in der Schwangerschaft, keine NSAR im letzten Drittel der Schwangerschaft, da sonst das Frühgeburts-Risiko erhöht wird. PCM und Opiate sind während der gesamten Schwangerschaft erlaubt.

Ursachen chronischer Schmerzen wie aseptische Nekrosen (Hüftköpfe, Humerusköpfe, Knie), Deckplatteneinbrüche der Wirbelkörper, Unterschenkel-Ulzera müssen ausgeschlossen werden. Ältere Sichelzellpatienten erfahren durch Schädigung zentraler und peripherer Nerven chronische Schmerzen mit neuropathischer Qualität. Ob sich routinemäßige Transfusionen neben dem Nutzen für die Mutter auch positiv auf den Feten auswirken ist umstritten [52, 53]. . Transfusionen sind indiziert bei akutem Thorax-Syndrom, Organversagen, symptomatischer Anämie. Sie sind oft notwendig, wenn nach Absetzen des HU wieder schwere und häufige Schmerzen auftreten. Für den Entbindungsmodus sind die geburtshilflichen Kriterien entscheidend. Bei einer Sectio ist eine Regional-Anästhesie einer Vollnarkose vorzuziehen. Nach einer vaginalen Entbindung ist eine Thromboseprophylaxe für 7 Tage, nach einer Sectio für 6 Wochen notwendig.

Opiate sind wenig effektiv, Alternativen sind trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und selektive Serotonin Wiederaufnahme Hemmer (SSRI) HU wird in der Muttermilch ausgeschieden, allerdings in sehr geringen Dosen. Die Weiterführung von HU während des Stillens wird inzwischen für ungefährlich und sinnvoll gehalten . Eine besondere Form der neuropathischen Störung bei Sichelzellpatienten manifestiert sich als "numb chin" Syndrom durch Kompression des Nervus mentalis [54]. Das Taubheitsgefühl ist meist einseitig und kann Wochen bis Monate andauern. Wenn Sichelzellpatienten Schmerzen in den kleinen Gelenken der Hände bzw. über Morgensteifigkeit der Hände klagen, muss eine rheumatoide Arthritis ausgeschlossen werden. .

Bis zu 90% aller Patienten mit Sichelzellerkrankung entwickeln im Laufe ihres Lebens Osteonekrosen.
Besonders häufig sind die langen Röhrenknochen betroffen, generell können Osteonekrosen jedoch in jedem Knochen auftreten. Begünstigende Faktoren für das Auftreten von Osteonekrosen sind ein hoher Hb-Wert bei niedrigem HbF sowie das zusätzliche Vorliegen einer alpha-Gen-Deletion.

In Deutschland lebende HbSC-Patienten stammen aus Ghana, Burkina-Faso, Togo, Kamerun, Nigeria - aber auch aus der Karibik und Nord-und Südamerika. Diese Form der Erkrankung wird zu Unrecht oft als "leichte Form der Sichelzell-Anämie" bezeichnet (keine ZNS-Infarkte, selten ATS, selten Niereninsuffizienz, höhere Lebenserwartung als HbSS-Patienten) Die Erkrankung ist weder leicht noch trifft der Begriff "Sichelzellanämie" zu: die Lebensqualität der HbSC-Patienten kann extrem beeinträchtigt werden durch Blindheit und / oder Taubheit [13] und >90% der erwachsenen Patienten haben keine Anämie sondern Hb-Werte im unteren Bereich der Altersnorm.

Nach der Pubertät haben >90% der Betroffenen einen Hb-Wert weit über 10 g/dl, oft 13 bis 14 g/dl. Die abnorm geformten Erythrozyten beinträchtigen die Fließeigenschaften des Blutes. Die Folgen der hohen Blutviskosität sind: Schmerzen, chronische Kopfschmerzen, oft Dauerschmerzen im gesamten Skelettsystem, Hörstürze, die, wenn mit Kortikoiden behandelt, zur irreversiblen Taubheit und proliferative Retinopathie (bei ca. 70% der Patienten) die unbehandelt zur Blindheit führen kann. Auch das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist erhöht.

Aderlässe sind indiziert bei allen symptomatischen Patienten, vor allem bei denen, die einen akuten Hörsturz erleiden. Kortison ist kontraindiziert, da es zu einer Granulozytose führt, die die Viskosität noch mehr erhöht und den Hörsturz irreversibel macht. Sollte der Aderlass nicht zum Erfolg führen, darf Kortison nur nach partieller Austauschtransfusion gegeben werden.

Aufgrund der zur HbSS-Erkrankung unterschiedlichen Pathophysiologie der HbSC-Erkrankung wurde der Einsatz von Hydroxyurea bei dieser Patientengruppe bisher nicht in Studien untersucht. Bei einer kleinen Gruppe von Patienten mit niedrigem Hb-Wert (< 10 g/dl) und schwerem klinischen Verlauf kann es möglicherweise von Nutzen sein.

Bei HbSC-Patienten muss ab dem 7. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Wird eine proliferative Retinopathie zu spät erkannt und behandelt, führt dies zu irreversiblem Visusverlust.

Die Sichelzellerkankung ist eine thrombophile Erkrankung. Die Diagnostik ist erschwert, da bei den Patienten durch die chronische Hämolyse und die Vaskulopathie in aller Regel auch ohne embolisches Geschehen erhöhte D-Dimere vorliegen.

Chirurgische Eingriffe

Im steady state finden sich D-Dimere in der Höhe von 1,1 mg/l (+/- 0,8 mg/l) in der Krise von 2,7 mg/l (+/-3,1 mg/l). Liegen die D-Dimere deutlich über den Werten einer Sichelzellkrise sollte ein embolisches Geschehen ausgeschlossen werden .

Alle Eingriffe in Allgemeinnarkose müssen unter stationären Bedingungen in Kliniken mit Expertise in der Behandlung von Sichelzellpatienten durchgeführt werden.

Indikationen und Möglichkeiten der Antikoagulation:

Vor Durchführung des Eingriffes müssen das individuelle Risiko des Patienten, der Steady-State Hb-Wert, Komplikationen bei vorherigen Transfusionen (Vorliegen von Allo-Antikörpern, Risiko des Auftretens einer posttransfusionellen Hämolyse) als auch das OP-Risiko berücksichtigt werden.

Hieraus ergeben sich die folgenden Empfehlungen [7, 55]:

*bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen vor, eine Anwendung erscheint möglich

Bei jeder Allgemeinnarkose bei Sichelzellpatienten ist auf folgendes zu achten:

• Hydrierung mit 1500 ml/m² 24 Std. von Beginn der Nüchternheit bis zur vollen oralen Flüssigkeitszufuhr

• Oxygenierung von Prämedikation bis zum vollen Wachsein, unter Oxymeterkontrolle.

• kontinuierliche postoperative Pulsoxymetrie bis mindestens zum Morgen des ersten postoperativen Tages, Ziel-Sauerstoff-Sättigung >95%

• Postoperative Atemgymnastik mit Triflow [2]

• Vermeiden einer Unterkühlung

• Postoperative Thromboseprophylaxe mit low-dose-Heparinisieren (LMWH) bei mittlerem und hohem Risiko, vor allem bei Patienten mit Sichelzell--Thalassämie und HbSC-Erkrankung empfohlen, bei niedrigem Risiko zu erwägen (z.B. nach Portimplantation) [2, 4]

Kardiopulmonale Probleme und chronische Niereninsuffizienz und stellen ca. 30% der Todesursachen bei Sichelzellpatienten (überwiegend HbSS) dar. Die kardialen Probleme unterteilen sich in 2 Gruppen [37].

Pathogenese, Differentialdiagnostik und Therapie kardialer Komplikationen:

Unter den möglichen Störungen finden sich pulmonale Hypertonie, nächtliche Hypoxie (sleep disorderd breathing), Lungenfibrose, chronische Dyspnoe mit pathologischen Lungenfunktionstests, Asthma (mit und ohne allergische Diathese), chronische Thrombembolien.

Differentialdiagnose/ Therapie pulmonaler Komplikationen:

Vorkommen: 25 % aller Sichelzellpatienten, vor allem aber HbSS-Patienten afrikanischer Herkunft, mögliche Ursachen: Trauma, ausgeprägte intravasale Hämolyse, aber auch Endothelschäden, Thrombophilie und Inflammation durch die Sichelzellkrankheit.

Die wichtigsten Aspekte der Behandlung sind: frühes Hinzuziehen eines Wundexperten und eine adäquate Schmerztherapie. Auf jeden Fall muss folgendes vermieden werden: Biopsie der Wunde; Spaltlappendeckung; haftende Verbände.

Die Heilung wird beschleunigt durch granulationsfördernde Verbände, Curettage von Belägen, Kompressionsverband. Darüber hinaus sollte die Therapie mit Hydroxyurea erwogen werden. Die in der Fachinformation beschriebene Nebenwirkung der Entwicklung von Beinulcera stellt hierbei keine Kontraindikation dar. Um systemische Opiate bei sehr starken Schmerzen zu vermeiden, können Opiate topisch eingesetzt werden, als Lösung direkt auf die Wunde [38,39].

Die Nephropathie ist die häufigste chronische Organschädigung und betrifft überwiegend Patienten mit HbSS, HbS-ß°-Thalassämie, HbSD, HbSOArab. Sie wird verursacht durch Hyperfiltration, Folgen der intravasalen Hämolyse, endotheliale Dysfunktion, Vaso-Okklusionen der Medulla sowie Toxizität der NSAR [40].

Differentialdiagnostik und Therapie der renalen Manifestationen [41]

Eine proliferative Retinopathie (PRP) kommt bei HbSS- und HbS-ß-Thalassämie Patienten in ca. 20%, bei HbSC-Patienten in ca. 75% der Fälle vor [43]. Folgen der PRP sind Retinaablösung und Glaskörperblutungen.

Bei HbSC-Patienten muss ab dem 7. Lebensjahr, bei HbSS- bzw. HbS-ß-Thalassämie-Patienten ab dem 10. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Die späteren Stadien benötigen eine Laser-Koagulation. Inzwischen wird diskutiert, ob Injektionen in den Glaskörper von Bevacizumab (monoklonaler anti-VEGF Antikörper zur Angiogenesehemmung) bei Sichelzellpatienten angewandt werden sollen [44].

Sichelzellpatientinnen haben eine mit der gesunden Bevölkerung zunächst vergleichbare Fertilität. Allerdings scheint sich die ovarielle Reserve mit zunehmendem Alter schneller zu erschöpfen [45]. Vor einer geplanten Schwangerschaft sollten folgende Untersuchungen gemacht werden:

• Untersuchung des Partners auf Trägerschaft einer ß-Globin-Mutation (HbS, HbD, ß-Thalassämie, Hb Lepore, α-Thalassämie), um genetische Beratung und pränatale Diagnostik durchführen zu können.

• Screening auf Erythrozyten - AK

• Cholezystektomie, wenn Gallensteine nachgewiesen

• Echokardiographie, um pulmonalen Hochdruck auszuschließen (absolute Kontraindikation für eine Schwangerschaft!)

• bei chronisch transfundierten Patientinnen Evaluation der Eisenüberladung und evtl. intensive Chelattherapie

Eine engmaschige Betreuung der Schwangeren gemeinsam durch Gynäkologen und Hämatologen ist unerlässlich. Die Vorsorge-Untersuchungen sollten doppelt so häufig durchgeführt werden wie bei einer gesunden Schwangeren, da es sich um eine Hochrisiko-Schwangerschaft handelt. Die Entbindung muss in einer Klinik Level 3 stattfinden. Die Frühgeburtsrate ist erhöht.

Die hypothetische teratogene Wirkung von Hydroxycarbamid (HU) beim Menschen beruht auf Daten von Tierversuchen in den 60er und 80er Jahren, bei denen Ratten bzw. Hamster ein Vielfaches (50-100x) der Dosis bekamen, die bei Sichelzellpatienten angewandt wird. Bei Kindern, deren Mütter oder Väter um den Zeitpunkt der Konzeption und/oder während der Schwangerschaft HU genommen hatten, wurden hingegen bisher keine Fehlbildungen gesehen [46]. Zur Zeit wird daher zu Recht diskutiert, ob Hydroxyurea während der Schwangerschaft weiter gegeben werden kann [47]. Die offiziellen Empfehlungen der internationalen Leitlinien in Übereinstimmung mit der Fachinformation sind noch immer, HU 3-6 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abzusetzen. Allerdings sehen wir uns immer wieder mit der Situation konfrontiert, dass Patientinnen unter der Therapie mit HU ungeplant schwanger werden. In diesem Fall scheint es nach ausführlicher Beratung der Patienten vertretbar, die Schwangerschaft fortzuführen und das HU abzusetzen. In einigen Zentren wird unter bestimmten Umständen im Rahmen einer Nutzen-/Risiko-Abwägung das HU sogar weiter durch die gesamte Schwangerschaft verabreicht [7]. Alternativ kann bei Zunahme der Schmerzereignisse nach Absetzen des HU auf ein chronisches Transfusionsprogramm umgestellt werden.

Während der Schwangerschaft kann es zu gehäuften Schmerzkrisen kommen, die nach denselben Prinzipien wie vor der Schwangerschaft behandelt werden. Ausnahmen: kein Novalgin in der Schwangerschaft, keine NSAR im letzten Drittel der Schwangerschaft, da sonst das Frühgeburts-Risiko erhöht wird. PCM und Opiate sind während der gesamten Schwangerschaft erlaubt.

Ob sich routinemäßige Transfusionen neben dem Nutzen für die Mutter auch positiv auf den Feten auswirken ist umstritten [48,49]. Transfusionen sind indiziert bei akutem Thorax-Syndrom, Organversagen, symptomatischer Anämie. Sie sind oft notwendig, wenn nach Absetzen des HU wieder schwere und häufige Schmerzen auftreten. Für den Entbindungsmodus sind die geburtshilflichen Kriterien entscheidend. Bei einer Sectio ist eine Regional-Anästhesie einer Vollnarkose vorzuziehen. Nach einer vaginalen Entbindung ist eine Thromboseprophylaxe für 7 Tage, nach einer Sectio für 6 Wochen notwendig.

HU wird in der Muttermilch ausgeschieden, allerdings in sehr geringen Dosen. Die Weiterführung von HU während des Stillens wird von Behandelnden unterschiedlich gehandhabt [50].

In Deutschland lebende HbSC-Patienten stammen aus Ghana, Burkina-Faso, Togo, Kamerun, Nigeria - aber auch aus der Karibik und Nord-und Südamerika. Diese Form der Erkrankung wird zu Unrecht oft als "leichte Form der Sichelzell-Anämie" bezeichnet (keine ZNS-Infarkte, selten ATS, selten Niereninsuffizienz, höhere Lebenserwartung als HbSS-Patienten) Die Erkrankung ist weder leicht noch trifft der Begriff "Sichelzellanämie" zu: die Lebensqualität der HbSC-Patienten kann extrem beeinträchtigt werden durch Blindheit und / oder Taubheit [13] und >90% der erwachsenen Patienten haben keine Anämie sondern Hb-Werte im unteren Bereich der Altersnorm.

Nach der Pubertät haben >90% der Betroffenen einen Hb-Wert weit über 10 g/dl, oft 13 bis 14 g/dl. Die abnorm geformten Erythrozyten beinträchtigen die Fließeigenschaften des Blutes. Die Folgen der hohen Blutviskosität sind: Schmerzen, chronische Kopfschmerzen, oft Dauerschmerzen im gesamten Skelettsystem, Hörstürze, die, wenn falsch behandelt, zur irreversiblen Taubheit und proliferative Retinopathie (bei ca. 70% der Patienten) die unbehandelt zur Blindheit führen kann. Auch das Risiko für thromboembolische Ereignisse ist erhöht.

Aderlässe sind indiziert bei allen symptomatischen Patienten, vor allem bei denen, die einen akuten Hörsturz erleiden. Cortison ist kontraindiziert, da es zu einer Granulozytose führt, die die Viskosität noch mehr erhöht und den Hörsturz irreversibel macht. Sollte der Aderlass nicht zum Erfolg führen, darf Cortison nur nach partieller Austauschtransfusion gegeben werden.

Bei HbSC-Patienten muss ab dem 7. Lebensjahr jährlich eine Retinoskopie durchgeführt werden. Wird eine proliferative Retinopathie zu spät erkannt und behandelt, führt dies zu irreversiblem Visusverlust.

Chirurgische Eingriffe

Alle Eingriffe in Allgemeinnarkose müssen unter stationären Bedingungen in Kliniken mit Expertise in der Behandlung von Sichelzellpatienten durchgeführt werden.

Vor Durchführung des Eingriffes müssen das individuelle Risiko des Patienten, der Steady-State Hb-Wert, Komplikationen bei vorherigen Transfusionen (Vorliegen von Allo-Antikörpern, Risiko des Auftretens einer posttransfusionellen Hämolyse) als auch das OP-Risiko berücksichtigt werden.

Hieraus ergeben sich die folgenden Empfehlungen [7,51]:

Bei jeder Allgemeinnarkose bei Sichelzellpatienten ist auf folgendes zu achten:

• Hydrierung mit 1500 ml/m² 24 Std. von Beginn der Nüchternheit bis zur vollen oralen Flüssigkeitszufuhr

• Oxygenierung von Prämedikation bis zum vollen Wachsein, unter Oxymeterkontrolle.

• kontinuierliche postoperative Pulsoxymetrie bis mindestens zum Morgen des ersten postoperativen Tages, Ziel-Sauerstoff-Sättigung >95%

• Postoperative Atemgymnastik mit Triflow

• Vermeiden einer Unterkühlung

• Postoperative Thromboseprophylaxe mit low-dose-Heparinisierung (LMWH) bei mittlerem und hohem Risiko, vor allem bei Patienten mit Sichelzell-ß-Thalassämie und HbSC-Erkrankung empfohlen, bei niedrigem Risiko zu erwägen (z.B. nach Portimplantation).