Pleuramesotheliom

Bei Auftreten von neuen Pleuraergüssen soll im Rahmen der ätiologischen Abklärung differentialdiagnostisch an die Diagnose eines Pleuramesothelioms gedacht werden. Anhand von Anamnese, klinischer Symptomatik und mit radiologischen Verfahren kann die Diagnose eines Pleuramesothelioms nicht mit ausreichender Sicherheit bestätigt oder ausgeschlossen werden. Deshalb soll bei bestehendem Verdacht auf ein Pleuramesotheliom eine histologische Abklärung zur suffizienten Diagnosestellung angestrebt werden. Aufgrund der relativ geringen Inzidenz von Pleuramesotheliomen sollten Diagnostik und Therapieplanung von Pleuramesotheliomen an einem auf diese Erkrankung spezialisierten Zentrum erfolgen. Bei Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms soll neben der klinischen Anamnese auch eine Berufsanamnese der/des Pat. als auch des Ehepartners erfolgen, um eine mögliche Asbestexposition zu erfassen.

Neben der körperlichen Untersuchung und einer Sonographie der Pleura soll ein Röntgen-Thorax und ein CT-Thorax mit Kontrastmittel erfolgen, sofern keine Kontraindikationen vorliegen [24, 25]. Ein Pleuraerguss soll, bei gleichzeitigem Verdacht auf das Vorliegen eines Pleuramesothelioms, mittels Videoassistierter-Thorakoskopie (VATS) mit Pleurabiopsie abgeklärt werden, um eine suffiziente histologische Diagnose zu ermöglichen [22]. Ebenso soll bei klinischem und/oder radiologischem Verdacht auf das mögliche Vorliegen eines Pleuramesothelioms auch ohne Vorliegen eines Pleuraerguss eine histologische Abklärung mittels VATS angestrebt werden. Wichtig bei der Durchführung der Biopsie ist eine Mitnahme des subpleuralen Fettgewebes zum Beweis der Invasivität. Wenn möglich, sollten Biopsien an verschiedenen Orten erfolgen. Der uniportale, operative Zugangsweg sollte nach Möglichkeit auf die Höhe einer späteren Thorakotomie zur Vermeidung von Implantationsmetastasen gelegt werden. Bei Pat. mit histologisch gesicherter Diagnose eines Pleuramesothelioms kann vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie ein PET-CT erfolgen [25, 26]. Falls ein PET-CT nicht durchgeführt werden kann, soll ergänzend zum CT-Thorax ein CT-Abdomen erfolgen, jeweils mit Kontrastmittel falls möglich. Eine kontralaterale VATS oder eine Laparoskopie soll bei radiologischem Verdacht auf einen kontralateralen oder peritonealen Befall bei klinischer Konsequenz erwogen werden. Zur Abklärung einer Infiltration der Thoraxwand -besonders Rippen oder Wirbelkörper- oder zur Beurteilung auf das Vorliegen einer transmuralen Zwerchfellinfiltration, kann bei therapeutischer Konsequenz ein MRT des Thorax erfolgen. Vor einer geplanten kurativ intendierten chirurgischen Therapie sollte ein invasives Lymphknotenstaging mittels endobronchialem Ultraschall (EBUS) oder falls erforderlich Mediastinoskopie erfolgen [27, 28].

Abbildung 3 fasst das Vorgehen zur Diagnostik bei Verdacht auf Pleuramesotheliom zusammen.

Die pathologische Diagnose eines Pleuramesothelioms sollte histologisch an einer repräsentativen Tumorprobe gestellt werden und ist der rein zytologisch gestellten Diagnose, z.B. aus einem Pleuraerguss, klar überlegen. Immunhistochemisch sollten zur differentialdiagnostischen Abgrenzung gegen ein Adenokarzinom der Lunge die Mesotheliommarker Calretinin, Cytokeratin 5/6, Wilmstumor 1 (WT-1) und D-240 bestimmt werden. Ebenso sollten die Adenokarzinommarker TTF1, CEA, Ber-EP4 evaluiert werden zur Differentialdiagnose gegenüber einem Adenokarzinom. Es sollen zur Diagnose eines epitheloiden Subtypes mindestens 2 Marker für ein Pleuramesotheliom und 2 Marker für ein Karzinom getestet werden [29]. Bei V.a. auf das Vorliegen eines sarkomatoiden Subtypes soll Cytokeratin getestet werden [29]. Der histologische Subtyp des Mesothelioms soll angegeben werden, ebenso wie eine Aussage zur Sicherheit der Diagnose nach den Kriterien des Europäischen Mesotheliom Panel.

Der systemischen Therapie kommt bei der Behandlung des Pleuramesothelioms eine besondere Bedeutung zu, da eine Komplettresektion des Tumors auch in lokalisierten Stadien praktisch nicht erreicht werden kann, so dass die Therapie der systemischen Mikrometastasierung für eine möglichst optimale Langzeitprognose relevant ist.

Der erste Nachweis bzgl. der Wirksamkeit einer Kombinationstherapie bestehend aus Cisplatin und Pemetrexed mit im Median 6 Zyklen erfolgte in einer Phase III-Studie bei nicht-resezierbaren Pat. durch Vogelzang et al. mit einer Verbesserung des Gesamtüberlebens von 12,1 vs. 9,3 Monaten (HR: 0,77; p-Wert = 0,02) sowie des progressionsfreien Überlebens von 5,1 vs. 3,9 Monaten (p-Wert = 0,001) und einer Ansprechrate von 41,3% vs. 16,7% (p-Wert < 0,0001) [33].

Seitdem ist die neoadjuvante oder adjuvante Applikation von 4 Zyklen Cisplatin und Pemetrexed ein empirisch klinisch anerkannter Standard.

Falls Kontraindikationen gegen Cisplatin und/oder Pemetrexed vorliegen, kann Pemetrexed z.B. durch Vinorelbin oder Gemcitabin ersetzt werden und bei klaren Kontraindikationen gegenüber Cisplatin dieses ggf. durch Carboplatin ausgetauscht werden [34, 35, 36].

Studien, die den Stellenwert von Checkpoint-Inhibitoren für diese Erkrankungssituation evaluieren, sind aktuell noch nicht abschließend ausgewertet. Aufgrund der Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren in der nicht-resezierbaren Situation ist eine Erweiterung/Anpassung des therapeutischen Vorgehens hier nach endgültiger Auswertung dieser Studien allerdings nicht unwahrscheinlich.

Als chirurgisches Verfahren der Wahl sollte heute die erweiterte Pleurektomie/Dekortikation ((e)P/D) zur Anwendung kommen, d.h. die komplette Entfernung der parietalen und viszeralen Pleura unter Erhalt des Lungenparenchyms, ggf. erweitert durch Zwerchfell- und/oder Perikard-Resektion. Ziel der chirurgischen Resektion ist die makroskopisch komplette Entfernung des Tumors im Sinne einer maximal möglichen Zytoreduktion. Außerhalb von klinischen Studien sollten Verfahren wie die Extrapleurale Pneumonektomie (EPP) nur bei strenger Indikation und ausreichender funktioneller Reserve erwogen werden. An hierfür ausreichend erfahrenen Zentren kann in begründeten Ausnahmefällen im Rahmen von individuellen Therapiekonzepten eine EPP durchgeführt werden.

Die histologische Sicherung und das Staging sollen so erfolgen, wie in Kapitel 5.1 beschrieben. Pat. in einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0), die an einem epitheloiden Mesotheliom im lokalisierten Stadium I-IIIA erkrankt sind, kann bei ausreichender pulmonaler Funktionalität eine (e)PD entweder nach neoadjuvanter Chemotherapie oder primär und gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed angeboten werden.

In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, dass die neoadjuvante Chemotherapie von 4 Zyklen Platinkombination meist deutlich besser appliziert werden kann als eine adjuvante Therapie nach (e)P/D, bei der meist die Dosisdichte aufgrund von postoperativen Einschränkungen reduziert werden muss. Andererseits ist zu bedenken, dass die postoperative Erholungszeit nach erfolgter neoadjuvanter Chemotherapie in der Regel deutlich verlängert ist. Eine zum Zeitpunkt der Leitlinienverfassung noch nicht ausgewertete EORTC-Studie (NCT02436733) vergleicht eine neoadjuvante mit einer adjuvanten Applikation.

Das Therapieziel der Kombination aus chirurgischer Zytoreduktion und Systemtherapie ist die möglichst lange Krankheitskontrolle bei guter Lebensqualität. Ein formell kurativer Therapieansatz mit einer radikalen (R0) Tumorresektion ist bei einem malignen Pleuramesotheliom praktisch nicht möglich. In Einzelfällen können lange progressionsfreie Verläufe >10 Jahre erreicht werden, im Langzeitverlauf kommt es jedoch praktisch immer zu einem meist lokalen Rezidiv. Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung des Rezidivs können dann ggf. erneut lokaltherapeutische Ansätze in Kombination mit einer Systemtherapie angeboten werden.

Das therapeutische Konzept sollte in einer interdisziplinären Konferenz in einer mit der Therapie von Pleuramesotheliomen erfahrenen Einrichtung erfolgen, idealerweise in einem DKG-zertifizierten Lungenkrebszentrum mit Mesotheliom-Einheit.

In der nicht-resezierbaren Situation und/oder bei Vorliegen einer nicht-epitheloiden Histologie ist eine Therapie bestehend aus der Kombination der Checkpoint-Inhibitoren Nivolumab und Ipilimumab als der aktuelle Erstlinienstandard anzusehen. Die Checkpoint-Inhibitorkombination zeigte in der randomisierten Phase III-Studie CheckMate743 bei Pat. mit nicht-epitheloider Histologie im Vergleich zu Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed eine signifikante Überlegenheit im Gesamtüberleben mit Verlängerung der medianen Gesamtüberlebenszeit um 9,3 Monate (18,1 vs. 8,8 Monate; HR: 0,46)) [37]. Bei Pat. mit epitheloider Histologie war das mittlere Gesamtüberleben im Vergleich zu einer Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Pemetrexed tendenziell, aber nicht statistisch signifikant, besser und betrug 18,7 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 16,5 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 0,86). Für das gesamte Patientenkollektiv war das mittlere Gesamtüberleben mit 18,1 vs. 14,1 (HR: 0,74; p-Wert = 0,002) Monaten im Immuntherapie-Arm ebenfalls länger als im Chemotherapie-Arm. Unabhängig vom histologischen Subtyp profitierten in einer retrospektiven Subgruppenanalyse Pat. mit einer PD-L1 Expression von ≥ 1% auf der Tumoroberfläche (TPS) stärker von der Immuntherapiekombination als Pat. mit einer PD-L1 Expression von < 1% TPS (PD-L1 ≥ 1% TPS: mittleres Gesamtüberlebelen 18,0 vs. 13,3 Monate (HR: 0,69); PD-L1 <1% TPS: mittleres Gesamtüberleben 17,3 vs. 16,5 Monate (HR: 0,94)). Aufgrund des retrospektiven Charakters der Subgruppenanalyse und der geringen Fallzahl wird eine Therapieentscheidung aufgrund des PD-L1-Status nicht empfohlen.

Das mittlere progressionsfreie Überleben war beim gesamten Patientenkollektiv in beiden Studienarmen vergleichbar (6,8 Monate im Immuntherapie-Arm und 7,2 Monate im Chemotherapie-Arm (HR: 1,00)). Allerdings kam es in den ersten 6 Monaten im Checkpoint-Inhibitor-Arm häufiger zu Progressen als im Chemotherapie-Arm [37].

Die mittlere Dauer des Therapieansprechens betrug im gesamten Patientenkollektiv 11,0 Monate im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 6,7 Monate im Chemotherapie-Arm, so dass Pat. von einem Ansprechen auf die Checkpoint-Inhibitortherapie länger profitierten. In beiden Studienarmen war die objektive Ansprechrate vergleichbar mit 40% im Checkpoint-Inhibitor-Arm und 43% im Chemotherapie-Arm.

Im Rahmen der CheckMate743-Studie zeigten sich im Checkpoint-Inhibitor-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm eine bessere Kontrolle von den krankheitsassoziierten Symptomen Anorexie (HR: 0,51), Fatigue (HR: 0,43), Schmerz (0,55), Dyspnoe (HR: 0,75) und Husten (HR: 0,78) und eine bessere generelle Lebensqualität gemessen in den standardisierten Fragebögen LCSS-Meso ASBI (HR: 0,52) und LCSS-Meso 3-IGI (HR: 0,61) [38].

Da die Studie den primären Endpunkt (Verbesserung des Gesamtüberlebens in der gesamten Studienpopulation) erreichte, Pat. von der Möglichkeit eines länger anhaltenden Therapieansprechens profitieren können und die Symptomkontrolle und Lebensqualität im Checkpoint-Inhibitor-Arm vorteilhafter war, kann eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab als mögliche Therapieoption für beide histologische Subtypen angedacht werden. Bei Pat. mit einem hohen Therapie- und Remissionsdruck und epitheloider Histologie sollte jedoch aufgrund der oben dargestellten Daten eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed weiterhin als Therapiestandard eingesetzt werden [33]. Ebenso sollen Pat. mit einer Kontraindikation gegen eine Checkpoint-Inhibitortherapie ebenfalls Cisplatin und Pemetrexed, falls hiergegen keine Kontraindikationen vorliegen, als Erstlinientherapie erhalten [33].

Bei Pat. mit sehr signifikanten Komorbiditäten, einem sehr stark reduziertem Allgemeinzustand oder Ablehnung der Therapie durch den Pat., kann es im Rahmen einer gemeinsamen, individuellen Entscheidung von Pat. und Therapeuten angemessen sein, keine aktive Tumortherapie durchzuführen, sondern lediglich ein rein palliatives Konzept des „Best Supportive Care“ zu verfolgen. Dies ist jedoch immer eine individuelle Entscheidung, für die aufgrund mangelnder randomisierter Daten keine allgemeingültigen Empfehlungen gegeben werden können.

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung existieren keine ausgewerteten Phase II- oder III-Studien zu Therapieoptionen nach einem Progress unter einer Erstlinientherapie mit Checkpoint-Inhibitoren.

Für Patienten, die als Erstlinientherapie in der nicht-operablen Krankheitssituation keine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab erhalten haben, sollte aufgrund der insgesamt guten Daten der CheckMate743 Studie [37], bei Fehlen von Kontraindikationen, eine Therapie mit Nivolumab und Ipilimumab im Rahmen eines „Off-Label-Use“ angedacht werden. Für die Sicherung der Kostenübernahme ist ein Antrag beim Kostenträger erforderlich.

Bei Progress während/nach einer Therapie mit Ipilimumab und Nivolumab sollte eine Therapie mit Cisplatin und Pemetrexed für bis zu sechs Zyklen appliziert werden, für die in der Erstlinientherapie ein mögliches Gesamtüberleben von 12,1 Monaten beschrieben ist [33], siehe Kapitel 6.1.1. Eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed zeigte in einer randomisierten Phase II-Studie (CALGB 30901) keinen klinisch relevanten oder statistisch signifikanten Vorteil im progressionsfreien oder im Gesamtüberleben [39] und kann aktuell nicht empfohlen werden. Eine Switch-Erhaltungstherapie (Switch Maintenance) mit Gemcitabin nach einer Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed zeigte im Vergleich zu Best Supportive Care eine Verlängerung des mittleren progressionsfreien Überlebens von 3,2 auf 6,2 Monate (HR: 0,44; p-Wert <0,0001) [40]. Die Daten für eine generelle Empfehlung einer Switch-Erhaltungstherapie mit Gemcitabin sind aktuell jedoch noch nicht belastbar genug.

Eine Re-Exposition mit Pemetrexed beim Progress zeigte bei Pat. mit einem Therapieansprechen von mindestens 6 Monaten auf eine Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed in einer multizentrischen retrospektiven Analyse eine Krankheitskontrollrate von 66% mit einer Reduktion von Schmerzen bei 43% der Pat., einer Zeitdauer bis zum Progress von 5,1 Monaten und einem Gesamtüberleben von 13,6 Monaten [41]. Eine andere multizentrische, retrospektive Analyse von Zucali et al. zeigte für mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. bei einer erneuten Therapie mit Pemetrexed eine Krankheitskontrollrate von 70,7%, ein progressionsfreies Überleben von 6,2 Monaten und ein Gesamtüberleben von 10,6 Monaten [42]. Im Rahmen dieser retrospektiven Analyse erhielten mit Pemetrexed vorbehandelte Pat. ebenfalls eine Zweitlinientherapie, bestehend aus Pemetrexed und einem Platinderivat [42]. Die Patientengruppe, die mit Platin und Pemetrexed re-therapiert worden war, erreichte im Vergleich zu den mit Pemetrexed als Einzelsubstanz behandelten Pat. ein längeres mittleres Gesamtüberleben (13,4 vs. 4,2 Monaten; p-Wert <0,001) und ein längeres mittleres progressionsfreies Überleben (6,4 vs. 2,4 Monate; p-Wert = 0,003).

Eine Fallserie mit vier Pat., die mit Platin und Pemetrexed in der Erstlinientherapie behandelt worden waren, beschrieb für diese Pat. im Rahmen einer Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed eine partielle Remission und dreimal eine stabile Erkrankung [43].

Eine andere Fallserie beschrieb an vier vergleichbaren Pat. im Falle eines Ansprechens auf die Re-Therapie mit Platin und Pemetrexed ein progressionsfreies Überleben von 5,0 und 8,2 Monaten [44]. Eine einarmige Beobachtungsstudie zeigte an 31 Pat., die u.a. mit Platin und Pemetrexed (16 Pat.) re-behandelt worden waren (zweite oder höhere Therapielinie) ein mittleres Gesamtüberleben von 10,5 Monaten und ein mittleres progressionsfreies Überleben von 3,8 Monaten [45]. Die Dauer des progressionsfreien und Gesamtüberlebens korrelierte mit der Dauer des Ansprechens auf die Erstlinientherapie mit Platin und Pemetrexed [45].

Somit kann bei Pat., die auf eine Therapie mit Platin und Pemetrexed eine Ansprech- oder Krankheitsstabilisierungsdauer von mindestens 6 Monaten erreicht hatten, bei einem Progress eine Re-Exposition von Pemetrexed als Monosubstanz oder in Kombination mit einem Platinderivat durchgeführt werden. Hierbei sollte die Entscheidung, ob die Behandlung als Mono- oder Kombinationstherapie durchgeführt wird, von dem Vorliegen von Nebenwirkungen aus der vorherigen Therapielinie, z. B. Polyneuropathie oder Hypakusis, sowie von Komorbiditäten und dem Allgemeinzustand der Pat. abhängig gemacht werden.

Bei Pat., die unter einer Therapie mit Platin und Pemetrexed ein Therapieansprechen oder eine Krankheitsstabilisierung mit einer Dauer von weniger als 6 Monaten erreicht haben, oder die aufgrund von Kontraindikationen keine Therapie mit Pemetrexed erhalten können, sollte eine Therapie mit Vinorelbin oder Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination durchgeführt werden [46, 47, 48, 49, 50,51]. Der Vor- oder Nachteil einer Kombinationstherapie im Vergleich zu einer Monotherapie ist nicht durch randomisierte Daten belegt.

In der randomisierten Phase 2 Studie VIM erbrachte orales Vinorelbin und aktive Symptomkontrolle im Vergleich zu aktiver Symptomkontrolle einen statistisch signifikanten Vorteil des progressionsfreien Überlebens von 4,2 versus 2,8 Monaten [HR 0,60; p = 0.002)] [50].

Für Vinorelbin ist in zwei retrospektiven Analysen in der zweiten oder höheren Therapielinie ein mittleres progressionsfreies Überleben von 1,7 und 2,3 Monaten beschrieben und ein mittleres Gesamtüberleben von 5,4 und 6,2 Monaten dokumentiert worden [46, 47].

Eine Monotherapie mit Gemcitabin in der zweiten oder weiter fortgeschrittenen Therapielinie erbrachte in einer retrospektiven Analyse ein progressionsfreies Überleben von 1,6 Monaten und ein mittleres Gesamtüberleben von 4,9 Monaten [46].

Die randomisierte Phase II-Studie RAMES verglich in der Zweitlinientherapie Gemcitabin plus Placebo mit einer Therapie bestehend aus Gemcitabin und dem anti-VEGF Antikörper Ramucirumab [48]. In dieser Studie betrug das mittlere Gesamtüberleben für Gemcitabin und Placebo 7,5 Monate im Vergleich zu 13,8 Monaten im Gemcitabin und Ramucirumab Studienarm (HR: 0,71; p-Wert 0,028). Im Gemcitabin und Ramucirumab Studienarm betrug das mittlere progressionsfreie Überleben 8,3 Monate verglichen mit 6,6 Monaten im Gemcitabin und Placebo Studienarm (HR: 0,79; p-Wert= 0,12).

Zum Zeitpunkt dieser Leitlinienverfassung besteht allerdings keine Zulassung für Ramucirumab beim Pleuramesotheliom in Deutschland, Österreich und der Schweiz (Off-Label-Use).

Die randomisierte Phase III Studie ETOP9-15 (PROMISE-Meso trial) verglich einen Chemotherapie-Arm, in dem entweder eine Therapie mit Gemcitabin oder Vinorelbin (Auswahl durch den Prüfarzt) verabreicht wurde, mit dem PD-1 Inhibitor Pembrolizumab [51]. Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug im Gemcitabin- oder Vinorelbin-Arm 3,4 Monate verglichen mit 2,5 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,06; p-Wert= 0,76). Im Gemcitabin oder Vinorelbin-Arm wurde ein mittleres Gesamtüberleben von 12,4 Monaten verglichen mit 10,7 Monaten im Pembrolizumab-Arm (HR: 1,12; p-Wert = 0,59) berichtet.

Für die Anthrazykline Doxorubicin und Epirubicin sind Wirksamkeiten beim Pleuramesotheliom in der nicht-resezierbaren Situation beschrieben [52, 53, 54, 55]. Aufgrund von wirksameren Substanzen mit einer besseren Studienlage werden Doxorubicin oder Epirubicin heute, wenn überhaupt, im klinischen Alltag erst in fortgeschrittener Therapiesituation nach Versagen von Checkpoint-Inhibitoren, Platinderivaten mit Pemetrexed, Gemcitabin und Vinorelbin als Monotherapie verabreicht.

Doxorubicin zeigte in zwei Phase III-Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 8,2 und 10 Monaten [52, 53]. Epirubicin zeigte in zwei einarmigen Phase II-Studien in der Erstlinientherapie ein mittleres Gesamtüberleben von 7,5 und 10 Monaten sowie eine Ansprechrate von 5% und 15% [54, 55].

Aufgrund der begrenzten Wirksamkeit der Therapieoptionen in der Zweit- und späteren Therapielinie beim Pleuramesotheliom wird generell der Einschluss der Pat. in klinische Studien empfohlen.