Rezidiv: Prävention und Behandlung
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1Zusammenfassung
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) ist ein effektives Therapieverfahren bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Allerdings kommt es in Abhängigkeit von Art der Grunderkrankung und Stadium zum Transplantationszeitpunkt im weiteren Verlauf bei einem Teil der Patienten zu einem Rezidiv. Prophylaktische oder präemptive Maßnahmen betreffen die Intensität der Konditionierungstherapie, die Modulation der Immunsuppression und entitätsspezifische Erhaltungstherapien. Zur Therapie des Rezidivs stehen Chemotherapie, eine Modulation der Immunsuppression sowie neue zielgerichtete Therapien und immuntherapeutische Maßnahmen (Zytokine, Zelltherapeutika, Antikörper) zur Verfügung. Aufgrund des steten Fortschrittes des medizinischen Wissens und der spezifischen Gegebenheiten des einzelnen Patienten sollte das Vorgehen bei jedem Patienten individuell entschieden werden.
Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HSZT) stellt bei bestimmten hämatologischen Neoplasien oder benignen Erkrankungen eine potentiell kurative Therapie dar. Allerdings kommt es in Abhängigkeit von Grunderkrankung und Stadium zum Zeitpunkt der Transplantation bei einem Teil der Patientinnen und Patienten (Pat.) zu einem Rezidiv. Prophylaktische oder präemptive Maßnahmen schließen das Erreichen einer möglichst tiefen Remission vor der allo-HSZT, die Intensität der Konditionierungstherapie, die Modulation der Immunsuppression und entitätsspezifische Erhaltungstherapien ein. Zur Therapie des manifesten Rezidivs stehen Chemotherapie, die Modulation der Immunsuppression sowie zielgerichtete und immuntherapeutische Maßnahmen (Zytokine, Zelltherapeutika, Antikörper) zur Verfügung, welche in den Onkopedia-Leitlinien der einzelnen Entitäten dargestellt sind. Schwerpunkt der vorliegenden Leitlinie ist die Darstellung des gesamten Spektrums von Behandlungsmöglichkeiten nach allo-HSZT, insbesondere von Interventionen, die auf die Modulation des Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effektes nach allo-HSZT abzielen. Aufgrund des kontinuierlichen Fortschrittes des medizinischen Wissens und der besonderen Gegebenheiten des jeweiligen Falles sollte das therapeutische Vorgehen individuell entschieden werden und, sofern verfügbar, innerhalb von Studien erfolgen.
2Grundlagen
Die allo-HSZT ist eine sich stetig weiterentwickelnde Therapie. Die hier dargestellten Strategien sollen einen Überblick aktueller und sich abzeichnender Therapieoptionen bieten. Unbesehen davon bleibt das Vorgehen bei Rezidiv nach allo-HSZT eine Herausforderung und eine Situation, bei der neben dem voranschreitenden Wissensstand patientenindividuelle Faktoren und der Patientenwunsch berücksichtigt werden müssen.
Aufgrund der spezifischen Situation existiert für eine Vielzahl der in dieser Leitlinie aufgeführten Therapieoptionen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung keine formelle Zulassung. Vor der jeweiligen Anwendung empfiehlt sich daher die Evaluation des aktuellen Zulassungsstatus und der entsprechenden Realisierbarkeit der Therapie.
Aufgrund der speziellen Situation nach bereits durchgeführter allo-HSZT existiert für eine Vielzahl der in dieser Leitlinie aufgeführten Therapieoptionen zum Zeitpunkt der Veröffentlichung keine formelle Zulassung. Vor der jeweiligen Anwendung empfiehlt sich daher die Evaluation des aktuellen Zulassungsstatus und der entsprechenden Realisierbarkeit der Therapie. Für einzelne Entitäten werden ausgewählte Aspekte zum Vorgehen bei pädiatrischen Pat. dargestellt. Der Einsatz neuer Therapieformen vor allo-HSZT (z. B. bispezifische Antikörper, CAR-T-Zellen) wird möglicherweise auch mit einer Änderung der Strategie zur Prävention und Therapie von Rezidiven nach allo-HSZT verbunden sein. Jedoch liegen bisher für diese Konstellationen nur wenige Daten vor.
2.1Definition
Das Rezidiv einer hämatologischen Neoplasie ist definiert als der erneute Krankheitsnachweis, nachdem zuvor eine komplette Remission erreicht wurde. Bei Erkrankungen mit molekularem Marker der Erkrankung, z. B. bei AML, ALL oder CML lässt sich die komplette Remission in hämatologische CR (CHR) und molekulare CR (molCR) einteilen. Residuelle ErkrankungMinimal residual disease (MRD) beschreibt den Zustand, dass mittels der entitätsspezifischen Diagnostik noch messbare Erkrankung nachweisbar war. Nimmt das Ausmaß der residuellen Erkrankung nach allo-HSZT zu, so liegt ein Progress vorist. Nachweismethoden von Rezidiven, residueller Erkrankung und Progress nach allo-HSZT sind krankheitsspezifisch (z. B. PCR-basiertes molekulares Monitoring, Knochenmarkzytologie, Durchflusszytometrie, Knochenmarkhistologie, bildgebende Verfahren bei Lymphomen, Paraprotein beim Multiplen Myelom), siehe DAG-KBT-LeitlinieOnkopedia/DAG-HSZT-Leitlinie "Monitoring, Chimärismusanalysen und Bestimmung der minimalen Resterkrankung (MRD) bzw. eines molekularen Rezidivs". Dies schließt in der Regel repetitive zytologische, bzw. durchflußzytometrische, histologische und molekularbiologische Untersuchungen zur Sicherung der Rezidivdiagnose ein. Im Falle des Verdachts auf ein Rezidiv sollte der Nachweis so geführt werden, dass Zweitneoplasien, EBV-assoziierte lymphoproliferative Erkrankungen (PTLD) oder aber auch von den Spenderzellen ausgehende Neoplasien ausgeschlossen werden. Als Ausdruck einer Evolution der Erkrankung liegen ggf. im Rezidiv genetische Charakteristika vor, die sich von denen bei Erstdiagnose unterscheiden. Daher sollte der Nachweis des Rezidivs alle genetischen und molekularen Untersuchungen umfassen, die eine Abschätzung der Prognose und therapeutischer Optionen erlauben.
Zum Teil sind die therapeutischen Maßnahmen, die im Falle eines Rezidivs nach allo-HSZT ergriffen werden können, dazu geeignet, einen Teil der Patienten kurativ zu behandeln. Die Behandlung nach allo-HSZT kann folgende Ziele haben:
Die Behandlung nach allo-HSZT kann in folgenden Situationen erfolgen:
Prophylaktisch bei nicht messbarer Erkrankung, aber hohem Rezidivrisiko
Prophylaktisch:
bei nach allo-HSZT mit für die jeweilige Entität verfügbaren Standardverfahren nicht messbarer MRD, aber hohem Rezidivrisiko.Präemptiv Intervention bei Vorhandensein von messbarer residueller oder wieder nachweisbarer Erkrankung, um ein klinisches Rezidiv zu verhindern oder
Präemptiv:
bei nach allo-HSZT vorhandener MRD oder / und inkomplettem Spenderchimärismus jeweils ohne erfüllte Kriterien eines hämatologischen oder klinischen Rezidivs.therapeutisch Therapeutisch:
bei klinischemerfüllten Kriterien eines hämatologischen oder molekularem Rezidiv klinischen Rezidivs.
Die für diese Situationen jeweils zur Verfügung stehenden Maßnahmen bergen potentiell lebensbedrohliche Risiken. Viele Studien bei zahlreichen Erkrankungen (CML, MDS, AML, ALL) haben gezeigt, dass früh detektierte, molekulare Rezidive erfolgreicher behandelt werden können als klinisch manifeste Rezidive. Diese Punkte begründen, dass ein großer Aufwand zur frühen Diagnose und definitiven Sicherung des Rezidivs gerechtfertigt ist. Deshalb sollten in der Nachsorge, wenn möglich, mehrere sensitive Verfahren repetitiv eingesetzt werden, um ein Rezidiv früh, idealerwiese als molekulares Rezidiv, zu diagnostizieren und um gleichzeitig Fehldiagnosen und damit eine Übertherapie zu vermeiden.
Die für die jeweiligen Situationen zur Verfügung stehenden therapeutischen Maßnahmen werden in der Regel unter kurativer Absicht durchgeführt. Teilweise sind sie mit potentiell lebensbedrohlichen Risiken verbunden.
Viele Studien bei zahlreichen Erkrankungen (CML, MDS, AML, ALL) haben gezeigt, dass frühzeitig detektierte, molekulare Rezidive erfolgreicher behandelt werden können als klinisch manifeste Rezidive. Diese Punkte rechtfertigen einen z.T. erheblichen Aufwand zur frühen Diagnosestellung und definitiven Sicherung des Rezidivs. Deshalb sollten in der Nachsorge, wenn möglich, mehrere sensitive Verfahren repetitiv eingesetzt werden, um ein Rezidiv früh, idealerwiese als molekulares Rezidiv, zu diagnostizieren und um gleichzeitig methodisch bedingte Fehldiagnosen und damit eine Übertherapie zu vermeiden.
2.2Epidemiologie
Durch die Einführung Dosis-reduzierter Konditionierungen, hochauflösender HLA-Typisierungen und verbesserter supportiver Maßnahmen konnte die therapiebedingte Mortalität (non-relapse mortality, NRM) der allo-HSZT gesenkt werden. Aktuell ist das Rezidiv der häufigste Grund für ein Therapieversagen nach allo-HSZT. Die Häufigkeit von Rezidiven nach allo-HSZT variiert je nach Grunderkrankung und deren spezifischer Charakteristika, Remissionsstatus, Art der Konditionierung und GvHD-Prophylaxe zwischen 10% und 50% . Möglicherweise wird sich anhand genetischer Veränderungen in Zukunft das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT und damit die Indikation für präemptive Ansätze nach allo-HSZT besser abschätzen lassen.
Durch die Einführung Dosis-reduzierter Konditionierungen, hochauflösender HLA-Typisierungen und verbesserter supportiver Maßnahmen konnte die therapiebedingte Mortalität (non-relapse mortality, NRM) der allo-HSZT gesenkt werden. Aktuell ist das Rezidiv der häufigste Grund für ein Therapieversagen nach allo-HSZT. Die Häufigkeit von Rezidiven nach allo-HSZT variiert je nach Grunderkrankung und deren spezifischer Charakteristika, Remissionsstatus, Art der Konditionierung und GvHD-Prophylaxe zwischen 10% und 50%. Möglicherweise wird sich in Zukunft anhand genauerer Kenntnisse der zugrunde liegenden genetischen Abnormalitäten und der molekularen Pathogenese das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT und damit die Indikation für prophylaktische Ansätze nach allo-HSZT besser abschätzen lassen.
3Kapitel nicht relevant]
4[Kapitel nicht relevant]
5[Kapitel nicht relevant]
6Therapie
6.1Allgemeine Prinzipien der Prävention und Therapie
6.1.1Intensität der Konditionierung und der ImmunsuppressionRemission der Erkrankung vor allo-HSZT, Intensität der Konditionierung und der Immunsuppression
Die Rolle der Intensität der Konditionierung vor allo-HSZT wurde für Patienten mit MDS oder sekundärer AML in einer prospektiven randomisierten Phase-III-Studie der European Society of Blood and Marrow Transplantation (EBMT) untersucht. Es zeigt sich beim Vergleich von Intensitäts-reduzierter Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC) mit myeloablativer Konditionierung (myeloablative conditioning regimen, MAC) kein Unterschied bezüglich des 2-Jahres Rezidiv-freien Überlebens und des Gesamtüberlebens . Eine zweite prospektive randomisierte Phase-III-Studie zeigte bei Patienten mit Intermediär-Risiko-AML oder Hochrisiko-AML, dass die Rezidivhäufigkeit und das 3-Jahres krankheitsfreie Überleben zwischen RIC und MAC konditionierten Patienten nicht unterschiedlich war .
Nach aktuellem Kenntnisstand tragen der GvL-Effekt aber teilweise auch die Intensität und Wahl der Konditionierung zur Wirksamkeit der allo-HSZT bei. Dementsprechend beeinflusst auch der Remissionsstatus vor Start der Konditionierung und die Immunsuppression im Rahmen der Konditionierung und nach allo-HSZT das Rezidivrisiko. Die individuelle Wahl von Konditionierung und Immunsuppression ist jedoch von zahlreichen weiteren Erkrankungs-, Spender- und Patienten-bezogenen Faktoren abhängig. In der vorliegenden Leitlinie wird daher nur in ausgewählten Situationen auf die entitätsspezifische Wahl der Konditionierung und Immunsuppression eingegangen. Bei den restlichen Entitäten wird auf die entsprechenden Onkopedia-Leitlinien verwiesen.
Es gibt jedoch auch Daten, die zeigen, dass die Intensität der Konditionierung vor allo-HSZT einen Einfluss auf die Rezidiv-Rate hat. In einer randomisierten Studie ergab sich bei Durchführung einer dosisreduzierten Konditionierung mit 50% der maximalen Busulfan Dosis bei Patienten <65 Jahre mit AML und MDS ein signifikanter Anstieg der Rezidiv-Rate im Vergleich zur Kontrollgruppe, was mit einem schlechteren Gesamtüberleben assoziiert war. Subgruppenanalysen zeigen, dass dieser Unterschied vorrangig durch ein schlechteres Überleben der Patienten resultiert, die vor SZT eine mittels Sequenzierung nachgewiesene MRD-Positivität aufwiesen und mit RIC behandelt wurden Für MDS und AML zeigt sich in prospektiven randomisierten Phase-III-Studien bei Vergleich von Intensitäts-reduzierter Konditionierung (reduced-intensity conditioning, RIC) mit myeloablativer Konditionierung (myeloablative conditioning regimen, MAC) kein Unterschied bezüglich des Überlebens und der Rezidivhäufigkeit [1, 2]. Es gibt jedoch auch Daten, die dem widersprechen. So wurde in einer randomisierten Studie bei Pat. mit MDS und AML nach RIC ein signifikanter Anstieg der Rezidiv-Rate und schlechteres Überleben im Vergleich zur MAC-Kontrollgruppe beobachtet. Dieser Unterschied war vorrangig durch ein schlechteres Überleben der Pat. bedingt, die vor allo-HSZT nicht in einer MRD-negativen CR waren [3].
Insgesamt tragen nach aktuellem Kenntnisstand sowohl die Intensität der Konditionierung wie auch der Graft-versus-Leukämie (GvL)-Effekt zur anti-leukämischen Wirksamkeit der allo-HSZT bei.
Ebenfalls hat die Intensität der Immunsuppression einen Einfluss auf den GvL-Effekt und damit das Rezidivrisiko. So korrelierte bei Pat. mit AML die Dosis und Dauer der Gabe von Ciclosporin A mit dem Rezidivrisiko [4] und bei Patienten mit ALL konnte bei positiver MRD nach allo-HSZT das Rezidivrisiko durch Reduktion der Immunsuppression reduziert werden [5]. Es existieren teilweise uneinheitliche Daten zum Einfluss von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) auf das Rezidivrisiko [6- 8]. Anhand der verfügbaren Daten lässt sich der Einfluss der verschiedenen Methoden der GvHD-Prophylaxe auf die Rezidivinzidenz nach allo-HSZT noch nicht abschließend beurteilen.
Ebenfalls hat die Intensität der Immunsuppression einen Einfluss auf den GvL-Effekt. So wurde z. B. für Patienten mit AML beschrieben, dass die Höhe und Dauer der Gabe von Für manifeste Rezidive konnte gezeigt werden, dass allein durch die Ciclosporin A mit dem Rezidivrisiko korreliert Reduktion der Immunsuppression. Bei Patienten mit ALL konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit positiver MRD oder gemischtem Chimärismus nach allo-HSZT das Risiko eines manifesten Rezidivs durch Reduktion der Immunsuppression reduziert werden kann bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien ein Ansprechen erreichbar ist [9- 12].
Für den Einsatz von Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) konnte in zwei Studien bei unverwandtem und verwandtem Spender kein signifikant erhöhtes Rezidivrisiko beobachtet werden [7,8]. Weitere Methoden zur Immunsuppression insbesondere bei haploidenter allo-HSZT beinhalten die in-vitro-Aufbereitung des Stammzelltransplantates mittels T-Zell-Depletion über Positivanreicherung von CD34-positiven Zellen oder CD3/CD19- bzw. αβ-TCR-Depletion oder aber den Einsatz von hochdosiertem Cyclophosphamid nach allo-HSZT. Anhand der verfügbaren Daten lässt sich der Einfluss dieser verschiedenen Methoden auf die Rezidiv Inzidenz und damit die Möglichkeiten zu deren Anpassung an das Rezidivrisiko noch nicht abschließend beurteilen.
Für manifeste Rezidive konnte gezeigt werden, dass allein durch die Reduktion der Immunsuppression bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien ein Ansprechen erreichbar ist [9].
6.1.2SpezifischeKrankheitsspezifische Erhaltungstherapie
Für bestimmte Entitäten existieren Daten zur prophylaktischen oder präemptiven Intervention. Zielgerichtete Therapieverfahren sind z. B. Tyrosinkinaseinhibitoren. Dieser Ansatz ist insbesondere bei einer nach allo-HSZT geringen residuellen Zahl maligner Zellen vielversprechend. Eine wesentliche Frage ist, inwiefern zielgerichtete Medikamente den GvL-Effekt beeinflussen. Die begrenzten bisherigen Erfahrungen zeigen, dass ein Einsatz zielgerichteter Medikamente das Rezidivrisiko verringern kann, dass jedoch bei bestimmten Substanzen nach allo-HSZT ggf. mit einem erhöhten Risiko von Toxizität zu rechnen ist.
Für bestimmte Entitäten existieren Daten zur prophylaktischen Intervention nach allo-HSZT. Eine wesentliche Frage ist, inwiefern zielgerichtete Medikamente den GvL-Effekt beeinflussen. Die begrenzten bisherigen Erfahrungen zeigen, dass ein Einsatz zielgerichteter Medikamente das Rezidivrisiko verringern kann, dass jedoch bei bestimmten Substanzen nach allo-HSZT ggf. mit einem erhöhten Risiko von Toxizität zu rechnen ist. In der vorliegenden Leitlinie werden die etablierten Interventionen entitätsbezogen dargestellt.
6.1.3Gabe von Donorlymphozyten
Donorlymphozyten-Infusion (DLI) beinhaltet die Transfusion mononukleärer Zellen, die vom allogenen Stammzellspender stammen. Außerhalb von klinischen Studien werden diese Zellen unmanipuliert infundiert, wobei Dosierungen zwischen 0,001 x 10Donorlymphozyten-Infusion (DLI) beinhaltet die Transfusion mononukleärer Zellen, die vom allogenen Stammzellspender stammen. Außerhalb von klinischen Studien werden diese Zellen unmanipuliert infundiert wobei Dosis und Anzahl der DLI von Grunderkrankung, Remissionsstatus, Spender, Transplantationsregime und Abstand zu Transplantation abhängen. DLI können entweder als Aliquots des nach G-CSF-Stimulation gewonnenen Stammzellapheresates kryokonserviert oder im Verlauf durch eine separate unstimulierte Apherese vom Stammzellspender gewonnen werden. Umfassende vergleichende Studien fehlen, jedoch scheinen sowohl nach G-CSF-Stimulation gewonnene DLI, als auch ohne G-CSF-Stimulation gewonnene DLI einen GvL-Effekt zu vermitteln 8 bis 8,8 x 108 CD3+-Zellen/kg Körpergewicht berichtet wurden . DLI können entweder als Aliquots des nach G-CSF-Stimulation gewonnenen Stammzellapheresates kryokonserviert oder im Verlauf unabhängig von der Stammzellentnahme durch eine separate Apherese vom Stammzellspender gewonnen werden. Auch wenn umfassende vergleichende Studien fehlen, weisen kleinere Studien darauf hin, dass sowohl aus dem Stammzellprodukt, d. h. nach G-CSF-Stimulation gewonnene DLI, als auch ohne G-CSF-Stimulation gewonnene DLI einen GvL-Effekt vermitteln [13]. Die Entscheidung für eine dieser Varianten richtet sich u. a. nach der absehbaren Dringlichkeit der Behandlung, der Zellzahl im Stammzellpräparat, dem jeweiligen Herstellungsverfahren bzw. GMP Labor und Spenderverfügbarkeit. In der Literatur werden neben der klassischen, unmanipulierten DLI auch Varianten, die unterschiedliche T-Zell-Subpopulationen, unterschiedlich in- oder ex-vivo stimulierte Lymphozyten oder auch G-CSF stimulierte PBSC inklusive T-Zellen als DLI bezeichnet. Bei der Bewertung und dem Vergleich der Studien ist darum genau darauf zu achten, um welche Art der Zellpräparation es sich im Einzelfall handelt. Weitere Varianten liegen in der prophylaktischen Immunsuppression, die von einigen Gruppen nach einer DLI gegeben wird, und in einer vorangehenden oder begleitenden medikamentösen antineoplastischen Therapie. . Die Entscheidung für eine dieser Varianten richtet sich u. a. nach der absehbaren Dringlichkeit der Behandlung, der Zellzahl im Stammzellpräparat, dem jeweiligen Herstellungsverfahren bzw. GMP Labor und Spenderverfügbarkeit. In den verfügbaren Studien wurden teilweise neben unmanipulierten DLI auch DLI mit angereicherten T-Zell-Subpopulationen, in- oder ex-vivo stimulierte Lymphozyten als DLI bezeichnet oder aber die DLI mit einer prophylaktischen Immunsuppression oder einer vorangehenden oder begleitenden medikamentösen antineoplastischen Therapie kombiniert. Bei der Bewertung der Studien ist daher auf diese Details zu achten.
Die DLI nach allo-HSZT kann prophylaktisch, präemptiv oder therapeutisch erfolgen. Eine Gabe sollte in Abwägung des erwarteten krankheitsspezifischen Ansprechens und des Risikos einer GvHD insbesondere bei vorangegangener GvHD und nur bei aktuellem Fehlen von GvHD- und Infektzeichen (Ausnahme: DLI bei rezidivierenden Infektionen; nicht Gegenstand dieser Leitlinie) erfolgen. Zum Zeitpunkt der DLI Gabe sollte die medikamentöse Immunsuppression ausgeschlichen bereits beendet worden sein.
Als praktikables Vorgehen für eine prophylaktische Gabe hat sich erwiesen, mit einer niedrigen Zell-Dosis (0,1 - 1 x 106 CD3+/kg KG) mehrere Wochen nach Beendigung der Immunsuppression zu beginnen und diese mit Gaben alle 4 bis 8 Wochen um ca. eine halbe Logstufe zu steigern, z. B. 1. DLI 1x106 CD3+/kg KG, 2. DLI 5x106 CD3+/kg KG, 3. DLI 1x107 CD3+/kg KG, 4. DLI 5x107 CD3+/kg KG usw., solange keine GVHD auftritt. Modifikationen von Zelldosis und Intervall wurden je nach Spender (HLA-identisches Geschwister vs. unverwandter Spender vs. haploidentischer Familienspender) publiziert /kg KG usw., solange keine GVHD auftritt. Ab einer Dosis von 1x107 CD3+/kg KG ist mit einem deutlich erhöhten GvHD-Risiko zu rechnen. Modifikationen von Zelldosis und Intervall wurden je nach Spender (HLA-identisches Geschwister vs. unverwandter Spender vs. haploidentischer Familienspender) publiziert [14]. Im Falle einer präemptiven oder therapeutischen Gabe ist der Beginn mit einer höheren Dosis (5 – 10 x 106 CD CD3+/kg KG) bei allerdings höherem GvHD-Risiko möglich. Es existieren zunehmend Erfahrungen zu DLI auch nach haploidenter allo-HSZT. Spezifisch ist hier, dass im Falle eines therapeutischen Einsatzes ein HLA-Verlust der malignen Zellen ausgeschlossen werden sollte /kg KG) bei allerdings höherem GvHD-Risiko möglich. Es existieren zunehmend Erfahrungen zu DLI auch nach haploidenter allo-HSZT. Im Falle eines therapeutischen Einsatzes von DLI nach haploidenter HSZT sollte ein HLA-Verlust der malignen Zellen ausgeschlossen werden. Ebenfalls sollte mit geringeren Dosen von ca. 1x106 CD3+/kg KG bei therapeutischer sowie ca. 1x105 CD3+/kg KG bei präemptiver und prophylaktischer Gabe gestartet werden [15].
Das Ansprechen auf DLI hängt von Faktoren wie Grunderkrankung, Dauer des krankheitsfreien Intervalls nach allo-HSZT und Art der Transplantation ab. Weiterhin ist, insbesondere bei schnell proliferierenden Erkrankungen und Erkrankungen mit intermediärer oder niedriger Sensitivität für eine DLI (vgl. unten) eine vorherige Kontrolle der Erkrankung durch Chemotherapie oder andere therapeutische Maßnahmen von Bedeutung. Daher werden die Ansätze im Folgenden spezifisch den einzelnen Krankheiten zugeordnet.
Hohe Sensitivität für DLI | CML, Myelofibrose, niedrig maligne NHL |
Intermediäre Sensitivität für DLI | Hodgkin Lymphom, AML, MDS, Multiples Myelom |
Niedrige Sensitivität für DLI | ALL, DLBCL |
Der NCI Relapse Workshop schätzt das Ansprechen auf DLI für verschiedene Krankheiten im Rezidiv nach allo-HSZT wie Das Ansprechen auf DLI hängt von Faktoren wie Grunderkrankung, Dauer des krankheitsfreien Intervalls nach allo-HSZT und Art der Transplantation ab. Anhand der verfügbaren Daten lässt sich das krankheitsspezifische Ansprechen auf DLI wie in Tabelle 1 aufgeführt ein. aufgeführt klassifizieren. Daher ist, insbesondere in der therapeutischen Situation bei schnell proliferierenden Erkrankungen und Erkrankungen mit niedriger DLI-Sensitivität eine vorherige Kontrolle der Erkrankung durch Chemotherapie oder andere therapeutische Maßnahmen von Bedeutung. In der vorliegenden Leitlinie werden DLI-basierte Ansätze im Folgenden spezifisch den einzelnen Krankheiten zugeordnet. Weitere Details finden sich in aktuellen Übersichten [17].
6.1.4Zielgerichtete Therapie und Chemotherapie bei Rezidiv
Mit dem Ziel der erneuten Remissionsinduktion mit nachfolgender zweiter allogener SZT oder aber in palliativer Intention kann die Applikation einer, für die jeweilige Entität etablierten gezielten Therapie z. B. mit Inhibitoren der Signaltransduktion oder aber eine Chemotherapie erfolgen. Nach allo-HSZT besteht jedoch aufgrund der Vortherapie ein höheres Toxizitätsrisiko, so dass ggf. eine Dosisreduktion notwendig ist.
Bei vorliegendem klinischen oder hämatologischem Rezidiv kann mit dem Ziel der erneuten Remissionsinduktion mit nachfolgender zweiter allo-HSZT oder aber in palliativer Intention die Applikation einer, für die jeweilige Entität etablierten Therapie z. B. mit Inhibitoren der Signaltransduktion oder eine Chemotherapie erfolgen. Nach allo-HSZT besteht jedoch aufgrund der Vortherapie ein höheres Toxizitätsrisiko, so dass ggf. eine Dosisreduktion notwendig ist. Ebenso ist bei einigen Substanzen (Lenalidomid, Checkpoint-Inhibitoren) das potentielle Risiko der Induktion einer GvHD zu berücksichtigen. Diese Verfahren werden in der vorliegenden Leitlinie nur dann separat dargestellt sofern Daten zum zu deren spezifischem Einsatz nach allo-HSZT vorliegen. Ansonsten wird auf die entitätsspezifischen Onkopedia-Leitlinien verwiesen.
Vor der Gabe von immuntherapeutischen Ansätzen wie z. B. DLI wird bei akuten Leukämien im hämatologischen Rezidiv meist eine Chemotherapie zur Reduktion der Tumormasse eingesetzt. Auch Histon-modifizierende Medikation und TKI wurden erfolgreich einer Immuntherapie vorgeschaltet.
6.1.5Zweite allogene SZTHSZT
Für eine zweite allo-HSZT kommen vor allem Patienten mit gutem ECOG Status, ohne Nachweis von GvHD nach erster allo-HSZT, möglichst lange langer Remissionsdauer nach erster allo-HSZT, (möglichst >6 Monate) und mit vor zweiter allo-HSZT erreichter Remission in Frage. Bezgl. des Spenders für eine zweite allogene HSZTallo-HSZT findet sich in der Literatur keine ausreichende Datenbasis für eine Empfehlung. Der Wechsel auf einen anderen Spender scheint keinesfalls von Nachteil zu sein; insbesondere bei rascher Notwendigkeit zur Zweit-Transplantation oder bei Nicht-Verfügbarkeit eines zweiten Spenders kann auch die Zweit-HSZTzweite allo-HSZT vom ersten Spender durchgeführt werden. Die bisherige Erfahrung mit einer zweiten allo-HSZT wird, sofern Daten vorliegen, spezifisch für die Entitäten beschrieben.
6.2Krankheitsspezifisches Vorgehen
6.2.1Akute Myeloische Leukämie (AML) und Myelodysplastische SyndromeNeoplasien (MDS)
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der AML finden sich in Onkopedia – Akute Myeloische Leukämie und des MDS in Onkopedia – Myelodysplastisches Syndrom. Da zahlreiche Untersuchungen belegen, dass eine molekulare Persistenz der Erkrankung nach allo-HSZT mit einer schlechteren Prognose einhergeht Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der AML finden sich in den Onkopedia Leitlinien Akute Myeloische Leukämie und Myelodyplastische Neoplasien. Da zahlreiche Untersuchungen belegen, dass eine molekulare Persistenz der Erkrankung nach allo-HSZT mit einer schlechteren Prognose einhergeht [18] ist generell, aber vor allem bei Vorliegen molekularer Marker, ein engmaschiges Monitoring anzustreben, um ggf. frühzeitig die dargestellten Optionen zu evaluieren.
6.2.1.1DLI Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Bei AML/MDS wurde die Wirksamkeit prophylaktischer DLI bei Hochrisikosituation auf der Basis retrospektiver Studien und von Case-Match-Analysen etabliert. Einige Studien sind dazu in Tabelle 2 aufgeführt.
Bei AML/MDS wurde die Wirksamkeit prophylaktischer DLI nach allo-HSCT bei Hochrisikosituation auf der Basis retrospektiver Studien und von Case-Match-Analysen etabliert. Insbesondere scheinen dabei Patienten mit zytogenetisch definierter Hochrisiko-AML zu profitieren.
Die Wirksamkeit von präemptiven DLI für AML/MDS Patienten nach allo-HSZT wurde in mehreren nichtrandomisierten, prospektiven und retrospektiven Studien berichtet Ebenfalls existiert eine gute Datenbasis für eine TKI-Erhaltungstherapie bei Pat. mit FLT3-ITD/TKD AML. Dabei zeigt sich eine Verbesserung von OS und PFS in der gesamten Patientengruppe für die Behandlung mit Sorafenib und in Subgruppen für Gilteritinib und Quizartinib (siehe Tabelle 2, von denen einige repräsentativ in und Tabelle 3). Für eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin konnte kein Vorteil belegt werden, weshalb diese nicht empfohlen wird. Für Sorafenib und Gilteritinib konnte der IL-15 vermittelte Effekt auf die GvL-Induktion charakterisiert werden [19, 20] aufgeführt sind. . Wesentliche Toxizität aller Substanzen ist eine Zytopenie. Für eine Erhaltungstherapie mit Panobinostat besteht keine Empfehlung.
Erkrankung (Patientenzahl) Intervention | Strategie Ausgewählte Details | Fazit Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
AML/MDS (N=101) DLI | Präemptive Chemotherapie und DLI nach allo-HSZT, wenn MRD positiv prophylaktische DLI ab ≥120 Tage nach allo-HSZT, bei beendeter Immunsuppression 30 Tage und fehlender GvHD >1° und Infektion | Krankheitsfreies Überleben nach 3J: 51.7% Überlebensvorteil v. a. für high-risk AML (matched-pair Analysen) | [21] |
AML, ALL oder MDS (N=814) Sorafenib* | Behandlung mit DLI bei MRD Positivität und wenn keine GVHD vorlag (49); wenn kein DLI-Donor dann IL-2 Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD/TKD, 2x 200-400mg/d ab Tag +60 bis +120, Dauer 24 Monate | 3-J-OS: DLI: 58%, IL-2: 28% signifikanter OS und PFS Vorteil ohne relevante Zunahme GvHD (Placebo-kontrolliert, randomisiert, Phase 2/3 Studien) | |
AML, pädiatrische Patienten mit gemischtem Chimärismus (n=20) Gilteritinib* | Stopp Immunsuppression (n=13)Erhaltungstherapie bei FLT3-ITD, präemptive DLI (n=8) 120mg/Tag über 2 Jahre | Anhaltende CR mit DLI 50% (4/8) vs. ohne DLI 15,4% (2/12) keine Verbesserung von OS und PFS in Gesamtkohorte aber besseres 2-J-PFS bei Patienten mit positiver MRD vor (prophylaktisch) oder nach allo-HSZT (präemptiv) (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert) | [24] |
Quizartinib* | als Erhaltungstherapie in 1. CR bei FLT3-ITD nach Induktion und Konsolidierung inkl. allo-HSZT; 40mg/d, für 3 Jahre | im Gesamtkonzept Verdopplung des medianen OS auf 32 Monate durch Hinzunahme von Quizartinib (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert) | [25] |
HMA* (Azactidin, Decitabin) | Azacitidin: diverse Protokolle, zumeist dosisreduziert (z. B. 5 Tage, 32mg/m2); Decitabin 5mg/m2 (kombiniert mit G-CSF) Tag 1-5 in einer Woche, über 6-8 Wochen | Azacitidin: kein Vorteil bei OS und PFS (offene Phase III-Studie); Decitabin: Vorteil in 2-J-OS (86% vs. 70%) (offene Phase 2 Studie) Metanalyse: moderate Verbesserung OS und PFS |
Schließlich konnte in verschiedenen Studien ein Ansprechen von AML/MDS Rezidiven auf therapeutische DLI Gaben beschrieben werden. In einer retrospektiven multizentrischen Studie zeigte sich ein gleiches 5-Jahres Überleben bei therapeutischer DLI (15%) und bei zweiter allogener SZT (19%) . Einige retrospektive Studien und eine prospektive Studie zur therapeutischen Anwendung von DLIs bei AML/MDS sind in Tabelle 4 aufgeführt.
* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.1.2Demethylierende Substanzen Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
In verschiedenen Studien ist ein Ansprechen auf präemptive und therapeutische DLI beschrieben (siehe Tabelle 3). Das Rationale der Kombination therapeutischer DLI mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) beruht auf der demonstrierten Induktion der Expression von Neoantigenen auf malignen Zellen durch Azacitidin und Decitabin. Es ist unklar, bei welchen Pat. im Falle des Erreichens einer CR zur langfristigen Krankheitskontrolle eine konsolidierende zweite allo-HSZT durchgeführt werden sollte. Pat. mit einem MDS-Rezidiv nach allo-HSZT sprechen in der Regel besser auf eine Therapie mit Azacitidin und DLI an als Patienten mit AML-Rezidiv. Gleiches gilt für die Therapie des molekularen Rezidivs im Vergleich zum hämatologischen Rezidiv. Die Entscheidung für oder gegen eine zweite allo-HSZT ist immer im Einzelfall zu treffen. Auch nach erster haploidenter allo-HSZT ist eine zweite allo-HSZT im Einzelfall sinnvoll. In Einzelfällen wurden auch Dritt- oder Viert-Transplantationen erfolgreich durchgeführt.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | präemptiv bei MRD-Positivität, ggf. in Kombination mit HMA | 3-Jahres PFS 52-58%, GvHD-Risiko 20-50% (retrospektive Analysen, keine vergleichenden Studien) | |
therapeutisch in Kombination mit Chemotherapie oder HMA | DLI oder zweite allo-HSZT (5-J-OS: 15% vs. 19%) ähnlich wirksam jedoch mit klarem Vorteil gegenüber alleiniger Chemotherapie, GvHD-Risiko 20-50% (retrospektive Registeranalysen) | [31] | |
HMA (Azacitidin, Decitabin) | präemptiv oder therapeutisch, ggf. in Kombination mit DLI | Gesamtansprechrate ca. 50-70%, 2-Jahres-OS ca. 30% (Phase 1/2I Studien, retrospektiv multizentrische Analysen) | |
Sorafenib* | therapeutisch bei FLT3-ITD/TKD, ggf. in Kombination mit DLI | bei einigen Patienten erreichte CR (retrospektive Fallserien) | [34] |
Gilteritinib* | bei FLT3-ITD mit positiver MRD nach allo-HSZT, 120mg/Tag über 2 Jahre | Verbesserung von OS und PFS bei Patienten mit positiver MRD nach allo-HSZT (Phase 3, randomisiert, Placebo-kontrolliert) | [24] |
Lenalidomid plus Azacitidin | therapeutisch (Lenalidomid 2,5mg oder 5mg/Tag), Kombination mit DLI | Gesamtansprechrate 56%, 1-J-OS 65%, aGvHD (II-IV) 24%, moderate/schwere cGvHD 28% (prospektiv multizentrische Studie) | [35] |
Venetoclax* | therapeutisch, Kombination Azacitidine und Venetoclax | mögliche Wirksamkeit und tolerable Toxizität, keine prospektiven Studien nach allogener SZT | [36] |
Chemotherapie | höhere KM-Toxizität, kein erhöhtes GvHD-Risiko | ||
Zweite allo-HSZT | therapeutisch, ggf. nach Induktion einer erneuten Remission | 2-Jahres-OS 18-34%, beste Ergebnisse bei Rezidiv >6 Monate nach erster allo-HSZT und CR vor zweiter allo-HSZT; Relevanz Spenderwechsel unklar (retrospektive Registeranalysen, Metananalyse) | |
CTLA4 / PD1 / PD-L1 Inhibition* | therapeutisch | mögliche Wirksamkeit, jedoch hohes GvHD-Risiko (kleinen, prospektiven und retrospektiven Studien) | |
Decitabine plus CTLA-4 Inhibition / Azacitidin- plus PD-1 Inhibition* | therapeutisch bei hämatologischem AML Rezidiv | Phase 2 Studie, Ansprechen: CR/PR: 25%, SD: 25%; Immunphänotyp korreliert mit Ansprechen | |
Enasidenib | therapeutisch bei IDH2-Mutation | mögliche Wirksamkeit (kleine prospektive Studie) | [45] |
Ivosidenib | therapeutisch bei IDH1-Mutation | mögliche Wirksamkeit (kleine prospektive Studie) | [46] |
6.2.1.2.1Präemptiv
In einer prospektiven Phase II Studie konnte gezeigt werden, dass bei Abfall des CD34-Spenderchrimärismus bzw. bei einem Anstieg der molekularen Erkrankungslast die präemptive Gabe von 5-Azacytidin eine erneute molekulare Remission, bzw. ein Wiederansteigen des CD34-Spenderchimärismus induzieren kann. Diese Vorgehensweise eignet sich für Patienten mit gut quantifizierbaren MRD-Parametern (z. B. CD34+-AML/MDS bzw. NPM-1 Mutation) und kann mit DLI kombiniert werden [25].
6.2.1.2.2Therapeutisch
Das Rationale der Kombination therapeutischer DLI mit demethylierenden Substanzen beruht auf der demonstrierten Induktion der Expression von Neoantigenen auf malignen Zellen durch Azazytidin und Decitabine. Die Wirksamkeit der Kombination von Azacitidine und DLI wurde in mehreren unabhängigen Analysen gezeigt u. a. einer Phase I Studie [26] und in mehreren retrospektiven multizentrischen Analysen. Durch diese Therapie können langanhaltende Remissionen induziert werden. Die retrospektive Analyse der German Cooperative Transplant Study Group berichtete eine Gesamtansprechrate von 33% dabei 27% CR- und 6% PR-Rate. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren lag bei 29% [27]. Es ist allerdings unklar, bei welchen Patienten im Falle einer Remission zur langfristigen Krankheitskontrolle eine konsolidierende zweite allo-HSZT durchgeführt werden sollte. Patienten mit einem MDS-Rezidiv nach allo-HSZT sprechen in der Regel besser auf eine Therapie mit Azazytidine und DLI an als Patienten mit AML. Gleiches gilt für die Therapie des molekularen Rezidivs im Vergleich zum hämatologischen Rezidiv.
Eine erste retrospektive Studie weist auf eine Wirksamkeit und tolerable Toxizität der Kombination von Azacytidine und Venetoclax bei manifestem Rezidiv hin [28]. Eine generelle Therapieempfehlung für Patienten mit Rezidiv nach allo-HSZT ist auf Basis der bisherigen Daten jedoch nicht möglich.
6.2.1.3Lenalidomid und Panobinostat als Immunmodulatoren Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen
Für Lenalidomid wurde in Fallberichten beschrieben, dass es zur immunologischen Elimination von Leukämiezellen nach allo-HSZT führen kann . In einer multizentrischen Phase 1 Studie (N=29) wurde für eine sequentielle Applikation von Azacytidin (Tag 1 - 7) und Lenalidomid (Tag 10 – 30) eine gute Verträglichkeit und ein klinisches Ansprechen von 47% berichtet .
Ausgehend von den aktuellen Indikationskriterien der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) werden jährlich in Deutschland an 25 Transplantationszentren knapp 40 an AML erkrankte Kinder und Jugendliche mit einer allo-HSZT behandelt. Davon erleiden ca. 9 Pat. pro Jahr ein Rezidiv. Diese außerordentlich kleine Fallzahl, die biologische Heterogenität der Erkrankung und die Dezentralisierung der Behandlungszentren erschweren den Umgang mit dieser Situation erheblich. Aktuell wird ein internationaler Datensatz von über 300 pädiatrischen Pat. (persönliche Information, M. G. Sauer) ausgewertet. Präliminäre, bisher unpublizierte Analysen zeigen hierbei, dass ein Überleben ohne zweite allo-HSZT unwahrscheinlich ist. Diese retrospektiv erhobenen Daten unterliegen allerdings einem starken Selektionsbias. Einzelne biologische Subgruppen könnten von gerichteten modernen Therapieansätzen profitieren.
Als Erhaltungstherapie nach allo-HSZT führte die Gabe von Lenalidomid bei Patienten mit AML und MDS in Remission zu einer hohen Rate an schwerer GvHD [31]. Insgesamt stellt der Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit AML und MDS einen bisher experimentellen Ansatz dar.
Eine weitere Option könnte in Zukunft die Erhaltungstherapie mit dem Deacetylase-Inhibitor Panobinostat darstellen. In einer Phase I/II Studie wurde hiermit bei Patienten mit Hochrisiko MDS/AML in CR nach allo-HSZT ein 2-Jahres Überleben von 81% und ein Rezidiv-freies Überleben von 75% berichtet [32].
6.2.1.4Zweite allo-HSZT
Eine retrospektive Studie bei 179 Patienten mit AML, die eine zweite allo-HSZT erhalten hatten, zeigte ein 2-Jahres-Gesamtüberleben von etwa 25% [33]. Die besten Ergebnisse wurden bei Patienten erzielt, die ein Rezidiv später als 6 Monate nach erster allo-HSZT erlitten und die vor zweiter allo-HSZT eine CR erreicht hatten. Es ist bisher nicht geklärt, ob ein Spenderwechsel zu einem Überlebensvorteil führt; es gibt jedoch keine Hinweise, dass er zu einem Nachteil führt [33]. In dieser Analyse wurden Patienten berücksichtigt, die im Zeitraum vor 2010 eine zweite allo-HSZT erhielten. Angesichts der verbesserten Optionen insbesondere zur Remissionsinduktion vor zweiter allo-HSZT und zur Supportiv-Therapie lassen sich aktuelle und zukünftige Therapieentscheidungen hiervon nur bedingt ableiten. Eine intensitätsreduzierte Konditionierung für die zweite allo-HSZT zeigte eine TRM von 31%, bei einem 3-Jahres OS von 18% [34]. Die Entscheidung für oder gegen eine solche Maßnahme ist immer im Einzelfall zu treffen. In Einzelfällen wurden auch bereits Dritt- oder Viert-Transplantationen erfolgreich durchgeführt [19].
6.2.1.5TKI bei FLT3-ITD AML
Für den Einsatz von FLT3-ITD-spezifischen TKI in der Erhaltungstherapie nach allo-HSZT existiert zunehmend gesicherte Evidenz.
Ergebnisse der Placebo-kontrollierten, randomisierten Phase II SORMAIN Studie für den spezifischen Einsatz von Sorafenib als Erhaltungstherapie bei Patienten mit FLT3-ITD positiver AML nach allo-HSZT zeigen einen signifikanten OS und PFS Vorteil für die Sorafenib-Gruppe [35]. Eine Rationale für den Einsatz von Sorafenib ergibt sich aus präklinischen Daten, die zeigen, dass Sorafenib in FLT3-ITD mutierten AML Zellen die Produktion von IL-15 verursacht und damit zum GvL-Effekt beiträgt [36].
Midostaurin ist für die Erhaltungstherapie generell zugelassen und aktuelle Arbeiten belegen seine Wirksamkeit auch bei Patienten mit erfolgter allo-HSZT [37].
Patienten, die aufgrund einer refraktären oder rezidivierten FLT3-ITD-positiven AML nach allo-HSZT eine Therapie mit Sorafenib erhielten, zeigten im Rahmen retrospektiver Fallserien teilweise ein Ansprechen inklusive dem Erreichen anhaltender kompletter Remissionen [38]. Bei einigen Patienten wurden zusätzlich DLI oder Azacytidin verabreicht [39].
6.2.1.6CTLA4 / PD1 / PD-L1 Inhibition
Die Ergebnisse von mehreren kleinen, prospektiven und retrospektiven Studien weisen auf eine Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren bei Rezidiv einer AML nach allo-HSZT hin [40,42]. Jedoch scheint deren Einsatz generell mit einem erhöhten GvHD-Risiko verbunden [43].
6.2.1.7Andere zielgerichtete Therapien und konventionelle Chemotherapie
Die vorliegenden Daten zeigen eine Effektivität spezifischer Therapien mit Enasidenib bei IDH2-Mutation [44] bzw. von Ivosidenib bei Vorliegen einer IDH1-Mutation [45] auch bei Rezidiv nach allo-HSZT. Zur Remissionsinduktion stehen die etablierten Chemotherapieprotokolle zur Verfügung (s. Onkopedia – Akute Myeloische Leukämie).
6.2.1.8Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen
Ausgehend von den aktuellen Indikationskriterien der Deutschen Gesellschaft für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie (GPOH) werden jährlich in Deutschland an 25 Transplantationszentren knapp 40 an AML erkrankte Kinder und Jugendliche mit einer allo-HSZT behandelt. Davon erleiden ca. 9 Patienten pro Jahr ein Rezidiv. Diese außerordentlich kleine Fallzahl, die biologische Heterogenität der Erkrankung und die Dezentralisierung der Behandlungszentren erschweren den Umgang mit dieser Situation erheblich. Eine kürzlich veröffentlichte retrospektive Analyse von 333 an AML erkrankten Kindern zeigte, dass diese Patienten bisher ohne eine zweite allo-HSZT kaum eine Überlebenschance hatten (4 Jahres OS 3% ohne versus 31% mit zweiter allo-HSZT). Nur etwa 1/3 dieser Kinder wurde jedoch einer zweiten allo-HSZT zugeführt, obwohl der Großteil (90%) dieser Kinder sich zum Zeitpunkt des Rezidivs in einem ausgezeichneten Allgemeinzustand befand. Für die Hälfte der Kinder, die keine zweite allo-HSZT erhielten, war eine unzureichende Leukämiekontrolle der Grund. Für die andere Hälfte gab es keine harten Daten dafür, warum keine weitere allo-HSZT durchgeführt wurde. Die behandlungsassoziierte Mortalität der zweiten allo-HSZT war für Kinder und Jugendliche mit 22% erheblich [46]. Die gemeinsame Herausforderung wird bei diesen Kindern in Zukunft darin bestehen, mit wenig Toxizität eine erneute tiefe molekulare Remission zu erreichen, die es dann erlaubt, eine zweite allo-HSZT durchzuführen. Einzelne biologische Subgruppen könnten von gerichteten modernen Therapieansätzen profitieren.
6.2.2Akute Lymphatische Leukämie (ALL)
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ALL finden sich in Onkopedia – Akute Lymphatische Leukämie.
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ALL finden sich in der Onkopedia Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie. Ein wesentliches Instrument zur Therapieentscheidung ist die Kenntnis des MRD-Verlaufs vor allo-HSZT und das regelmäßige MRD-Monitoring nach allo-HSZT.
Bei Rezidiv einer ALL nach allogener HSZT besteht eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von knapp 6 Monaten . Das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT ist bei MRD-Positivität vor und nach HSZT deutlich erhöht . Vor allo-HSZT mögliche, bisher teilweise jedoch noch nicht zugelassene bzw. nur in Studien verfügbare Strategien zur Reduktion des Rezidivrisikos bestehen in der Verbesserung der Remission vor HSZT z. B. durch Einsatz bispezifischer Antikörper oder durch Therapie mit CAR-T-Zellen .
Bei Rezidiv nach allo-HSZT besteht eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von knapp 6 Monaten. Das Risiko eines Rezidivs nach allo-HSZT ist bei MRD-Positivität vor und nach HSZT deutlich erhöht. Vor allo-HSZT mögliche Strategien zur Reduktion des Rezidivrisikos bestehen in der Verbesserung der Remission vor HSZT z. B. durch Einsatz von Blinatumomab oder Inotuzumab oder durch Therapie mit CAR-T-Zellen unter Berücksichtigung der Expression des jeweiligen Ziel-Antigens und des jeweiligen Zulassungsstatus.
6.2.2.1DLIProphylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Für die ALL gilt ein GvL-Effekt als gesichert; dieser ist jedoch weniger effektiv als bei anderen Erkrankungen .
Es existieren nur wenige gesicherte Daten zu prophylaktischen Interventionen nach allo-HSCT. Für Pat. mit BCR-ABL-positiver ALL kann je nach Risikoprofil eine Erhaltungstherapie mit TKI entsprechend der Onkopedia-Leitlinie für ALL und den Empfehlungen der German multicenter study group ALL (GMALL) erfolgen, auf die an dieser Stelle verwiesen wird. Die Entscheidung für eine prophylaktische gegenüber einer präemptiven TKI-Therapie stützt sich vor allem auf:
Eine Reduktion und das Beenden der Immunsuppression kann bei Patienten mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen [6,54].
die Realisierbarkeit eines regelmäßigen MRD-Monitorings,
das individuelle Rezidivrisiko und dabei insbesondere auf den MRD-Status vor allo-HSZT,
das Vorliegen von Resistenzmutationen,
die individuelle Abwägung des Risikos vor allem von hämatologischen und kardialen Toxizitäten,
den Zulassungsstatus der einzelnen TKI.
Bei pädiatrischen und adulten Patienten konnte in prospektiven und retrospektiven Registerdaten sowie in Fallserien gezeigt werden, dass sich durch präemptive DLI bei molekularem Rezidiv Remissionen erreichen lassen, siehe Tabelle 5. Daher sind präemptive DLI in Abhängigkeit des MRD-Verlaufes und des Chimärismus eine Standardtherapie gemäß den Empfehlungen der GMALL-Studiengruppe sowie der Pädiatrischen Arbeitsgemeinschaft Stammzelltransplantation und Zelltherapie (PASZT).
Die Behandlung sollte für mind. 12 Monate erfolgen und bei Pat., bei denen eine allo-HSZT in CR2 oder später oder bei positiver MRD vor alloHSZT erfolgte nicht abgesetzt werden.
Der therapeutische Einsatz von DLI in Kombination mit Chemotherapie bei manifestem Rezidiv nach allo-HSZT resultiert in Fallserien nur in einem geringen 2-Jahres-Überleben von 5% bis 13% Für die ALL gilt ein GvL-Effekt als gesichert; dieser ist jedoch weniger effektiv als bei anderen Erkrankungen . Vielversprechend scheint der prophylaktische Einsatz, siehe Tabelle 5. Hier liegen erste Fallserien bei Patienten mit erwartet hohem Rezidivrisiko (residuelle Erkrankung oder MRD-Positivität vor HSZT) vor [16]. . Aktuelle Daten der GMALL und DRST / DAG-HSZT unterstützen den prophylaktischen Einsatz von DLI bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko, insbesondere mit positiver MRD vor alloSZT.
Ein in Fallserien berichteter Ansatz besteht in der Kombination des spezifischen Antikörpers Blinatumomab mit DLI .
Alle anderen prophylaktischen Interventionen wie z. B. HMA oder Blinatumomab sind als experimentell einzustufen.
In einer retrospektiven Serie rezidivierter Patienten (n=108) war das mediane Überleben nach DLI (+/- Chemotherapie) 9.8 Monate, 22% der Patienten waren nach 4 Jahren noch am Leben [48].
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | prophylaktische DLI in eskalierter Dosis bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko (residuelle Erkrankung oder MRD-Positivität vor allo-HSZT) | möglicherweise verbessertes Überleben; aGvHD III-IV / extensive cGvHD jeweils 8-15% (retrospektive multizentrische Analyse) | [47] |
TKI (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib)* | Erhaltungstherapie bei BCR-ABL-positiver ALL gemäß EBMT-Leitlinie / GMALL-Empfehlung; | verbessertes Überleben bei relevanter hämatologischer Toxizität (Phase 2 Studie für Imatinib; Fallserien für andere TKI) | siehe ALL Leitlinie Onkopedia |
6.2.2.2TKI bei BCR-ABL-positiver ALLPräemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Nach allo-HSZT kann bei Philadelphia-Chromosom-positiver ALL durch fortgesetzte, prophylaktische Gabe von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) das Rezidivrisiko gesenkt werden . Eine präemptive Gabe von TKI bei anhaltender oder erneuter MRD-Positivität nach allo-HSZT wird empfohlen ). Jedoch wird die Datenlage teilweise widersprüchlich eingeschätzt und die Prognose solcher Patienten bleibt gegenüber MRD-negativen Patienten in randomisierten prospektiven Studien und retrospektiven Studien schlechter . In einer Konsensus-Veröffentlichung zur Anwendung von TKI bei BCR-ABL-positiver ALL nach allo-HSZT der EBMT werden Empfehlungen zur Wahl des TKIs, zum Zeitpunkt der Gabe und zur Dosierungen gegeben, siehe auch Onkopedia – Akute Lymphatische Leukämie.
Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Absetzen kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.
Bei positiver MRD oder gemischtem Chimärismus nach allo-HSZT sollte eine präemptive Therapie erfolgen.
Bei BCR-ABL positiver ALL sollte diese primär mit TKI entsprechend den EBMT- und GMALL-Empfehlungen erfolgen. Als Basis für die Wahl des TKI sollte eine BCR-ABL Mutationstestung erfolgen. Bei BCR-ABL-negativer ALL oder Kontraindikationen gegen TKI oder absehbar fehlendem Therapieansprechen (Resistenzmutationen, Therapieversagen im Vorfeld) sollte eine Therapie mit DLI in eskalierenden Dosen gemäß den Empfehlungen der German multicenter study group ALL (GMALL; v4.3 2020) erfolgen. Bei BCR-ABL-negativer ALL ist Blinatumomab ab einem MRD Wert von 0,1% zur Therapie zugelassen.
Im manifesten hämatologischen oder extramedullären Rezidiv stehen zahlreiche Optionen zur Verfügung. Eine zunehmende Zahl von Daten zeigt, dass der therapeutische Einsatz von DLI ggf. auch in Kombination mit Chemotherapie in dieser Situation nur wenig effektiv ist. Der Einsatz von spezifischen Antikörpern bei manifestem Rezidiv nach allo-HSZT ist ein etablierter Standard verspricht jedoch nur bei sehr wenigen Pat. eine langfristige Remission. Gleiches gilt für eine Chemotherapie. Die Therapie mit CAR-T-Zellen kann langfristige Remissionen erzielen, und ihr Einsatz sollte zulassungskonform erwogen werden. Daher ist für die Therapieplanung wesentlich zu entscheiden, ob eine zweite allo-HSZT oder eine CAR-T-Zelltherapie erfolgen soll oder aber eine palliative Therapiestrategie verfolgt wird. Vor Entscheidung zur Behandlung mit spezifischen Antikörpern oder CAR-T-Zellen sollte die medikamentöse Immunsuppression gestoppt sein, die Positivität der rezidivierten Erkrankung für das spezifische Zielantigen bestätigt werden und eine T-Zellregeneration bestehen.
Bei nach allo-HSZT rezidivierter T-ALL ist ggf. eine individualisierte Behandlung in Abhängigkeit der spezifischen Antigenexpression der Erkrankung gerechtfertigt.
Für das isolierte ZNS-Rezidiv nach allo-HSZT liegen keine verlässlichen Daten zur Modulation eines GvL-Effektes und speziell zu DLI vor. Daher erfolgt hier die Therapie gemäß der Onkopedia Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ALL (Onkopedia Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie).
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | präemptive Gabe | bis zu 40% Langzeit-OS bei präemptiver Gabe; geringe Effektivität bei therapeutischer Gabe (retrospektive multizentrische Analysen) | [47] |
TKI* | präemptiv und therapeutisch gemäß GMALL-Empfehlungen | präemptiv mit Aussicht auf langfristiges Ansprechen bei ca. 25% (prospektive multizentrische Phase 2 Studie); als Monotherapie therapeutisch wenig aussichtsreich, keine Daten zur Kombinationstherapie | [48] |
Blinatumomab | präemptiv und therapeutisch | hohe Remissionsrate; kein erhöhtes GvHD-Risiko (randomisierte Studien) | [49] |
Inotuzumab | präemptiv und therapeutisch | hohe Remissionsrate; kein erhöhtes GvHD-Risiko (randomisierte Studien) | [50] |
Zweite allo-HSZT | therapeutisch, Spenderwechsel, TBI-haltige Konditionierung je nach Vortherapie | 2-Jahres-OS 20 bis 40%, besseres OS bei Rezidiv >1 Jahr nach erster allo-HSZT (Fallserien) | |
CAR-T-Zellen Tisagen-lecleucel, Brexucabta-gene autoleu-cel | präemptiv und therapeutisch (spezifische Anforderungen beachten u. a.: fehlendes Ansprechen auf DLI bzw. Kontraindikationen gegen DLI; bei Blasten >70% vorherige Induktion; nicht nach Versagen von Blinatumomab; Nachweis CD19-Positivität im Rezidiv) | teilweise langanhaltende Remission bei 50-70% Patienten; Risiko GvHD gering (prospektive, multizentrische Studien) | [53] |
Spezifische Antikörper* | Daratumumab und Brentuximab vedotin bei Rezidiv CD38+/CD30+ T-ALL nach allo-HSZT | Erreichen von CR möglich (Fallberichte) | [54] |
Chemo-therapie / Radiatio / intrathekale Chemotherapie / Venetoclax | s. Onkopedia Leitlinie ALL und | ggf. höhere Toxizität |
6.2.2.3Zweite allogene SZT Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen
In Fallserien wird für ausgesuchte Patienten mit nach erster allo-HSZT rezidivierter ALL ein 2-Jahres-Überleben von 20 bis 40% nach zweiter allo-HSZT berichtet. Insbesondere Patienten mit einem erkrankungsfreien Intervall von >1 Jahr nach erster allo-HSZT scheinen von einer zweiten allo-HSZT zu profitieren Kinder- und Jugendliche mit ALL, die nach allo-HSZT ein Rezidiv erleiden, haben nach aktuellen Daten aus Registeranalysen und Fallserien mit einer Ereignis-freien Überlebensrate von 10 – 25% eine schlechte Prognose [55]. Daher ist vordringlich, durch eine Optimierung der Leukämiekontrolle vor allo-HSZT sowie eine möglichst frühzeitige Erkennung und Behandlung drohender Rezidive nach allo-HSZT ein manifestes Rezidiv zu verhindern. Es sollte ein engmaschiges Monitoring von Chimärismus und MRD erfolgen. Bei gemischtem Chimärismus oder positiver MRD kann durch eine Reduktion der Immunsuppression und ggf. DLI bei einem Teil der Pat. eine langfristige molekulare Remission induziert werden [56]. Möglicherweise kann der Einsatz neuer Substanzen zum Erreichen einer Remission vor zweiter allo-HSZT deren Ergebnisse verbessern . Bei manifestem Rezidiv besteht bei einer Zeitdauer von >6 – 12 Monaten zwischen allo-HSZT und Rezidiv eine bessere Prognose [55, 57]. . Es konnte gezeigt werden, dass Kinder und Jugendliche mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT eine realistische Aussicht auf ein langfristiges Überleben haben, wenn eine erneute Remission induziert werden kann und eine konsolidierende zweite allo-HSZT angeschlossen wird. Für so behandelbare Pat. lässt sich ein Ereignis-freies Überleben von 40 bis 60 % erreichen [57, 58]. Mit der CAR-T-Zell-Therapie ist eine weitere Behandlungsoption für Rezidive einer CD19-positiven Vorläufer-B-Zell-ALL verfügbar, die ebenfalls eine kurative Perspektive – bei einigen Pat. auch ohne eine zweite allo-HSZT – bieten kann [59].
Basierend auf der aktuellen Datenlage ergeben sich folgende Empfehlungen:
Bei Rezidiv einer Vorläufer-B-Zell-ALL mit CD19-Expression nach allo-HSZT sollte primär die Option einer CAR-T-Zelltherapie geprüft werden. Nach aktuellen Daten aus einer Real-World-Analyse der CAR-T-Zell-Anwendungen in Deutschland erreichen hiermit bei akzeptabler Therapietoxizität 43% der Pat. ein ereignisfreies Überleben nach 2 Jahren, in der Mehrzahl ohne konsolidierende zweite allo-HSZT [60].
Bei Pat. ohne Option für eine CAR-T-Zell-Therapie ergibt sich folgende Empfehlung:
Bei Rezidiv >6 Monate nach erster allo-HSZT und ausreichendem klinischen Zustand ist eine intensive Remissionsinduktion anzustreben. Die Auswahl des Induktionsregimes sollte unter Berücksichtigung der bisherigen Therapien einschließlich vorbestehender Toxizitäten erfolgen und kann z. B. Regime wie Dauno-FlA, Clofarabin / Etoposid / Cyclophosphamid, Nelarabin bei T-ALL, Etoposid / Amsacrine oder eine Bortezomib-basierte Chemotherapie umfassen. Alternativ können Immun- und Zelltherapien wie z. B. Blinatumomab [61], Inotuzumab [62] oder Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung kommen, insbesondere dann, wenn Kontraindikationen für eine Chemotherapie oder eine bekannte Refraktärität vorliegen.
Auch bei Pat. mit frühem Rezidiv <6 Monate nach erster allo-HSZT kann ggf. in gemeinsamer Evaluation durch Familie und Behandlungsteam eine kurativ intendierte Therapie als sinnvoll eingeschätzt werden. In dieser Situation sind die oben genannten immunologischen bzw. zelltherapeutischen Therapieverfahren vielversprechender.
Bei Erreichen einer Remission sollte eine zweite allo-HSZT durchgeführt werden sofern hierzu keine Kontraindikationen bestehen. Aufgrund der unzureichenden Datenlage bleibt offen, ob hier ein Spenderwechsel und ein erneut myeloablatives Konditionierungsregime mit zur ersten allo-HSZT alternativer Substanzwahl oder eine RIC ergänzt durch eine nachfolgende Immuntherapie optimal ist. Bezüglich des letztgenannten Ansatzes sind vielversprechende Daten mit einer haploidentischen HSZT nach RIC publiziert worden [57].
Bei fehlender Durchführbarkeit einer CAR-T-Zell-Therapie oder einer zweiten allo-HSZT (z.B. Kontraindikationen, fehlende Verfügbarkeit, kein Erreichen einer erneuten Remission) stellt die Kombination aus niedrig-dosierter metronomischer konventioneller Chemotherapie und DLI eine weitere Behandlungsmöglichkeit dar. Mit diesem Therapieansatz konnten bei einer begrenzten Patientenzahl länger anhaltende Remissionen erzielt werden [57].
Aktuelle Daten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Kinder mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT via whole exome sequencing genetische Veränderungen identifizierbar sind, die prinzipiell einer gezielten Therapie zugänglich sind [63]. Da diese gegenüber anderen Optionen häufig nicht überlappende Toxizitätsprofile aufweisen, sollte deren Einsatz im individuellen Fall geprüft werden. Hierzu ist eine umfassende genetische Anlyse von ALL-Rezidiven nach allogener SZT erforderlich, die innerhalb des INFORM-Projektes erfolgen kann.
Wenn möglich, sollte die Behandlung innerhalb klinischer Studien erfolgen. Bei fehlender Realisierbarkeit einer Studienbehandlung sollte in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ggf. über einen „off-label use“ der vorgenannten Verfahren entschieden werden.
6.2.2.4Spezifische Antikörper
In einer multizentrischen randomisierten Phase III-Studie zum Einsatz des bispezifischen Anti-CD3/CD19-Antikörpers Blinatumomab wurden auch Patienten mit Rezidiv nach allo-HSZT eingeschlossen. Die Remissionsrate (CR/CRi) lag bei 44% in der mit Blinatumomab behandelten Gruppe versus 25% bei mit konventioneller Chemotherapie behandelten Patienten. Es wurde kein erhöhtes GvHD-Risiko beobachtet, jedoch sollte berücksichtigt werden, dass der Einsatz in einer definierten Patientengruppe erfolgte, u. a. Rezidiv >3 Monate nach allo-HSZT, keine GvHD, kein ZNS-Befall [65].
In einer randomisierten Studie zum Einsatz des Anti-CD22-Chemoimmunkonjugates Inotuzumab ozogamicin lag der Anteil von Patienten mit Rezidiv nach allo-HSZT im Prüfarm bei 16%. Bei Behandlung mit Inotuzumab war die Remissionsrate signifikant höher (77%) im Vergleich zur konventionellen Therapie (27%) [66].
Mit vorliegender Zulassung stellen diese beiden Antikörper eine Standardtherapie bei Patienten mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT dar. Ein Vergleich beider Antikörper ist in Hinblick auf die konkrete Therapieauswahl kaum möglich. Maßgeblich sollten hier klinische Faktoren wie Komorbiditäten (z.B. neurologische Erkrankungen, Lebererkrankungen) VOD-Risiko oder ALL-Manifestation (hohe „Leukämielast“, ZNS-Manifestation) sein.
Blinatumomab ist auch für Patienten mit MRD-Persistenz oder Rezidiv auf MRD-Niveau zugelassen [67]. Auch wenn Studiendaten hierzu noch fehlen, ist anzunehmen, dass das im Zulassungstext genannt MRD-Niveau von mindestens 0,1% insbesondere nach allogener SZT zu hoch ist und ein früherer Einsatz sinnvoll erscheint.
6.2.2.5CAR-T Zellen
Durch den Einsatz von T-Zellen mit Anti-CD19-chimärem-Antigenrezeptor (CAR-T-Zellen) kann bei Patienten mit ALL-Rezidiv auch nach allo-HSZT eine Remission inklusive MRD-Negativität erzielt werden [68]. Tisagenlecleucel ist für die Therapie von Patienten bis zum Alter von 25 Jahren mit rezidivierter ALL und damit auch bei Rezidiv nach allo-HSZT zugelassen. Außerhalb dieser Zulassung ist eine CAR-T-Zelltherapie nur im Rahmen von Studien verfügbar. Das Risiko einer GvHD bei CAR-T-Zelltherapie nach allo-HSZT ist als gering einzuschätzen. Jedoch sollten die EBMT-Empfehlungen zum Zeitpunkt des Einsatzes von CAR-T-Zellen beachtet werden; insbesondere sollte keine aktive GvHD bestehen und die systemische Immunsuppression beendet sein [69]. Ebenfalls sollten vorab mögliche Therapiesequenzen evaluiert werden, denn aktuelle Daten deuten u. a. auf eine geringere Wirksamkeit von CAR-T-Zellen nach vorherigem Einsatz von Blinatumomab hin [70].
6.2.2.6Spezifisches Vorgehen bei Kindern und Jugendlichen
Kinder- und Jugendliche mit ALL, die nach allo-HSZT ein Rezidiv erleiden, haben nach aktuellen Daten aus Registeranalysen und Fallserien mit einer Ereignis-freien Überlebensrate von 10 – 25% eine schlechte Prognose. Daher ist vordringlich, durch eine Optimierung der Leukämiekontrolle vor allo-HSZT sowie eine möglichst frühzeitige Erkennung und Behandlung drohender Rezidive nach allo-HSZT ein manifestes Rezidiv zu verhindern. Um ein Rezidiv frühzeitig zu detektieren sollte ein engmaschiges Monitoring von Chimärismus und MRD erfolgen [71]. Bei gemischtem Chimärismus oder positiver MRD kann durch eine Reduktion der Immunsuppression und ggf. DLI bei einem Teil der Patienten eine langfristige molekulare Remission induziert werden [72]. Bei manifestem Rezidiv besteht bei einer Zeitdauer von >6 – 12 Monaten zwischen allo-HSZT und Rezidiv eine bessere Prognose [73]. Es wurde weiterhin gezeigt, dass Kinder und Jugendliche mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT nur dann eine realistische Aussicht auf ein langfristiges Überleben haben, wenn eine erneute Remission induziert werden kann und eine konsolidierende zweite allo-HSZT angeschlossen wird. Für so behandelbare Patienten lässt sich ein Ereignis-freies Überleben von 40 bis 60 % erreichen [73].
Basierend auf der aktuellen Datenlage ergeben sich folgende Empfehlungen: Bei Rezidiv >6 Monate nach erster allo-HSZT und ausreichendem klinischen Zustand ist eine Remissionsinduktion anzustreben. Die Auswahl des Induktionsregimes sollte unter Berücksichtigung der bisherigen Therapien inkl. vorbestehender Toxizitäten erfolgen und kann z. B. Regime wie Dauno-FlA, Clofarabin / Etoposid / Cyclophosphamid, Nelarabin bei T-ALL, Etoposid / Amsacrine oder eine Bortezomib-basierte Chemotherapie umfassen. Alternativ können Immun- und Zelltherapien wie z. B. Blinatumomab [74], Inotuzumab [75] oder CAR-T-Zellen [76] und Immun-Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung kommen, insbesondere dann, wenn Kontraindikationen für eine Chemotherapie oder eine bekannte Refraktärität vorliegen.
Auch bei Patienten mit frühem Rezidiv <6 Monate nach erster allo-HSZT kann ggf. in gemeinsamer Evaluation durch Familie und Behandlungsteam eine kurativ intendierte Therapie als sinnvoll eingeschätzt werden. In dieser Situation sind die o. g. immunologischen bzw. zelltherapeutischen Therapieverfahren vielversprechender.
Bei Erreichen einer Remission sollte in jedem Fall eine zweite allo-HSZT durchgeführt werden, sofern Patienten nicht mit persistierenden CAR-T-Zelltherapeutika behandelt wurden. Aufgrund der unzureichenden Datenlage bleibt offen, ob für eine zweite allo-HSZT ein Spenderwechsel und ein erneut myeloablatives Konditionierungsregime mit zur ersten allo-HSZT alternativer Substanzwahl oder aber eine RIC ergänzt durch eine nachfolgende Immuntherapie optimal ist. Bezüglich des letztgenannten Ansatzes sind vielversprechende Daten mit haploidentischen HSZT nach RIC publiziert worden [73]
Mittlerweile ist das CAR-T-Zelltherapeutikum Tisagenlecleucel zur Behandlung von Patienten unter 25 Jahren mit CD19 positiver B-Vorläufer ALL zugelassen. Diese Therapie kann eine zweite allo-HSZT bei einigen Patienten ersetzen. Der langfristige Nutzen dieser Therapie im Vergleich zu einer zweiten allo-HSZT kann noch nicht abschließend beantwortet werden.
Bei Kontraindikationen bzw. fehlender Verfügbarkeit dieser Optionen wurden mit der Kombination aus niedrig-dosierter metronomischer konventioneller Chemotherapie und DLI längerfristige Remissionen berichtet [73].
Jüngst publizierte Daten zeigen, dass bei der Mehrzahl der Kinder mit ALL-Rezidiv nach allo-HSZT via whole exome sequencing genetische Veränderungen identifizierbar sind, die prinzipiell einer gezielten Therapie zugänglich sind. Da diese gegenüber anderen Optionen häufig nicht überlappende Toxizitätsprofile aufweisen, sollte deren Einsatz im individuellen Fall geprüft werden [77].
Wenn möglich, sollte die Behandlung stets innerhalb klinischer Studien erfolgen. Bei fehlender Realisierbarkeit einer Studienbehandlung sollte in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung ggf. über einen „off-label use“ der o. g. Verfahren entschieden werden.
6.2.3Chronische Myeloische Leukämie
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der ChronischenChronisch Myeloischen Leukämie (CML) finden sich in der Onkopedia –Leitlinie Chronische Myeloische Leukämie.
Die chronische myeloische Leukämie war die erste Erkrankung, für die der kurative Effekt einer DLI überhaupt gezeigt werden konnte [78]. In der Behandlung des CML Rezidivs nach allo-HSZT spielen vor allem TKIs und hiernach DLI eine Rolle.
6.2.3.1TKI bei BCR-ABL-positiver CML Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Im Rezidiv nach allo-HSZT sind Imatinib oder andere TKIs wie Nilotinib, Dasatinib, Bosutinib und Ponatinib entsprechend ihres jeweiligen Zulassungsstatus auch im Rezidiv nach allo-HSZT in Abhängigkeit vom Mutationsspektrum und Resistenzstatus vor Transplantation einzusetzen. Einige Studien weisen auch auf die Wirksamkeit von TKI Erhaltungstherapie nach allo-HSZT hin .
Das Konzept der DLI wurde erstmals erfolgreich in Patienten mit CML beschrieben, und es existieren zahlreiche Berichte, die eine hohe Effektivität des GvL-Effektes belegen. Allerdings existieren keine prospektiven Daten zur prophylaktischen Applikation und ein solcher Ansatz muss daher individuell bei hohem Rezidivrisiko evaluiert werden. Gleiches gilt für die prophylaktische Applikation von TKI.
Andererseits erfolgt seit Etablierung der TKI-Therapie die allo-HSZT nur bei Pat. mit Resistenz-vermittelnden Mutationen oder bei CML in Akzeleration oder Blastenkrise. Für diese Patienten besteht ein hohes Rezidivrisiko nach alloSZT und prophylaktische Ansätze zur Verstärkung des GvL-Effektes erscheinen daher gerechtfertigt.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | prophylaktische DLI in eskalierter Dosis bei Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko (residuelle Erkrankung oder MRD-Positivität vor allo-HSZT) | keine belastbaren Daten verfügbar | |
TKI (Imatinib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Ponatinib)* | häufigste TKI für Erhaltungstherapie: Dasatinib (n = 50), Imatinib (n = 27), Nilotinib (n = 27) | kein Vorteil der Erhaltungstherapie für OS und PFS (retrospektive Registeranalyse) | [64] |
6.2.3.2DLI Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Die Gabe von DLI ist bei Persistenz von BCR-ABL MRD unter TKI Therapie nach allo-HSZT indiziert und kann parallel zur TKI Therapie durchgeführt werden. Für eine Kombination von allo-HSZT und präemptiven DLI wurde ein 5-Jahres Leukämie-freies Überleben und Gesamtüberleben von 78.9% und 84.2%, respektive berichtet .
Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.
In einer frühen retrospektiven Analyse zur Behandlung des CML-Rezidivs nach allo-HSZT zeigte sich, dass 73% der Patienten eine CR nach DLI erreichten [78]. Patienten, die eine GVHD entwickelten, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit anzusprechen. Tabelle 6 zeigt ausgewählte Erfahrungen der Behandlung des CML-Rezidivs mit DLI und TKI. Bei gutem Ansprechen des Rezidivs auf TKI allein scheint eine zusätzliche Gabe von DLI keinen weiteren Vorteil zu bringen [81].
Erkrankung (Patientenzahl) Intervention | Strategie Ausgewählte Details | Fazit Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
CML (n = 500) DLI | DLI bei CML Rezidiv: bei positiver MRD oder Rezidiv, in eskalierenden Dosen; ggf. nach oder unter paralleler Behandlung mit TKI | Rezidiv- und GVHD-freies Überleben 5 und 10 Jahre nach DLI 29% und 27% Wirksamkeit gut belegt, 5-Jahres PFS und OS teilweise >50% (prospektive Phase 2 Studien und Fallserien) | [65] |
CML (n = 384) TKI* | DLI bei CML Rezidiv bei positiver MRD oder Rezidiv, je nach BCR-ABL-Mutationsstatus (T315I etc.) | Stammzellquelle (KM oder PBSZ) ohne Einfluss auf Ansprechen auf DLI Wirksamkeit belegt, ggf. höhere Toxizität, Hinweise auf bessere Wirksamkeit als TKI bei Kombination mit DLI (retrospektive Analysen) | [66] |
CML (N=215) Zweite alloSZT | TKI allein (N=128) oder TKI plus DLI (N=48) oder DLI ohne TKI (N=39) in individueller Abwägung | DLI allein mit schlechterem OS als TKI plus DLI; keine Verbesserung OS durch DLI gegenüber TKI allein wenig belastbare Daten (retrospektive Analysen) | [67] |
Chemo-therapie / IFN-α | siehe Onkopedia Leitlinie CML | ggf. höhere Toxizität und höheres GvHD-Risiko |
6.2.3.3Interferon-α
IFN-α hatte in der Vor-TKI-Ära auch im Rezidiv nach allo-HSZT einen hohen Stellenwert [84]. Im Einzelfall kann daher IFN-α unter Berücksichtigung des erhöhten GVHD Risikos in einer Dosierung von 1 bis 3 Millionen Einheiten/m2 pro Tag weiterhin zur Rezidivtherapie nach allo-HSZT eingesetzt werden.
6.2.4Myeloproliferative Neoplasien
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) finden sich in Onkopedia –Leitlinie Myeloproliferative Neoplasien und in den Onkopedia-Leitlinien der einzelnen Entitätenjeweiligen Entitäts-bezogenen Leitlinien.
In der größten Studie zur allo-HSZT bei fortgeschrittenen MPN (sekundäre Myelofibrose / AML), einer retrospektiven Analyse von 250 Patienten der EBMT, wurde ein Rezidivrisiko nach allo-HSZT von 35% berichtet [85].
Für Patienten mit MPN-Rezidiv nach allo-HSZT wurden erfolgreich DLI verabreicht. In einer retrospektiven Analyse von 30 Patienten, die DLI aufgrund eines Rezidivs erhielten, zeigte sich nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 27 Monaten ein 2-Jahres Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben von 70% und 67%, respektive [86].
6.2.4.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien und diese wird daher nicht empfohlen.
6.2.4.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen. Ebenso zeigen DLI bei MPN-Rezidiv nach allo-HSZT eine Wirksamkeit.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | präemptiv oder therapeutisch, eskalierende Dosen | 2-Jahres PFS und OS >50%; molCR-Rate höher bei präemptiven DLI (retrospektiven Analyse) | [68] |
Zweite alloSZT | therapeutisch bei Rezidiv oder Transplantatversagen in individueller Abwägung, dosisreduzierte Konditionierung (RIC) mit oder ohne Spenderwechsel | 3-Jahres-OS und RFS ca. 40% bis 50% (retrospektive, uni- und multizentrische Analysen) | |
Chemo-therapie, gezielte Therapie | siehe Onkopedia Leitlinie MPN | ggf. höhere Toxizität |
6.2.5Chronische Lymphatische Leukämie
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie finden sich in der Onkopedia –Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie.
Wie bei anderen reifzelligen B-Zell-Neoplasien besteht auch bei der CLL das zentrale therapeutische Prinzip der allo-HSZT im GVL-Effekt. Dieser setzt in der Regel erst mit Reduktion der systemischen Immunsuppression einige Monate nach der Transplantation ein. Daher bedarf die unmittelbar nach allo-HSZT persistierende minimale oder auch klinische manifeste Resterkrankung keiner spezifischen Intervention, solange keine eindeutige Progression besteht. Mit einer vollständigen MRD-Clearance im Rahmen des Ausschleichens der systemischen Immunsuppression ist bei etwa 30-40% der Patienten zu rechnen. Diese Patienten haben auch auf lange Sicht (>10 Jahre) ein sehr geringes Rezidivrisiko von <15% [87].
Bereits in der Prä-Ibrutinib-Ära war die Prognose von Patienten mit klinischem CLL-Rezidiv nach allo-HSZT mit einem medianen Überleben von mehr als 2 Jahren relativ günstig und nicht schlechter als das von nicht-transplantierten Patienten mit Hochrisiko-CLL. Dagegen ist das Überleben bei Rezidiv mit Richter-Transformation nach allo-HSZT deutlich schlechter.
6.2.5.1DLIProphylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Nach Absetzen der Immunsuppression persistierende oder ansteigende MRD-Werte sprechen nur selten auf präemptive DLI an und sind beim überwiegenden Anteil der Patienten von einem klinischen Rezidiv gefolgt. Bei klinischem Rezidiv zeigen DLI eine Wirksamkeit vor allem bei Patienten mit Alemtuzumab-basierter T-Zelldepletion im Rahmen der Konditionierung der allo-HSZT ; im Einzelfall können sie aber auch, ggf. in Kombination mit Rituximab nach Nicht-T-Zell-depletierender Konditionierung wirksam sein .
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
6.2.5.2ChemotherapiePräemptive und zielgerichtete Therapienspezielle therapeutische Interventionen
Mit der Einführung von Kinase- (Idelalisib, Ibrutinib) und bcl-2-Inhibitoren (Venetoclax) haben sich die Behandlungsmöglichkeiten auch bei Patienten mit Rezidiv nach allo-HSZT deutlich verbessert. Die publizierten Erfahrungen beschränken sich bislang im Wesentlichen auf Ibrutinib, durch dessen Einsatz in dieser Situation ein Gesamtansprechen von ca. 85% und ein 2-Jahresüberleben von >70% erreicht wird . Dabei ist eine MRD-Clearance mit oder ohne DLI möglich, gelingt allerdings nur bei einem kleineren Teil der Patienten. Obwohl nur wenige publizierte Daten vorliegen, scheint die Kombination von Venetoclax mit einem CD20-Antikörper wegen der guten Verträglichkeit und Wirksamkeit mit gegenüber Ibrutinib wesentlich besserer MRD-Tiefe auch nach allo-HSZT eine sehr vielversprechende Option .
Wie bei anderen reifzelligen B-Zell-Neoplasien besteht auch bei der CLL das zentrale therapeutische Prinzip der allo-HSZT im GvL-Effekt. Dieser setzt in der Regel erst mit Reduktion der systemischen Immunsuppression einige Monate nach allo-HSZT ein. Daher bedarf die unmittelbar nach allo-HSZT persistierende minimale oder auch klinisch manifeste Resterkrankung keiner spezifischen Intervention, solange keine eindeutige Progression besteht. Mit einer vollständigen MRD-Clearance im Rahmen des Ausschleichens der systemischen Immunsuppression ist bei etwa 30-40% der Pat. zu rechnen. Diese Pat. haben auch auf lange Sicht (>10 Jahre) ein sehr geringes Rezidivrisiko.
Bereits in der Prä-Ibrutinib-Ära war die Prognose von Pat. mit klinischem CLL-Rezidiv nach allo-HSZT mit einem medianen Überleben von mehr als 2 Jahren relativ günstig und nicht schlechter als das von nicht-transplantierten Pat. mit Hochrisiko-CLL. Dagegen ist das Überleben bei Rezidiv mit Richter-Transformation nach allo-HSZT deutlich schlechter.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | präemptiv oder therapeutisch in eskalierenden Dosen | geringe Wirksamkeit, ggf. sinnvoll nach T-Zell-depletierender Konditionierung (retrospektive Analysen) | [71] |
BTK-Inhibitoren | therapeutisch | geringe molCR-Rate; OS >70% (Registeranalyse) | [72] |
Venetoclax | therapeutisch, ggf. in Kombination mit Rituximab | Ansprechen wahrscheinlich (Fallserien) | [73] |
Zweite alloSZT | in individueller Abwägung | keine belastbaren Daten | |
Chemotherapie | siehe Onkopedia Leitlinie CLL | ggf. höhere Toxizität |
6.2.6Hodgkin-Lymphom
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Hodgkin-Lymphoms (HL) finden sich in der Onkopedia –Leitlinie Hodgkin Lymphom.
Wie für andere Lymphome auch, weisen die Ergebnisse bei T-Zell-Depletion darauf hin, dass auch das Hodgkin-Lymphom (HL) zu den GvL-sensitiven Neoplasien zählt [92]. Allerdings besteht insbesondere nach RIC ein relativ hohes Rezidivrisiko nach allo-HSZT, welches auch Spätrezidive einschließt.
Fallserien deuten darauf hin, dass sowohl immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) auch nach allo-HSZT ohne T-Zell-Depletion als auch Rezidivchemotherapien wirksam sind. Daher konnten bereits vor der Ära zielgerichteter Substanzen für ausgewählte Patienten mit HL-Rezidiv nach allo-HSZT vergleichsweise gute mediane Überlebenszeiten von über 2 Jahren erzielt werden. In jüngerer Zeit wurden bei HL-Rezidiv nach allo-HSZT erfolgreich der anti-CD30 Antikörper Brentuximab vedotin (BV) [93] und anti-PD1-Antikörper [94] angewendet. Während BV hinsichtlich einer möglichen GVHD-Induktion unbedenklich zu sein scheint, ist bei Gabe von anti-PD1-Antikörpern nach allo-HSZT das erhöhte Risiko für eine GvHD zu beachten [43]. Aufgrund dieses spezifischen Risikos ist BV in der post-allo-HSZT-Situation dem Einsatz von Anti-PD1-Antikörpern vorzuziehen, wobei die jeweilige Wirksamkeit vor der Transplantation bei der Auswahl berücksichtigt werden sollte. Die erfolgreiche Kombination von BV mit DLI wurde berichtet.
6.2.6.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
6.2.6.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Eine zügige Reduktion der Immunsuppression und deren Stopp kann bei Pat. mit positiver MRD und / oder gemischtem, insbesondere linienspezifischem Chimärismus ein Rezidiv verhindern und langfristige komplette Remissionen erreichen.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | präemptiv oder therapeutisch in eskalierenden Dosen | Wirksamkeit wahrscheinlich (Fallserien) | [74] |
Brentuximab- Vedotin, Nivolumab | therapeutisch siehe Onkopedia Leitlinie Hodgkin Lymphom | Wirksamkeit wahrscheinlich ; hohes GvHD Risiko bei PD-L1-Inhibition (Fallserien) | [75] |
Zweite alloSZT | in individueller Abwägung | keine belastbaren Daten | |
Chemotherapie / Antikörper | ggf. höhere Toxizität und erhöhtes GvHD-Risiko (insbesondere bei PD1/PD-1 Inhibition) |
Wie für andere Lymphome auch, weisen die Ergebnisse bei T-Zell-Depletion darauf hin, dass auch das HL zu den GvL-sensitiven Neoplasien zählt. Allerdings besteht insbesondere nach RIC ein relativ hohes Rezidivrisiko nach allo-HSZT, welches auch Spätrezidive einschließt.
Fallserien deuten darauf hin, dass sowohl immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) auch nach allo-HSZT ohne T-Zell-Depletion als auch Rezidivchemotherapien wirksam sind. Daher konnten bereits vor der Ära zielgerichteter Substanzen für ausgewählte Pat. mit HL-Rezidiv nach allo-HSZT vergleichsweise gute mediane Überlebenszeiten von über 2 Jahren erzielt werden. In jüngerer Zeit wurden bei HL-Rezidiv nach allo-HSZT erfolgreich das gegen CD30 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC, antibody drug compound) Brentuximab-Vedotin (BV) [75] und anti-PD1-Antikörper [76] angewendet. Während BV hinsichtlich einer möglichen GVHD-Induktion unbedenklich zu sein scheint, ist bei Gabe von anti-PD1-Antikörpern nach allo-HSZT das erhöhte Risiko für eine GvHD zu beachten. Aufgrund dieses spezifischen Risikos ist BV in der post-allo-HSZT-Situation dem Einsatz von Anti-PD1-Antikörpern vorzuziehen, wobei die jeweilige Wirksamkeit vor der Transplantation bei der Auswahl berücksichtigt werden sollte. Für BV ist weiterhin das ggf. nach allo-HSZT erhöhte Risiko einer Polyneuropathie zu beachten. Die erfolgreiche Kombination von BV mit DLI wurde berichtet.
6.2.7Non-Hodgkin LymphomeFollikuläres Lymphom
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Non-Hodgkin Lymphome finden sich in in den entitätsbezogenen Onkopedia Leitlinien.
Das Follikuläre Lymphom (FL) weist eine hohe Sensitivität für einen GvL-Effekt auf. Dementsprechend ist die Rezidivinzidenz mit <20% innerhalb von 5 Jahren nach allo-HSZT vergleichsweise niedrig; spätere Rezidive sind selten. Vor diesem Hintergrund sind strukturierte Daten zum Management des Rezidivs nach allo-HSZT nur schwer zu erheben. Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Follikulären Lymphoms finden sich in der Onkopedia Leitlinie Follikuläres Lymphom.
6.2.7.1Zweite allo-HSZT bei NHL Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Zum Effekt einer zweiten allo-HSZT bei Rezidiv eines NHL nach erster allo-HSZT liegt bisher lediglich eine Registerstudie vor. Bei etwa einem Fünftel der untersuchten Patienten ließ sich durch eine erneute allo-HSZT eine langfristige Krankheitsfreiheit erreichen. Als prognostisch günstig erwies sich dabei ein längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT sowie eine chemosensitive Erkrankung. Langzeitremissionen wurden im Wesentlichen bei Patienten mit FL und PTCL erreicht, während Patienten mit MCL und DLBCL ein schlechteres Ergebnis hatten .
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
6.2.7.2CAR-T-Zellen bei NHLPräemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Die Erfahrungen mit der Anwendung von CAR-T-Zellen zur Behandlung von Lymphomrezidiven nach alloHSZT sind noch sehr begrenzt. Präliminäre Daten deuten aber darauf hin, dass CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapien beim NHL auch nach vorausgegangener alloHSZT wirksam sein können und nicht mit einem substanziellen GVHD-Risiko verbunden zu sein scheinen .
Aufgrund der generell fehlenden Option der MRD-Diagnostik spielen präemptive Strategien beim FL keine Rolle. Im manifesten Rezidiv scheinen immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) und FL-typische Standardtherapien (CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapien) wirksam zu sein, so dass die mediane Überlebensdauer für Rezidive nach allo-HSZT mit >2 Jahre eingeschätzt werden kann. Es existieren keine Daten zum Einsatz von CAR-T-Zellen nach allo-HSZT, jedoch besteht in Analogie zum DLBCL eine Aussicht auf langfristige Remissionen. Zur Verwendung bispezifischer Antikörper (bispecific T-cell engager, BiTE) wie Mosunetuzumab zur Rezidivtherapie des FL nach allo-HSZT fehlt ebenfalls die Datengrundlage, insbesondere im Hinblick auf das Risiko der GvHD-Induktion durch die Substanz-immanente T-Zell-Aktivierung.
Die Prognose von Rezidiven oder persistierender Erkrankung nach allo-HSZT hängt stark von der zugrundeliegenden Entität ab.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | therapeutisch, Monotherapie | hohe CR-Rate (77%) mit PFS 65% nach 74 Monaten (Registeranalyse) | [77] |
Zweite alloSZT | therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung | prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registeranalyse) | [78] |
CAR-T-Zellen Axicabtagen ciloleucel, Tisagenleleucel | erwachsene Pat. mit r/r FL nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie; Rezidiv nach alloSZT nicht ausgeschlossen | langfristiges Ansprechen möglich (Fallberichte) | [79] |
Chemotherapie / Antikörper | Ggf. höhere Toxizität |
6.2.7.3Follikuläres Lymphom
Das Follikuläre Lymphom (FL) weist eine hohe Sensitivität für einen GvL-Effekt auf. Dementsprechend ist die Rezidivinzidenz mit <20% innerhalb von 5 Jahren nach allo-HSZT vergleichsweise niedrig; spätere Rezidive sind extrem selten [95]. Vor diesem Hintergrund sind strukturierte Daten zum Management des Rezidivs nach allo-HSZT nur schwer zu erheben. Immunmodulatorische Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) und FL-typische Standardtherapien (CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapien) scheinen allerdings häufig wirksam zu sein, so dass die mediane Überlebensdauer für Rezidive nach allo-HSZT mit länger als 2 Jahre eingeschätzt werden kann [98]. In einer bisher nur als Abstract publizierten Registeranalyse konnte bei 20 von 26 Patienten (77%) mit nach alloHSZT rezidiviertem FL allein mit DLI eine CR induziert werden, die in 65% der Fälle anhaltend war [99].
6.2.7.4[Kapitel nicht relevant]
6.2.7.5Mantelzell-Lymphom
Auch beim Mantelzell-Lymphom (MCL) ist der GvL-Effekt durch die beobachteten gegensätzlichen Effekte von T-Zell-Depletion im Rahmen der Konditionierung und chronischer GVHD sowie das weitgehende Fehlen von Spätrezidiven gut belegt [100,101]. Jedoch sind Rezidive bei Patienten mit MCL nach allo-HSZT häufiger als beim FL [100] und die Prognose des MCL-Rezidivs nach allo-HSZT schien in der Prä-Ibrutinib-Ära deutlich ungünstiger mit einem medianen Überleben von weniger als einem Jahr, wobei die Datenlage äußerst begrenzt ist. Erste Daten lassen vermuten, dass sich mit der Verfügbarkeit von Signalweginhibitoren, speziell Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi), die Behandlungsmöglichkeiten auch für MCL-Rezidive nach allo-HSZT zumindest bei BTKi-sensitiven oder –naiven Patienten substanziell verbessern [99]. Eine weitere, zugelassene Option ist Lenalidomid, wobei das GVHD-Risiko zu beachten ist (s. Kapitel 6.2.1.3), Die Datenlage zu DLI ist begrenzt, eine kleine Fallserie deutet aber auf die Wirksamkeit auch beim MCL hin [99].
Mit der Zulassung des CD19-gericheteten CAR-T-Zellkonstrukts Brexucabtagene autoleucel (KTE-X19) zur Therapie des rezidivierten MCL ist in Kürze zu rechnen, so dass eine wesentliche Erweiterung des Therapiearsenals für MCL-Rezidive nach alloHSZT resultieren könnte [102].
6.2.7.6Diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom
Das diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) weist mit 1-Jahres-Rezidivinzidenzen von ca. 30% unter den NHL das höchste Rezidivrisiko nach allo-HSZT auf. Die Rezidivkinetik mit mehr als 90% der Rezidive im ersten Jahr nach allo-HSZT, die geringere Rezidivrate bei Patienten mit ausgeprägter GvHD sowie Langzeitremissionen nach allo-HSZT trotz vorausgegangenem Rezidiv nach autologer HSZT lassen aber darauf schließen, dass auch bei dieser Entität GVL-Effekte wirksam sind [100,103]. Bei manifestem DLBCL-Rezidiv nach allo-HSZT sind therapeutische Effekte immun-modulatorischer Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) anekdotisch beschrieben, aber das Überleben ist bei der Mehrzahl der Patienten kurz.
Mit Axicabtagen-Ciloleucel und Tisagenlecleucel stehen zwei zugelassene CAR-T-Zelltherapien für das refraktäre bzw. mehrfach rezidivierte DLBCL zur Verfügung, die auch nach alloHSZT mit kurativer Perspektive eingesetzt werden können [97,104].
6.2.7.7Periphere T-Zell-Lymphome
Rezidivrisiko und –kinetik peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL) nach allo-HSZT ähneln dem für DLBCL beschriebenem Muster, so dass auch hier von einem wirksamen GvL-Effekt auszugehen ist [100,105]. Dieses wird auch durch Berichte erfolgreicher DLI-Anwendung bei PTCL-Rezidiven gestützt [99,105]. Dennoch ist die Prognose von PTCL-Rezidiven nach allo-HSZT bisher insgesamt ungünstig. Für CD30-positive PTCL besteht die Möglichkeit der zielgerichteten Therapie mit Brentuximab Vedotin, wobei der Einfluss einer Brentuximab-Exposition vor alloHSZT unklar ist [106].
6.2.8Multiples Myelom Mantelzell Lymphom
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms finden sich in Onkopedia – Multiples Myelom.
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Mantelzell-Lymphoms (MCL) finden sich in der Onkopedia Leitlinie Mantelzell-Lymphom. Auch beim MCL ist der GvL-Effekt durch die beobachteten gegensätzlichen Effekte von T-Zell-Depletion im Rahmen der Konditionierung und chronischer GVHD sowie das weitgehende Fehlen von Spätrezidiven gut belegt. Jedoch sind Rezidive bei Pat. mit MCL nach allo-HSZT häufiger als beim FL und die Prognose des MCL-Rezidivs nach allo-HSZT schien in der Prä-BTKi-Ära deutlich ungünstiger mit einem medianen Überleben von weniger als einem Jahr, wobei die Datenlage äußerst begrenzt ist.
6.2.8.1DLIProphylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Ein Graft-versus-Myelom-Effekt gilt als gesichert . Der Einsatz präemptiver und therapeutischer DLI ist durch prospektive und retrospektive Studien sowie Fallserien gesichert. Die nach DLI-Gabe - teilweise in Kombination mit zielgerichteter Therapie - beobachtete Verbesserung des Remissionsstatus mit Erreichen molekularer Remissionen deutet daraufhin, dass möglicherweise auch die geplant prophylaktische DLI-Gabe bei ausgewählten Patienten einen Stellenwert hat .
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
Insgesamt ist das Ansprechen auf DLI jedoch limitiert. Ein weiterer Ansatz ist daher die Kombination neuer Substanzen mit DLI, so z. B. Bortezomib oder Thalidomid / Lenalidomid [108]. Allerdings muss bei Lenalidomid anhand der Erfahrungen aus der Erhaltungstherapie (s. u.) mit einer erhöhten GvHD-Rate gerechnet werden.
6.2.8.2Zielgerichtete Therapie bei Myelom Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
In prospektiven und retrospektiven Studien wurde die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid Trotz etablierter Methoden des MRD-Monitorings liegen zu präemptiven Strategien beim MCL keine belastbaren Daten vor. Im manifesten Rezidiv bietet die Reduktion der Immunsuppression eine potentiell wirksame Option. DLI zeigen eine nur moderate Aktivität. MCL-typische Standardtherapien (CD20-Antikörper, Chemoimmuntherapien, Ibrutinib, Pirtobrutinib sowie die (off-label) Kombination Ibrutinib / Venetoclax) scheinen wirksam zu sein, so dass die mediane Überlebensdauer für Rezidive nach allo-HSZT mit länger als 2 Jahre eingeschätzt werden kann oder Bortezomib untersucht. Für Lenalidomid wurde eine erhöhte Rate an aGvHD berichtet Ein späterer Beginn (>60 Tage nach allo-HSZT) und eine niedrigere Lenalidomid-Dosis (5 – 15 mg) scheint in einer verbesserten Verträglichkeit mit einer geringeren aGvHD-Rate zu resultieren [78, 79, 80]. Bei manifestem Rezidiv nach allo-HSZT kann durch eine Therapie mit Lenalidomid oder Bortezomib ein Ansprechen und eine längerfristige Erkrankungskontrolle bei einem Teil der Patienten erzielt werden. Die Antikörper Elotuzumab und vor allem Daratumumab werden zunehmend und mit guter Wirksamkeit nach allo-HSZT eingesetzt. Prinzipiell können Patienten im Rezidiv nach dosisreduzierter Konditionierung auch mit beim Multiplen Myelom mit verfügbaren Zweit- und Drittlinienregimen inkl. neuer Proteasominhibitoren z. B. Carfilzomib und Ixazomib, Histon-Deacetylase-Inhibitoren z. B. Panobinostat und unter Einbeziehung von Immuntherapeutika z. B. Daratumumab, behandelt werden.. Bei Pat. mit BTK-Inhibitor- Exposition in der Vorgeschichte sollten jedoch zunächst CAR-T-Zellen als mutmaßlich wirksamste Salvage-Option bevorzugt werden, falls diese Therapieoption nicht bereits in früherer Linie zum Einsatz gekommen sein sollte.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | bei manifestem Rezidiv | gute Wirksamkeit mit 71% CR und medianes PFS 50 Monate (Registeranalysen) | [77] |
Zweite alloSZT | therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung | prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registerstudie) | [78] |
CAR-T-Zellen Brexucabtagen autoleucel | r/r MCL nach 2 oder mehr systemischen Therapien, die einen BTK-Inhibitor einschließen | langfristiges Ansprechen möglich (Phase 1-Studie, Fallberichte) | [79] |
Pirtobrutinib | r/r MCL mit BTK-Inhibitor-Präexposition | Krankheitskontrolle mutmaßlich CART unterlegen (Phase 1/2 Studie) | [81] |
Chemotherapie / Antikörper / Immunmodulatorische Substanzen | ggf. höhere Toxizität und erhöhtes GvHD-Risiko (z. B. bei Lenalidomid) |
* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.9Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des DLBCL finden sich in der Onkopedia-Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom. Das DLBCL weist mit 1-Jahres-Rezidivinzidenzen von ca. 30% unter den NHL das höchste Rezidivrisiko nach allo-HSZT auf. Die Rezidivkinetik mit mehr als 90% der Rezidive im ersten Jahr nach allo-HSZT, die geringere Rezidivrate bei Pat. mit ausgeprägter GvHD sowie Langzeitremissionen nach allo-HSZT trotz vorausgegangenem Rezidiv nach autologer HSZT lassen aber darauf schließen, dass auch bei dieser Entität GVL-Effekte wirksam sind.
6.2.9.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
6.2.9.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Bei manifestem DLBCL-Rezidiv nach allo-HSZT sind therapeutische Effekte immunmodulatorischer Interventionen (Reduktion der Immunsuppression, DLI) anekdotisch beschrieben, aber das Überleben ist bei der Mehrzahl der Pat. kurz.
Neben CAR-T-Zellen, die in Zukunft jedoch in der Regel bereits vor der allo-HSZT zum Einsatz gekommen sein werden, stehen in Abhängigkeit von der Vortherapie weitere zielgerichtete Therapieoptionen für das refraktäre bzw. mehrfach rezidivierte DLBCL zur Verfügung, insbesondere Antikörper-‚Drug‘-Konjugate (ADC) wie Polatuzumab Vedotin und Loncastuximab Tesirin. Bei der Kombination Tafasitamab / Lenalidomid ist das GvHD-Risiko als Folge der immunmodulierenden Effekte von Lenalidomid zu berücksichtigen. Belastbare Daten zum Einsatz von bispezifischen Antikörper (AK) bei Rezidiv nach allo-HSZT liegen nicht vor. Trotz dieser innovativen Therapiemöglichkeiten bleibt die Prognose von Pat. mit DLBCL, die nach allo-HSZT rezidivieren unbefriedigend.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | bei manifestem Rezidiv | moderate Wirksamkeit (geringer als bei FL und MCL) mit 32% CR und medianes PFS 38 Monate (Registeranalysen) | [77] |
Zweite allo-HSZT | therapeutisch; vorherige Remissionsinduktion, Spenderwechsel und Konditionierung in individueller Entscheidung | prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung; ca. 20% Langzeitremissionen (Registeranalyse) | [78] |
CAR-T-Zellen Axicabtagen ciloleucel, Lisocabtagen maraleucel, Tisagenleleucel | rezidiviertes / refraktäres DLBCL nach 2 oder mehr systemischen Therapienl | lLangfristiges Ansprechen möglich; OS, PFS ähnlich wie Patienten mit vorheriger allo-HSZT mit 50% und 30% (Phase 1-Studie; Registeranalyse) | [82] |
Chemotherapie, ADC (Polatuzumab Vedotin, Loncastuximab Tesirin) | siehe Onkopedia Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom | ggf. höhere Toxizität; für ADC und bispezifische AK, generell Ansprechraten in später Linie relativ niedrig und nur wenige Daten zum Einsatz nach allo-HSZT |
* - zum Zeitpunkt der Veröffentlichung liegt keine Zulassung in Deutschland vor
6.2.10T-Zell-Lymphome
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der Peripheren T-Zell-Lymphome (PTCL) finden sich in der entitätsbezogenen Onkopedia-Leitlinie PTCL. Rezidivrisiko und –kinetik peripherer T-Zell-Lymphome (PTCL) nach allo-HSZT ähneln dem für DLBCL beschriebenem Muster, so dass auch hier von einem wirksamen GvL-Effekt auszugehen ist. Dennoch ist die Prognose von PTCL-Rezidiven nach allo-HSZT bisher insgesamt ungünstig. Auch bei den primär kutanten T-NHL, Mycosis fungoides und Sezary-Syndrom erfolgt im Einzelfall die allo-HSZT und auch hier ist ein GvL-Effekt wahrscheinlich [83].
6.2.10.1Prophylaktische Interventionen und Erhaltungstherapien
Es gibt keine gesicherten Daten zu prophylaktischen Interventionen oder Erhaltungstherapien.
6.2.10.2Präemptive und spezielle therapeutische Interventionen
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | bei manifestem Rezidiv | gute Wirksamkeit mit 53% CR und 83% PFS nach 95 Monaten (retrospektive und Registeranalyse); gute Wirksamkeit auch bei Rezidiv Mycosis fungoides / Sezary S. nach allo-HSZT mit 40% CR (Metaanalyse) | |
Zweite alloSZT | bei manifestem Rezidiv; prognostisch günstig: längeres Intervall zwischen erster und zweiter allo-HSZT, chemosensitive Erkrankung | Langzeitremission bei ca. 20% der Patienten (besseres Outcome bei FL und PTCL als bei MCL und DLBCL) (Registerstudie) | [78] |
Chemotherapie | ggf. höhere Toxizität |
6.2.11Multiples Myelom
Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie des Multiplen Myeloms finden sich in der entitätsbezogenen Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom. Ein Graft-versus-Myelom-Effekt gilt als gesichert.
6.2.11.1Prophylaktische und präeemptive Interventionen sowie Erhaltungstherapien
Bei zahlreichen Studien erfolgte die allo-HSZT bei vorliegender partieller Remisssion (PR) des Multiplen Myeloms. Entsprechend der Biologie der Erkrankung kann dann nach allo-HSZT nicht stringent zwischen prophylaktischen und präemptiven Ansätzen unterschieden werden und diese werden hier daher in Abweichung zu den anderen Entitäten gemeinsam dargestellt.
Die nach DLI-Gabe - teilweise in Kombination mit zielgerichteter Therapie - beobachtete Verbesserung des Remissionsstatus mit Erreichen einer CR deutet daraufhin, dass möglicherweise auch die geplant prophylaktische DLI-Gabe bei ausgewählten Patienten einen Stellenwert hat.
Es existieren Daten aus zahlreichen prospektiven Studien die einen Einsatz von Lenalidomid oder Bortezomib nach alloSZT als Erhaltungstherapie rechtfertigen. Daten zum präemptiven Einsatz oder zur Erhaltungstherapie mit monoklonalen Antikörpern (Daratumumab, Elotuzumab etc.) fehlen.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | DLI in eskalierten Dosen bei CR oder SD nach allo-HSZT, teilweise in Kombination mit Lenalidomid, Bortezomib | 77% Ansprechen, 26% molekulare Remission, 8-Jahres PFS 43% und OS 67%; aGVHD II-IV 33% (Phase 2 Studien) | [86] |
Lenalidomid* | Beginn >60 Tage nach allo-HSZT und niedrigere Dosis (5 – 15mg) resultiert in geringerer aGvHD-Rate | Hinweise für verbessertes PFS (60% nach 2 Jahren) aber hohe Rate an aGvHD (Phase II Studien) | [87] |
Bortezomib* | Beginn ab Tag +80 nach allo-HSZT; Gabe i. v. (1,6mg/m2) oder s. c. (2,6mg/m2) | Hinweise für verbesserte CR einschließlich MRD-Ansprechen, verbessertes PFS (40% nach 4 Jahren) bei geringerer GvHD-Rate (Phase II-Studien) | [87] |
Ixazomib* | 3mg Tag 1, 8, 15; ab Tag +60 nach allo-HSZT | keine zusätzlichen Toxizitäten, keine Aussagen zur Effektivität (Placebo-kontrollierte Phase 2 Studie) | [88] |
6.2.11.2Spezielle therapeutische Interventionen
Der Einsatz therapeutischer DLI ist durch prospektive Studien gesichert. Insgesamt ist jedoch das Ansprechen auf DLI im Rezidiv jedoch limitiert. Ein weiterer Ansatz ist daher die Kombination neuer Substanzen mit DLI, so z. B. Bortezomib oder Thalidomid / Lenalidomid. Allerdings muss bei Lenalidomid anhand der Erfahrungen aus der Erhaltungstherapie (s. o.) mit einer erhöhten GvHD-Rate gerechnet werden.
Eine neue Option stellt die Therapie mit CAR-T-Zellen und bispezifischen Antikörpern dar.
Intervention | Ausgewählte Details | Effekt | Ref. |
|---|---|---|---|
DLI | in eskalierten Dosen ggf. in Kombination mit CTx oder gezielten Substanzen (Thalidomid)
| Ca.50% Remissionen (CR / PR); PFS (median) 19 Monate; aGvHD III-IV bis 20%, extensive cGvHD bis 30%; GvHD mit Ansprechen assoziiert (prospektive Studien) | [89] |
Zweite allo-HSZT | Einsatz bei Rezidiv oder Transplantatversagen | Vorteil bei HLA-identem Spender für 1. und 2. allo-HSZT und bei Abstand <2 Jahre zwischen 1. und 2. allo-HSZT (5-Jahres OS 31% vs. 10%) (retrospektive Analyse) | [90] |
CAR-T-Zellen Ciltacabtagen autoleucel, Idecabtagen vicleucel | nach >2 Therapien, die einen Immunmodulator, einen Proteasominhibitor und einen Anti-CD38-Antikörper enthalten haben und mit Progression unter der letzten Therapie (in einigen Studien Pat. mit Z. n. alloSZT generell oder innerhalb 6 Monate ausgeschlossen) | Nur wenige Daten für Pat. nach allo-HSZT verfügbar; Hinweise für Effektivität ohne relevante Zunahme der Toxizität inkl. GvHD-Rate (Subgruppenanalysen in Phase 2 Studien) | [91] |
Zielgerichtete Therapie, bispezifische Antikörper und Chemotherapie | Ggf. höhere Toxizität und bei Lenalidomid höhere aGvHD-Rate |
6.2.12Benigne Erkrankungen
Die allo-HSZT wird als Standardtherapie oder klinische Option bei zahlreichen teilweise sehr seltenen Erkrankungen der Hämatopoese und Hämoglobinopathien (Aplastische Anämie, Fanconi-Anämie, Thalassämie etc.), Autoimmunerkrankungen und Immundefekten (SCID, Non-SCID etc.) sowie Lysosomalen Speicherkrankheiten (Mukopolysaccharoidose etc.) empfohlen [92]. Die aktuellen Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie der jeweiligen Erkrankungen finden sich in den betreffenden Onkopedia Leitlinien. Das Prinzip der allo-HSZT besteht hier in der Rekonstitution einer funktionsfähigen Knochenmark- und Immunfunktion; ein allogener Immuneffekt gegen Empfängerzellen ist nicht Ziel der Therapie.
Es existieren keine prospektiven Daten zu prophylaktischen Interventionen. Bei gemischtem Chimärismus sind DLI unter Abwägung des GvHD-Risikos oder aber eine zweite allo-HSZT in individueller Entscheidung erfolgsversprechend [93].
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Anschriften der ExpertenErklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bader, Peter |
Goethe Universität
Frankfurt
|
Nein
|
Ja
Novartis, Amgen, Vertus und medac.
|
Ja
aaslizensiert an medac
|
Ja
Vortragshonorar von Novartis, Vertus und Amgen.
|
Ja
Neovii, Novartis and Institution
|
Nein
|
Nein
|
| Bethge, Wolfgang |
Universitätsklinikum Tübingen
|
Ja
Miltenyi Biotec
Allucent
Novartis
Gilead
Janssen
BMS
Medac
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Gilead, Novartis, BMS
|
Ja
Miltenyi
|
Nein
|
Nein
|
| Bornhäuser, Martin |
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden
|
Ja
AdBoard ActiTrexx
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Jazz Pharmaceuticals
Gilead
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Bug, Gesine |
Goethe Universität Frankfurt, Frankfurt
|
Ja
Advisory Board: BMS, Jazz, Novartis
Beratung: Affimed
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorar: Otsuka, Jazz, Gilead
|
Ja
Unterstützung zur Durchführung einer klinischen Studie: Novartis
|
Ja
Reisekostenunterstützung: Gilead, Jazz
|
Nein
|
| Burchert, Andreas |
Leitender Oberarzt
Klinik für Hämatologie/Onkologie/Immunologie
Universitätsklinikum Gießen und Marburg, GmbH
Campus Marburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Incyte, Novartis, Gilead, AOP Orphan, Astellas
|
Ja
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
| Christopeit, Maximilian | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Dreger, Peter | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Finke, Jürgen |
Universitätsklinikum Freiburg
|
Ja
Sanofi, Ad board meeting 2022
|
Ja
Roche, Novartis
|
Nein
|
Ja
Neovii Biotech
Riemser
|
Ja
Neovii Biotech
|
Ja
Medac
|
Nein
|
| Kobbe, Guido |
Universitätsklinikum Düsseldorf
Moorenstr. 5
40225 Düsseldorf
|
Ja
Novartis, MSD, Pfizer, Amgen, Gilead, BMS-Celgene, Abbvie, Biotest, Takeda, Eurocept
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, MSD, Pfizer, Amgen, Gilead, BMS-Celgene, Abbvie, Biotest, Takeda, Eurocept
|
Ja
BMS-Celgene, Amgen, Abbvie, Medac, Eurocept
|
Ja
Gilead, Medac, Biotest
|
Nein
|
| Kraus, Sabrina |
Universitätsklinikum Würzburg
|
Ja
Advisory Board: BMS, JAZZ Pharmaceuticals, Novartis Pharma GmbH, GSK, Pentixapharm, Janssen Pharmaceutica
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorare: BMS, JAZZ Pharmaceuticals, Novartis, GSK, Janssen, WissWerk, Aurikamed, LinkCare, AstraZeneca
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Kröger, Nicolaus |
Universitätsklinik Hamburg-Eppendorf
|
Ja
BMS, Astellas, Alexion , Neovii , Kite , Novartis , Takeda, Pierre Fabre
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Alexion , Astellas , BMS, Kite, Neovii, Pierre Fabre, Novartis , Takeda, Therakos
|
Ja
DKMS, Riemser, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
| Meisel, Roland |
Universitätsklinikum Düsseldorf
- Pädiatrische Stammzelltherapie -
Klinik für Kinder-Onkologie, -Hämatologie und Klinische Immunologie
|
Ja
Novartis Pharma
Celgene/BMS
MEDAC
Bellicum
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis Pharma
Celgene/BMS
Kite/GILEAD
Miltenyi Biotech
|
Nein
|
Nein
|
| Müller, Antonia Maria |
Medizinische Universität Wien seit 05/2022
bis 04/2022 Universitätsspital Zürich
|
Ja
Novartis, Incyte (beides Advisory Boards)
Novartis: Expert Statement für Zulassungsbehörde (Ruxolitinib)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Müller, Lutz P. |
Medizinische Fakultät, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg / Universitätsklinikum Halle (Saale)
|
Ja
Pfizer, Gilead, Novartis, Amgen
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen
|
Ja
Gilead, Jazz
|
Nein
|
| Platzbecker, Uwe |
Universitätsklinikum Leipzig
|
Ja
BMS, Curis, Jazz, Ryvu, Abbvie, Janssen
|
Nein
|
Nein
|
Ja
BMS, Curis, Jazz, Ryvu, Abbvie, Janssen
|
Ja
BMS, Curis, Jazz, Ryvu, Abbvie, Janssen
|
Nein
|
Nein
|
| Sauer, Martin |
Medizinische Hochschule Hannover
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Schmid, Christoph |
Universitätsklinikum Augsburg und Medizinische Fakultät Augsburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorare von Novartis, Jazz, Neovii,
|
Nein
|
Ja
Unterstützung bei Kongressreisen von Janssen, Novartis, Abbvie, Roch, Neovii, Medac
|
Nein
|
| Stelljes, Matthias |
Universitätsklinikum Münster
|
Ja
Pfizer, Amgen, Astellas Pharma, BMS, MSD, Incyte, Kite /Gilead, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Pfizer, Amgen, Jazz, MSD, medac,
|
Ja
Pfizer
|
Ja
Pfizer, medac, Pierre Fabre
|
Nein
|
| Strahm, Brigitte |
Universitätsklinikum Freiburg
Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin
Pädiatrische Hämatologie und Onkologie
Mathildenstrasse 1
79106 Freiburg
|
Ja
Novartis (Steering Committee)
Pfizer (Advisory Board)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Zeiser, Robert |
Uniklinik Freiburg
|
Ja
Beratertätigkeit für Novartis, Neovii, Medac, Incyte, Sanofi und Mallinckrodt.
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
17Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
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Reference:
Quellenangabe:
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