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Pleuramesotheliom

ICD-10 C45.0
Stand November 2023
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1Zusammenfassung

Pleuramesotheliome sind seltene Tumore des Brustfells und in Deutschland für ca. 1% der Krebstodesfälle bei Männern und für 0,3% derer bei Frauen verantwortlich. Das relative 5-Jahres-Überleben ist mit 8% bei Männern und 13% bei Frauen deutlich ungünstig. Bei Frauen liegt das mittlere Erkrankungsalter bei 74 und bei Männern bei 75 Jahren. Jährlich erkranken ca. 1.600 Personen neu an einem Pleuramesotheliom. Der Hauptrisikofaktor ist die - meist beruflich bedingte - Exposition gegenüber Asbestfasern, vor allem gegenüber nur schwach an Baustoffe gebundenem Asbest mit einem hohen Faseranteil.

Klinisch manifestiert sich die Erkrankung häufig mit Pleuraergüssen, thorakalen Schmerzen und Dyspnoe sowie einer unspezifischen Reduktion der körperlichen Leistungsfähigkeit und/oder Gewichtsverlust. Durch Asbest verursachte Pleuramesotheliome können als Berufskrankheit von den Unfallversicherungsträgern anerkannt werden.

Die Therapie des Pleuramesothelioms besteht prinzipiell aus lokalen Behandlungsoptionen und systemischer Behandlung. Das Vorgehen orientiert sich vor allem an dem histologischen Subtyp und der Ausbreitung in Lymphknoten sowie an Alter und Komorbiditäten der Patientinnen und Patienten (Pat.). Als lokale Behandlung hat sich die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation im Rahmen eines multimodalen Therapieansatzes mit dem Ziel einer makroskopischen kompletten Resektion als Standardoption etabliert. Bei Vorliegen eines epitheloiden Subtyps in einem frühen Stadium und einem noch begrenzten Lymphknotenbefall kann eine erweiterte Pleurektomie/Dekortikation begleitet von einer neoadjuvanten oder adjuvanten systemischen Therapie - in diesem Falle Kombinationstherapie aus Cisplatin und Pemetrexed - angeboten werden. Dieser Ansatz dient einer möglichst maximalen Krankheitskontrolle, jedoch sind lokale und lokoregionäre Rezidive häufig. Im fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierten Stadium sollteunabhängig vom histologischen Subtyp eine Therapie unter Beteiligung von Checkpoint-Inhibitoren erfolgen, beim nicht-epitheloiden Subtyp wird primär eine Immuntherapie empfohlen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformationen

Pleuramesotheliome sind maligne Tumoren, die sich von den serösen Häuten des Lungenfells ableiten.

Histologisch werden 3 Typen unterschieden: epitheloid, biphasisch und sarkomatoid [12]. Biphasische und sarkomatoide Mesotheliome werden auch unter dem Begriff nicht-epitheloide Subtypen zusammengefasst. Der epitheloide Typ ist mit einem Auftreten in 50-60% der Fälle der häufigste Subtyp. Klinisch der häufigste Ort der Metastasierung ist die Pleura. Daneben kommt es häufig zu einer Metastasierung in die thorakalen Lymphknoten, die Lunge und das Peritoneum.

Die weiteren Aussagen dieser Leitlinie beziehen sich auf das maligne Pleuramesotheliom und nicht auf Mesotheliome des Peritoneums (C45.1), der Tunica vaginalis testis (C45.7, C63.7), des Perikards (C45.2), oder auf gutartige Mesotheliome (Pleura: D19.1, Peritoneum: D19.2, sonstige Lokalisationen: D19.7).

2.2Epidemiologie

Das maligne Pleuramesotheliom (C45.0) ist ein seltener bösartiger Tumor, der überwiegend durch das Einatmen von Asbestfasern verursacht wird. Aufgrund der langen Latenz zwischen häufig beruflich bedingter Exposition und Tumordiagnose kommt es auch mehr als 40 Jahre nach den ersten gesetzlichen Einschränkungen und fast 30 Jahre nach endgültigem Verarbeitungsverbot von Asbest immer noch zu Neuerkrankungen: 2019 wurden 1.296 Fälle in den deutschen Krebsregistern erfasst, ganz überwiegend waren Männer betroffen (1.057 Fälle). Die Zahl der Neuerkrankungen ist erst seit 2014 (1.425 Fälle) leicht rückläufig, Abbildung 1 zeigt, dass die Inzidenzraten in den Altersgruppen bis 70 Jahren bei den Männern zuletzt deutlich gesunken sind, während sie bei den über 80-jährigen immer noch ansteigen. Dementsprechend ist das mittlere Erkrankungsalter in den letzten 10 Jahren von 72 auf 76 Jahre gestiegen [34].

Abbildung 1: Neuerkrankungsraten für das maligne Pleuramesotheliom in Deutschland nach Alter und Geschlecht, 2010-2011 und 2018-2019. 
Neuerkrankungsraten für das maligne Pleuramesotheliom in Deutschland nach Alter und Geschlecht, 2010-2011 und 2018-2019.

Vergleichsweise hohe Erkrankungsraten zeigen sich im Nordwesten Deutschlands an ehe-
maligen Standorten für den Schiffsbau, so z. B. im Land Bremen und angrenzenden Regionen, zum Teil auch an Standorten der Stahlindustrie, wie im Ruhrgebiet (3,4,5). Rund die Hälfte der Mesotheliome, von denen der Großteil die Pleura betrifft, werden als Berufskrankheiten anerkannt (2020: 824) [25]. Histologisch werden neben dem diffusen Mesotheliom (in 2019: 29%) noch fibröse (9%), epitheloide (52%) und biphasische (10%) Formen unterschieden [2].

Die Überlebensaussichten sind gering: Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts liegt die relative Überlebensrate nach 5 Jahren bei 9%, nach 10 Jahren bei 5%. Die fibrösen und biphasischen Formen haben eine noch schlechtere Prognose, die relativen 5-Jahres Überlebensraten liegen hier unter 5% [Quelle: Zentrum für Krebsregisterdaten am RKI, auf Grundlage der Daten der bevölkerungsbezogenen Krebsregister in Deutschland], siehe Abbildung 2 und Abbildung 3.

Abbildung 2: Inzidenz und Neuerkrankungen beim Pleuramesotheliom (Zentrum für Krebsregisterdaten Robert Koch Institut) [3] – altersstandardisiert 
Inzidenz und Neuerkrankungen beim Pleuramesotheliom (Zentrum für Krebsregisterdaten Robert Koch Institut) 3 – altersstandardisiert
Abbildung 3: Inzidenz und Neuerkrankungen beim Pleuramesotheliom (Zentrum für Krebsregisterdaten Robert Koch Institut) [3] – absolute Zahl 
Inzidenz und Neuerkrankungen beim Pleuramesotheliom (Zentrum für Krebsregisterdaten Robert Koch Institut) 3 – absolute Zahl

2.3Risikofaktoren

Mesotheliome werden vorwiegend durch faserförmige Minerale verursacht, wobei Asbest in Form von Blau- (Amphibol-) oder Weiß- (Chrysotil-)Asbest) in Deutschland die bedeutendste Ursache darstellt [4]

Andere gefährdende faserförmige Mineralien wie Erionit, bestimmte Zeolite u.a. kommen in Deutschland praktisch nicht vor. Das künstliche Mineralfasern Mesotheliome verursachen können, ist beim Menschen nicht explizit nachgewiesen. Stattgehabte Strahlentherapie im Thorax kann zu Mesotheliomen führen. Sehr selten können auch chronische Entzündungsprozesse, BAP-1-Mutationen oder auch eine idiopathische Genese die Erkrankung hervorrufen [5]. Asbest wurde in erheblichen Mengen bis zu einem fast vollständigen Herstellungs- und Verwendungsverbot in Deutschland im Jahr 1993 verwendet [78]. Die größte Gefährdung stellt heute und auf nicht absehbare Zeit der unsachgemäße Umgang mit noch verbauten asbesthaltigen Materialien dar. Die geographische Verteilung der Inzidenzen zeigt daher ein vermehrtes Auftreten dort, wo in der Vergangenheit viel Asbest verarbeitet wurde. Ein zeitlicher Häufigkeitspeak von Erkrankungen wurde aufgrund des Asbestverbotes theoretisch vorhergesagt, kann aber bislang in Deutschland in der Realität nicht bestätigt werden [8]. Ein gewisser Unsicherheitsfaktor ergibt sich allerdings durch die Tatsache, dass weltweit die Asbestverarbeitung in einigen Ländern auch nach 1993 noch prinzipiell erlaubt ist [1011].

2.4Anerkennung als Berufskrankheit

Asbestverursachte Mesotheliome des Rippenfells, des Bauchfells einschließlich der Tunica vaginalis testis und des Perikards können als Berufskrankheit Nr. 4105 von den Unfallversicherungsträgern anerkannt werden [12]

Neben den malignen Mesotheliomen von Pleura (C45.0), Peritoneum (C45.1), der Tunica vaginalis testis (C45.7, C63.7) und dem Perikard (C45.2) zählen auch die selteneren gutartigen Mesotheliome (Pleura: D19.1, Peritoneum: D19.2, sonstige Lokalisationen: D19.7) zu den in der BK-Nr. 4105 erfassten Krankheitsbildern.

Ärztinnen und Ärzte sind verpflichtet, den Verdacht auf das Vorliegen einer Berufskrankheit an den Unfallversicherungsträger oder an die für den medizinischen Arbeitsschutz zuständige Landesbehörde zu melden (§ 202 SGB VII). Bei einem Mesotheliom besteht der begründete Verdacht auf eine berufliche Verursachung auch ohne weiteren anamnestischen Hinweis auf eine Asbestgefährdung, deshalb ist grundsätzlich jedes Mesotheliom unter dem Verdacht auf das Vorliegen einer Berufskrankheit anzuzeigen.

Einzelheiten zur Begutachtung im Rahmen des Berufskrankheiten-Anerkennungsverfahrens finden sich in der Falkensteiner Empfehlung [13].

Zwischen 1994 und 2018 sind 19.017 Männer und 1.030 Frauen in Folge einer BK-Nr. 4105 in Deutschland verstorben und damit mehr als an jeder anderen beruflich verursachten Krebserkrankung [1415]. Aktuelle Informationen finden Sie auf der Homepage des Deutschen Mesotheliomregisters (www.mesotheliomregister.de/)

3Vorbeugung und Früherkennung

3.1Vorbeugung

Die wichtigste Maßnahme zur Vorbeugung besteht in der konsequenten Anwendung von Arbeitsschutzmaßnahmen und der Beendigung der Verarbeitung von Asbest. Bzgl. der Vorsorge nach der Beendigung der beruflichen Asbestexposition bestehen Angebote der gesetzlichen Unfallversicherungsträger. Nach Beendigung von Tätigkeiten, bei denen nach längeren Latenzzeiten Gesundheitsstörungen auftreten können, ist nach der Verordnung zur arbeitsmedizinischen Vorsorge - ArbMedVV - eine nachgehende Vorsorge anzubieten. Daher haben Versicherte einen Anspruch darauf, auch nach Beendigung einer Tätigkeit, bei der sie Asbest gegenüber exponiert waren, über das Berufsleben hinaus arbeitsmedizinisch betreut zu werden. Arbeitgebende können ihre Verpflichtung zum Angebot der nachgehenden Vorsorge mit Zustimmung der Beschäftigten nach Ende des Beschäftigungsverhältnisses auf den zuständigen Unfallversicherungsträger übertragen. Die zentrale Dienstleistungseinrichtung der Unfallversicherungsträger für die Organisation der nachgehenden Vorsorge bei Asbest ist die Gesundheitsvorsorge – GVS [16].

3.2Früherkennung

Die Früherkennung von asbestbedingten Mesotheliomen setzt über die in der nachgehenden Vorsorge verwendete Diagnostik den Einsatz weiterer diagnostischer Methoden voraus, sog. Erweitertes Vorsorge-Angebot, EVA. Durch das Institut für Prävention und Arbeitsmedizin der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung – Institut der Ruhr-Universität Bochum (IPA) wurden die Ergebnisse der MoMar-Studie publiziert [17]. In einem prospektiven Design wurden fast 3.000 Probanden mit einer anerkannten BK-Nr. 4103 (Asbeststaublungenerkrankung (Asbestose) oder durch Asbeststaub verursachte Erkrankung der Pleura) wiederholt untersucht. Im Ergebnis war das Mesotheliomerkrankungsrisiko in dieser Hochrisikogruppe im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung 20-fach erhöht. Die Marker Calretinin und Mesothelin im Serum zeigten in der Kombination eine Sensitivität von rund 45% und eine Spezifität von 98% für Pleura- und Peritonealmesotheliome. Es konnte bis zu zwölf Monate vor der klinischen Diagnose ein malignes Mesotheliom ein Tumor der Pleura- oder des Peritoneums angezeigt werden. Diese Biomarker ermöglichten im Rahmen von Studien einen deutlich früheren Hinweis auf einen Tumor, sind jedoch kein etablierter klinischer Marker im Rahmen der Routinediagnostik.

Verschiedene Studien zur Therapie von Mesotheliomen zeigen eine Prognoseverbesserung bei früh einsetzender Therapie [18192021]. Der onkologische Grundsatz, dass eine frühere Diagnose und damit eine frühere Therapie die Prognose verbessert, ist daher auch für Mesotheliome anzunehmen [2223]. Der Früherkennung von Mesotheliomen kommt somit eine besondere Bedeutung zu. In Anbetracht der noch zu verbessernden Kenntnisse von Diagnostik, Therapie und Prognose des Mesothelioms bei der Früherkennung mit Biomarkern sollte der Einsatz von Biomarkern in der Praxis wissenschaftlich begleitet werden. Die Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung (DGUV) hat beschlossen, beide Biomarker zur Frühdiagnostik von Mesotheliomen bei Hochrisikogruppen im Rahmen eines Erweiterten Vorsorge-Angebotes (EVA) und mit Zustimmung der versicherten Personen einzusetzen.

4Klinisches Bild

Pleuramesotheliome werden häufig durch Dyspnoe, Reizhusten und thorakale Schmerzen symptomatisch. Daneben können unspezifische Symptome wie Fatigue und ungewollter Gewichtsverlust auftreten. Im Rahmen der sonographischen und radiologischen Untersuchung wird oft ein einseitiger Pleuraerguss festgestellt.

5Diagnose

5.1Diagnostik

5.1.1Bildgebung und Biopsie

Bei Auftreten von neuen Pleuraergüssen soll im Rahmen der ätiologischen Abklärung differentialdiagnostisch an die Diagnose eines Pleuramesothelioms gedacht werden. Anhand von Anamnese, klinischer Symptomatik und mit radiologischen Verfahren kann die Diagnose eines Pleuramesothelioms nicht mit ausreichender Sicherheit bestätigt oder ausgeschlossen werden. Deshalb soll bei bestehendem Verdacht auf ein Pleuramesotheliom eine histologische Abklärung zur suffizienten Diagnosestellung angestrebt werden. Aufgrund der relativ geringen Inzidenz von Pleuramesotheliomen sollten Diagnostik und Therapieplanung von Pleuramesotheliomen an einem auf diese Erkrankung spezialisierten Zentrum erfolgen. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms soll neben der klinischen Anamnese auch eine Berufsanamnese der/des Pat. als auch des Ehepartners erfolgen, um eine mögliche Asbestexposition zu erfassen.

Neben der körperlichen Untersuchung und einer Sonographie der Pleura soll ein Röntgen-Thorax und ein CT-Thorax mit Kontrastmittel erfolgen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen [2425]. Ein Pleuraerguss soll, bei gleichzeitigem Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms, mittels Videoassistierter-Thorakoskopie (VATS) mit Pleurabiopsie abgeklärt werden, um eine suffiziente histologische Diagnose zu ermöglichen [22]. Ebenso soll bei klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf das mögliche Vorliegen eines Pleuramesothelioms auch ohne Vorliegen eines Pleuraerguss eine histologische Abklärung mittels VATS angestrebt werden. Wichtig bei der Durchführung der Biopsie ist eine Mitnahme des subpleuralen Fettgewebes zum Beweis der Invasivität. Wenn möglich, sollten Biopsien an verschiedenen Orten erfolgen. Der uniportale, operative Zugangsweg sollte nach Möglichkeit auf die Höhe einer späteren Thorakotomie zur Vermeidung von Implantationsmetastasen gelegt werden. Bei Pat. mit histologisch gesicherter Diagnose eines Pleuramesothelioms kann vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie ein PET-CT erfolgen [2526]. Falls ein PET-CT nicht durchgeführt werden kann, soll ergänzend zum CT-Thorax ein CT-Abdomen erfolgen, jeweils mit Kontrastmittel falls möglich. Eine kontralaterale VATS oder eine Laparoskopie soll bei radiologischem Verdacht auf einen kontralateralen oder peritonealen Befall bei klinischer Konsequenz erwogen werden. Zur Abklärung einer Infiltration der Thoraxwand -besonders Rippen oder Wirbelkörper- oder zur Beurteilung auf das Vorliegen einer transmuralen Zwerchfellinfiltration, kann bei therapeutischer Konsequenz ein MRT des Thorax erfolgen. Vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie sollte ein invasives Lymphknotenstaging mittels endobronchialem Ultraschall (EBUS) oder falls erforderlich Mediastinoskopie erfolgen [2728].

Abbildung 3 fasst das Vorgehen zur Diagnostik bei Verdacht auf Pleuramesotheliom zusammen.

Abbildung 4: Diagnostik bei V. a. Pleuramesotheliom 
1  CT – Computertomographie
2 VATS – Video-assistierte Thoraskopie
3 EBUS – endobronchialer Ultraschall
4 PET-CT – Positronenemissionstomographie mit Computertomographie

5.1.2Pathologie

Die pathologische Diagnose eines Pleuramesothelioms sollte histologisch an einer repräsentativen Tumorprobe gestellt werden und ist der rein zytologisch gestellten Diagnose, z.B. aus einem Pleuraerguss, klar überlegen. Immunhistochemisch sollten zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen ein Adenokarzinom der Lunge die Mesotheliommarker Calretinin, Cytokeratin 5/6, Wilmstumor 1 (WT-1) und D-240 bestimmt werden. Ebenso sollten die Adenokarzinommarker TTF1, CEA, Ber-EP4 evaluiert werden zur Differentialdiagnose gegenüber einem Adenokarzinom. Es sollen zur Diagnose eines epitheloiden Subtypes mindestens 2 Marker für ein Pleuramesotheliom und 2 Marker für ein Karzinom getestet werden [29]. Bei V.a. auf das Vorliegen eines sarkomatoiden Subtypes soll Cytokeratin getestet werden [29]. Der histologische Subtyp des Mesothelioms soll angegeben werden, ebenso wie eine Aussage zur Sicherheit der Diagnose nach den Kriterien des Europäischen Mesotheliom Panel.

5.2Klassifikation und Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung beim Pleuramesotheliom wird basierend auf den Analysen der IASLC/IMIG nach UICC 8 vorgenommen [303132]. Die Einteilung nach TNM ist in Tabelle 1 und die Stadieneinteilung in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 1: Tabelle 1 Beschreibung der TNM-Einteilung nach IASLC* 

Kategorie

Stadium

Kurzbeschreibung

T (Tumor)

Tx

Primärtumor kann nicht beurteilt werden

T0

Kein Primärtumor nachweisbar

T1

Tumor auf die ipsilaterale parietale ± viszerale ± mediastinale ± diaphragmatische Pleura begrenzt

T2

Tumor infiltriert eine ipsilateralen Pleurafläche (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmatisch) und infiltriert darüber hinaus mindestens eine der beiden folgenden Strukturen:

- Zwerchfellmuskulatur

- Lungenparenchym per continuitatem von der viszeralen Pleura

T3

Der Tumor ist lokal fortgeschritten, aber prinzipiell resezierbar

Tumor infiltriert alle ipsilateralen Pleuraflächen (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmatisch) und infiltriert darüber hinaus mindestens eine der beiden folgenden Strukturen:

- Infiltration der Fascia endothoracica

- Ausdehnung in das mediastinale Fett

- isolierter, komplett resektabler, Anteil des Tumors wächst in das Weichgewebe der Thoraxwand

- Einbeziehung des Perikards (nicht-transmural)

T4

Der Tumor ist lokal fortgeschritten, aber technisch nicht resezierbar

Tumor infiltriert alle ipsilateralen Pleuraflächen (parietal, viszeral, mediastinal, diaphragmatisch) und infiltriert darüber hinaus mindestens eine der beiden folgenden Strukturen:

- Diffuse Ausdehnung oder multifokale Tumormassen in der Thoraxwand ± Zerstörung von angrenzenden Ripp

- Direkte transdiaphragmale Ausdehnung des Tumors zum Peritoneum

- Direkte Ausdehnung zur kontralateralen Pleura

- Direkte Ausdehnung auf mediastinale Organe

- Direkte Ausdehnung in den Spinalkanal

- Direkte Ausdehnung durch die innere Oberfläche des Perikards ± Perikarderguss; oder direkte Ausdehnung zum Myokard

N (Lymphknoten)

Nx

Lymphknotenmetastasen können nicht beurteilt werden

N0

Keine Lymphknotenmetastasen nachweisbar

N1

Lymphknotenmetastasen ipsilateral bronchopulmonal, hilär oder mediastinal (inklusive Lymphknoten im Bereich der Mammaria interna, peridiaphragmatisch, perikardiales Fettgewebe oder der interkostalen Lymphknoten)

N2

Lymphknotenmetastasen kontralateral bronchopulmonal, hilär oder mediastinal oder supraclavikuläre Lymphknotenmetastasen (ipsi- oder kontralateral)

M (Fernmetastasen)

Mx

Fernmetastasen können nicht beurteilt werden

M0

Keine Fernmetastasen

M1

Fernmetastasen

*nach [272829]

Tabelle 2: Klassifikation der Tumorstadium nach IASLC/UICC 8 beim Pleuramesotheliom [29] 

Stadium

Primärtumor (T)

Lymphknoten (N)

Fernmetastasen (M)

0

T0

N0

M0

IA

T1

N0

M0

IB

T2-3

N0

M0

II

T1-2

N1

M0

IIIA

T3

N1

M0

IIIB

T4

Jedes T

N1

N2

M0

M0

IV

Jedes T

Jedes N

M1

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Die Therapie beim Pleuramesotheliom richtet sich nach dem Stadium und dem histologischen Subtyp. Der Allgemeinzustand und Komorbiditäten der Pat. sind bei der Therapiewahl und der Festlegung des Therapiekonzeptes zu berücksichtigen. Das therapeutische Gesamtkonzept sollte in einer mit der Mesotheliomtherapie erfahrenen Einrichtung in einem interdisziplinären Tumorboard festgelegt werden.

Ein Algorithmus zur Therapie des Pleuramesothelioms ist in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 5: Therapie des Pleuramesothelioms 
1  zur pathohistologischen Diagnostik siehe Kapitel 5.1.2.
2 Beurteilung auf der Basis der Bildgebung und der Beratung im interdisziplinären Tumorboard
3 (e)P/D - erweiterte Pleurektomie und Dekortikation
4 in Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik und vom Krankheitsprogress
5 PD – progrediente Erkrankung (Progressive Disease)
6 Off-Label-Use – Arzneimittel in dieser Indikation nicht zugelassen

6.1.1Erstlinientherapie im resezierbaren Stadium mit epitheloider Histologie

Der systemischen Therapie kommt bei der Behandlung des Pleuramesothelioms eine besondere Bedeutung zu, da eine Komplettresektion des Tumors auch in lokalisierten Stadien praktisch nicht erreicht werden kann, so dass die Therapie der systemischen Mikrometastasierung für eine möglichst optimale Langzeitprognose relevant ist.

Der erste Nachweis bzgl. der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus Cisplatin und Pemetrexed mit im Median 6 Zyklen erfolgte in einer Phase III-Studie bei nicht-resezierbaren Pat. durch Vogelzang et al. mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens von 12,1 vs. 9,3 Monaten (HR: 0,77; p-Wert = 0,02) sowie des progressionsfreien Überlebens von 5,1 vs. 3,9 Monaten (p-Wert = 0,001) und einer Ansprechrate von 41,3% vs. 16,7% (p-Wert < 0,0001) [33].

Seitdem ist die neoadjuvante oder adjuvante Applikation von 4 Zyklen Cisplatin und Pemetrexed ein empirisch klinisch anerkannter Standard.

Falls Kontraindikationen gegen Cisplatin und/oder Pemetrexed vorliegen, kann Pemetrexed z.B. durch Vinorelbin oder Gemcitabin ersetzt werden und bei klaren Kontraindikationen gegenüber Cisplatin dieses ggf. durch Carboplatin ausgetauscht werden [343536].

Studien, die den Stellenwert von Checkpoint-Inhibitoren für diese Erkrankungssituation evaluieren, sind aktuell noch nicht abschließend ausgewertet. Aufgrund der Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren in der nicht-resezierbaren Situation ist eine Erweiterung/Anpassung des therapeutischen Vorgehens hier nach endgültiger Auswertung dieser Studien allerdings nicht unwahrscheinlich.

Als chirurgisches Verfahren der Wahl sollte heute die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation ((e)P/D) zur Anwendung kommen, d.h. die komplette Entfernung der parietalen und viszeralen Pleura unter Erhalt des Lungenparenchyms, ggf. erweitert durch Zwerchfell- und/oder Perikard-Resektion. Ziel der chirurgischen Resektion ist die makroskopisch komplette Entfernung des Tumors im Sinne einer maximal möglichen Zytoreduktion. Außerhalb von klinischen Studien sollten Verfahren wie die Extrapleurale Pneumonektomie (EPP) nur bei strenger Indikation und ausreichender funktioneller Reserve erwogen werden. An hierfür ausreichend erfahrenen Zentren kann in begründeten Ausnahmefällen im Rahmen von individuellen Therapiekonzepten eine EPP durchgeführt werden.

Die histologische Sicherung und das Staging sollen so erfolgen, wie in Kapitel 5.1 beschrieben. Pat. in einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0), die an einem epitheloiden Mesotheliom im lokalisierten Stadium I-IIIA erkrankt sind, kann bei ausreichender pulmonaler Funktionalität eine (e)PD entweder nach neoadjuvanter Chemotherapie oder primär und gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed angeboten werden.

In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, dass die neoadjuvante Chemotherapie von 4 Zyklen Platinkombination meist deutlich besser appliziert werden kann als eine adjuvante Therapie nach (e)P/D, bei der meist die Dosisdichte aufgrund von postoperativen Einschränkungen reduziert werden muss. Andererseits ist zu bedenken, dass die postoperative Erholungszeit nach erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie in der Regel deutlich verlängert ist. Eine zum Zeitpunkt der Leitlinienverfassung noch nicht ausgewertete EORTC-Studie (NCT02436733) vergleicht eine neoadjuvante mit einer adjuvanten Applikation.

Das Therapieziel der Kombination aus chirurgischer Zytoreduktion und Systemtherapie ist die möglichst lange Krankheitskontrolle bei guter Lebensqualität. Ein formell kurativer Therapieansatz mit einer radikalen (R0) Tumorresektion ist bei einem malignen Pleuramesotheliom praktisch nicht möglich. In Einzelfällen können lange progressionsfreie Verläufe >10 Jahre erreicht werden, im Langzeitverlauf kommt es jedoch praktisch immer zu einem meist lokalen Rezidiv. Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung des Rezidivs können dann ggf. erneut lokaltherapeutische Ansätze in Kombination mit einer Systemtherapie angeboten werden.

Das therapeutische Konzept sollte in einer interdisziplinären Konferenz in einer mit der Therapie von Pleuramesotheliomen erfahrenen Einrichtung erfolgen, idealerweise in einem DKG-zertifizierten Lungenkrebszentrum mit Mesotheliom-Einheit.

6.1.2Erstlinientherapie bei nicht-epitheloider Histologie und bei epitheloider Histologie in nicht-resezierbaren oder rezidivierten Stadien

In der nicht-resezierbaren Situation und/oder bei Vorliegen einer nicht-epitheloiden Histologie ist eine Therapie bestehend aus der Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als der aktuelle Erstlinienstandard anzusehen. Die Checkpoint-Inhibitorkombination zeigte in der randomisierten Phase III-Studie CheckMate743 bei Pat. mit nicht-epitheloider Histologie im Vergleich zu Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben mit Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 9,3 Monate (18,1 vs. 8,8 Monate; HR: 0,46)) [37]. Bei Pat. mit epitheloider Histologie war das mittlere Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed tendenziell, aber nicht statistisch signifikant, besser und betrug 18,7 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 16,5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 0,86). Für das gesamte Patientenkollektiv war das mittlere Gesamtüberleben mit 18,1 vs. 14,1 (HR: 0,74; p-Wert = 0,002) Monaten im Immuntherapie-Arm ebenfalls länger als im Chemotherapie-Arm. Unabhängig vom histologischen Subtyp profitierten in einer retrospektiven Subgruppenanalyse Pat. mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1% auf der Tumoroberfläche (TPS) stärker von der Immuntherapiekombination als Pat. mit einer PD-L1 Expression von < 1% TPS (PD-L1 ≥ 1% TPS: mittleres Gesamtüberlebelen 18,0 vs. 13,3 Monate (HR: 0,69); PD-L1 <1% TPS: mittleres Gesamtüberleben 17,3 vs. 16,5 Monate (HR: 0,94)). Aufgrund des retrospektiven Charakters der Subgruppenanalyse und der geringen Fallzahl wird eine Therapieentscheidung aufgrund des PD-L1-Status nicht empfohlen.

Das mittlere progressionsfreie Überleben war beim gesamten Patientenkollektiv in beiden Studienarmen vergleichbar (6,8 Monate im Immuntherapie-Arm und 7,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 1,00)). Allerdings kam es in den ersten 6 Monaten im Checkpoint-Inhibitor-Arm häufiger zu Progressen als im Chemotherapie-Arm [37].

Die mittlere Dauer des Therapieansprechens betrug im gesamten Patientenkollektiv 11,0 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 6,7 Monate im Chemotherapie-Arm, so dass Pat. von einem Ansprechen auf die Checkpoint-Inhibitortherapie länger profitierten. In beiden Studienarmen war die objektive Ansprechrate vergleichbar mit 40% im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 43% im Chemotherapie-Arm.

Im Rahmen der CheckMate743-Studie zeigten sich im Checkpoint-Inhibitor-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm eine bessere Kontrolle von den krankheitsassoziierten Symptomen Anorexie (HR: 0,51), Fatigue (HR: 0,43), Schmerz (0,55), Dyspnoe (HR: 0,75) und Husten (HR: 0,78) und eine bessere generelle Lebensqualität gemessen in den standardisierten Fragebögen LCSS-Meso ASBI (HR: 0,52) und LCSS-Meso 3-IGI (HR: 0,61) [38].

Da die Studie den primären Endpunkt (Verbesserung des Gesamtüberlebens in der gesamten Studienpopulation) erreichte, Pat. von der Möglichkeit eines länger anhaltenden Therapieansprechens profitieren können und die Symptomkontrolle und Lebensqualität im Checkpoint-Inhibitor-Arm vorteilhafter war, kann eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab als mögliche Therapieoption für beide histologische Subtypen angedacht werden. Bei Pat. mit einem hohen Therapie- und Remissionsdruck und epitheloider Histologie sollte jedoch aufgrund der oben dargestellten Daten eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed weiterhin als Therapiestandard eingesetzt werden [33]. Ebenso sollen Pat. mit einer Kontraindikation gegen eine Checkpoint-Inhibitortherapie ebenfalls Cisplatin und Pemetrexed, falls hiergegen keine Kontraindikationen vorliegen, als Erstlinientherapie erhalten [33].

Bei Pat. mit sehr signifikanten Komorbiditäten, einem sehr stark reduziertem Allgemeinzustand oder Ablehnung der Therapie durch den Pat., kann es im Rahmen einer gemeinsamen, individuellen Entscheidung von Pat. und Therapeuten angemessen sein, keine aktive Tumortherapie durchzuführen, sondern lediglich ein rein palliatives Konzept des „Best Supportive Care“ zu verfolgen. Dies ist jedoch immer eine individuelle Entscheidung, für die aufgrund mangelnder randomisierter Daten keine allgemeingültigen Empfehlungen gegeben werden können.

6.1.3Systemische Therapieoptionen der zweiten und weiteren Linien

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung existieren keine ausgewerteten Phase II- oder III-Studien zu Therapieoptionen nach einem Progress unter einer Erstlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Für Patienten, die als Erstlinientherapie in der nicht-operablen Krankheitssituation keine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab erhalten haben, sollte aufgrund der insgesamt guten Daten der CheckMate743 Studie [37], bei Fehlen von Kontraindikationen, eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab im Rahmen eines „Off-Label-Use“ angedacht werden. Für die Sicherung der Kostenübernahme ist ein Antrag beim Kostenträger erforderlich.

Bei Progress während/nach einer Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab sollte eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed für bis zu sechs Zyklen appliziert werden, für die in der Erstlinientherapie ein mögliches Gesamtüberleben von 12,1 Monaten beschrieben ist [33], siehe Kapitel 6.1.1. Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zeigte in einer randomisierten Phase II-Studie (CALGB 30901) keinen klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Vorteil im progressionsfreien oder im Gesamtüberleben [39] und kann aktuell nicht empfohlen werden. Eine Switch-Erhaltungstherapie (Switch Maintenance) mit Gemcitabin nach einer Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed zeigte im Vergleich zu Best Supportive Care eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens von 3,2 auf 6,2 Monate (HR: 0,44; p-Wert <0,0001) [40]. Die Daten für eine generelle Empfehlung einer Switch-Erhaltungstherapie mit Gemcitabin sind aktuell jedoch noch nicht belastbar genug.

Eine Re-Exposition mit Pemetrexed beim Progress zeigte bei Pat. mit einem Therapieansprechen von mindestens 6 Monaten auf eine Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed in einer multizentrischen retrospektiven Analyse eine Krankheitskontrollrate von 66% mit einer Reduktion von Schmerzen bei 43% der Pat., einer Zeitdauer bis zum Progress von 5,1 Monaten und einem Gesamtüberleben von 13,6 Monaten [41]. Eine andere multizentrische, retrospektive Analyse von Zucali et al. zeigte für mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. bei einer erneuten Therapie mit Pemetrexed eine Krankheitskontrollrate von 70,7%, ein progressionsfreies Überleben von 6,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 10,6 Monaten [42]. Im Rahmen dieser retrospektiven Analyse erhielten mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. ebenfalls eine Zweitlinientherapie, bestehend aus Pemetrexed und einem Platinderivat [42]. Die Patientengruppe, die mit Platin und Pemetrexed re-therapiert worden war, erreichte im Vergleich zu den mit Pemetrexed als Einzelsubstanz behandelten Pat. ein längeres mittleres Gesamtüberleben (13,4 vs. 4,2 Monaten; p-Wert <0,001) und ein längeres mittleres progressionsfreies Überleben (6,4 vs. 2,4 Monate; p-Wert = 0,003).

Eine Fallserie mit vier Pat., die mit Platin und Pemetrexed in der Erstlinientherapie behandelt worden waren, beschrieb für diese Pat. im Rahmen einer Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed eine partielle Remission und dreimal eine stabile Erkrankung [43].

Eine andere Fallserie beschrieb an vier vergleichbaren Pat. im Falle eines Ansprechens auf die Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed ein progressionsfreies Überleben von 5,0 und 8,2 Monaten [44]. Eine einarmige Beobachtungsstudie zeigte an 31 Pat., die u.a. mit Platin und Pemetrexed (16 Pat.) re-behandelt worden waren (zweite oder höhere Therapielinie) ein mittleres Gesamtüberleben von 10,5 Monaten und ein mittleres progressionsfreies Überleben von 3,8 Monaten [45]. Die Dauer des progressionsfreien und Gesamtüberlebens korrelierte mit der Dauer des Ansprechens auf die Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed [45].

Somit kann bei Pat., die auf eine Therapie mit Platin und Pemetrexed eine Ansprech- oder Krankheitsstabilisierungsdauer von mindestens 6 Monaten erreicht hatten, bei einem Progress eine Re-Exposition von Pemetrexed als Monosubstanz oder in Kombination mit einem Platinderivat durchgeführt werden. Hierbei sollte die Entscheidung, ob die Behandlung als Mono- oder Kombinationstherapie durchgeführt wird, von dem Vorliegen von Nebenwirkungen aus der vorherigen Therapielinie, z. B. Polyneuropathie oder Hypakusis, sowie von Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand der Pat. abhängig gemacht werden.

Bei Pat., die unter einer Therapie mit Platin und Pemetrexed ein Therapieansprechen oder eine Krankheitsstabilisierung mit einer Dauer von weniger als 6 Monaten erreicht haben, oder die aufgrund von Kontraindikationen keine Therapie mit Pemetrexed erhalten können, sollte eine Therapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination durchgeführt werden [46, 47, 48, 49, 50,51]. Der Vor- oder Nachteil einer Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie ist nicht durch randomisierte Daten belegt.

In der randomisierten Phase 2 Studie VIM erbrachte orales Vinorelbin und aktive Symptomkontrolle im Vergleich zu aktiver Symptomkontrolle einen statistisch signifikanten Vorteil des progressionsfreien Überlebens von 4,2 versus 2,8 Monaten [HR 0,60; p = 0.002)] [50].

Für Vinorelbin ist in zwei retrospektiven Analysen in der zweiten oder höheren Therapielinie ein mittleres progressionsfreies Überleben von 1,7 und 2,3 Monaten beschrieben und ein mittleres Gesamtüberleben von 5,4 und 6,2 Monaten dokumentiert worden [4647].

Eine Monotherapie mit Gemcitabin in der zweiten oder weiter fortgeschrittenen Therapielinie erbrachte in einer retrospektiven Analyse ein progressionsfreies Überleben von 1,6 Monaten und ein mittleres Gesamtüberleben von 4,9 Monaten [46].

Die randomisierte Phase II-Studie RAMES verglich in der Zweitlinientherapie Gemcitabin plus Placebo mit einer Therapie bestehend aus Gemcitabin und dem anti-VEGF Antikörper Ramucirumab [48]. In dieser Studie betrug das mittlere Gesamtüberleben für Gemcitabin und Placebo 7,5 Monate im Vergleich zu 13,8 Monaten im Gemcitabin und Ramucirumab Studienarm (HR: 0,71; p-Wert 0,028). Im Gemcitabin und Ramucirumab Studienarm betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 8,3 Monate verglichen mit 6,6 Monaten im Gemcitabin und Placebo Studienarm (HR: 0,79; p-Wert= 0,12).

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung besteht allerdings keine Zulassung für Ramucirumab beim Pleuramesotheliom in Deutschland, Österreich und der Schweiz (Off-Label-Use).

Die randomisierte Phase III Studie ETOP9-15 (PROMISE-Meso trial) verglich einen Chemotherapie-Arm, in dem entweder eine Therapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin (Auswahl durch den Prüfarzt) verabreicht wurde, mit dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab [51]. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug im Gemcitabin- oder Vinorelbin-Arm 3,4 Monate verglichen mit 2,5 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,06; p-Wert= 0,76). Im Gemcitabin oder Vinorelbin-Arm wurde ein mittleres Gesamtüberleben von 12,4 Monaten verglichen mit 10,7 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,12; p-Wert = 0,59) berichtet.

Für die Anthrazykline Doxorubicin und Epirubicin sind Wirksamkeiten beim Pleuramesotheliom in der nicht-resezierbaren Situation beschrieben [52535455]. Aufgrund von wirksameren Substanzen mit einer besseren Studienlage werden Doxorubicin oder Epirubicin heute, wenn überhaupt, im klinischen Alltag erst in fortgeschrittener Therapiesituation nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren, Platinderivaten mit Pemetrexed, Gemcitabin und Vinorelbin als Monotherapie verabreicht.

Doxorubicin zeigte in zwei Phase III-Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 8,2 und 10 Monaten [5253]. Epirubicin zeigte in zwei einarmigen Phase II-Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 7,5 und 10 Monaten sowie eine Ansprechrate von 5% und 15% [5455].

Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit der Therapieoptionen in der Zweit- und späteren Therapielinie beim Pleuramesotheliom wird generell der Einschluss der Pat. in klinische Studien empfohlen.

6.1.3.1Ergänzung der systemischen Therapie mit Tumor Treating Fields (TTF)

Tumor Treating Fields sind eine nicht-invasive Technologie, die über lokale Arrays auf der Körperoberfläche wechselnde elektrische Felder mit einer Feldstärke von ca. 150kHz in den Bereich des Pleuramesothelioms appliziert. Dadurch wird in Tumorzellen der Spindelapparat während der Mitose gestört. Der Zellzyklus gesunder Zellen wird von den TTF i.d.R. kaum beeinträchtigt. Die Geräte haben in Deutschland ein CE-Zertifikat erhalten. In einer einarmigen Phase II-Studie (Stellar) konnte bei Pat. mit inoperablem Pleuramesotheliom durch TTF in Kombination mit einer Erstlinientherapie bestehend aus Cis-/Carboplatin und Pemetrexed ein medianes Gesamtüberleben von 18,2 Monaten erreicht werden [56]. Die häufigsten Nebenwirkungen, die durch die Applikation von TTF in der Studie dokumentiert wurden, waren Hautirritationen [56].

Zum Zeitpunkt der Leitlinienverfassung ist die Kostenübernahe durch die Kostenträger nicht geklärt, jedoch können Pat. eine Therapie mit TTFields zusätzlich zu einer Systemtherapie im Rahmen der Registerstudie TIGER Meso (NCT05538806) erhalten.

Aufgrund der aktuell eher dünnen Datenlage kann noch keine eindeutige Empfehlung zur Position der TTF im aktuellen multidisziplinären therapeutischen Spektrum gegeben werden.

6.2Operation/chirurgische Verfahren

Chirurgische Verfahren kommen zur Diagnosestellung (siehe Kapitel 5.1) und bei der Therapie von Pat. mit epitheloidem Subtyp in gutem Allgemeinzustand in frühen Stadien zum Einsatz. Liegt ein nicht-epitheloides Pleuramesotheliom vor, so sollten chirurgische Verfahren außerhalb der Diagnostik auf individuelle Konzepte nach interdisziplinärem Tumorboardbeschluss an einem erfahrenen Zentrum beschränkt bleiben. Therapeutische chirurgische Eingriffe sollen in Form von erweiterter Pleurektomie und Dekortikation ((e)PD) erfolgen. Die Indikation für ausgedehnte chirurgische Verfahren wie z.B. die extrapleurale Pneumonektomie (EPP) soll individuell, interdisziplinär unter Berücksichtigung von relevanten Komorbiditäten gestellt werden. Die Indikation zur chirurgischen Therapie soll durch ein interdisziplinäres Tumorboard gestützt sein und an erfahrenen Zentren durchgeführt werden. Therapeutisch intendierte chirurgische Verfahren sollen von vier bis fünf Zyklen systemischer Therapie bestehend aus Cisplatin und Pemetrexed in neoadjuvanter oder adjuvanter Applikation begleitet werden.

6.3Strahlentherapie

Die Strahlentherapie ist in palliativer Indikation beim Pleuramesotheliom effektiv und insbesondere bei einer Tumorinfiltration der Wirbelsäule von hoher klinischer Bedeutung. Sie sollte rechtzeitig vor Auftreten einer spinalen Symptomatik durchgeführt werden. In größeren retrospektiven und einer prospektiven Studie fanden sich partielle Remissionen der Schmerzsymptomatik bei ca. 50% der Patienten schon ab 2 Wochen nach der Strahlentherapie [5758]. Effektive Dosierungen sind 10-12 x 3 Gy pro Fraktion, 5 Fraktionen pro Woche, oder 4 Gy pro Fraktion bis zu einer Gesamtdosis von mindestens 20 Gy. Objektive Größenrückbildungen von Pleuramesotheliommanifestationen im Sinne einer partiellen Remission nach Recist wurden bei 45% der Patienten bei einer Dosierung von 12 x 3 Gy pro Woche oder einer höheren effektiven Dosis gefunden [5759]. Bei sarkomatoiden Pleuramesotheliomen wurden einerseits geringere Ansprechraten als bei epitheloiden Mesotheliomen gefunden [60]. Andererseits wurde über eine besondere Effektivität der Strahlentherapie beim biphasischen Pleuramesotheliom mit einem hohen Anteil an sarkomatoider Komponente berichtet [60].

Der Einsatz der Strahlentherapie bei Oligoprogression in bis zu 3 Lokalisationen nach Erstlinientherapie wurde in retrospektiven Studien untersucht. Diese fokale Strahlentherapie, häufig in stereotaktischer Technik durchgeführt, resultiert bei ausreichender Dosierung in lokalen Tumorkontrollraten von 75% nach einem Jahr, so dass der Einsatz bei umschriebener Oligoprogression als individuelle Behandlungsoption im Einzelfall empfohlen werden kann [6162].

In jüngerer Zeit wurde die Strahlentherapie des ipsilateralen Pleuraraumes nach Pleurektomie/Dekortikation in intensitätsmodulierter Technik unter Einhaltung strikter Dosis-Volumengrenzwerte für die Lunge untersucht [6364]. In einer randomisierten italienischen Studie mit 108 Patienten wurde ein Überlebensvorteil beim frühen Einsatz der Pleuraraumbestrahlung bis 50 Gy in konventioneller Fraktionierung nach Pleurektomie/Dekortikation und Chemotherapie im Vergleich zur palliativen kleinvolumigen Strahlentherapie gefunden. Alle Patienten dieser Studie hatten postoperativ noch einen makroskopischen Resttumor, auf den zusätzlich ein Boost bis 60 Gy in simultan integrierter Technik appliziert wurde. Fernmetastasen und kontralaterale mediastinale Lymphknoten waren ein Ausschlusskriterium für diese Studie [67]. Die Pleuraraumbestrahlung stellte sich in erfahrenen Zentren als sicher durchführbar heraus. Vor einem breiteren Einsatz dieser anspruchsvollen Technik außerhalb von klinischen Studien sollten jedoch die Ergebnisse der randomisierten NRG-Oncology Group Studie (NRG-LU-006) zu dieser Methode abgewartet werden.

Da die EPP zunehmend zurückhaltender eingesetzt wird, hat die Strahlentherapie des befallenen Hemithorax zusätzlich zur EPP nur noch ein geringes Potential. Sie kann postoperativ nach makroskopisch kompletter Resektion eingesetzt werden, sollte aber nur in erfahrenen Zentren unter strikter Einhaltung der Toleranzen für die umgebenden Organe durchgeführt werden. In einer einarmigen Phase 2-Studie (SMART) [65] erhielten 96 Patienten mit histologisch gesichertem, resezierbaren, bisher unbehandelten Pleuramesotheliom eine Strahlentherapie des Hemithorax mit 25 Gy (Boost von Risikoarealen mit 5 Gy) gefolgt von einer EPP. Im Falle eines Lymphknotenbefalls wurde eine adjuvante Chemotherapie angeboten. 49% der Patienten erlitten innerhalb der ersten 30 Tage nach der Operation eine Nebenwirkung des Grades 3-4. Die kumulative 5-Jahres-Inzidenz von Fernrezidiven lag bei 63,3%.

Früher wurde die Strahlentherapie der Zugangswege nach Thorakotomie, Thorakoskopie, oder Einlage größerer Pleuradrainagen häufiger durchgeführt. Die Inzidenz der Implantationsmetastasen in den Zugangswegen beträgt jedoch nach neueren prospektiven Studien jedoch nur etwa 15% nach 18 Monaten. Bei den hohen konkurrierenden Risiken einer Tumorprogression an anderen Stellen war der Nutzen einer additiven Strahlentherapie der Zugangswege in den durchgeführten randomisierten Studien verschwindend, so dass deren Einsatz nicht empfohlen wird.

6.4Medikamentöse Tumortherapie

6.4.1Substanzen in alphabetischer Reihenfolge

6.4.1.1Bevazicumab

Bevazicumab verbesserte als Erstlinientherapie in Kombination mit Cisplatin und Pemetrexed im Vergleich mit Cisplatin und Pemetrexed ohne Bevazicumab in einer Phase 3-Studie das Gesamtüberleben von Patienten mit nicht-resezierbarem Pleuramesotheliom um 2,7 Monate (18,8 vs. 16,1 Monaten; HR: 0,77, p = 0,0167) [66].
In einer retrospektiven Single-Center Analyse verbesserte die Hinzunahme von Bevazicvumab zur Induktionschemotherapie mit Platin und Pemetrexed bei Patienten mit resezierbarem Pleuramesotheliom im Vergleich zur Induktionstherapie mit Platin und Pemetrexed die Gesamtansprechrate nach mRECIST signifikant (p = 0,046) [67]. Bevacizumab ist in dieser Indikation nicht für die EU zugelassen.

6.4.1.2Carboplatin

Bei klaren Kontraindikationen gegen Cisplatin kann Carboplatin in der neoadjuvanten, adjuvanten oder palliativen Situation appliziert werden, siehe ggf. Kapitel 6.1.1 und Kapitel 6.1.3 [36]. Mögliche Kombinationspartner sind Pemetrexed, Vinorelbin oder Gemcitabin. Bei einer Kombination mit Gemcitabin ist der ausgeprägte myelotoxische Effekt mit erhöhtem Risiko für höhergradige Anämien und Thrombozytopenien zu beachten. Häufige Nebenwirkungen von Carboplatin sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie.

6.4.1.3Cisplatin

Cisplatin stellt in Kombination mit Pemetrexed in der neoadjuvanten oder adjuvanten Situation den bisherigen Therapiestandard dar, siehe Kapitel 6.1.1 [30]. In der nicht-resezierbaren Situation kann bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen Checkpoint-Inhibitoren oder bei epitheloider Histologie und Remissionsdruck die Kombination von Cisplatin und Pemetrexed als Erstlinientherapie erfolgen [33], bzw. nach Progress unter einer Erstlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als Zweitlinientherapie appliziert werden, siehe ggf. Kapitel 6.1.3 [33]. In der nicht-resezierbaren Situation konnte mit Cisplatin als Monosubstanz ein mittleres Gesamtüberleben von 9,3 Monaten bzw. von 12,1 Monaten in Kombination mit Pemetrexed und eine Ansprechrate von 16,7% (Monosubstanz) bzw. 41,3% (in Kombination mit Pemetrexed) erreicht werden [33]. Häufige Nebenwirkungen von Cisplatin sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombopzytoenie und Leukozytopenie. Auch besteht das Risiko für neurologische Nebenwirkungen wie z.B. Hypakusis und Polyneuropathie. Aufgrund von potentiellen nephrologischen Nebenwirkungen ist unter der Therapie die Nierenfunktion zu überwachen und auf eine ausreichende Hydrierung während der Applikation zu achten. Ggf. kann die Verträglichkeit durch Applikation einer Split-Dosierung (2-3 geteilte Gaben), wie durch Studien beim Nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom belegt, verbessert werden.

6.4.1.4Doxorubicin

Das Anthrazyklin Doxorubicin zeigte in zwei randomisierten Phase III Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 8,2 und 10 Monaten [5253]. Aufgrund von wirksameren Substanzen mit einer besseren Studienlage wird Doxorubicin heute, wenn überhaupt, im klinischen Alltag erst in fortgeschrittener Therapiesituation nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren, Platinderivaten und Gemcitabin und Vinorelbin als Monotherapie verabreicht. Häufige Nebenwirkungen sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie. Ebenso ist eine kardiale Toxizität eng zu monitoren. Aufgrund von Gewebsnekrosen bei Paravasaten ist bei Verabreichung auf einen sicher liegenden venösen Zugang zu achten. Bezüglich der Notfallintervention bei Paravasaten.

6.4.1.5Epirubicin

Das Anthrazyklin Epirubicin zeigte in zwei einarmigen Phase II-Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 7,5 und 10 Monaten sowie eine Ansprechrate von 5% und 15% [5455].
Aufgrund von wirksameren Substanzen mit einer besseren Studienlage wird Epirubicin heute, wenn überhaupt, im klinischen Alltag erst in fortgeschrittener Therapiesituation nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren, Platinderivaten und Gemcitabin und Vinorelbin als Monotherapie verabreicht. Häufige Nebenwirkungen sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie. Ebenso ist eine kardiale Toxizität eng zu monitoren. Aufgrund von Gewebsnekrosen bei Paravasaten ist bei Verabreichung auf einen sicher liegenden venösen Zugang zu achten. Bezüglich der Notfallintervention bei Paravasaten siehe Leitlinien des Paravasatmanagements. Epirubicin ist in dieser Indikation für die EU nicht zugelassen.

6.4.1.6Gemcitabin

Gemcitabin kann als Monosubstanz oder in Kombination mit Platinderivaten oder Vinorelbin in der Zweitliniensituation oder in einer späteren Therapielinie verabreicht werden, Kapitel 6.1.3. Als Monotherapie in der Zweit- und höheren Therapielinie konnte mit Gemcitabin ein mittleres Gesamtüberleben von 4,9 - 12,4 Monaten erreicht werden [464748], siehe Kapitel 6.1.3. Häufige Nebenwirkungen von Gemcitabin sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombozytopenie und Leukozytopenie.

6.4.1.7Ipilimumab

Zusammen mit Nivolumab ist der anti-CTLA4-Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab in der nicht-resezierbaren Krankheitssituation als systemische Erstlinientherapie zugelassen. Hier zeigte Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab eine Verlängerung des mittleren Gesamtüberleben von 4 Monaten im Vergleich zu einer Kombinationstherapie aus Platin und Pemetrexed (18,1 vs. 14,1 Monate (HR: 0,74; p-Wert = 0,002) [37]. Bzgl. eines differenzierten Einsatzes und Studiendaten, siehe Kapitel 6.1.2. Häufige Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren sind Fatigue, Pruritus, Hypo- oder Hyperthyreose und Diarrhoen. Daneben kann es in selteneren Fällen zu autoimmunen Entzündungsreaktionen wie z.B. Pneumonitis, Kolitis, Nephritis, Hepatitis, Hypophysitis, Myositis, Kardiomyopathie und Arthralgien kommen.

6.4.1.8Nivolumab

Nivolumab ist ein anti-PD-1-Checkpoint-Inhibitor. Daten zu zugelassenen Anwendungsgebieten, Studiendaten und möglichen Nebenwirkungen sind in Kapitel 6.4.1.7 Ipilimumab und Kapitel 6.1.2. dargestellt Als Monotherapie besteht zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung keine Zulassung. Für die Sicherung der Kostenübernahme ist ein Antrag beim Kostenträger (Unfallversicherungsträger bzw. Krankenversicherung) erforderlich.

6.4.1.9Pemetrexed

Pemetrexed kann neoadjuvant oder adjuvant in Kombination mit einem Platinderivat verabreicht werden [33]. Ebenso kann es in der nicht-resezierbaren Situation in Kombination mit einem Platinderivat oder als Monotherapie bei Kontraindikationen appliziert werden [3339], siehe Kapitel 6.1.3. In der nicht-resezierbaren Situation verbesserte die Hinzunahme von Pemetrexed zu Cisplatin gegenüber einer Monotherapie mit Cisplatin das mittlere Gesamtüberleben von 9,3 auf 12,1 Monate sowie des progressionsfreien Überlebens von 5,1 vs. 3,9 Monate und führte zu einer Ansprechrate von 41,3% vs. 16,7% [33], siehe Kapitel 6.1.1 und Kapitel 6.1.3.

Auf eine supportive Begleitmedikation mit Folsäure und Vitamin B12 ist gemäß der Zulassung zu achten. Mögliche Nebenwirkungen sind Nausea und Emesis, sowie Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie, Stomatitis, Mukositis und renale Schädigung.

6.4.1.10Vinorelbin

Ist ein Vincaalkaloid und kann in der Zweitliniensituation oder in einer späteren Therapielinie als Monotherapie oder in Kombination Gemcitabin appliziert werden, siehe Kapitel 6.1.3. Vinorelbin kann als Monotherapie in der Zweit- und höheren Therapielinie ein mittleres Gesamtüberleben von 5,4-12,4 Monaten erreichen (46, 47, 49,50), siehe Kapitel 6.1.3. Häufige Nebenwirkungen von Vinorelbin sind Anämie, Thrombozytopenie, Leukozytopenie und Polyneuropathie. Aufgrund von Gewebsnekrosen bei Paravasaten ist bei Verabreichung auf einen sicher liegenden venösen Zugang zu achten. Bezüglich der Notfallintervention bei Paravasaten siehe Leitlinien des Paravasatmanagements.

7Rehabilitation

Nach Abschluss einer kurativ intendierten oder palliativen Therapie kann bei Fehlen von Zeichen für ein Rezidiv/Progress und nicht akut bestehender Therapieindikation eine Rehabilitationsmaßnahme zur Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit – besonders der kardio-pulmonalen Funktionsleistung - und von möglichen Therapienebenwirkungen durchgeführt werden. Die Rehabilitationsmaßnahme ist bei dem entsprechenden Kostenträger zu beantragen, entweder Unfallversicherungsträger oder Krankenkasse.

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

Während einer systemischen Therapie sollen alle 6-8 Wochen radiologische Kontrollen des Therapieerfolges mit CT-Thorax/Abdomen erfolgen. Pat., die eine Resektion des Pleuramesothelioms erhalten haben, sollten nach Abschluss der Therapie alle drei Monate, für eine Dauer von zwei Jahren, eine Nachsorge mit CT-Thorax/Abdomen erhalten. Danach kann das Intervall je nach Risikokonstellation individuell auf sechs Monate verlängert werden.

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  56. Ceresoli GL, Aerts JG, Dziadziuszko R, et al.: Tumour Treating Fields in combination with pemetrexed and cisplatin or carboplatin as first-line treatment for unresectable malignant pleural mesothelioma (STELLAR): A multicentre, single-arm phase 2 trial. Lancet Oncol 20:1702-1709, 2019. DOI:10.1016/S1470-2045(19)30532-7. Erratum in: Lancet Oncol 21:e28016, 2020. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30015-2

  57. Jenkins P, Milliner R, Salmon C: Re-evaluating the role of palliative radiotherapy in malignant pleural mesothelioma. Eur J Cancer 47:2143-2149. DOI:10.1016/j.ejca.2011.05.012

  58. MacLeod N, Chalmers A, O'Rourke N, et al.: Is Radiotherapy Useful for Treating Pain in Mesothelioma?: A Phase II Trial. J Thorac Oncol 10:944-950, 2015. DOI:10.1097/JTO.0000000000000499

  59. Fodor A, Fiorino C, Dell'Oca I et al.: PET-guided dose escalation tomotherapy in malignant pleural mesothelioma. Strahlenther Onkol 187:736-743, 2011. DOI:10.1007/s00066-011-2234-6

  60. Harling L, Kolokotroni SM, Nair A, et al.: Differential Survival Characteristics of Sarcomatoid Subtype in Biphasic Pleural Mesothelioma. Ann Thorac Surg 107:929-935, 2019. DOI:10.1016/j.athoracsur.2018.09.019

  61. Schröder C, Opitz I, Guckenberger M et al.: Stereotactic Body Radiation Therapy (SBRT) as Salvage Therapy for Oligorecurrent Pleural Mesothelioma After Multi-Modality Therapy. Front Oncol 26;9:961, 2019. DOI:10.3389/fonc.2019.00961

  62. Ghirardelli P, Franceschini D, D'Aveni A, et al.: Salvage radiotherapy for oligo-progressive malignant pleural mesothelioma. Lung Cancer 152:1-6, 2021. DOI:10.1016/j.lungcan.2020.11.022

  63. Rimner A, Zauderer MG, Gomez DR et al.: Phase II Study of Hemithoracic Intensity-Modulated Pleural Radiation Therapy (IMPRINT) As Part of Lung-Sparing Multimodality Therapy in Patients With Malignant Pleural Mesothelioma. J Clin Oncol 34:2761-2768, 2016. DOI:10.1200/JCO.2016.67.2675

  64. Trovo M, Relevant A, Polesel J et al.: Radical Hemithoracic Radiotherapy Versus Palliative
    Radiotherapy in Non-metastatic Malignant Pleural Mesothelioma: Results from a Phase 3 Randomized Clinical Trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 109:1368-1376, 2021. DOI:10.1016/j.ijrobp.2020.11.057

  65. Cho BCJ, Donahoe L, Bradbury PA et al.: Surgery for malignant pleural mesothelioma after radiotherapy (SMART): final results from a single-centre, phase 2 trial. Lancet Oncol 22:190-197, 2021. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30606-9

  66. Zalcman G, Mazieres J, Margery J, et al.: French Cooperative Thoracic Intergroup (IFCT): Bevacizumab for newly diagnosed pleural mesothelioma in the Mesothelioma Avastin Cisplatin Pemetrexed Study (MAPS): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet 387:1405-1414, 2016. DOI:10.1016/S0140-6736(15)01238-6

  67. Lauk O, Bruestle K, Neuer T et al.: The Impact on Outcome by Adding Bevacizumab to Standard Induction Chemotherapy Prior to Mesothelioma Surgery: A Retrospective Single Center Analysis. Front Oncol 10:588563, 2020. DOI:10.3389/fonc.2020.588563

10Aktive Studien / Register

11Therapie - Protokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. Clemens Aigner
Thoraxchirurgie
Medizinische Universität Wien
Währinger Gürtel 18-20
A-1090 Wien
Prof. Dr. Allesandra Curioni-Fontecedro
Onkologie
HFR Freiburg – Kantonsspital
Chemin des Pensionnats 2-6
CH-1708 Freiburg
PD Dr. med. Wilfried Eberhardt
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum
Innere Klinik und Poliklinik
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Prof. Dr. Christian Grohé
Evangelische Lungenklinik Berlin
Lindenberger 27
13125 Berlin
Dr. Sylvia Gütz
Abteilung für Innere Medizin
St. Elisabeth Krankenhaus Leipzig
Biedermannstraße 84
04277 Leipzig
Dr. med. Olaf Hagemeyer
Ehemals Kompetenz-Zentrum Medizin
Institut für Prävention und Arbeitsmedizin
der Deutschen Gesetzlichen Unfallversicherung
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
Prof. Dr. med. Hans Hoffmann
Klinikum rechts der Isar
der Technischen Universität München
Sektion für Thoraxchirurgie
Ismaninger Str. 22
81675 München
Dr. med. Klaus Kraywinkel
Zentrum für Krebsregisterdaten
Robert Koch-Institut
General-Pape-Straße 62-66
12101 Berlin
Dr. Christian Kugler
Thoraxchirurgie
LungenClinic Großhansdorf
Wöhrendamm 80
22927 Großhansdorf
PD Dr.med. Martin Metzenmacher
Universitätsklinikum Essen
Innere Klinik (Tumorforschung)
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Prof. Dr. med. Martin Reck
LungenClinic Grosshansdorf GmbH
Onkologischer Schwerpunkt
Wöhrendamm 80
22927 Großhansdorf
Prof. Dr. Isabelle Schmitt-Opitz
Klinik für Thoraxchirurgie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Dr. med. Rajiv Shah
Thoraxonkologie und Mesotheliom-Spezialambulanz
Thoraxklinik Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Röntgenstr. 1
69126 Heidelberg
Prof. Dr. med. Martin Stuschke
Universitätsklinikum Essen (AöR)
Klinik für Strahlentherapie
Hufelandstr. 55
45147 Essen
Prof. Dr. med. Andrea Tannapfel
Ruhr-Universität Bochum am
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikum
Bergmannsheil
Institut für Pathologie
Bürkle-de-la-Camp-Platz 1
44789 Bochum
Prof. Dr. Hauke Winter
Thoraxchirurgie
Thoraxklinik Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Röntgenstr. 1
69126 Heidelberg
Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Amb. Gesundheitszentrum der Charité
Campus Virchow-Klinikum
Med. Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie
Augustenburger Platz 1
13344 Berlin

16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Aigner, Clemens
Medizinische Universität Wien Wiener Gesundheitsverbund Universitätsmedizin Essen
Ja
AstraZeneca, Biotest, Ewimed, MSD
Nein
Nein
Ja
BMS, Roche
Ja
BMS, PharmaCept
Nein
Nein
Curioni-Fontecedro, Allesandra
Cantonal Hospital Fribourg (CH) and University of Fribourg (CH) Previously University Hospital Zurich
Ja
Consultation/advisory role: Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen, Medscape, Merck Sharp and Dohme, Roche/Genentech, Takeda Talk in a company’s organized public event: Amgen, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daichii Sankyo, Foundation Medicine, Medscape, Merck Sharp and Dohme, Roche/Genentech, Takeda Receipt of grants/research supports: (Sub)investigator in trials (institutional financial support for clinical trials) sponsored by Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharp and Dohme, Roche/Genentech
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Eberhardt, Wilfried Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Grohé, Christian
Ev. Lungenklinik Berlin
Ja
Bristol Myers Squibb Astra Zeneca Novocure Boehringer Ingelheim Lilly
Nein
Nein
Ja
Bristol Myers Squibb Astra Zeneca Novocure Boehringer Ingelheim Lilly
Nein
Nein
Nein
Gütz, Sylvia
St.-Elisabeth-Krankenhaus Leipzig
Ja
Advisory-Boards: Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichii-Sankyo, Lilly, MSD, Novocure, Pierre-Fabre, Novartis, Roche, Takeda
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorare: Amgen, Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag, Lilly, MSD, Pierre-Fabre, Roche, Takeda
Nein
Ja
Reisekostenerstattung: Astra Zeneca, Janssen-Cilag, Roche
Nein
Hagemeyer, Olaf Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Hoffmann, Hans
TU München
Ja
AD-Board- und Vortragshonorare von AstraZeneca, MSD, BMS
Nein
Nein
Ja
MSD Vertriebsschulung NSCLC Frühstadien
Nein
Nein
Nein
Kraywinkel, Klaus
Robert Koch-Institut
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Kugler, Christian
LungenClinic Grosshansdorf Wöhrendamm 80 22927 Großhansdorf
Ja
Ad-Board: AstraZeneca, BMS, Lilly
Nein
Nein
Ja
Honorare für Vortrag oder Schulung: Lilly, AstraZeneca, BMS, TEVA, Uni-Klinik Rostock, Waldburg-Zeil Kliniken, Evangelisches Klinikum Bethel, Landeskrankenhaus Bozen, Chugai Pharma,
Nein
Nein
Nein
Metzenmacher, Martin
Universitätsklinikum Essen, Innere Klinik (Tumorforschung)
Ja
Amgen, Astra Zeneca, BMS, GSK, Janssen, MSD, Novartis, Novocure, Pfizer, Sanofi, Takeda
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Reck, Martin
LungenClinic, 22927 Grosshansdorf
Ja
Beratung (kompensiert) von Amgen, Astra Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, GSK, Lilly, Merck, MSD, Mirati, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi.
Nein
Nein
Ja
Honorare für Vorträge von Amgen, Astra Zeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Daiichi-Sankyo, GSK, Lilly, Merck, MSD, Mirati, Novartis, Pfizer, Regeneron, Roche, Sanofi.
Ja
Forschungsunterstützung von akademischen Studien durch Boehringer-Ingelheim und BMS
Nein
Nein
Schmitt-Opitz, Isabelle
Universitätsspital Zürich, Klinik für Thoraxchirurgie, Zürich Universität Zürich
Ja
AstraZeneca (Advisory Board) MSD (Advisory Board) BMS (Advisory Board) Medtronic (Advisory Board) Intuitive (Proctoring)
Nein
Nein
Ja
Roche (Vortragstätigkeit) AstraZeenca (Vortragstätigkeit)
Ja
Roche (Forschungsgelder ans Institut) Medtronic (Forschungsgelder ans Institut)
Nein
Nein
Shah, Rajiv
Thoraxklinik Heidelberg Universitätsklinikum Heidelberg Röntgenstr. 1 69126 Heidelberg
Nein
Nein
Nein
Ja
Roche, AstraZeneca, Sanofi, Novartis
Ja
Bristol-Myers-Squibb (institutionell)
Nein
Nein
Stuschke, Martin
Universitätsklinikum Essen, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Hufelandstraße 55, 45147 Essen
Ja
- Janssen-Cilag "Advisory board Strahlentherapie bei den soliden Tumoren" 19.11.2020 - AstraZeneca "Thoraxonkologie - Interaktives Forum" 27. + 28.11.2020
Nein
Nein
Nein
Ja
institutionelle Förderung durch AstraZeneca bei Forschungsvorhaben "Durvalumab bei neoadjuvanter Therapie des Lungenkarzinoms"
Nein
Nein
Tannapfel, Andrea
Institut für Pathologe der RUB, Bochum
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Winter, Hauke Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Wörmann, Bernhard
DGHO, Charité Universitätsmedizin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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