Polycythaemia Vera (PV)
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1Zusammenfassung
Die Polycythaemia Vera ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie (MPN). Das Hauptmerkmal der Erkrankung ist die pathologisch gesteigerte Produktion roter Blutzellen, welche den normalen Regulationsmechanismen der Erythropoese nicht unterliegt. In fast allen Fällen (etwa 98%) findet sichist eine Mutation im JAK2-Tyrosinkinase-Gen nachweisbar, welchedie eine Proliferationssteigerung nicht nur der roten Reihe, sondern in den meisten Fällen und häufig auch der Granulopoese und Megakaryopoese (sog. Panmyelose)Panmyelose im Knochenmark) verursacht. Der natürliche Krankheitsverlauf ist durch unterschiedliche Stadien gekennzeichnet. Charakteristisch ist eine anfängliche länger andauernde polyzythämische Phase mit zunehmender Splenomegalie und eine spätere sog. ‚Spent Phase‘ bzw. Phase der postpolycythaemischen Myelofibrose mit reduzierter Bildung von Blutzellen. Der natürliche Verlauf der Erkrankung schließt auch die mögliche EvolutionTransformation in eine akute Leukämie ein.
Die Überlebensprognose ist günstig. Häufigste Komplikationen sind arterielle und venöse Thrombosen. Risikofaktoren hierfür sind ein höheres Lebensalter und eine bereits stattgehabte Thrombose. Die Therapie ist in erster Linie auf die primäre und sekundäre Prävention der thromboembolischen Komplikationen ausgerichtet. Die empfohlene Therapie für alle Patient*innen Patienten und Patientinnen (Pat.) ist die Kombination von Aderlässen mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (Hemmungzur Hemmung der Thrombozytenaggregation)Thrombozytenaggregation. Längerfristig benötigt der überwiegende Anteil der Patient*innenPat. eine zytoreduktive Therapie zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation. Die quantitative Bestimmung der JAK2 V617F-Mutation im Verlauf stellt einen informativen Parameter zur Entwicklung der Allel-Last unter Therapie dar.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die Polycythaemia Vera (PV) gehört zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) (Die Polycythaemia Vera (PV) ist eine klonale Myeloproliferative Neoplasie (MPN), welche durch eine Erythrozytose charakterisiert ist und häufig von einer Leukozytose und/oder Thrombozytose begleitet ist. Thromboembolische (arteriell und venös) und hämorrhagische Komplikationen stellen mit der Erkrankung eng verbundene Risiken dar. Mutationen im siehe Leitlinie Myeloproliferative NeoplasienJAK2). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) zu den klassischen Philadelphia-Chromosom-negativen bzw. -Gen (BCR-ABLJAK2-negativen Entitäten der MPN gezählt. V617F oder JAK2 Exon12) sind streng mit der PV assoziiert [1, 2].
2.2Epidemiologie
Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4 und 2,8 pro 100 000 Einwohner pro Jahr in Europa. Das mediane Lebensalter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Die PV kommt etwas häufiger bei Männern als bei Frauen vor Die PV ist eine seltene Erkrankung. Nach einer aktuellen Analyse von SEER-Daten lag die Gesamtinzidenz (95% CI) bei 1.57 (1.55-1.60) pro 100 000 Personenjahren. Das mediane Lebensalter bei Diagnosestellung lag bei 65 Jahren. Die PV kommt etwas häufiger bei Männern als bei Frauen vor [3]. Die PV ist nach dem derzeitigen Wissensstand nicht vererbbarvererbt. Es sind jedoch verschiedene prädisponierende genetische Konstellationen für das Auftreten einervon MPN (einschließlich PV) bekannt (ausführliche Reviews in [4, 5]:).
Bei einem Teil der Bevölkerung vorliegende charakteristische Zusammensetzungen bekannter Gene (Allele), die das Risiko von sporadisch auftretenden MPN verstärken (z.B. ein bestimmter genetisch definierter JAK2-Genotyp (Haplotyp), der mit einem höheren Risiko des Auftretens einer Bei einem Teil der Bevölkerung vorliegende charakteristische Zusammensetzungen bekannter Gene (Allele), die das Risiko von sporadisch auftretenden MPN verstärken (z.B. ein bestimmter genetisch definierter JAK2-Genotyp (Haplotyp), der mit einem höheren Risiko des Auftretens einer JAK2 V617F-Mutation verbunden ist).
Seltene unterschiedlich penetrante Risiko-Allele oder mutierte Gene, die familiäre Häufungen von MPN begünstigen können (ca. 5% der MPN) (siehe auch Kapitel (Kapitel 3).
Extrem seltene Keimbahnmutationen, z.B. im JAK2-Gen, MPL-Gen, EPO-Rezeptor- oder EPO-Gen (Familien mit erblicher MPN-ähnlicher Erkrankung) (siehe auch (Tabelle 6).
2.3Pathogenese
BCR-ABL-negative MPN sind erworbene klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die lebenslänglich persistieren. Bei etwa 98% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich eine somatische Mutation im negative MPN sind erworbene klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle. Der natürliche Verlauf dieser Erkrankungen ist durch eine lebenslängliche Persistenz gekennzeichnet. Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) zu den klassischen Philadelphia-Chromosom- bzw. JAK2-BCR::ABL1Gen nachweisen (-negativen Entitäten der MPN gezählt. Tabelle 1). Die JAK2-Mutationen gelten als Auslöser (‚driver mutation‘) der unkontrollierten Myeloproliferation. Kürzlich in Abstract-Form publizierte Daten weisen darauf hin, dass solche Treibermutationen wahrscheinlich bereits in der Kindheit (ggf. sogar in utero) auftreten können und dass die Latenz bis zur klinischen Manifestation der MPN bis zu einige Dekaden betragen kann .
Beim Gesunden dienen die JAK-Proteine als „Informationsübermittler“ zwischen Zytokin-bindenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche und Signalmolekülen innerhalb der Zelle. Die JAK-Tyrosinkinasen haben eine wichtige Funktion hinsichtlich der Proliferationsregulation hämatopoetischer Zellen. Durch die Bindung spezifischer Zytokine bzw. Liganden (z.B. EPO, TPO, G-CSF, GM-CSF) an den jeweiligen Zytokin-Rezeptor werden die JAK2-Proteine in der Zelle phosphoryliert. Dies führt zu einer Aktivierung von Signalmolekülen, die im Zellkern die Proliferation hämatopoetischer Zellen aktivieren (JAK/STAT-Signalweg). Die Die Ätiologie der PV ist ungeklärt. Bei etwa 98% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich eine somatische Mutation im GenJAK2 V617F-Mutation und andere Mutationen der JAK2-Tyrosinkinase (z.B. verschiedene Mutationen im Exon 12 des der JAK2-Tyrosinkinase nachweisen (Tabelle 1). Bei Nichterkrankten regulieren die JAK-Tyrosinkinasen als „Informationsübermittler“ zwischen Zytokin-bindenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche und Signalmolekülen in der Zelle (JAK/STAT-Signalweg) die bedarfsgesteuerte Proliferation hämatopoetischer Zellen. Durch die JAK2-Gens) führen zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung der Kinase, was in einer unkontrollierten Proliferation hämatopoetischer Zellen resultiert. Im Falle der PV steht die gesteigerte, EPO-unabhängige Proliferation der Erythropoese im Vordergrund -Mutation wird die Kinase ligandenunabhängig aktiviert, gefolgt von unkontrollierter (klonaler) Proliferation hämatopoetischer Zellen [6]. Weitere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass durch die JAK2-JAK2Mutationen sind nicht spezifisch für die PV und werden auch bei ca. 50% der Patienten mit ET oder PMF und bei einzelnen anderen Entitäten myeloischer Neoplasien gefunden. Im Gegensatz zur ET und PMF finden sich bei der PV keine Mutationen im Calreticulin (-Mutation funktionelle Veränderungen der Stammzellen und der Zellen der Knochenmarknische induziert werden, was die Expansion von klonalen Zellen sowie die Entstehung von Thrombosen und entzündlichen Prozessen begünstigt und den Eisenmetabolismus und andere Stoffwechselwege beeinflusst CALR[7])- oder . Aufgrund experimenteller Daten wird davon ausgegangen, dass MPLJAK2--Gen (Thrombopoietin-Rezeptor-Gen) und andere Treibermutationen bereits in der Kindheit (ggf. sogar in utero) auftreten können und dass die Latenz bis zur klinischen Manifestation der MPN bis zu einige Dekaden betragen kann [8]. Bei etwa 2% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich mit den Standardmethoden keine Mutation im . Die Menge an mutierten Allelen hat Einfluss auf Symptome, Verlauf und Prognose JAK2[7]-Gen nachweisen.
JAK2-Mutationen sind nicht spezifisch für die PV und werden auch bei ca. 50% der Patienten mit ET oder PMF und bei einzelnen anderen Entitäten myeloischer Neoplasien gefunden. Bei etwa 2% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich mit den Standardmethoden keine der herkömmlichen Mutationen im JAK2Zusätzlich zur -Gen nachweisen. In manchen Fällen können unter Einsatz modernerer Sequenzierungs-Technologien wie Next Generation Sequencing, Whole Genome Sequencing (NGS, WGS) u.a. atypische (‘noncanonical’) JAK2-Mutation finden sich nicht selten weitere somatische Genmutationen, deren Häufigkeit mit ansteigendem Alter zunimmt. Hierbei handelt es sich um sog. ‚Non-driver’-Mutationen (z.B. in den Genen Mutationen nachgewiesen werden TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53[2, 9] u.a). Diese Mutationen sind nicht MPN-spezifisch, da sie auch bei anderen hämatologischen Neoplasien vorliegen können. Eine höhere Mutationslast von . Im Gegensatz zur ET und PMF finden sich bei der PV keine Mutationen im Calreticulin (JAK2 CALRV617F-Allelen sowie eine ansteigende Anzahl von ‚Non-driver‘-Mutationen korrelieren mit einem ungünstigeren klinischen Verlauf bei MPN, einschließlich der PV )- oder MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor-Gen).
Zusätzlich zur JAK2-Mutation finden sich bei PV, ET und PMF nicht selten weitere somatische Genmutationen. Hierbei handelt es sich um sog. ‚Non-driver’-Mutationen (z.B. in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 u.a). Diese Mutationen sind nicht MPN-spezifisch, da sie auch bei anderen hämatologischen Neoplasien vorliegen können. Die Häufigkeit dieser Mutationen steigt mit zunehmendem Alter an. Eine höhere Anzahl von ‚Non-driver‘-Mutationen korreliert mit einem individuell ungünstigeren Krankheitsverlauf [10].
3Vorbeugung und Früherkennung
Hinsichtlich Vorbeugung und Früherkennung einer PV liegen keine Daten bzw. Empfehlungen vor. Bei familiärem Mehrfachauftreten von MPN und Erkrankungen an anderen hämatologischen Neoplasien oder weiteren Krebserkrankungen wird eine humangenetische Beratung empfohlen (vorzugsweise nach Rücksprache mit einer entsprechenden Einrichtung zur vorherigen Besprechung der individuellen Indikation).
Hinsichtlich Vorbeugung und Früherkennung von MPN, einschließlich PV, liegen keine Empfehlungen vor.
In jüngerer Vergangenheit hat sich die Anzahl der bei hämatologischen Neoplasien entdeckten Keimbahnmutationen durch die Verfügbarkeit von modernen Methoden der Gensequenzierung deutlich erweitert. Die in der Literatur beschriebenen myeloischen Neoplasien mit Keimbahn-Prädisposition (Myeloid neoplasms associated with germline predisposition) [1, 2] betreffen zwar mehrheitlich AML und MDS oder MDS/MPN, schließen aber auch die MPN ein. Die bislang wenigen publizierten Vorschläge zum präventiven und ggf. therapeutischen Vorgehen sind hauptsächlich auf AML und MDS ausgerichtet, können aber orientierend für die MPN verwendet werden [11]. Generell wird bei familiärem Mehrfachauftreten von MPN und Erkrankungen an anderen hämatologischen Neoplasien oder weiteren Krebserkrankungen eine individuelle humangenetische Beratung empfohlen (vorzugsweise nach Rücksprache mit einer entsprechenden Einrichtung zur vorherigen Besprechung der Indikation im Einzelfall). Dies gilt auch für Verdachtsfälle von angeborenen Erythrozytosen (Kapitel 5.5).
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Im frühen Krankheitsstadium stehen in der Regel klinische Symptome im Vordergrund, nicht selten eine Hypertonie, die durch die erhöhte Blutviskosität bedingt sind (z.B. gerötete Gesichtshaut, livide Haut und Schleimhäute, Juckreiz. Kopfdruck, Kopfschmerzen, Hypertonie)Kopfschmerzen). Die Ätiologie der thromboembolischen Komplikationen ist komplex. Zur Entstehung der Thrombosen tragen neben dem erhöhten HämatokritHämatokrit-Erhöhung und der ggf. gesteigerten Leukozyten- und Thrombozytenzahl eine ganze Reihe weiterer thrombogener und inflammatorischer Mechanismen bei, die zusätzlich eine Aktivierung von Gefäßendothel, Gerinnungssystem, Leukozyten und Thrombozyten bewirken können [12]. . Weitere, neben der PV vorliegende Risikofaktoren für Gefäßerkrankungen erhöhen das Risiko thromboembolischer Komplikationen.
Das Spektrum an klinischen Symptomen ist vielfältig und ändert sich nicht selten im Verlauf der Erkrankung. Mikrozirkulationsstörungen führen häufig zu charakteristischen klinischen Symptomen (z. B. Sehstörungen, Parästhesien, Erythromelalgie)Erythromelalgie, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen). Im Bereich der größeren Gefäße überwiegen kardiale und zerebrale arterielle Gefäßverschlüsse und periphere Venenthrombosen. Weniger häufig, aber für die PV und andere MPN nicht ungewöhnlich, sind abdominelle Venenthrombosen und Thrombosen im venösen Cerebralsinus [13, 14] (Kapitel 5.2.1.3.). In höherem Lebensalter sowie bei bereits stattgehabten Thromboembolien nimmt das Risiko für Thrombosen weiter zu. Schwere Blutungen sind selten und werden durch eine hohe Thrombozytenzahl und ein erworbenes von Willebrand-Syndrom begünstigt ). In höherem Lebensalter sowie bei bereits stattgehabten Thromboembolien nimmt das Risiko für Thrombosen weiter zu. Schwergradige Blutungen sind selten und werden durch eine hohe Thrombozytenzahl und ein erworbenes von Willebrand-Syndrom begünstigt. An klinischen Symptomen, welche die Lebensqualität stark beeinträchtigen können, sind Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) und der oft quälende Pruritus bei bis zu 70% der Fälle, vor allem ausgelöst durch Kontakt mit Wasser, Schwitzen oder Reibung („aquagener Pruritus“), hervorzuheben. Dieser kann der Diagnose einer PV um mehrere Jahre vorausgehen . An klinischen Symptomen, welche die Lebensqualität stark beeinträchtigen können, sind Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) und der oft quälende Pruritus (bei bis zu 70% der Patient*innen, vor allem ausgelöst durch Kontakt mit Wasser oder Reibung), hervorzuheben. Dieser kann der Diagnose einer PV um mehrere Jahre vorausgehen [15].
4.2Krankheitsverlauf
Der natürliche Krankheitsverlauf der PV umfasst verschiedene Stadien.
Chronische (polyzythämische) Phase:
Die in der Regel über Jahre anhaltende chronische Phase ist durch die klinischen Merkmale der gesteigerten Myeloproliferation charakterisiert, welche in den meisten Fällen alle drei Zellreihen (Erythropoese, Megakaryopoese, Granulopoese) einschließt und von einer zunehmenden Splenomegalie begleitet ist. Die Proliferation der Erythropoese steht hierbei im Vordergrund und bestimmt das klinische Bild. Häufigste und potenziell bedrohliche Komplikationen sind arterielle oder venöse Thromboembolien bei bis zu 40% der Patient*innen Die zumeist über Jahre anhaltende chronische Phase ist durch die klinischen Merkmale der gesteigerten Myeloproliferation charakterisiert, welche oft alle drei Zellreihen (Erythropoese, Megakaryopoese, Granulopoese) einschließt und von einer zunehmenden Splenomegalie begleitet ist. Die Proliferation der Erythropoese steht hierbei im Vordergrund und bestimmt das klinische Bild. Häufigste und potenziell bedrohliche Komplikationen sind arterielle oder venöse Thromboembolien bei bis zu 40% der Pat. Bei unbehandelter PV stellen sie in einer historischen Arbeit mit über 60% der Todesfälle die häufigste Todesursache dar . Bei unbehandelter PV stellen sie mit über 60% der Todesfälle die häufigste Todesursache dar . Lebensbedrohliche Blutungen sind selten [16]. Lebensbedrohliche Blutungen sind selten.Spätphase:
Das Hauptproblem der Spätphase ist der Übergang in eine sog. ‚Spent‘ Phase (Rückgang der Erythrozytose, Zunahme der Splenomegalie, verbunden mit korrespondierenden VeränderungenFibrosierung des Knochenmarkes), welche von einer Transformation in eine (sekundäre) Post-PV-Myelofibrose (MF) und/oder eine akute Leukämie gefolgt sein kann. Die Gesamtrate an Post-PV-MF liegt nach einer medianen Beobachtungszeit von 10 Jahren bei etwa 15%, nach 20 Jahren bei 50%. Der direkte Übergang in eine akute Leukämie ist selten (ca. 4%), während etwa 20% der Patienten mit Post-PV MF in eine AML transformieren [17].
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnose-Kriterien
5.1.1Diagnose-Kriterien der PV
Die Diagnose der PV wird auf der Basis der aktualisierten WHO-KriterienWHO/ICC-Kriterien aus dem Jahre 20162022 gestellt (Tabelle 2) ..
1 Bei Fällen mit persistierender Erythrozytose (Männer: Hämoglobin >18,5 g/dl oder Hämatokrit >55,5%, Frauen: Hämoglobin >16,5 g/dl oder Hämatokrit >49,5%) ist der Verzicht auf eine Knochenmarkbiopsie möglich, wenn eine JAK2-Mutation (Hauptkriterium 3) nachgewiesen wurde und der Erythropoietinspiegel (Nebenkriterium) erniedrigt ist.
2 Die Bestimmung der Erythrozytenmasse mit Relativ weit verbreitet, wird bei Männern und Frauen einheitlich ein erhöhter Hämatokrit >45% herangezogen.
3 Es wird empfohlen hochsensitive Assays für JAK2 V617F zu verwenden (‚sensitivity level‘ <1%); in negativen Fällen sind non-canonical bzw. atypische JAK2-Mutationen in den Exons 12 bis 15 in Betracht zu ziehen [2].
Die Bestimmung der Erythrozytenmasse mit 51Cr-markierten Erythrozyten erlaubt die Abgrenzung zwischen echter Polyglobulie und Pseudopolyglobulie. Diese Methode gehört in Deutschland nicht zur Routine. Die in den WHO-Kriterien definierten geschlechtsspezifischen Schwellenwerte für Hämoglobin haben sich in Deutschland nur begrenzt etabliert. Relativ weit verbreitet, wird bei Männern und Frauen einheitlich ein erhöhter Hämatokrit herangezogen.Cr-markierten Erythrozyten erlaubt die Abgrenzung zwischen echter Polyglobulie und Pseudopolyglobulie. Diese Methode ist für den klinischen Routinegebrauch nicht vorgesehen.
Wichtige Änderungen in der aktuellen WHO-Klassifikation 2016 (gegenüber der vorausgegangenen Version von 2008) stellen die Senkung der Grenzwerte von Hämoglobin und Hämatokrit und die Aufwertung der jetzt obligaten Knochenmarkhistologie als Hauptkriterium dar. Dies erlaubt den Einschluss von Fällen mit sogenannter maskierter PV, welche die vormalige Höhe (WHO 2008) von Hämatokrit oder Hämoglobin nicht erreichen, jedoch nach dem Befund der Knochenmarkhistologie als PV einzustufen sind [22].
Auch bei der Abgrenzung der PV gegenüber einer JAK2-positiven ET, welche in manchen Fällen die für PV definierten Grenzwerte von Hämatokrit oder Hämoglobin erreichen bzw. überschreiten kann, sowie vom hyperproliferativen Stadium der PMF, leistet die Knochenmarkhistologie in der Hand des geübten Pathologen einen essentiellen und klinisch relevanten Beitrag [23]. Der nicht ubiquitär verfügbare Nachweis von endogenen erythroiden Kolonien in vitro wurde aus der Liste der Nebenkriterien herausgenommen. In unklaren Situationen kann dieser weiterhin hilfreich sein.
5.1.2Diagnose-Kriterien der Post-PV-Myelofibrose
Für die Definition der Post-PV-MF wurden von der WHO die Empfehlungen der internationalen Arbeitsgruppe für Myelofibrose (International Working Group for Research and Treatment of Myelofibrosis) übernommen (Definition der Post-PV-MF ist in der WHO/ICC Klassifikation beschrieben (Tabelle 3) [24]. Auf weitere AspekteBesonderheiten der Post-PV-MF wird in der Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose eingegangen.
Erforderliche Kriterien |
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Zusätzliche Kriterien (zwei erforderlich) |
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5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Zur primären Weichenstellung der Diagnostik ist anhand der klinischen Befunde und der Laborwerte abzuschätzen, ob eine sekundärereaktive (sekundäre) Erythrozytose oder eine PV vorliegt. Hierbei sind eine gezielte allgemein internistische Anamnese (siehe Kapitel (Kapitel 5.2.1.1.) und Verlaufswerte des Blutbildes über möglichst lange vorausgehende Zeiträume zumeist richtungsweisend. Weisen die klinischen und laborchemischen Befunde eindeutig in die Richtung einer sekundären (reaktiven) Erythrozytose, so wird die entsprechende Grunderkrankung internistisch abgeklärt und behandelt. Der empfohlene diagnostische Algorithmus bei Erythrozytose ist in Abbildung 1 dargestellt.
5.2.1.1Allgemeine Diagnostik
Gezielte Anamnese:
Kopfdruck, Schwindel, arterielle oder venöse Thromboembolien (aktuell oder in der Vorgeschichte), Mikrozirkulationsstörungen (insb. Sehstörungen, Parästhesien, Erythromelalgie)Erythromelalgie, Migräne-artige Kopfschmerzen, Konzentrationsstörungen), Pruritus (überwiegend aquagen), Blutungen, Hinweise auf Risikofaktoren für Gefäßkomplikationen (Nikotinkonsum, bekannte Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie), Hinweise auf Herz- oder Lungenkrankheiten oder auf maligne Tumoren, Möglichkeit unkontrollierter Testosteroneinnahme oder von Doping beachten (siehe auch , auch an Erythropoietin (EPO)-sezernierende Nierentumore denken.Tabelle 6).
Körperliche Untersuchung:
Milz- und Lebergröße, Hinweise auf Mikrozirkulationsstörungen, Hinweise auf kardio-pulmonale Erkrankungen, Hautinspektion.
Labor (obligat):
Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, BSG oder CRP, LDH, Ferritin, Harnsäure, ErythropoietinEPO.
Weitere empfohlene Untersuchungen:
Quick, PTT, AST, ALT, γGT, alkalische Phosphatase, Bilirubin
Arterielle Blutgasanalyse
Sonographie des Abdomens
Röntgenuntersuchung des Thorax
ggf. mit Gefäßdarstellung per Duplexsonografie (in Abhängigkeit von der Fragestellung)
EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktionsprüfung, ggf. Belastungs-EKG
Röntgenuntersuchung des Thorax
Thrombophilie-Screening bei stattgehabter Thrombose
EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktionsprüfung, ggf. Belastungs-EKG
Ggf. Cholesterin, Trigylceride, Glucose (zur Einschätzung nicht-MPN-bedingter vaskulärer Risikofaktoren)
Thrombophilie-Screening bei stattgehabter Thrombose
Cholesterin (LDL und HDL), Triglyceride, Glucose (HbA1c), (zur Einschätzung nicht-MPN-bedingter vaskulärer Risikofaktoren)
5.2.1.2Spezielle hämatologische Diagnostik
Bei Verdacht auf PV (Erythrozytose, gleichzeitige Leukozytose und/oder Thrombozytose und/oder Splenomegalie, Linksverschiebung und/oder einzelne Erythroblasten im Blutausstrich) oder auch auf eine andere MPN, ist eine spezielle hämatologische Diagnostik mit Screening auf eine erforderlich. JAK2-Mutation, bzw. eine der anderen Treibermutationen (CALR, MPL) erforderlich.
Molekulargenetik/ Zytogenetik: Molekulargenetik:
Bestimmung der JAK2 V617F Mutation Bestimmung molekularer Marker (Treibermutationen)(aus dem peripheren Blut). Wenn negativ, primär der Screening auf JAK2 V617F Mutation Exon 12-Mutationen. Wenn negativ, Screening auf
Mit Hilfe moderner Essays, die eine Sensitivität von deutlich unter 1% erreichen, ist es möglich, die JAK2 Exon 12-Mutationen. V617F-Allel-Last zu quantifizieren und als Verlaufsparameter einzusetzen (Kapitel 5.4) [18].
Screening auf weitere Treibermutationen (CALR- und MPL-Mutationen-Mutationen) nur, wenn keine Mutation im JAK2-Gen vorliegt. BCR-ABLBCR::ABL1-Fusionsgen nur, wenn alle genannten Marker negativ sind oder wenn der Verdacht auf eine CML als sekundäre Erkrankung besteht; ggf. Tryptase-Bestimmung und Screening auf KIT-Mutationen (siehe Onkopedia Leitlinien Eosinophilie und Mastozytose).
‚Non-driver‘-Mutationen‚ Non-driver‘-Mutationen (z.B. TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 u.a.) und ein abnormaler zytogenetischer Befund finden wegen ihrer möglichen prognostischen Bedeutung zunehmend Beachtung bei individuellen Entscheidungen im Verlauf, sind aber bisher nicht Bestandteil des diagnostischen Routineprogramms bei PV. u.a.) und Nachweis einer abnormalen Zytogenetik finden wegen ihrer möglichen prognostischen Bedeutung zunehmend Beachtung bei individuellen Entscheidungen, insbesondere bei progredientem Verlauf oder bei Transformation, sind aber bisher nicht Bestandteil des diagnostischen Routineprogramms.
Ein Screening auf atypische JAK2- und ‚Non-driver‘-Mutationen mittels NGS oder WGS kann in diagnostisch unklaren Fällen hilfreich sein.KnochenmarkZytogenetik: : Aspirationszytologie eine konventionelle Zytogenetik (Knochenmark oder peripheres Blut) ist bei Diagnosestellung nicht obligat. Bei Transformation in Myelofibrose oder akute Leukämie ist sie Bestandteil der Diagnostik. und Knochenmarkhistologie mit Eisen- und Faserfärbung (möglichst Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum) (siehe Tabelle 2).
Bei nach Durchführung der vorangegangenen Diagnostik weiterhin ungeklärter Erythrozytose: Knochenmarkggf. Untersuchungen zum Nachweis bzw. Ausschluss seltener angeborener Ursachen von Erythrozytosen (siehe : Aspirationszytologie und Knochenmarkhistologie mit Eisen- und Faserfärbung (möglichst Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum) (Tabelle 62).
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden sich unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.Bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationennach Durchführung der vorangegangenen Diagnostik ungeklärter Erythrozytose: (siehe Kapitel ggf. Untersuchungen zum Nachweis bzw. Ausschluss seltener angeborener und seltener reaktiver Ursachen von Erythrozytosen (5.2.1.3Tabelle 6).): Molekulares Screening auf Mutation im JAK2-Gen; bei Negativität Screening auf weitere Treibermutationen und (differenzialdiagnostisch) auch PNH-Screening (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) und Thrombophilie-Screening empfohlen.
Bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (Kapitel 5.2.1.3): Molekulares Screening auf Mutationen im JAK2-Gen (ggf. auch auf atypische Mutationen); bei Negativität, Screening auf weitere Treibermutationen und (differenzialdiagnostisch) auch PNH-Screening (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) und Thrombophilie-Screening empfohlen.
Bei positiver Familienanamnese humangenetische Beratung (siehe Kapitel 2.2 und 3).
5.2.1.3Vaskuläre Komplikationen in ungewöhnlichen Lokalisationen
Bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen sollte eine zugrundeliegende MPN (einschließlich PV) als obligater Bestandteil der Abklärungsdiagnostik immer ausgeschlossen und ein Screening auf eine JAK2-Mutation bzw. eine der anderen Treibermutationen durchgeführt werden.
Abdominelle Thrombosen (Pfortader, Milzvene, Lebervenen (Budd-Chiari Syndrom), Mesenterial- und Nierenvenen) können auch bei normalen Blutwerten Erstmanifestation einer MPN sein. Insbesondere bei Lebervenen- oder Pfortaderthrombose sind die Laborbefunde oft nicht wegweisend, da das klinische Bild der MPN und die Laborparameter (Blutbild) sekundär durch die Folgen der vaskulären Erkrankung (portale Hypertension mit Ascites, Leberzirrhose, Blutungen, Splenomegalie) überlagert werden können (siehe (Tabelle 4). Die zu Grunde liegende MPN wird deshalb häufig nicht primär erkannt [13, 14]. Bei Patient*innenPat. mit viszeralen Thrombosen ohne Nachweis eines klonalen Markers kann der Ausschluss bzw. Nachweis einer MPN schwierig sein [13]. . Eine weitere Gefäßkomplikation mit deutlich geringerer Prävalenz einer zu Grunde liegenden MPN stellt die Zerebralvenenthrombose (insbesondere Sinusvenenthrombose) dar. Auch hier kann der Nachweis eines klonalen Markers anfänglich der einzige Hinweis auf eine MPN sein.
Weitere Lokalisationen von Gefäßkomplikationen mit deutlich geringerer Prävalenz einer zu Grunde liegenden MPN umfassen die Zerebralvenenthrombose (insbesondere Sinusvenenthrombose) und ganz vereinzelt die retinale Venenthrombose. Auch hier kann der Nachweis eines klonalen Markers anfänglich der einzige Hinweis auf eine MPN sein [15].
Kriterium | Problem |
|---|---|
Nachweis der JAK2 V617F-Mutation oder eines anderen klonalen Markers | bei MPN ohne klonalen Marker (‚triple negative‘) nicht diagnostisch wegweisend |
Erhöhte erythrozytäre Zellmasse | nicht allgemein verfügbar, keine Routinemethode Bestimmung mit Hilfe von 51Cr-markierter Erythrozyten nicht allgemein verfügbar, keine Routinemethode |
Panmyelose des Knochenmarkes | ggf. schwierig von KM-Veränderungen bei Splenomegalie (Hypersplenie) abgrenzbar |
Erhöhte Zellzahlen im peripheren Blut | unzuverlässig, da nicht immer vorhanden |
Erniedrigter EPO-Spiegel im Serum | kann in manchen Fällen normal sein |
Splenomegalie | eingeschränkte diagnostische Aussagefähigkeit (Splenomegalie kann durch portale Hypertension bedingt sein) |
5.3Klassifikation
Die Diagnosestellung der PV erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation 2016WHO/ICC-Klassifikation 2022 (Kapitel 5.1.1).) Auch die Kriterien zur Diagnose der Post-PV-Myelofibrose wurden in der WHO-KlassifikationWHO/ICC-Klassifikation festgelegt. (Kapitel 5.1.2.) [1, 2]. Eine Unterteilung in Subgruppen ist bei der PV nicht vorhanden.
5.4Prognostische Faktoren
Die Lebenserwartung bei gänzlich unbehandelter PV ist aufgrund von Gefäßkomplikationen massiv eingeschränkt (mediane Überlebenszeit ca.1½ Jahre) Jahre; historischer Bericht) [16]. Bei guter Kontrolle der Erkrankung lag die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit in einer retrospektiven Analyse von 1545 PV-Patienten bei knapp 19 Jahren [17].
Prognose-Scores:
In neueren Publikationen wurden anhand retrospektiver Analysen verschiedene Prognose-Scores für das Überleben dargestellt, welche zum Teil auch molekulare Marker einschließen. Bei erheblicher Divergenz dieser Scores (MIPPS-PV-Score) [19] erfolgt die Risikostratifizierung für Therapieentscheidungen jedoch weiterhin nach dem Thromboserisiko. Hier wird zwischen einem hohen und einem niedrigen Thromboserisiko unterschieden (Tabelle 5). Gesicherte Risikofaktoren für Thromboembolien und Hauptstratifizierungsparameter sind höheres Alter (≥60 Jahre, wobei in der klinischen Praxis auch das biologische Alter berücksichtigt wird) und eine bereits stattgehabte arterielle oder venöse Thrombose . Bei erheblicher Divergenz dieser Überlebens-Scores und noch präliminärer Einbeziehung molekularer Marker erfolgt die Risikostratifizierung für Therapieentscheidungen jedoch weiterhin nach dem Thromboserisiko. Hier wird zwischen einem hohen und einem niedrigen Thromboserisiko unterschieden (Tabelle 5). Gesicherte Risikofaktoren für Thromboembolien und Hauptstratifizierungsparameter sind höheres Alter (≥60 Jahre, wobei in der klinischen Praxis auch das biologische Alter berücksichtigt wird) und eine bereits stattgehabte arterielle oder venöse Thrombose. Nach einer neueren Risikoeinteilung können jüngere Patienten ohne Thrombose bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren oder Leukozytose einer intermediären Risikogruppe zugeordnet werden (bisher nicht validiert) [20].
JAK2-Allel-Last:
Zunehmend wird auch die Höhe der JAK2-Allel-Last (variant allele frequency, VAF) zum Diagnosezeitpunkt und im Verlauf als relevanter prognostischer Parameter angesehen [7]. Neuere Ergebnisse prospektiver Studien und indirekte Hinweise retrospektiver Auswertungen zeigen eine Korrelation vom Grad der Absenkung der Allel-Last mit dem Therapieansprechen und der Langzeitprognose. Eine niedrigere Allel-Last korrelierte mit einer niedrigeren Rate an venösen Thrombosen und von Transformation in Myelofibrose oder AML [21, 22, 23]. Auch zeigten sich günstigere Ergebnisse im ereignisfreien und progressionsfreien Überleben (EFS, PFS) zum Teil mit günstiger Auswirkung auf das Gesamtüberleben [23]. Es ist hervorzuheben, dass die JAK2-Allel-Last bislang keinen validierten und allgemein anerkannten Parameter zur Therapiestratifizierung darstellt. Die Bestimmung kann jedoch im Einzelfall bei Entscheidungen hilfreich sein. Trotz kompletter Rückbildung von mutierten JAK2-Allelen unter Therapie können andere Mutationen (z.B. TET2Nach einer neueren Risikoeinteilung können jüngere Patienten ohne Thrombose bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren oder Leukozytose einer intermediären Risikogruppe zugeordnet werden (bisher nicht validiert) ) persistieren [24].
5.5Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung der PV hat gegenüber anderen MPN mit gesteigerter Erythrozytenzahl und gegenüber reaktiven (sekundären) Erythrozytosen zu erfolgen. Die stringente Anwendung der WHO Kriterien 2016 erlaubt in der Regel eine Abgrenzung der verschiedenen Entitäten von MPN. Bei Fällen, welche die Positivkriterien der WHO-Klassifikation nicht komplett erfüllen, ergibt sich die exakte Zuordnung zumeist durch den klinischen Verlauf. Übergänge zwischen den Entitäten der MPN sind möglich. Angeborene (sporadische oder familiäre) Formen von primärer Erythrozytose sind extrem selten (siehe Kapitel In 2.2Tabelle 6). ist ein Überblick über die wichtigsten Differenzialdiagnosen der PV dargestellt.
Fälle von PV mit reiner Erythrozytose (charakteristisch für Mutationen im Exon 12 des Die PV ist in erster Linie gegenüber anderen MPN mit gesteigerter Erythrozytenzahl und gegenüber reaktiven Erythrozytosen abzugrenzen. Die stringente Anwendung der WHO/ICC Kriterien 2022 ermöglicht die Zuordnung zu den verschiedenen Entitäten von MPN. In manchen Grenzfällen, die nach der Befundlage von Klinik und Labor nicht eindeutig der PV, ET oder dem hyperproliferativen Stadium der PMF zugeordnet werden können, ist eine eindeutige Diagnosestellung nur mittels Knochenmarkhistologie oder auf der Basis des längeren klinischen Verlaufs möglich JAK2-Gens) sind bezüglich ihres differenzialdiagnostischen Abgrenzungsbedarfes von sekundären Erythrozytosen besonders hervorzuheben [1, 2].
Fälle von PV mit reiner Erythrozytose (charakteristisch für Mutationen im Exon 12 des JAK2-Gens) sind bezüglich ihres Abgrenzungsbedarfes von sekundären Erythrozytosen besonders hervorzuheben [25]. Angeborene (sporadische oder familiäre) Formen von primärer Erythrozytose sind extrem selten (Kapitel 3 und Tabelle 6).
Differenzialdiagnose | Kommentar |
|---|---|
Myeloproliferative Neoplasien | |
Essentielle Thrombozythämie | vor allem bei JAK2 V617F-positiven Formen können erhöhte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit vorliegen V617F-positiven Formen können erhöhte Werte von Hämoglobin und Hämatokrit und/oder ein erniedrigter EPO-Spiegel vorliegen |
Primäre Myelofibrose | im hyperproliferativen Frühstadium kann eine Proliferation aller drei Zellreihen einschließlich einer Erythrozytose vorliegen. Eine, eine mäßig ausgeprägte Markfibrose ist auch bei PV möglich, was die Abgrenzbarkeit erschweren kann |
Reaktive Erythrozytosen | |
Erythrozytose durch Verminderung des Plasmavolumens | Pseudopolyglobulie mit Erhöhung der Erythrozytenzahl bei Stress oder schwerer Exsikkose |
Erythrozytose bei starkem Nikotinkonsum | ausgelöst durch einen erhöhten Anteil von Kohlenmonoxid-Hämoglobin |
Erworbene sekundäre Erythrozytose | infolge arterieller Hypoxie bei chronischen Herz- und Lungenerkrankungen, bei Schlaf-Apnoe-Syndrom oder bei Tumorerkrankungen mit paraneoplastischer EPO-Produktion und bei medikamentös induzierter Polyglobulie (z.B. Testosteron), Zustand nach Nierentransplantation, Doping |
Seltene angeborene Ursachen von Erythrozytosen (Auswahl) Seltene angeborene Ursachen von Erythrozytosen [26] |
|
|
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapiestratifizierung erfolgt in Abhängigkeit vom Thromboserisiko (Der Verlauf der PV erstreckt sich zumeist über Jahre und ist durch verschiedene Krankheitsstadien gekennzeichnet, was Anpassungen der Therapie an die jeweilige klinische Situation erfordert (Tabelle 57) und ist in erster Linie auf die Prävention arterieller oder venöser Gefäßverschlüsse ausgerichtet. Eine gute Symptomkontrolle ist in der Regel mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden. Alle derzeit zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapiemöglichkeiten sind nicht kurativ.). In der primären (chronischen) Phase ist die Therapie in erster Linie auf die Prävention arterieller oder venöser Gefäßverschlüsse ausgerichtet und wird danach stratifiziert, ob ein niedriges oder hohes Risiko für thromboembolische Komplikationen vorliegt (Tabelle 5). Eine gute Kontrolle von Symptomen ist in der Regel mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden. Besonders wünschenswert im Langzeitverlauf ist die Verhinderung des Fortschreitens der Erkrankung und die Vermeidung der Transformation (Post-PV-MF oder Leukämie/MDS). Hier zeichnen sich unterschiedliche Effekte und Einflüsse der in der chronischen Phase eingesetzten Therapeutika ab. Durch die zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapiemöglichkeiten werden (per definitionem) keine Heilungen erzielt [20]. Es ist jedoch hervorzuheben, dass bereits in den 90-iger Jahren stabile Langzeitremissionen unter IFN-alpha beschrieben wurden, was in jüngerer Vergangenheit erneut in den Fokus des Interesses gerückt ist [27].
Die Initialtherapie für Haupttherapieziele sind: alle Risikogruppen besteht in der zügigen Absenkung des Hämatokrits auf einen Wert unter 45% durch Aderlässe und in der Einleitung einer Therapie mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (ASS). Die übliche Dosis beträgt 100 mg/Tag [20, 28, 29].
Reduktion des Risikos für Thromboembolien
Kontrolle von klinischen Symptomen
Aufschub bzw. Vermeidung der späten Komplikationen (Myelofibrose und MDS/akute Leukämie).
Für die zytoreduktive Primärtherapie stehen Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder pegyliertes Interferon alpha (Peg-IFN-alpha) zur Verfügung (Abbildung 2) (siehe Anhang Zulassungsstatus). Ein gesicherter Vorteil hinsichtlich Senkung thromboembolischer Komplikationen durch zytoreduktive Therapie liegt nur für die Hochrisikogruppe vor. Für die Niedrig-Risiko-gruppe wurden kürzlich ELN-Empfehlungen abgefasst, unter welchen Umständen eine zytoreduktive Therapie zu empfehlen ist (Kapitel 6.1.1.1) [20, 30]
Für die Zweit- oder Mehrlinientherapie ist der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Ruxolitinib zugelassen. Alternativen in Anhängigkeit von der Wahl der Primärtherapie sind Hydroxyurea oder Peg-IFN-alpha [20, 30].
Die empfohlene Therapie für alle Patient*innen ist die Kombination von Aderlässen mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (ASS). Bei Hochrisiko-Patient*innen und bei Niedrig-Risiko-Patient*innen mit deutlicher Krankheitsprogression im Verlauf (siehe Kapitel Ein Therapiealgorithmus ist in 6.Abbildung 2.4.1.) wird eine zytoreduktive Therapie empfohlen dargestellt. . Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt .
1 Aderlass zur Hämatokriteinstellung unter 45%,
2 IFN alpha (zugelassen bei PV ohne symptomatische Splenomegalie: Ropeginterferon alfa-2b),
3 Zulassung von Ruxolitinib bei Intoleranz oder Resistenz gegenüber Hydroxyurea,
4 Busulfan nur bei PatientenDetaillierte Empfehlungen zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie in fortgeschrittenem Lebensalter,Kapitel
5 Parameter zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie siehe Kapitel 6.1.1.1. 2. 4. 1.
6.1.1Primärtherapie bei PV mit niedrigem Risiko
Primär sollte eine Aderlasstherapie in Kombination mit ASS erfolgen. Ziel ist die dauerhafte und stabile Einstellung auf einen Hämatokritwert unter 45%. Bei niedrigem Risiko wird die Therapie mit Aderlass/ASS als alleiniger Therapie fortgeführt, da der Vorteil einer zusätzlichen zytoreduktiven Therapie bei niedriger Thromboembolierate nicht belegt ist [20].
Ein kürzlich publizierter ELN-Konsensus enthält Empfehlungen, unter welchen Umständen bei Niedrig-Risiko-PV eine zytoreduktive Therapie (vorzugsweise mit IFN-alpha) eingeleitet werden kann, auch wenn die Kriterien der Hochrisiko-Konstellation formal nicht erfüllt sind (Kapitel 6.1.1.1 und 6.1.1.2) [30]. Diese Konsensusmeinung wird vielfach geteilt, aber auch kontrovers diskutiert.
6.1.1.1Parameter zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie bei Niedrigrisiko-PV
Eine zytoreduktive Therapie ist zu empfehlen bei [30]:
Schlechter Toleranz oder eingeschränkter Durchführbarkeit von Aderlässen,
Zunahme der Milzgröße (über 5 cm im Verlauf des letzten Jahres) oder symptomatischer Splenomegalie,
Persistierender Leukozytose (>20 000/µl), bestätigt nach 3 Monaten.
Eine zytoreduktive Therapie sollte erwogen werden bei [30]:
Anstieg der Leukozytenzahl (mindestens 100%-ige Zunahme der Leukozytenzahl bei Ausgangswert <10 000/µl und mindesten 50%-ige bei Ausgangswert >10 000/µl); persistierende Leukozytose >15 000/µl, bestätigt nach 3 Monaten),
Thrombozytenzahl >1 500 000/µl; PV-bedingte Blutung unabhängig von der Thrombozytenzahl,
inadäquater Hämatokrit-Kontrolle unter Aderlässen in der Erhaltungsphase um den Hämatokrit unter 45% zu halten (6 oder mehr Aderlässe pro Jahr über mindestens 2 Jahre),
schwergradigen bzw. belastenden krankheitsbedingten Symptomen,
unzureichend kontrollierbaren/ relevanten kardiovaskulären Risiken.
6.1.1.2Therapiewahl bei Niedrigrisiko-PV
6.1.2Primärtherapie bei PV mit hohem Risiko
Bereits stattgehabte Thromboembolien und höheres Lebensalter (über 60 Jahre, unter Berücksichtigung des biologischen Alters) sind gesicherte Risikofaktoren für das Auftreten von Gefäßkomplikationen. Diese Parameter (Hochrisiko-PV) stellen eine gesicherte Indikation zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie bei Diagnosestellung zusätzlich zur Aderlass/ASS-Therapie dar [20]. Als Therapeutika stehen Hydroxyurea oder IFN-alpha zur Verfügung (Kapitel 2). Die aktuelle Datenlage (Kapitel 6.2.4.2) spricht dafür, zumindest bei jüngeren Pat. (unter 60 Jahre) vorzugsweise IFN einzusetzen, aber auch bei älteren, wenn sie dafür geeignet sind. Die im Verlauf evtl. notwendigen zusätzlichen Aderlässe, um den Hämatokrit unter 45% zu halten, ergeben sich aus den individuellen Blutwerten.
6.1.3Zweit- oder Mehrlinientherapie
Als mögliche Zweitlinientherapie stehen der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Ruxolitinib und in Abhängigkeit von der Erstlinientherapie Hydroxyurea oder Peg-IFN-alpha zur Verfügung. Ruxolitinib ist ab der Zweitlinientherapie zugelassen. Die Substanz zeigte sich hocheffektiv hinsichtlich Kontrolle von Myeloproliferation (Blutwerten und Splenomegalie) und klinischen Symptomen. Anagrelide oder Busulfan sind als Ausweichtherapien besonderen Situationen vorbehalten (Kapitel 6.2.4.4).
Bei unzureichender Wirksamkeit (Resistenz) gegenüber der Primärtherapie oder bei Intoleranz ist eine Therapieumstellung indiziert (Abbildung 2). Im Falle von Hydroxyurea wird auf der Basis eines Konsensus ein Therapiewechsel empfohlen, wenn unter einer Mindestdosis von 1,5 g/Tag über mindestens 4 Monate [30] ein unzureichendes Ansprechen vorliegt, nicht mehr wie in der Vergangenheit mindestens 2,0 g/Tag über drei Monate [31].
Eine Umstellung der zytoreduktiven Therapie bei unzureichender Wirksamkeit sollte erwogen werden bei: [30]
Anstieg der Leukozytenzahl (mindestens um 100% Zunahme der Leukozytenzahl bei Ausgangswert <10 000/µl und um mindesten 50% bei Ausgangswert >10 000/µl); persistierender Leukozytose (>15 000/µl, bestätigt nach 3 Monaten),
Thrombozytenzahl >1 000 000/µl, Mikrozirkulationsstörungen über einen längeren Zeitraum als 3 Monate,
inadäquater Hämatokrit-Kontrolle unter Aderlässen in der Erhaltungsphase um den Hämatokrit unter 45% zu halten (6 oder mehr Aderlässe pro Jahr),
symptomatischer oder progressiver Splenomegalie mit Zunahme der Milzgröße um 5 cm in einem Jahr,
schwergradigen bzw. belastenden krankheitsbedingten Symptomen (z.B. hartnäckigem Pruritus u.a.),
Auftreten von Thrombosen oder Blutungen.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Allgemeine Maßnahmen
Gewichtsnormalisierung, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen (ggf. Kompressionsstrümpfe, insbesondere bei Reisen), Reduktion von Gefäßrisikofaktoren und effektive Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, kein Nikotinkonsum.
Gewichtsnormalisierung, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen insbesondere bei Reisen (ggf. Kompressionsstrümpfe, ggf. ‚low-dose‘ Heparin-Prophylaxe), Reduktion von Gefäßrisikofaktoren und effektive Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen, Verzicht auf Nikotin.
6.2.2Aderlass
Aderlässe sind die schnellste und einfachste Maßnahme zur Absenkung des Hämatokrit und der Beseitigung der Hyperviskosität. Empfohlen werden isovolämische Aderlässe von 500 ml (bei Beginn evtl. von 300 ml) je nach individueller Verträglichkeit ein- bis zweimal pro Woche, bis der Hämatokrit (geschlechtsunabhängig) unter 45% eingestellt ist Aderlässe sind die schnellste und einfachste Maßnahme zur Absenkung des Hämatokrits und der Beseitigung der Hyperviskosität. Bei neu diagnostizierter PV werden isovolämische Aderlässe von 500 ml (bei Beginn evtl. von 300 ml) je nach individueller Verträglichkeit ein- bis zweimal pro Woche empfohlen, bis der Hämatokrit (geschlechtsunabhängig) unter 45% eingestellt ist. Wie durch eine randomisierte Studie belegt wurde (CYTO-PV Studie), konnte durch eine stringente Einstellung des Hämatokritwertes unter 45% und eine Kontrolle der Leukozytenzahl eine signifikante Absenkung der Thromboembolierate erreicht werden. Damit verbunden war auch eine Reduktion der kardiovaskulären und durch andere größere thromboembolische Ereignisse verursachten Mortalität . Wie durch eine randomisierte Studie belegt wurde (CYTO-PV Studie), konnte durch eine stringente Einstellung des Hämatokritwertes unter 45% und eine Kontrolle der Leukozytenzahl eine signifikante Absenkung der Thromboembolierate erreicht werden. Damit verbunden war auch eine Reduktion der kardiovaskulären und durch andere größere thrombotische Ereignisse verursachten Mortalität [29]. Die im Verlauf erforderliche Aderlassfrequenz ist den Hämatokrit-Werten individuell anzupassen. Gelegentliche Aderlässe können ergänzend zur zytoreduktiven Therapie erforderlich sein, um den Hämatokrit im gewünschten Bereich zu halten, falls eine Änderung der zytoreduktiven Therapie nicht möglich oder geboten erscheint.. Die im Verlauf erforderliche Aderlassfrequenz ist den Hämatokrit-Werten individuell anzupassen. Gelegentliche Aderlässe können ergänzend zur zytoreduktiven Therapie erforderlich sein, um den Hämatokrit im gewünschten Bereich zu halten, falls eine Änderung der zytoreduktiven Therapie nicht möglich oder geboten erscheint. Als Alternative zu Aderlässen kann die Erythrozytapherese eingesetzt werden. Ihre Durchführung ist nur an dafür ausgestatteten Einrichtungen möglich.
Der immerunter Aderlasstherapie eintretende Eisenmangel ist „erwünscht“eine „erwünschte“ Begleiterscheinung und wird nicht substituiert. In Ausnahmefällen, keinesfalls routinemäßig, kann bei symptomatischem Eisenmangel unter strenger Indikationsstellung und engmaschiger Laborkontrolle eine vorsichtige orale Eisensubstitution durchgeführt werden. Der zunehmende Eisenmangel ist nicht selten von einem sekundären Thrombozytenanstieg begleitet.
Als Alternative zu Aderlässen kann die Erythrozytapherese eingesetzt werden. Ihre Durchführung ist nur an dafür ausgestatteten Einrichtungen möglich.
Aufgrund neuerer Studienergebnisse, zeichnet sich ab, dass erstmals durch eine in den Eisenstoffwechsel eingreifende medikamentöse Therapie eine Phlebotomie-Freiheit bei PV bewirkt werden kann. Rusfertide (PTG-300) ist ein neues, subkutan injizierbares Mimetikum von Hepcidin, welches als wichtiger Regulator die Absorption, Verteilung und Speicherung von Eisen im Körper kontrolliert. Durch Rusfertide und weitere in klinischer Prüfung befindliche Hepcidin-Mimetika wird das Eisen im Körper so umverteilt, daß es weniger für die Erythrozytenbildung im Knochenmark zur Verfügung steht. Auf der Basis von Phase-II Studien wurde gezeigt, dass die Substanz bei PV die Aderlassbedürfigkeit weitgehend bis gänzlich eliminieren und zu einer Besserung PV-assoziierter Symptome führen kann. Rusfertide wird derzeit in einer randomisierten Phase III-Studie im Vergleich zu Placebo geprüft und ist noch nicht zugelassen (NCT05210790) [32].
6.2.3Thrombozytenaggregationshemmer
Niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (‚low dose‘ Aspirin, ASS) in einer Dosierung von 100 mg/Tag, ist bei Patienten ohne Kontraindikationen gegen das Medikament (Ulkusanamnese, vorausgegangene Blutungskomplikationen u.a.) zur Primärprophylaxe von Thrombosen indiziert, unabhängig davon, ob gleichzeitig eine zytoreduktive Therapie durchgeführt wird. Periphere und zerebrale Mikrozirkulationsstörungen sind eine symptombezogene Indikation für ASS [28].
Bei einer Thrombozytenzahl über 1 Million/µl sollte ASS wegen des erhöhten Blutungsrisikos erst nach einer medikamentösen Absenkung der Thrombozytenzahl (wünschenswert unter 600 000/µl) verabreicht werden, da der häufig beobachtete Verlust hochmolekularer von-Willebrand-Faktor-Multimere zu einer vermehrten Blutungsneigung führen kann. Unter einem Wert von 30% der vWF-Aktivität sollte ASS nicht eingenommen werden.
Zum Einsatz anderer Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. ADP-Antagonisten)ADP-Antagonisten wie Clopidrogel) gibt es positive Erfahrungen an individuellen Fällen, aber keine gesicherten Daten.
6.2.4Zytoreduktive Therapie
Bereits stattgehabte Thromboembolien und höheres Lebensalter (≥60 Jahre, unter Berücksichtigung des biologischen Alters) sind gesicherte Risikofaktoren für das Auftreten von Gefäßkomplikationen. Jeder dieser Parameter stellt eine Indikation zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie dar (Hochrisiko-Patient*innen).
Auch bei Niedrigrisiko-Patient*innen können sich im Krankheitsverlauf Gründe ergeben, eine zytoreduktive Therapie zu beginnen oder diese in Betracht zu ziehen. Diese umfassen insbesondere die Progression der Myeloproliferation, ein steigendes Risiko für Thromboembolien und Blutungen sowie anderweitig nicht kontrollierbare belastende klinische Symptome [27,28]. Mit Ausnahme von neu aufgetretenen Thrombosen stellen die im Kapitel 6.2.4.1. dargestellten Parameter jedoch keine zwingende Indikation für die Einleitung einer zytoreduktiven Therapie dar. Auch hinsichtlich der Zeichen der Progression der Myeloproliferation gibt es keine exakten Schwellenwerte für den Beginn einer zytoreduktiven Therapie, sodass hier der individuelle Verlauf, insbesondere die Proliferationskinetik zu berücksichtigen ist. Die in der Praxis empfohlenen Parameter sind nachfolgend zusammengefasst [28].
6.2.4.1Hydroxyurea
Hydroxyurea wird in einer Anfangsdosis von 15-20 mg/kg KG/Tag oral verabreicht. Eine individuelle Anpassung an die Blutwerte ist erforderlich. Die unter Hydroxyurea-Behandlung nicht sicher ausschließbare Zunahme des Risikos einer sekundären Leukämie legt den zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz insbesondere bei jungen Pat. nahe. Auf das mögliche Auftreten von Hauttoxizität, insbesondere von Hauttumoren, sollte geachtet werden [20].
Im Rahmen der ELN-Konsensusempfehlungen wurde auch festgelegt, nach welchen Kriterien, ein Therapiewechsel vorgenommen werden sollte. In diesem Rahmen wurden außerdem die Empfehlungen zur Bewertung von Resistenz und Intoleranz gegenüber Hydroxyurea aktualisiert, welche auf der Basis der vorausgehenden Fassung aufbauen [30, 31].
Bezüglich Resistenz gegenüber Hydroxyurea darf auf die Kriterien zur Therapieumstellung bei unzureichender Wirksamkeit von Medikamenten in Kapitel 6.1.3 verwiesen werden. Eine Therapieumstellung sollte in Erwägung gezogen werden, wenn eine unzureichende Wirksamkeit auf ≥1,5 g/Tag Hydroxurea über mindestens 4 Monate vorliegt [30] (siehe auch Kapitel 6.1.3).
Von Intoleranz sollte unabhängig von der Dosierung ausgegangen werden, bei [30]:
nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 bis 4,
hämatologischer Toxizität unter der niedrigsten Dosis von Hydroxyurea (Hb <10 mg/dl, Thrombozytenzahl <100 000/µl, Neutrophilenzahl <1 000/µl)
Auftreten von nicht-melanotischem Hautkrebs
Auftreten von Thrombosen oder Blutungen
6.2.4.2Interferon alpha
Pegyliertes IFN-alpha (Ropeginterferon alfa-2b) ist für die Primärtherapie der PV ohne Alterslimit zugelassen (siehe Anhang Zulassungsstatus). IFN-alpha ist nicht teratogen. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum deutlich besser verträglich als konventionelles Interferon-alpha, das praktisch nicht mehr verwendet wird. Die herkömmliche Form des pegylierten IFN (off label) wird einmal wöchentlich verabreicht (IFN alfa-2a, durchschnittliche Dosierung 90 µg pro Woche): Die Dosierung sowie die Applikationsintervallle sind im Verlauf individuell anzupassen (siehe Anhang Therapieprotokolle). Die Applikation von pegyliertem IFN-alpha erfolgt subkutan.
Eine neue für PV-Patienten (ohne symptomatische Splenomegalie) zugelassene pegylierte Form (Ropeginterferon alfa-2b (Ro-Peg-IFN)) mit längerer Wirkdauer erlaubt eine Applikation in 14-tägigem Abstand mit möglicher weiterer Streckung der Abstände bei gutem Ansprechen. Die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie bei unbehandelten oder mit Hydroxyurea vorbehandelten Hochrisiko-Patienten (‚Follow up‘ über 6 Jahre) ergaben signifikante Vorteile zugunsten von Ro-Peg-IFN gegenüber Hydroxyurea oder bester verfügbarer Therapie (Rate an kompletter hämatologischer Remission, Reduktion der Allel-Last, Erreichen von MRD (measurable residual disease) - Negativität und Verlängerung von EFS) [33, 34, 35].
In einer randomisierten Phase II-Studie bei Niedrigrisiko-PV (Low-PV Study) (n=127) wurde Ro-Peg-IFN (100 µg alle 14 Tage) mit der Standardtherapie Aderlässe plus niedrig dosiertem ASS verglichen. Die Resultate der Interim-Analyse nach 12 Monaten zeigten, dass sich der Hämatokrit unter IFN stabiler unter 45% einstellen ließ (signifikanter Vorteil der IFN-Therapie (p=0,0075) hinsichtlich des kombinierten Endpunktes für Therapieansprechen: „stabiler Erhalt von Hämatokrit unter 45% und kein Krankheitsprogress“,) [36]. Die nachfolgende Analyse nach 24 Monaten (bezogen auf den Anteil an Pat., die in der 12-Monatsanalyse in beiden Armen auf die Therapie angesprochen hatten) zeigte einen Vorteil hinsichtlich des Therapieansprechens auf Ro-Peg-IFN bei 82,7% vs. 59,4% der Pat. im Phlebotomie-Arm (p=0,02). Insgesamt standen von den 64 Pat., die in den IFN-Arm randomisiert worden waren, nach 24 Monaten noch 46 Pat. unter Ro-Peg-IFN (71,8%). Trotz Auftretens von Nebenwirkungen (55% bei IFN-alpha vs 6% bei Standard-Therapie; Grad 3-4-NW in 9% vs 8%) führte die Rückbildung PV-bedingter Symptome insgesamt zu positiven Auswirkungen von Ro-Peg-IFN auf die Lebensqualität [37].
In einer anderen Studie zur retrospektiven Auswertung einer nicht-randomisierten IFN-Langzeit-Therapie bei 93 Pat. mit PV (medianes ‚Follow up‘ 10 Jahre, ‚Range‘ 0 bis 45) ergab sich im Vergleich mit konventioneller Therapie (Aderlass, Hydroxyurea) ein deutlicher Vorteil von IFN hinsichtlich der Reduktion der Myelofibroserate (signifikant in der ‚low risk‘ Gruppe: p=0,0011) und des Langzeitüberlebens (signifikant in der ‚high risk‘ Gruppe: p=0,016). Eine längere Behandlungsdauer mit IFN erwies sich in Bezug auf beide Zielgrößen als vorteilhaft [38].
Weitere Beobachtungen (bislang nur in Abstract-Form publiziert) ergaben, dass eine Unterbrechung der IFN-Therapie bei MPN möglich war und dass sich eine stärkere Absenkung der JAK2-Allel-Last vor Absetzen der IFN-Therapie günstig auf die Remissionsdauer auswirkte [39].
Zusammengefasst wird IFN-alpha das Potenzial zugesprochen, den natürlichen Krankheitsverlauf der PV nachhaltig und positiv zu beeinflussen und Progress und Spätfolgen der PV aufzuhalten oder gänzlich zu verhindern. Für jüngere Patienten, aber auch im höheren Alter (falls geeignet), wird die Substanz als die zu bevorzugende Therapieoption angesehen [20, 30]. Es ist jedoch hervorzuheben, dass es sich um eine Therapie mit zum Teil nicht unerheblichen Nebenwirkungen handelt. Wünschenswert wären Parameter, welche frühzeitig erlauben würden, den Einfluss der IFN-Therapie auf den individuellen Langzeitverlauf einzuschätzen.
6.2.4.3Parameter zur Einleitung einer zytoreduktiven TherapieRuxolitinib
Zeichen der Progression der Myeloproliferation
Ruxolitinib (JAK1/JAK2-Inhibitor) ist für die Zweitlinientherapie der PV bei Intoleranz oder Resistenz auf Hydroxyurea zugelassen (siehe Anhang Zulassungsstatus). Die initiale, im Verlauf zu adaptierende Dosis beträgt 2x10 mg/Tag. Ruxolitinib führt zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, insbesondere von Hämatokrit und Splenomegalie bei insgesamt guter Verträglichkeit. Weitere positive Effekte sind die Rückbildung von Fatigue und Pruritus und anderen PV-assoziierten Symptomen mit deutlicher Verbesserung der Lebensqualität. Die Wirkung tritt in der Mehrzahl der Pat. innerhalb der ersten 4 Wochen ein. Das Fünfjahres-Follow up der beiden RESPONSE-Studien zeigte eine persistierende Hämatokrit-Kontrolle bei 22% der Pat. (RESPONSE 2) und eine 55%-ige Wahrscheinlichkeit das komplette hämatologische Ansprechen zu erhalten (RESPONSE) [40, 41].
Zunahme der Milzgröße oder symptomatische Splenomegalie
Thrombozytenanstieg auf >1 000 000/µl
(ein sekundärer Thrombozytenanstieg durch Eisenmangel unter Aderlässen sollte in Betracht gezogen werden)Leukozytenanstieg auf >15 000/µl oder höher
Häufige bzw. zunehmende Aderlassfrequenz
Gesteigertes/zunehmendes Risiko für Thromboembolien und Blutung und nicht kontrollierbare belastende klinische Symptome
In einer randomisierte Pase-II Studie bei Pat. mit Resistenz/Intoleranz gegenüber Hydroxyurea (MAJIC-Studie) wurde Ruxolitinib gegenüber BAT (‚best available therapy‘) verglichen. Es ergab sich eine bessere Kontrolle der hämatologischen Parameter und der Symptome. Besonders zu erwähnenswert ist, dass das molekulare Ansprechen mit einer signifikant besseren Prognose assoziiert war (EFS, PFS, OS) [23]. (Details zur VAF-Rückbildung enthalten in [23]).
Im Verlauf neu aufgetretene Thromboembolien
Hämorrhagische Komplikationen
Mikrozirkulationsstörungen trotz ASS
Eingeschränkte Durchführbarkeit von Aderlässen
Symptomatischer Eisenmangel, der eine Fortführung der Aderlässe nicht erlaubt
Unkontrollierter Hämatokritanstieg, falls Eisensubstitution unumgänglich ist
Schwere bzw. belastende krankheitsbedingte Symptome
Auf das mögliche Auftreten von Hauttumoren und Infekten (insbesondere Herpes Zoster) unter Ruxolitinib sollte geachtet werden [40, 41]. Von einigen Autoren wird deshalb eine Zoster-Impfung bei Beginn der Ruxolitinib-Therapie empfohlen. Die Kombination von Ruxolitinib mit IFN-alpha wird hinsichtlich Wirkung und Sicherheit in Studien (NCT02742324) untersucht.
6.2.4.4Zytoreduktive Therapieformen mit begrenzter Indikation bei PV
Busulfan sollte wegen seines leukämogenen Potenzials nur als Ausweichtherapie bei PV in fortgeschrittenem Lebensalter eingesetzt werden, wenn keine weiteren Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. In der neueren Literatur wird darauf hingewiesen, dass der leukämogene Effekt von Busulfan als gering einzuschätzen ist und dass mit der Substanz neben der Kontrolle der Blutwerte ein guter Rückgang der JAK2 V617F-Allellast erzielt werden kann [42].
Die Gabe von Radiophosphor ist mit einem gesteigerten Leukämierisiko verbunden und deshalb nicht zu empfehlen. Der Einsatz von Chlorambucil gilt wegen des deutlich vermehrten Auftretens von akuten Leukämien als obsolet.
Anagrelid (1 bis 2 mg/ Tag) ist ausschließlich auf die Reduktion der Thrombozytenproduktion ausgerichtet und deshalb als Monotherapie der PV ungeeignet. Anagrelid kann bei stark erhöhter Thrombozytenzahl ggf. in der Kombination (off-label) mit anderen Medikamenten (z.B. Hydroxyurea oder IFN-alpha) eingesetzt werden, falls mit einer Monotherapie alleine keine zufriedenstellende Reduktion der Thrombozytenzahl erzielt wird. Anagrelid kann in Kombination mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen [43].
6.2.4.2.1Primärtherapie
Derzeit stehen für die zytoreduktive Primärtherapie Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Interferon alpha zu Verfügung (IFN) (Abbildung 1) [28]. Die ggf. (insbesondere anfänglich) notwendige Fortführung der Aderlasstherapie ist von den individuellen Blutwerten abhängig zu machen.
Hydroxyurea (Anfangsdosis: 15-20 mg/kg KG/Tag). Eine individuelle Anpassung an die Blutwerte ist vorzunehmen. Im Rahmen des European LeukemiaNET wurden Kriterien zur Bewertung des Therapieansprechens auf zytoreduktive Therapie sowie von Resistenz und Intoleranz von Hydroxyurea erarbeitet (Tabelle 7). Diese stellen Konsensusempfehlungen dar und sollen Hilfestellung bei der Bewertung des Therapieansprechens und bei eventuell erforderlichem Therapiewechsel geben [32,33]. Die unter der Hydroxyurea-Behandlung nicht sicher ausschließbare Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie legt den zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz bei jungen Patient*innen nahe [27,28].
2 Hämatokrit <45% ohne Aderlasstherapie, Thrombozyten ≤400 000/µl, Leukozyten, ≤10 000/µl und keine krankheitsbedingten Symptome,
3 Hämatokrit <45% ohne Aderlasstherapie oder Ansprechen von mehr als drei anderen Kriterien.
Interferon alpha (IFN): IFN wird für die Primärtherapie der PV ohne definiertes Alterslimit alternativ zu Hydroxyurea empfohlen [28]. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum deutlich besser verträglich als konventionelles Interferon-alpha, das praktisch nicht mehr verwendet wird. Die herkömmliche Form des pegylierten IFN wird einmal wöchentlich verabreicht (IFN alfa-2a, durchschnittliche Dosierung 90µg pro Woche). Eine neue für PV-Patienten (ohne symptomatische Splenomegalie) zugelassene pegylierte Form (Ropeginterferon alfa-2b) mit längerer Wirkdauer erlaubt eine Applikation in 14-tägigem Abstand. Die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie bei unbehandelten oder mit Hydroxyurea vorbehandelten Hochrisiko-Patienten (inzwischen mit einen ‚Follow up‘ von 5 Jahren) ergaben eine signifikante Überlegenheit von Ropeginterferon gegenüber Hydroxyurea oder bester verfügbarer Therapie. Dies betraf die Rate an kompletter hämatologischer Remission sowie die Reduktion der Allel-Last, wobei auch Fälle von MRD-Negativität beobachtet wurden. Bei einem Teil der Studienpatienten war nach längerer Therapiedauer eine weitere Dilatation der Applikationsabstände auf vier Wochen möglich [34,35].
In einer randomisierten Phase II-Studie bei Niedrig-Risiko PV (n=127) wurde Ropeginterferon (100 µg alle 14 Tage) mit der Standardtherapie Aderlässe plus niedrig dosiertem ASS verglichen. Die Resultate der Interim-Analyse nach 12 Monaten zeigten, dass sich der Hämatokrit unter IFN stabiler unter 45% einstellen ließ (signifikanter Vorteil der IFN-Therapie (p=0,0075) hinsichtlich des kombinierten Endpunktes „stabiler Erhalt von Hämatokrit unter 45% und kein Krankheitsprogress“,). Trotz Auftretens der üblichen IFN-Nebenwirkungen (Fatigue, Fieber etc.) führte die Rückbildung PV-bedingter Symptome insgesamt zu positiven Auswirkungen auf die Lebensqualität [36].
Weitere Beobachtungen (bislang nur in Abstract-Form publiziert) ergaben, dass eine Unterbrechung der IFN-Therapie bei MPN ohne erhöhtes Risiko einer Resistenzentwicklung möglich war und dass die Remissionsdauer bei Patient*innen mit guter Absenkung der Allellast vor Absetzen der IFN-Therapie (<10% der Driver Mutation) signifikant länger war [37].
Die erstmals verfügbaren Ergebnisse einer IFN-Langzeit-Therapie bei 93 Patient*innen mit PV (medianes ‚Follow up‘ 10 Jahre, ‚Range‘ 0 bis 45) ergaben im retrospektiven Vergleich mit konventioneller Therapie (Aderlass, Hydroxyurea) einen deutlichen Vorteil von IFN hinsichtlich der Reduktion der Myelofibroserate (signifikant in der ‚low risk‘ Gruppe: p=0,0011) und des Langzeitüberlebens (signifikant in der ‚high risk‘ Gruppe: p=0,016). Eine längere Behandlungsdauer mit IFN erwies sich in Bezug auf beide Zielgrößen als vorteilhaft [38]. Diese Beobachtungen legen einerseits einen möglichst frühzeitigen Einsatz von IFN auch bei Niedrigrisiko-PV nahe, andererseits lassen die Ergebnisse dieses retrospektiven und nicht-randomisierten Vergleichs viele Fragen offen. Auf den individuellen Patienten anwendbare Parameter, welche frühzeitig erlauben würden, den potenziellen Einfluss dieser mit Unbequemlichkeiten und möglichen Nebenwirkungen verbundenen Therapie auf die Entwicklung von Spätkomplikationen (MF akute Leukämie) einzuschätzen, sind derzeit nicht verfügbar. Hervorzuheben ist auch, dass wegen der Nebenwirkungen nur ein Teil der Patient*innen eine Langzeittherapie mit IFN toleriert. Aufgrund dieser komplexen Gesamtsituation sollte eine IFN-Therapie bei asymptomatischen Patient*innen mit Niedrigrisiko-PV derzeit nur unter strenger Abwägung möglicher individueller Vor- und Nachteile erwogen werden und vorzugsweise innerhalb von Studien erfolgen (Abbildung 2).
6.2.4.2.2Zweitlinientherapie
Bei Resistenz oder Intoleranz (Tabelle 7) gegenüber der Primärtherapie, aber auch bei schweren, durch die Primärtherapie nicht beherrschbaren klinischen Symptomen (z.B. hartnäckiger Pruritus u.a.) ist eine Therapieumstellung indiziert (Abbildung 2). Als mögliche Zweitlinientherapie stehen Hydroxyurea oder IFN (in Abhängigkeit von der Erstlinientherapie) und der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Ruxolitinib zur Verfügung.
Ruxolitinib (JAK1/JAK2-Inhibitor) ist für die Zweitlinientherapie der PV bei Intoleranz oder Resistenz auf Hydroxyurea zugelassen (siehe Anhang Zulassungsstatus). Die initiale, im Verlauf zu adaptierende Dosis beträgt 2x10 mg/Tag. Ruxolitinib führt zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, insbesondere von Hämatokrit und Splenomegalie bei insgesamt guter Verträglichkeit. Weitere positive Effekte sind die Rückbildung von Fatigue und Pruritus und anderen PV-assoziierten Symptomen mit deutlicher Verbesserung der Lebensqualität. Die Wirkung tritt in der Mehrzahl der Patient*innen rasch, innerhalb der ersten 4 Wochen ein. Auf das mögliche Auftreten von Hauttumoren und Infekten (insbesondere Herpes Zoster) sollte geachtet werden (siehe Anhang Studienergebnisse) [39,40], (Ruxolitinib bei COVID19-Infektion siehe Kapitel 6.3.5.).
Busulfan sollte wegen seines leukämogenen Potenzials nur als Ausweichtherapie bei Patient*innen in fortgeschrittenem Lebensalter eingesetzt werden, wenn keine weiteren Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. In der neueren Literatur wird darauf hingewiesen, dass der leukämogene Effekt von Busulfan als gering einzuschätzen ist und dass mit der Substanz neben der Kontrolle der Blutwerte ein guter Rückgang der JAK2 V617F-Allellast erzielt werden kann [41]. Die Gabe von Radiophosphor ist mit einem gesteigerten Leukämierisiko verbunden und deshalb nicht zu empfehlen. Der Einsatz von Chlorambucil gilt wegen des deutlich vermehrten Auftretens von akuten Leukämien als obsolet.
Anagrelid (1 bis 2 mg/ Tag) ist ausschließlich auf die Reduktion der Thrombozytenproduktion ausgerichtet und deshalb als Monotherapie der PV ungeeignet. Anagrelid kann bei stark erhöhter Thrombozytenzahl ggf. in der Kombination (off-label) mit anderen Medikamenten (z.B. Hydroxyurea oder IFN-alpha) eingesetzt werden, falls mit einer Monotherapie alleine keine zufriedenstellende Reduktion der Thrombozytenzahl erzielt werden kann. Anagrelid führt in Kombination mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko [42].
6.2.4.5Milzbestrahlung und Splenektomie
Die Milzbestrahlung in niedrigen, fraktionierten Dosen und die Splenektomie (hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko) sind Einzelfällen mit Splenomegalie-bedingten Problemen vorbehalten und betreffen ganz überwiegend Patient*innenPat. mit Übergang in Myelofibrose. Sie sind nur unter sehr strenger Indikationsstellung durchzuführen [44].
6.2.5Allogene Knochenmark- bzw. periphere Blutstammzelltransplantation
Eine kurative Therapie der PV ist nur durch eine allogene periphere Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation möglich. Aufgrund der günstigen Prognose der PV ist sie nur in Einzelfällen indiziert. Die Indikation ist insbesondere bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit komplikationsreichem Verlauf zu prüfen.
Aufgrund der günstigen Prognose der PV ist die Indikation zur Durchführung einer allogenen peripheren Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation, wenn überhaupt, nur in sehr seltenen Einzelfällen (insbesondere bei jungen Patienten) mit besonders komplikationsreichem Verlauf gegeben. Die Indikation ist äußerst sorgfältig zu prüfen.
6.3Besondere Situationen
6.3.1Prophylaxe von Rethrombosen
Bereits stattgehabte Thrombosen stellen einen Risikofaktor für Rethrombosen dar. Retrospektive Untersuchungen ergaben eine Reduktion der Rethromboserate im arteriellen und venösen System, wenn eine Dauerprophylaxe mit Vitamin K-Antagonisten durchgeführt wurde Bereits stattgehabte Thrombosen stellen einen Risikofaktor für Rethrombosen dar. Retrospektive Untersuchungen ergaben eine Reduktion der Rethromboserate im arteriellen und venösen System, wenn eine Dauerprophylaxe mit Vitamin K-Antagonisten durchgeführt wurde. Kürzlich publizierte retrospektive Analysen deuten darauf hin, dass direkte orale Antikoagulantien (DOAK; Faktor Xa- und Thrombin-Inhibitoren) im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest vergleichbar wirksam, eventuell sogar wirksamer sind . Kürzlich publizierte retrospektive Analysen deuten darauf hin, dass direkte orale Antikoagulantien (DOAK; Faktor Xa- und Thrombin-Inhibitoren) im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest äquieffektiv, eventuell sogar wirksamer sind [45, 46, 47], allerdings ist die diesbezügliche Datenlage noch begrenzt. Eine Zusammenfassung weiterführender Einzelheiten zu Diagnose, Prävention und Therapie von Thrombosen und Blutungskomplikationen bei MPN finden sich in den Empfehlungen des Arbeitskreises Hämostaseologie der DGHO [48, 49].
6.3.2Spätkomplikationen (Post-PV-Myelofibrose, MDS/akute Leukämie)
Bei Post-PV-MF (Diagnosekriterien siehe Tabelle 3) wird die Indikation zur allogenen Transplantation in der Regel entsprechend den Empfehlungen für die primäre Myelofibrose gestellt (siehe (Leitlinie PMFPrimäre Myelofibrose).
Auch bei Übergang in eine akute (zumeist myeloische) Leukämie sollte eine allogene Transplantation angestrebt werden. Da die Remissionsdauer nach Anthrazyklin- /Ara-C-basierter Chemotherapie alleine in der Regel nur kurz ist, empfiehlt sich eine solche Therapie dannin erster Linie, wenn anschließend eine Transplantation geplant ist. Palliativ ausgerichtete Konzepte können den Progress aufhalten und in einem begrenzten Prozentsatz komplette Remissionen induzieren (z.B. demethlylierendedemethylierende Substanzen ggf. in Kombination mit Venetoclax) [50, 51]. Insgesamt ist die Prognose der Patienten mit Transformation in eine akute Leukämie weiterhin sehr schlecht.
6.3.3Operative Eingriffe
Besonders wichtig ist die gute Einstellung der Blutwerte (Hämatokrit und Thrombozytenzahl) vor operativen Eingriffen. Bei schlecht kontrollierten Blutwerten besteht ein erhöhtes Operationsrisiko. ASS sollte möglichst eine Woche vor dem geplanten Eingriff pausiert und perioperativ durch niedermolekulares Heparin ersetzt werden, wobei die individuellen Risiken einer Therapieunterbrechung von ASS berücksichtigt und interdisziplinär abgewogen werden sollten.
Besonders wichtig ist die gute Einstellung der Blutwerte (Hämatokrit und Thrombozytenzahl) vor operativen Eingriffen. In manchen Fällen kann eine passagere zytorduktive Therapie zur Verbesserung der Blutwerte um den Zeitpunkt der Operation herum sinnvoll sein. Bei schlecht kontrollierten Blutwerten besteht ein erhöhtes Operationsrisiko. ASS sollte möglichst eine Woche vor dem geplanten Eingriff pausiert und perioperativ durch niedermolekulares Heparin ersetzt werden, wobei die individuellen Risiken einer Therapieunterbrechung von ASS berücksichtigt und interdisziplinär abgewogen werden sollten.
6.3.4Kinderwunsch und Schwangerschaft
Eine PV per se stellt keine Kontraindikation für eine Schwangerschaft dar. Es handelt sich aber immer um eine Risikoschwangerschaft, die nach Möglichkeit gut geplant werden sollte. Sie erfordert eine engmaschige interdisziplinäre Überwachung durch Geburtsmediziner und Hämatologen und angepasste PV-spezifische therapeutische Massnahmen. In Analogie zur ET ist mit einer erhöhten Rate an Früh- und Spätaborten zu rechnen, und auch das Risiko für die Mutter ist erhöht. Eine Indikation zur Interruptio aus medizinischen Gründen ist nur in Ausnahmefällen gegeben.
Die Empfehlungen zur Therapie von MPN (einschließlich PV) während einer Schwangerschaft orientieren sich an Fallsammlungen. Sollte eine Zytoreduktion bei hohem Thromboserisiko während der Schwangerschaft erforderlich sein, bietet sich aufgrund der Teratogenität anderer Substanzen nur IFN an. Die Datenlage weist auf einen positiven Einfluss von IFN auf die Rate erfolgreicher Schwangerschaften hin. Insgesamt schließen die Publikationen deutlich mehr Fälle mit ET als mit PV ein. Bei 78 Schwangerschaften von Patientinnen mit ET oder PV mit unterschiedlichem Risikoprofil betrug die Rate an Lebendgeburten unter IFN 94%. Bei Hochrisiko-ET wird in einer Studie mit 34 Schwangerschaften bei 23 Frauen eine Lebendgeburtenrate von rund 75% unter IFN berichtet. Die publizierten Fallserien von schwangeren Patientinnen, die mit pegyliertem IFN behandelt wurden, ergaben keinen Hinweis auf negative Effekte der Substanz Die Empfehlungen zur Therapie von MPN (einschließlich PV) während einer Schwangerschaft orientieren sich an Fallsammlungen. Sollte eine Zytoreduktion bei hohem Thromboserisiko während der Schwangerschaft erforderlich sein, bietet sich aufgrund der Teratogenität anderer Substanzen nur IFN an. Die Datenlage weist auf einen positiven Einfluss von IFN auf die Rate erfolgreicher Schwangerschaften hin. Bei 78 Schwangerschaften von Patientinnen mit ET oder PV mit unterschiedlichem Risikoprofil betrug die Rate an Lebendgeburten unter IFN 94%. Die begrenzten publizierten Fallzahlen von schwangeren Patientinnen, die mit pegyliertem IFN behandelt wurden, ergaben keinen Hinweis auf negative Effekte der pegylierten Darreichungsform [52, 53].
Während der Dauer der Schwangerschaft wird unabhängig von der Durchführung einer zytoreduktiven Therapie niedrig dosiertes ASS empfohlen. Bei vorausgegangenen arteriellen oder venösen Thrombosen empfiehlt sich ggf. die Kombination mit niedermolekularem Heparin. Peripartal sollte ASS durch Heparin ersetzt werden. z.B. ab der 34. Schwangerschaftswoche bis 6 Wochen postpartal Speziell bei PV ergab eine Fallsammlung von 129 Schwangerschaften bei 69 Patientinnen eine Gesamt-Lebendgeburtenrate von 68,2%. Bei PV-spezifischer Therapie (ASS, niedermolekulares Heparin, IFN-alpha jeweils als Monotherapie oder in verschiedenen Kombinationen) lag die Lebendgeburtenrate bei Schwangeren, die vor oder zum Zeitpunkt der Diagnosestellung der PV entbunden hatten, bei 78,2%, gegenüber nur 47,8% bei Fällen ohne PV-spezifische Therapie. Somit empfiehlt sich während der Dauer der Schwangerschaft unabhängig von der Durchführung einer zytoreduktiven Therapie niedrig dosiertes ASS vorzugsweise in Kombination mit niedermolekularem Heparin und ggf. in Kombination mit IFN-alpha. Peripartal sollte ASS pausiert und nur Heparin weitergeführt werden, z.B. ab der 34. Schwangerschaftswoche bis 6 Wochen postpartal [54].
6.3.5COVID19-Infektion und ImpfungImpfungen
Höheres Alter, Komorbidität (z.B. chronische kardiale und pulmonale Vorerkrankungen) und hämatologische Neoplasien, gehören zu den Risikofaktoren für einen schweren Verlauf der SARS-CoV-2- (COVID-19-) Infektion. Dadurch fällt ein erheblicher Anteil der PV-Patient*innen in die Risikogruppe für einen komplizierten Verlauf der Infektion. Nach den Daten einer retrospektiven Studie hatten MPN-Patient*innen mit COVID19-Infektion ein zusätzlich gesteigertes Risiko, eine Thrombose, insbesondere im venösen Bereich, zu entwickeln und an pulmonalen Komplikationen zu versterben. Das betraf in dieser Analyse insbesondere Patient*innen, die intensivpflichtig wurden .
Die allgemeinen Impfempfehlungen der STIKO sollten beachtet werden.
Während der Beobachtungsphase von 6 Monaten (nach Rückbildung der akuten Erkrankung) hatten 40% der MPN-Patient*innen eine verzögerte Rekonvalesenz mit Persistenz von COVID19-bedingten Symptomen oder ernste, zum Teil tödliche Komplikationen der MPN. Dies Beobachtungen legen eine sehr sorgfältige Überwachung von MPN-Patient*innen mit COVID19-Infektion nahe Neben den üblichen Auffrischimpfungen gegen herkömmlicher Erreger ist insbesondere auf die bei höherem Alter (ab 60 Jahren) empfohlenen Impfungen gegen Pneumokokken und Herpes Zoster sowie jährlich gegen Grippe hinzuweisen (RKI-Impfkalender-2023) [55].. Eine Ausdehnung auch auf jüngere Pat. mit MPN ist in Anhängigkeit von der individuellen Situation zu erwägen.
Generell ist bei Patient*innen mit MPN eine Schutzimpfung gegen COVID19 zu empfehlen (siehe auch Bei SARS-CoV-2- (COVID-19-) Infektion sind höheres Alter, Komorbidität (z.B. chronische kardiale und pulmonale Vorerkrankungen und hämatologische Neoplasien) Risikofaktoren für einen schweren klinischen Verlauf. Dadurch fällt ein erheblicher Anteil der PV-Pat. in die Risikogruppe für einen komplizierten Verlauf der Infektion. Deshalb ist bei Erkrankung an MPN generell eine Schutzimpfung gegen COVID-19 und ab einem Alter über 60 Jahren (ggf. auch bei jüngeren Pat.) eine jährliche Auffrischimpfung dringend zu empfehlen (siehe auch Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patient*innenPat. mit Blut- und Krebserkrankungen). Da das Risiko einer zerebralen Venenthrombose/Sinusvenenthrombose bei MPN per se erhöht ist, erscheint es bei MPN-Patient*innen sicherer, solche COVID19-Impfstoffe einzusetzen, nach deren Anwendung keine zerebralen Venenthrombosen beobachtet wurden. Untersuchungen von IgG-Antikörpertitern im Serum von Patient*innen, die zum Zeitpunkt der Impfung unter Therapie mit Ruxolitinib standen (n=16), ergaben nach zwei Impfdosen BNT162b2 eine extrem eingeschränkte/keine Antikörperbildung, sodass davon auszugehen ist, dass sich kein adäquater Impfschutz entwickelte. Auch unter Therapie mit Hydroxyurea (n=146) zeigten sich im Serum niedrigere Antikörpertiter als bei Patient*innen, die unter keiner Therapie der Grundkrankheit standen und Empfehlungen der STIKO: RKI - Impfungen A - Z - STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung) [56].
7Rehabilitation
Bei kompliziertem Verlauf der PV gelten die bei Tumorerkrankungen/ Leukämien üblichen Regeln für die Einleitung von Rehabilitationsverfahren.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Klinische Untersuchung und Blutbild: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie und bei Therapieumstellungen kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel einmal monatlich bis alle drei Monate. Gelegentlich ergeben sich lange Aderlass-freie Phasen, in denen eine ohne erforderliche Aderlässe mit möglicher Verlängerung der Kontrollabstände möglich ist.
Mikroskopische Analyse des Blutbildes (peripherer Blutausstrich): durch Linksverschiebung, Nachweis von Erythoblasten und/oder Erythrozyten-Tränentropfenformen bzw. leukämischen Blasten lassen sich Hinweise auf Übergänge in eine Post-PV-MF bzw. MDS/Leukämie erkennen. Eine Bestätigung erfolgt durch die Knochenmarkpunktion. Verlaufsuntersuchungen der Knochenmarkhistologie sind nicht routinemäßig indiziert, sollten aber bei Zeichen der Krankheitsprogression (z.B. zunehmende Milzvergrößerung oder Blutbildveränderungen) zur Erfassung eines Übergangs in eine Myelofibrose oder akute Leukämie und möglichst auch bei Therapiewechsel durchgeführt werden.
Eine sonographische Kontrolle der Milz einmal pro Jahr stellt eine sinnvolle Ergänzung des Untersuchungsprogramms dar.
Ein quantitatives Verlaufsmonitoring von mutierten JAK2-Allelen wird, außerhalb von Forschungsvorhaben nicht routinemäßig empfohlen. Bei progredientem Krankheitsverlauf ist die Untersuchung auf (VAF) kann zur Einschätzung des Therapieansprechens auf molekularer Ebene bei Einsatz von IFN-alpha oder Ruxolitinib herangezogen werden. Bei progredientem Krankheitsverlauf ist die Untersuchung auf somatische Zusatzmutationen sowie eine Zytogenetik zur Einschätzung der individuellen Prognose sinnvoll. Zytogenetik zur Einschätzung der individuellen Prognose sinnvoll.
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Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al.: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol 2020 Feb 25;:]. Lancet Haematol 7:e196-e208, 2020. Kiladjian JJ, Klade C, Georgiev P, et al.: Long-term outcomes of polycythemia vera patients treated with ropeginterferon Alfa-2b. Leukemia 36:1408-1411, 2022. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30236-41038/s41375-022-01528-x
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Gisslinger H, Klade C, Georgiev P et al.: Ropeginterferon alfa-2b achieves patient-specific treatment goals in polycythemia vera: Final results from the Proud-PV/Continuation-PV studies. EHA 2022, Abstract S196
Barbui T, Vannucchi AM, De Stefano V, et al.: Ropeginterferon alfa-2b versus phlebotomy in low-risk patients with polycythaemia vera (Low-PV study): a multicentre, randomised phase 2 trial [published correction appears in Lancet Haematol. 2021 Mar;8(3):e170]. Lancet Haematol 8:e175-e184, 2021. DOI:10.1016/S2352-3026(20)30373-2
Daltro De Oliveira R, Soret-Dulphy J, Zhao LP et al.: Interferon-Alpha (IFN) Therapy Discontinuation Is Feasible in Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Patients with Complete Hematological Remission, Blood 2020; 136, ASH Abstr. 483
Barbui T, Vannucchi A, De Stefano V et al.: Ropeginterferon Alfa-2b Versus Standard Therapy for Low-Risk Patients with Polycythemia Vera. NEJM Evid 2(6), 2023. DOI:10.1056/EVIDoa2200335
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Kiladjian JJ, Zachee P, Hino M, et al.: Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol 7:e226-e237, 2020. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30207-8
Daltro De Oliveira R, Soret-Dulphy J, Zhao LP et al.: Interferon-Alpha (IFN) Therapy Discontinuation Is Feasible in Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Patients with Complete Hematological Remission, Blood 2020; 136, ASH Abstr. 483
Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al.: Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol 18:88-99, 2017. Kiladjian JJ, Zachee P, Hino M, et al.: Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol 7:e226-e237, 2020. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30558-71016/S2352-3026(19)30207-8
Kuriakose ET, Gjoni S, Wang YL et al.: JAK2V617F allele burden is reduced by busulfan therapy: a new observation using an old drug. Haematologica 98:e135-37, 2013; Passamonti F, Palandri F, Saydam G, et al.: Ruxolitinib versus best available therapy in inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): 5-year follow up of a randomised, phase 3b study. Lancet Haematol 9:e480-e492, 2022. DOI:10.3324/haematol.2013.0877421016/S2352-3026(22)00102-8
Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW, et al.: Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. Cancer 101:2239-2246, 2004. Kuriakose ET, Gjoni S, Wang YL et al.: JAK2V617F allele burden is reduced by busulfan therapy: a new observation using an old drug. Haematologica 98:e135-37, 2013; DOI:10.1002/cncr3324/haematol.206462013.087742
Santos FP, Tam CS, Kantarjian H, et al.: Splenectomy in patients with myeloproliferative neoplasms: efficacy, complications and impact on survival and transformation. Leuk Lymphoma 55:121-127, 2014. Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW, et al.: Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. Cancer 101:2239-2246, 2004. DOI:10.3109/10428194.20131002/cncr.79426920646
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Huenerbein K, Sadjadian P, Becker T, et al.: Direct oral anticoagulants (DOAC) for prevention of recurrent arterial or venous thromboembolic events (ATE/VTE) in myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol 100:2015-2022, 2021. Schieppati F, Falanga A. Evidence-Based Minireview: Are DOACs an alternative to vitamin K antagonists for treatment of venous thromboembolism in patients with MPN? Hematology Am Soc Hematol Educ Program 448-452, 2021. DOI:10.1007/s00277-020-04350-61182/hematology.2021000318
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Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al.: Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 95:707-718, 2016. Serrao A, Breccia M, Napolitano M, et al. A multicenter real-life study on anticoagulant treatment with direct oral anticoagulants in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol 95:E329-E332, 2020. DOI:10.1007/s00277-016-2621-21002/ajh.25990
Thepot S, Itzykson R, Seegers V, et al.: Treatment of progression of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms to myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia by azacitidine: a report on 54 cases on the behalf of the Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM). Blood 116:3735-3742, 2010. Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al.: Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 95:707-718, 2016. DOI:10.1182/blood-2010-03-2748111007/s00277-016-2621-2
Gangat N, Guglielmelli P, Szuber N, et al. Venetoclax with azacitidine or decitabine in blast-phase myeloproliferative neoplasm: A multicenter series of 32 consecutive cases. Am J Hematol 96:781-789, 2021. Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU, et al.: Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (ÖGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann Hematol 93:1953-1963, 2014. DOI:10.1002/ajh.261861007/s00277-014-2224
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Barbui T, Iurlo A, Masciulli A, et al.: Long-term follow-up of recovered MPN patients with COVID-19. Blood Cancer J 11:115, 2021. Beauverd Y, Radia D, Cargo C, et al. Pegylated interferon alpha-2a for essential thrombocythemia during pregnancy: outcome and safety. A case series. Haematologica 101:e182-e184, 2016. DOI:10.1038/s41408-021-00509-03324/haematol.2015.139691
Maneikis K, Šablauskas K, Ringelevičiūtė U, et al.: Immunogenicity of the BNT162b2 COVID-19 mRNA vaccine and early clinical outcomes in patients with haematological malignancies in Lithuania: a national prospective cohort study [published online ahead of print, 2021 Jul 2]. Lancet Haematol 8:e583-e592, 2021. Wille K, Brouka M, Bernhardt J, et al.: Outcome of 129 Pregnancies in Polycythemia Vera Patients: A Report of the European LeukemiaNET. Hemasphere 2023;7(5):e882. DOI:10.1016/S2352-3026(21)00169-11097/HS9.0000000000000882
Mesa R, Vannucchi AM, Yacoub A, et al.: The efficacy and safety of continued hydroxycarbamide therapy versus switching to ruxolitinib in patients with polycythaemia vera: a randomized, double-blind, double-dummy, symptom study (RELIEF). Br J Haematol 176:76-85, 2017. DOI:10.1111/bjh.14382RKI-Impfkalender 2023
RKI - Impfungen A - Z - STIKO-Empfehlung zur COVID-19-Impfung
10Aktive Studien / Register
Studie | Fragestellung | Kontakt | Information |
|---|---|---|---|
Ruxo-BEAT | Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib gegenüber bestverfügbarer Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-PV (oder Hochrisiko-ET) | Prof. Dr. Steffen Koschmieder E-Mail: skoschmieder@ukaachen.de Telefon: 0241-8080981/-800 | NCT02577926 |
Deutsches MPN-Register und Biomaterialbank für BCR::ABL1-negative myeloische Neoplasien (NCT03125707)
Homepage:
Einschlusskriterien: Patienten mit einer BCR::ABL1-negativen myeloischen Neoplasie gemäß WHO/ICC Klassifikation bzw. IWG-MRT-Kriterien, Alter ≥18 Jahre; keine obere Altersgrenze, Unterschriebene Einverständniserklärung
Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Aachen:
Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Dr. med. Susanne Isfort
Medizinische Klinik IV
Klinik für Onkologie, Hämatologie,
Hämostaseologie und SZT
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstr. 30
D-52074 Aachen
Tel.: +49 241 80-37029
Fax: +49 241 80-82449
Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Ulm:
PD Dr. med. Frank Stegelmann
Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin,
Rheumatologie und Infektionskrankheiten
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
D-89081 Ulm
Tel.: +49 731 500-45731, -45543
Fax: +49 731 500-45905
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
Onkopedia Wissensdatenbank:
Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen bei Myeloproliferativen Neoplasien (MPN)
PowerPoint-Präsentation (onkopedia.com)
www.mpd-netzwerk.de/
Myeloproliferative Neoplasien (MPN) bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen.
PowerPoint-Präsentation (onkopedia.com)
Interferon-alpha therapy for myeloproliferative neoplasms (MPN)
https://www.cto-im3PowerPoint-Präsentation (onkopedia.de/gsgmpn/com)
Lehrvideo Knochenmarkpunktion:
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
Weiterführende Links:
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baerlocher, Gabriela M. |
University of Bern, Switzerland
University Hospital of Bern, Switzerland
|
Ja
GSK
Geron Corporation
Incyte
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Döhner, Konstanze |
Universitätsklinikum Ulm
|
Ja
Advisory Board: Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche, Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche
|
Ja
Novartis, Astellas, Agios
|
Nein
|
Nein
|
| Ernst, Thomas |
Universitätsklinikum Jena
|
Ja
Beratertätigkeit für Novartis, Roche
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Forschungsunterstützung von BMS, Novartis, Incyte, Pfizer, Roche
|
Nein
|
Nein
|
| Gisslinger, Heinz |
Medizinische Universität Wien
|
Ja
Novartis, AOP Orphan
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, AOP Orphan, GSK, Celgene/BMS
|
Ja
AOP Orphan
|
Nein
|
Nein
|
| Grießhammer, Martin |
Johannes Wesling Klinikum Minden
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
|
Ja
AOP Orphan, Novartis, Celgene/ BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, AOP Orphan, Novartis, Celgene, CTI, Shire, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, Astra Zeneca
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Koschmieder, Steffen |
RWTH Aachen University; Uniklinik RWTH Aachen
|
Ja
Novartis Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera;
AbbVie Steering Committee MF;
Janssen/Geron MF;
Bristol Myers Squibb / Celgene MF;
Bayer Einflüsse von Tumor und Therapie auf das Thromboserisiko bei Krebspatienten;
Incyte MF, ET;
CTI BioPharma MF
Pharmaessentia PV
GSK MF
Sierra Oncology, MF
Incyte, MF, PV, ET
Geron, MF
Janssen, MF
CTI, MF
Roche, MF
|
Nein
|
Ja
Neuartiger BET-Inhibitor (Patent zusammen mit
mehreren anderen Wissenschaftler*innen und der
RWTH Aachen University). Siehe Altenburg et al ACS
Med Chem Letters 2021.
|
Ja
Vorträge, Moderationen, Podiumsdiskussionen, Webinare:
Bristol Myers Squibb / Celgene; Deutsche Krebsgesellschaft DKG; art tempi communications gmbh; AOP Orphan Pharmaceuticals AG; Forum für medizinische Fortbildung — FomF GmbH; Novartis;
GWD-TUD GmbH; MedConcept GmbH; RG Gesellschaft für Information und Organisation mbH;
Amgen; Novartis; GSK, ioMEDICO, AbbVie, BMS, Celgene, MPN Hub
|
Ja
Novartis; AOP Orphan Pharmaceuticals AG; Janssen Research and Development, LLC; Geron
|
Ja
u.a. Kongreßreise-Unterstützung:
Alexion, Novartis, BMS, Incyte / Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI, Pfizer, Sanofi, Celgene, Shire, Janssen, Geron, Karthos, Sierra Oncology, Glaxo-Smith Kline, Imago Biosciences, AbbVie, iOMEDICO
|
Nein
|
| Lengfelder, Eva |
Universitätsmedizin Mannheim
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis Pharma
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Petrides, Petro E. |
selbständig
|
Ja
GSK
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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