Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH)

Die folgenden Empfehlungen beziehen sich im Wesentlichen auf die Therapie der hämolytischen PNH. Bzgl. der Behandlung der aplastischen Anämie mit PNH-Klon siehe insbesondere auch Onkopedia Leitlinie aplastische Anämie.

• Substitution von Erythrozytenkonzentraten (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig oder sinnvoll) [43].

• Gabe von Folsäure (1-5 mg/Tag p.o.) und ggf. auch Vitamin B₁₂ (bei einem Mangel) aufgrund der kompensatorisch erheblich gesteigerten Erythropoese im Knochenmark.

• Orale oder ggf. intravenöse Substitution von Eisen bei einem Mangel unter Kontrolle der Eisenspeicher (Ferritin, Transferrin-Sättigung, Retikulozytenhämoglobin). Im Rahmen einer Komplement-blockierenden Therapie wird durch die effektive Hemmung der intravasalen Hämolyse der chronische Eisenverlust durch die Hämoglobinurie bzw. Hämosiderinurie unterbunden. So sollte unter einer Komplement-blockierenden Therapie keine unkontrollierte Eisengabe erfolgen und bei einer möglichen Eisenüberladung (insbesondere bei einem residuellen Transfusionsbedarf) ggf. eine Eisendepletion eingeleitet werden.

• Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent antibiotisch therapiert werden, da diese zu Exazerbationen der PNH mit hämolytischen Krisen und den möglichen weiteren Komplikationen führen können [44].

• Ausreichende Hydratation im Rahmen von krisenhaften Hämolysen.

• Längerfristige bzw. lebenslange Antikoagulation nach stattgehabter Thrombose. Trotz effektiver Antikoagulation besteht ein Rezidivrisiko für thromboembolische Ereignisse, somit ergibt sich daraus bei den meisten Pat. die Indikation für eine Komplement-blockierende Therapie [45]. Bei diesen Pat. kann die Antikoagulation unter laufender Komplementinhibition entsprechend Standardempfehlungen für Thrombosen auch beendet werden [46].

• Bei Pat., die für eine längere Zeit in ihrer Mobilität eingeschränkt sind, sollte die Einleitung einer Komplement-inhibierenden Therapie erwogen werden, um das erhöhte Thrombophilierisiko trotz suffizienter Antikoagulation abzuwenden.

• Therapie von Thrombosen an atypischer Lokalisation wie z. B. ein Budd-Chiari-Syndrom sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen, ggf. mit lokaler oder systemischer Lysetherapie, Einleitung einer Komplement-blockierenden Therapie [46].

• Eine primäre prophylaktische Antikoagulation sollte bei Pat. erwogen werden, bei denen eine Therapie mit Komplement-inhibierender Therapie nicht durchgeführt wird.

• Sowohl Cumarine als auch Heparine können therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden. Publizierte Daten zum Einsatz von DOAKs liegen nur für sehr kleine Gruppen von Pat. vor, ihr Einsatz vor allem bei gleichzeitiger Gabe von Komplement-Inhibitoren scheint aber auf der Grundlage von Erfahrungen in Zentren zu vergleichbaren Ergebnissen zu führen [47, 48].

• Eine immunsuppressive Therapie ist zur alleinigen Behandlung der Hämolyseaktivität nicht indiziert.

• Zur Therapie der aplastischen Anämie siehe Onkopedia Leitlinie aplastische Anämie. Vor Durchführung einer Therapie mit ATG sollte die Notwendigkeit einer Fortsetzung der Therapie mit Komplement-blockierender Therapie diskutiert werden, da in der Regel aufgrund der bestehenden Aplasie keine Indikation mehr besteht (keine oder nur geringe GPI-defiziente Retikulozyten/Erythrozyten). Bei einem relevanten Anteil an PNH-Retikulozyten/Erythrozyten kann die Komplement-blockierende Therapie fortgesetzt werden, ohne Hinweise auf ein schlechteres Ansprechen [49].

Eine zielgerichtete Therapiestrategie stellt die Inhibition des terminalen Komplementsystems dar. Die humanisierten monoklonalen Antikörper Eculizumab bzw. Ravulizumab und Crovalimab binden den Komplementfaktor C5, verhindern dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b und blockieren damit die nachfolgende Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9 [53- 59]. Bei Ravulizumab handelt es sich um eine molekulare Modifikation von Eculizumab. Durch den Austausch im Bereich der variablen Antigenbindungsstelle kommt es zu einer pH-abhängigen Dissoziation von C5 im Endosom. Andererseits kommt es durch den Austausch zweier Aminosäuren in der CH-3 Domäne der schweren Kette zu einer pH-abhängigen Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dadurch kann nach Dissoziation von C5 im Endosom der Antikörper nach extrazellulär recycliert werden [58- 62]. Dadurch wird eine Verlängerung der klinischen terminalen Halbwertszeit von 11,3 Tagen für Eculizumab auf 49,7 Tage für Ravulizumab erreicht.

Crovalimab ist ein C5-Antikörper, der durch Anheben des isoelektrischen Punktes des Immunkomplexes zu einer vermehrten Aufnahme durch Pinozytose führt. Damit wird die Clearance-Leistung des einzelnen Antikörpermoleküls für das Zielmolekül bei identischem Recycling-Mechanismus über den neonatalen Fc-Rezeptor weiter gesteigert, so dass ein deutlich niedrigerer Spiegel des Antikörpers im Serum der Pat. zu einer suffizienten Effektivität führt. Das Bindungsepitop von Crovalimab ist different gegenüber dem von Eculizumab und Ravulizumab. Daher ist die Substanz auch bei der seltenen Variante an Arg885 im C5-Molekül in der Hämolysebehandlung bei PNH-Pat. wirksam [63, 64].

Im Rahmen der Therapie mit Eculizumab erfolgt die Gabe von 600 mg Eculizumab wöchentlich für 4 Wochen, gefolgt von 900 mg alle 2 Wochen über ca. 30 Minuten mit einer 60-minütigen Nachbeobachtung (siehe Abbildung 3, Anhang Therapieprotokolle und Fachinformation von Eculizumab).

Die Therapie mit Ravulizumab erfolgt mit einer gewichtsabhängigen Dosierung: Zunächst wird eine Aufsättigung mit 2700 mg (≥ 40 bis < 60 kg KG = 2400 mg; ≥ 100 kg KG = 3000 mg) und nach 2 Wochen eine Erhaltungstherapie mit 3300 mg (≥ 40 bis < 60 kg KG = 3000 mg; ≥ 100 kg KG = 3600 mg) durchgeführt, die dann alle 8 Wochen wiederholt werden muss. Die Rate und Dauer der Infusion wird entsprechend Fachinformation je nach Antiköpermenge angepasst, gefolgt von ein Nachinfusion von 100 ml NaCl zur vollständigen Applikation der gesamten Menge Ravulizumab, die sich im Schlauchsystem befindet (siehe Abbildung 4, Anhang Therapieprotokolle und Fachinformation von Ravulizumab).

Die Dosierung von Crovalimab ist gewichtsabhängig. Unterschieden wird zwischen Pat. <100 kg und ≥100 kg. Die Initialdosis in Woche 1 (1000 mg bei KG <100 kg und 1.500 kg bei KG ≥ 100 kg) erfolgt am Tag 1 über 60 Minuten intravenös. Zur Verdünnung und Applikation siehe Fachinformation. Am Tag 2 wird die Dosis von 340 mg bereits subkutan verabreicht, ebenso 1x/Woche in den Wochen 2 bis 4. Ab Woche 5 erfolgt bei Pat. <100 kg die Dosis von 680 mg und bei Pat. ≥100 kg von 1020 mg subkutan in vierwöchentlichen Abständen.

Bei Behandlung mit Komplement-Inhibitoren ist eine begleitende Impfung gegen Meningokokken obligatorisch. Nach Empfehlung der ständigen Impfkommission vom 26.08.2021 wird zusätzlich zur A-W-C-Y-Stamm-Impfung auch eine Impfung gegen den in Mitteleuropa prävalenten Meningokokkenstamm B mit Meningokokken-Gruppe-B-Impfstoff (Bexsero® oder Trumenba®) empfohlen.
Bei Neueinstellung mit Komplement-Inhibitoren empfiehlt es sich entgegen ursprünglicher Empfehlung, diese obligatorische Impfung nicht vor, sondern am Tag der ersten Infusion durchzuführen, da durch die Applikation dieser Impfstoffe die Hämolyse bis hin zu einer hämolytischen Krise und schwerwiegenden Thrombosen verstärkt werden kann. Entsprechend Fachinformation kann eine primäre antibiotische Prophylaxe mit einem Antibiotikum (Amoxyclav 825/175 mg) bis zum Einsatz der Impfung erfolgen (siehe auch Abbildung 3 bis 7).

• Aufgrund der Hemmung der terminalen Komplementstrecke besteht ein erhöhtes Risiko für eine Infektion mit kapselbildenden Bakterien insbesondere Meningokokken [66], entsprechend sollte mit Therapiebeginn eine Meningokokken-Schutzimpfung erfolgen (siehe Kapitel 6.2.3.6).

• Bei Hinweisen auf eine akute Meningokokken-Infektion (insbesondere Fieber, aber auch Kopfschmerzen u. a. mit Übelkeit oder Erbrechen, Nackensteifigkeit, Hautausschlag, Verwirrtheitszustand) umgehende ärztliche Abklärung im Rahmen des Risikoplans (Notfallausweis!). Weiterhin ist eine Stand-by-Therapie mit 750 mg Ciprofloxacin oder Amoxicillin/Clavulansäure bei Hinweisen auf eine Meningokokken-Infektion (plötzliches Fieber, Vigilanzstörungen, Kreislaufinsuffizienz etc.) sinnvoll.

• Unter Therapie mit Eculizumab/Ravulizumab/Crovalimab sollten insbesondere regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, Retikulozyten, Hämolyseparameter (insbesondere LDH und Bilirubin), Eisenparameter (insbesondere Ferritin), PNH-Klongröße, Folsäure, Vitamin B₁₂ und monospezifischer Coombs-Test zum Nachweis von Komponenten des Komplementfaktors C3 auf der Erythrozytenoberfläche als Hinweis auf eine extravasale Hämolyse erfolgen [67].

• Klinische relevante Durchbruchhämolysen sind durch einen relevanten Anstieg des LDH-Wertes und klinische Symptome gekennzeichnet. Diese können aufgrund einer Unterdosierung (pharmakokinetisch) oder durch komplementverstärkende Faktoren/Umstände (pharmakodynamisch; z. B. Infektionen, Schwangerschaft) bedingt sein (siehe Kapitel 6.2.3.8).

• Bei einer gleichzeitigen Gabe von Hyperimmunglobulinen kann es sowohl bei Eculizumab und Ravulizumab durch den induzierten Hyperkatabolismus zu einem Abfall der therapeutischen Antikörperspiegel kommen und damit zu einer Durchbruchhämolyse. Die betroffenen Pat. sollten daher engmaschig überwacht werden hinsichtlich eines Durchbruchs bzw. eine zusätzliche Dosis von Eculizumab bzw. Ravulizumab erhalten.

• Bei einem etwaigen Abbruch/Beendigung der Therapie mit Eculizumab bzw. Ravulizumab sollten engmaschige Kontrollen von Blutbild und Hämolyseparametern zur Früherkennung etwaiger schwerwiegender Hämolysen oder Hämolyse-assoziierter Komplikationen erfolgen [68].

Die Anti-C5-Antikörper Eculizumab, Ravulizumab und Crovalimab können aufgrund ihres Wirkmechanismus nur die intravasale Hämolyse der PNH beeinflussen. Die extravasale Hämolyse entsteht erst unter Therapie mit C5-Inhibitoren und bleibt demnach unbeeinflusst und bestimmt neben anderen Faktoren (Schwere des begleitenden Knochenmarkversagens, CR1-Polymorphismus etc.) das klinische Ansprechen unter diesen Therapien. Die Beurteilung des Ansprechens unter C5-Komplementinhibition kann beurteilt werden anhand des Transfusionsbedarfs, des LDH-, des Hämoglobin-Wertes sowie der Retikulozytenzahl (Absolutwert) [67]. Das hämatologische Therapieansprechen bei PNH-Pat. wurde seitens der severe aplastic anemia working party (SAAWP) der EBMT erarbeitet und sollte die Grundlage der Beurteilung sowohl des individuellen Ansprechens vor möglicher Therapieumstellung als auch der Maßstab innerhalb von klinischen Studien sein.

Nach Einführung der terminalen Komplement-Inhibition zur Behandlung der symptomatischen hämolytischen PNH konnte eine signifikante Verbesserung des Überlebens der Pat. erreicht werden. Ein wesentlicher Grund für diese Verbesserung ist der günstige Effekt auf die abnorme Thrombophilie, die sich bei vielen Pat. auch Lebens-terminierend auswirkt. Unter effektiver terminaler Komplement-Inhibition kommt es bei den Pat. zu einer Verlagerung der Hämolyse von intravasal nach extravasal. Diese extravasale Hämolyse (EVH) kann bei einem Teil der Pat. klinisch relevant werden und eine Umstellung (oder Hinzunahme) auf einen (eines) proximalen Komplementinhibitors erforderlich machen.

Der Hintergrund für diese Verlagerung ist die Anreicherung von Produkten der proximalen Kaskade auf den GPI-defizienten – aber durch C5-Inhibition geschützten – Erythrozyten, denen das CD59-Molekül als terminaler Komplement-Regulator sowie das CD55-Molekül zur Regulation der proximalen Kaskade fehlt. Unter dem medikamentösen Einsatz der terminalen Komplement-Inhibitoren finden sich Produkte von C3 als C3d und C3c auf der Oberfläche der defekten Erythrozyten. Damit kann die Opsonisierung und Beseitigung dieser Zellen durch Makrophagen erfolgen, die die dazu gehörigen Komplement-Rezeptoren exprimieren und vor allem in der Leber (Kupffer-Zellen) lokalisiert sind [69, 70]. Im Gegensatz zur intravasalen Hämolyse (IVH) findet dieser Prozess weitgehend außerhalb der Gefäße statt.

Eine signifikante EVH führt bei etwa einem Drittel der Pat. zu ausgeprägten Symptomen wie persistierende Anämie bis hin zur persistierenden Transfusionspflichtigkeit, Retikulozytose und einer offensichtlich damit verbundenen signifikanten Einschränkung des Allgemeinzustandes mit ausgeprägter Fatigue [40]. Bei der Betrachtung der persistierenden Anämie unter terminaler Komplement-Inhibition sind eine Markinsuffizienz sowie auch Effekte möglicher persistierender Durchbruchhämolysen abzugrenzen. Begünstigende Faktoren für den Grad der Ausprägung bei den Trägern die Merkmale der extravasalen Hämolyse sind Varianten im Genom des Komplement-Rezeptors 1 (CR1) auf den Erythrozyten sowie der Komplement-Komponente 3 (C3) [71]. Insgesamt muss jedoch festgehalten werden, dass es sich bei der Ausprägung der Manifestation der extravasalen Hämolyse um eher quantitative Unterschiede handelt. Minimale EVH unter terminaler Komplement-Inhibition kann auch unterhalb des Detektionslevels stattfinden. So können auch bei wenig symptomatischen Pat. unter terminaler Komplement-Inhibition die Produkte C3c und C3d in niedrigerer Dichte durchflusszytometrisch festgestellt werden.

Eine kürzlich zugelassene Substanz ist Danicopan. Danicopan ist ein kleines Molekül mit hoher Affinität zu Faktor D aus dem Amplifikationsweg der proximalen Komplement-Kaskade. Als Inhibitor von Faktor D wird Danicopan als Zusatz (add-on) oral zur laufenden Therapie mit den C5-Inhibitoren Eculizumab oder Ravulizumab verabreicht. Bei einem Pat.-Kollektiv, die unter der terminalen Inhibition weiterhin nur einen Hämoglobinwert von unter kleiner oder gleich 9,5 g/dl erreichten, dazu eine signifikante Retikulozytose aufwiesen, hat diese zusätzliche Gabe zu einer signifikanten Verbesserung des Hämoglobinwertes und der Transfusionsfreiheit geführt [72- 74]. Ebenso war unter der kombinierten Behandlung auch eine deutliche Verbesserung des Allgemeinzustandes und der Fatigue zu verzeichnen. Aufgrund des hohen molekularen Umsatzes von Faktor D im Blutplasma ist eine dreimal tägliche Einnahme des oralen Danicopan erforderlich. Danicopan ist seit dem 23.04.2024 zur Behandlung von PNH-Pat. als add-on zu Eculizumab und Ravulizumab zugelassen, die unter terminaler Komplement-Inhibition eine residuale hämolytische Anämie aufweisen.

• In den durchgeführten klinischen Studien hat sich für die Pat. ein hoher Gewinn an Lebensqualität ergeben.

• Durch die fortgeführte Therapie mit dem terminalen Inhibitor (Eculizumab oder Ravulizumab) ist diese Therapievariante im Hinblick auf potenzielle Durchbruchhämolysen relativ sicher. Das heißt, dass selbst bei Unregelmäßigkeiten der oralen Einnahme von Danicopan keine schweren Durchbruchhämolysen zu erwarten sind.

• Regelmäßige Einnahme von Danicopan dreimal pro Tag verlangt viel Einsatz der Pat..

• Die fortbestehende Retikulozytose ohne komplette mittlere Normalisierung in der Alpha-Studie lässt insgesamt einen nicht vollständigen Effekt auf die extravasale Hämolyse bei den Pat. vermuten. Gleiches gilt für die nicht vollständige Regression der C3d-Beladung auf den GPI-defizienten Erythrozyten.

• Danicopan ist als 50 mg und als 100 mg Filmtablette verfügbar

• Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 150 mg 3 x täglich im Abstand von je 8 Stunden

• Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis auf 200 mg 3 x täglich erhöht werden (diese Dosiserhöhung erfolgte im Rahmen der Alpha-Studie bei etwa 70% der Pat.)

• Danicopan ist ein BCRP-Inhibitor (Breast Cancer Resistance Protein), somit kommt es bei der gleichzeitigen Gabe von BRCP-Substraten wie Rosuvastatin und Sulfasalazin zu Medikamenteninteraktionen. Ebenso interagieren p-gp (P-Glycoprotein)-Substrate wie Fexofenadin, Edoxaban Digoxin, Dabigatran.

• Bei Pat. mit leichter Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich

• Bei GFR < 30 ml/min/1.73 m² sollte die Anfangsdosis auf 100 mg 3x täglich und die gesteigerte Dosis auf 150 mg 3x täglich reduziert werden.

• Bei klinisch signifikantem Anstieg der ALT empfiehlt sich eine schrittweise Reduktion der erreichten Dosis 2x täglich für 3 Tage bzw.1x täglich für 3 Tage. Bei weiter bestehendem Anstieg bzw. klinischer Symptomatik ist eine Beendigung der Therapie zu erwägen.

Iptacopan als kleines Molekül, welches das aktive Zentrum der Serin-Protease Faktor B aus dem Amplifikationsweg der proximalen Komplement-Kaskade bindet und inhibiert, kann durch orale Einnahme eine ausreichende Bioverfügbarkeit erreichen. Iptacopan wurde ursprünglich auch als orales add-on in die klinischen Studien zur Behandlung der extravasalen Hämolyse eingeführt. Aufgrund der Pharmakokinetik von Iptacopan und der sehr vorteilhaften Pharmakokinetik wurde die Phase III Zulassungsstudie APPLY ohne die gleichzeitige Gabe des terminalen Inhibitors konzipiert. Dabei wurden die Pat. mit einer fortbestehenden Anämie unter terminaler Komplementinhibition mit einem Hämoglobinwert unter 10,0 g/dl und einer signifikanten Retikulozytose eingeschlossen. Auch hier hatte sich eine signifikante Verbesserung der Hämoglobinwerte sowie ein Abfall der Retikulozyten im Mittel in den Normbereich ergeben. Ebenso konnte verzeichnet werden, dass der Anteil der GPI-defizienten Erythrozyten sich dem der Neutrophilen und Monozyten angeglichen hat, was aussagt, dass die fortbestehende Hämolyse kontrolliert ist. Ebenso ist die nahezu Normalisierung der Fatigue-Werte nach dem Wechsel auf Iptacopan herauszuheben. Iptacopan ist auch zur Behandlung Therapie naiver PNH-Pat. zugelassen (siehe Kapitel 6.2.3.7)

Iptacopan ist seit dem 01.06.2024 durch die EMA für die Behandlung der hämolytischen PNH zugelassen.

• In allen durchgeführten klinischen Studien ergibt sich für die Pat. nach dem Wechsel von der terminalen komplement-Inhibition ein hoher Gewinn an Lebensqualität innerhalb der Beobachtungszeiträume.

• Die unter Therapie mit Iptacopan vollständige Normalisierung der mittleren Retikulozytenzahlen sowie die Angleichung des Anteils der GPI-defizienten Erythrozyten an den der Neutrophilen und Monozyten demonstriert die effektive Suppression der Hämolyse.

• Gerade im Hinblick auf den teils dramatischen Anstieg der GPI-defizienten Erythrozyten ergibt sich die Notwenigkeit einer hohen Adhärenz und Compliance der Pat.für die regelmäßige Einnahme des Medikamentes.

• In den durchgeführten klinischen Studien sind bislang nur wenig Durchbruchhämolysen berichtet worden [75](11 Ereignisse/100 Pat.-Jahre in der APPLY Studie, 5.2 Ereignisse/100 Pat.-Jahre in der APPOINT Studie) . Diese wurden in vier Fällen als mild, in fünf Fällen als moderat ausgeprägt und ein einem Fall als schwer (im Rahmen einer schweren Corona-Infektion) beschrieben

• Bei Beschränkung auf die proximale Seite der Komplement-Inhibition mittels Iptacopan bedarf es einer besonderen Adhärenz und Compliance der PNH- Pat., um schwere Durchbruchhämolysen bedingt durch fehlerhafte Medikamenteneinnahme zu vermeiden.

• Das signifikante Absinken der mittleren Werte für die Retikulozyten auf Normalwerte innerhalb der klinischen Studien weist auf eine vollständig erreichte Suppression der Hämolyse hin.

• Iptacopan ist als 200 mg Kapsel verfügbar, die zweimal täglich im Abstand von 12 Stunden eingenommen wird.

• Bei Pat., die von Eculizumab zu Iptacopan wechseln, sollte die Behandlung mit Iptacopan nicht später als 1 Woche nach der letzten Eculizumab-Dosis eingeleitet werden.

• Bei Pat., die von Ravulizumab zu Iptacopan wechseln, sollte die Behandlung mit Iptacopan nicht später als 6 Wochen, besser aber 4 Wochen nach der letzten Ravulizumab-Dosis eingeleitet werden.

• Bei leichter bis mittelschwerer Funktionsstörung der Leber und Niere ist keine Anpassung der Dosis erforderlich. Zur Einnahme bei schwerer Nierenfunktionsstörung (Dialyse) bzw. Leberfunktionsstörung liegen aktuell keine Daten vor.

• Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan mit starken Induktoren von CYP2C8, UGT1A1, PgP, BCRP und OATP1B1/3 wurde nicht klinisch untersucht. Daher wird die gleichzeitige Anwendung wegen der Möglichkeit einer verringerten Wirksamkeit von Iptacopan nicht empfohlen.

• In vitro-Daten zeigten, dass Iptacopan das Potenzial für eine zeitabhängige Hemmung von CYP2C8 hat und die Exposition empfindlicher CYP2C8-Substrate, wie Repaglinid, Dasabuvir oder Paclitaxel, erhöhen kann. Die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan und empfindlichen CYP2C8-Substraten wurde nicht klinisch untersucht. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung von Iptacopan mit empfindlichen CYP2C8-Substraten erforderlich ist.

• Bei gleichzeitiger Anwendung mit Clopidogrel (einem moderaten CYP2C8-Inhibitor) stiegen die Cmax und die AUC von Iptacopan um 5 % bzw. 36 % an. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Cyclosporin (einem starken OATP1B1/1B3-Inhibitor und einem PgP- und BCRP-Inhibitor) wurde ein Anstieg der Cmax und der AUC von Iptacopan um 41 % bzw. 50 % beobachtet. In Gegenwart von Iptacopan stieg die Cmax von Digoxin (einem P-gp-Substrat) um 8 % an, während die AUC unverändert blieb. Die Cmax und AUC von Rosuvastatin (einem OATP-Substrat) veränderten sich in Gegenwart von Iptacopan nicht.

• Bei oraler Verabreichung werden etwa 2 Stunden nach Gabe Iptacopan-Spitzenkonzentrationen im Plasma erreicht. Bei Anwendung des empfohlenen Dosierungsschemas von 200 mg zweimal täglich stellt sich innerhalb von ungefähr 5 Tagen der Steady-State ein, wobei die Akkumulation gering ist (1,4-fach). Die Pharmakokinetik von Iptacopan ist durch eine geringe bis mäßige inter- und intraindividuelle Variabilität gekennzeichnet.

• Die Halbwertszeit (t½) von Iptacopan beträgt nach Gabe von 200 mg Iptacopan zweimal täglich im Steady-State ungefähr 25 Stunden.

• Ein Wechsel bei signifikanter extravasaler Hämolyse unter Eculizumab oder Ravulizumab erfolgt am besten in der Mitte des letzten Dosierungsintervalls (siehe oben), also eine Woche nach letzter Eculizumab- und 4 Wochen nach letzter Ravulizumab-Gabe.

Die bereits am längsten zugelassene Substanz aus der Reihe der proximalen Komplement-Inhibitoren ist Pegcetacoplan, ein direkter Inhibitor von C3 und C3b, welches zusammen mit dem Fragment Bb und Properdin die C5-Konvertase aus dem alternativen Komplement-Weg bildet. In einer Phase III Studie konnte bei den PNH-Pat. mit fortbestehender Anämie (Hämoglobin < 10,5 g/dl) unter Therapie mit Eculizumab sowie einer signifikanten Retikulozytose die Überlegenheit von Pegcetacoplan im Vergleich zu Eculizumab in der Verbesserung der Anämie, der Transfusionsfreiheit und auch hinsichtlich der Lebensqualität der Pat. gezeigt werden [76- 79]. Pegcetacoplan ist seit Dezember 2021 zugelassen für die Pat., die unter C5-Blockade für mindestens drei Monate eine symptomatische Anämie aufweisen, die auf dem Boden einer extravasalen Hämolyse entstanden ist. Dabei sollte eine neu aufgetretene Knochenmarkinsuffizienz jedoch ausgeschlossen werden. Inzwischen wurde die Zulassung erweitert auf Therapie naive Pat. (siehe Kapitel 6.2.3.7)

Die Therapieeinleitung erfolgt innerhalb der sogenannten vierwöchentlichen „run-in Phase“ [79]. Dabei werden die C5-Inhibitoren mit Pegcetacoplan für vier Wochen wie in der Pegasus-Studie überlappend gegeben. Bei den Pat. sind es zwei weitere Gaben von Eculizumab für jeweils zwei Wochen, bei Ravulizumab sind es die letzten vier Wochen des letzten Behandlungsintervalls. Die Dosierung von Pegcetacoplan beträgt 1080 mg. Diese Dosis wird in einem Volumen von 20 ml per Pumpe subkutan appliziert.

• Als pegyliertes Polypeptid muss die Substanz parenteral appliziert werden und ist für subkutane Gaben entwickelt worden. Die Einzeldosis beträgt 1.080 mg, gelöst in 20 ml Flüssigkeit. Das Volumen wird per Pumpe über 30 Minuten subkutan appliziert. Zur Anwendungshilfe ist ein Video im Netz verfügbar (Aspaveli® Anwendungsvideo | Sobi Österreich). In den USA ist bereits die Applikation des Medikamentes über das Enfuse-System zugelassen, wodurch sich die Applikation deutlich vereinfacht. In Europa steht diese Applikationsform noch aus.

• Die Gabe des Medikamentes ist durch die Pat. selbst möglich. Um hier eine Kontinuität und Sicherheit zu erreichen, ist jedoch eine hohe Adhärenz und Zuverlässigkeit der Pat. erforderlich.

• Nach dem Wechsel vom Inhibitor der terminalen Komplement-Kaskade auf Pegcetacoplan ist in den für die Zulassung des Medikamentes relevanten klinischen Studien ein signifikanter Gewinn an Lebensqualität erreicht worden.

• In der Zulassungsstudie Pegasus ist das Auftreten von Durchbruchhämolysen bei einigen Pat. gesehen worden, die deshalb die Teilnahme an der Studie protokollgemäß beendet haben. Substanzklassen-bedingt können die Durchbruchhämolysen bei der proximalen Inhibition intensiver ausfallen. Der rationale Umgang zur Behandlung und Vermeidung von Durchbruchhämolysen ist kürzlich publiziert worden (siehe Kapitel 6.2.3.8).

• Pegcetacoplan ist in 20 ml Durchstechflaschen à 1.080 mg verfügbar. Jede Durchstechflasche enthält auch 820 mg Sorbitol.

• Pegcetacoplan wird zweimal wöchentlich als subkutane Infusion von 1.080 mg verabreicht. Die zweimal wöchentliche Dosis muss an Tag 1 und Tag 4 jeder Behandlungswoche appliziert werden.

• In den ersten 4 Wochen wird Pegcetacoplan bei Umstellung vom terminalen Komplement-Inhibitor als zweimal wöchentliche subkutane Dosen von 1.080 mg zusätzlich zur aktuellen Dosis des C5-Inhibitors an Pat. verabreicht, um das Risiko für eine Hämolyse bei abruptem Absetzen der Behandlung zu minimieren. Dies ist aktuell nur getestet für Eculizumab, welches in der gemeinsamen run-in Phase zweimal gegeben wird und Ravulizumab, bei dem der Start von Pegcetacoplan in die zweite Hälfte (4 Wochen vor der nächsten Gabe) fällt. 4 Wochen nach dem Start von Pegcetacoplan müssen Pat. den C5-Inhibitor absetzen und anschließend die Behandlung als Monotherapie mit Pegcetacoplan fortsetzen.

• Das Dosierungsschema kann bei Bedarf auf 1.080 mg alle drei Tage geändert werden (z. B. Tag 1, Tag 4, Tag 7, Tag 10, Tag 13 usw.) (siehe Kapitel 6.2.3.8).

• Die typische Infusionsdauer beträgt etwa 30 Minuten (bei Infusion an zwei Stellen) bzw. etwa 60 Minuten (bei einer Infusionsstelle). Die Infusion muss sofort nach Aufziehen dieses Arzneimittels in die Spritze begonnen werden. Die Verabreichung muss innerhalb von 2 Stunden nach Vorbereitung der Spritze erfolgen.

• Bei gesunden Freiwilligen liegt die mediane Zeit zum Erreichen der maximalen Konzentration (tmax) nach einer einzelnen subkutanen Dosis zwischen 108 und 144 Stunden (4,5 bis 6,0 Tage).

• Die Bioverfügbarkeit einer subkutanen Dosis von Pegcetacoplan wird auf der Basis von PK-Populationsanalysen auf 77 % geschätzt.

• Die mediane effektive Eliminations-Halbwertszeit (t1/2) beträgt 8,0 Tage gemäß Schätzungen mittels populationspharmakokinetischer Analyse.

• Eine schwere Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 30 ml/min) hatte keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Pegcetacoplan; daher ist keine Dosisanpassung von Pegcetacoplan bei Pat. mit Nierenfunktionsstörung erforderlich. Es liegen keine Daten über die Anwendung von Pegcetacoplan bei Pat. mit Dialyse-pflichtiger terminaler Niereninsuffizienz vor.

• Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegcetacoplan bei Pat. mit Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht; es wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen, da nicht davon ausgegangen wird, dass eine Leberfunktionsstörung die Clearance von Pegcetacoplan beeinflusst.

• Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Basierend auf In-vitro-Daten hat Pegcetacoplan ein geringes Potenzial für klinisch relevante Arzneimittelwechselwirkungen.

Vor Einleitung der Therapie mit allen Inhibitoren der Komplement-Kaskade muss der Impfstatus der Pat. geprüft werden. Eine Impfung gegen kapselbildende Bakterien (Abbildung 3 bis Abbildung 7), Meningokokken (sowohl tetravalenter Impfstoff gegen die Bakterienstämme A, C, W und Y, als auch gegen Stamm B) ist zur Therapie mit den terminalen Inhibitoren obligat. Bei den proximalen Inhibitoren kommen noch Impfungen gegen Pneumokokken (obligat) und Hämophilus influenzae (empfohlen) hinzu. Da die Impfstoffe insbesondere die gegen Meningokokken Typ B ist zu Beginn eine begleitende antibiotische Prophylaxe empfohlen. Eine zeitliche Empfehlung findet sich jeweils abhängig von dem eingesetzten Medikament jeweils in den folgenden Abbildungen 3 bis Abbildung 7.

Bei Anwendung bzw. Umstellung von PNH-Pat. von einem terminalen zu einem proximalen Komplement-Inhibitor ist eine zusätzliche Impfung gegen Pneumokokken (Konjugatimpfstoff PVC20 Apexxnar) obligat. Ebenso ist die Impfung gegen Haemophilus influenzae Typ b (Hib) vor Umstellung empfohlen (siehe jeweilige Fachinformation). Das entspricht den Empfehlungen der AGIHO. Der Impfstoff gegen Haemophilus (z.B. Hiberix®) außerhalb einer Mehrfachimpfung ist in Deutschland zwar zugelassen, muss jedoch importiert werden. Dabei empfiehlt sich entweder der Kontakt mit der zuständigen Krankenkasse oder einem spezialisierten Impfzentrum. Eine Überbrückung bis zum Zeitpunkt der Aufsättigung des neuen Inhibitors ist für Pat., die bereits mit dem terminalen Inhibitor behandelt sind, ist nicht erforderlich, da für diese Pat. bereits der aufgesättigte Inhibitions-Staus gegeben ist. Deshalb kann die Impfung der Umstellung vorangestellt werden und unter laufender terminaler Inhibition keine hämolytischen Krisen auslösen.

Bei Impfung im Rahmen einer Neueinstellung von unbehandelten PNH- Pat. mit einem proximalen Komplement-Inhibitor (Iptacopan oder Pegcetacoplan) kann die Impfung entweder unmittelbar oder besser einen Tag nach der Erstapplikation erfolgen. Dazu können alle Impfstoffe bis auf die gegenüber Meningokokken zusammen appliziert werden. Des Weiteren gelten auch die Empfehlungen der Ständigen Impfkommission zur Impfung immungeschwächter Pat. unter besonderer Berücksichtigung von Influenza und anderen respiratorischen Virus-Erkrankungen.

Für alle Pat. unter Komplement-Inhibition ist grundsätzlich zu erwägen, dass sie eine sogenannte stand-by Medikation bei sich tragen (pill in the pocket), um im Falle eines plötzlichen Auftretend von Fieber und Unwohlsein eine erste Antibiotikagabe zu sich nehmen zu können. Dafür eignet sich Amoxycillin/Clavulansäure 1.000/250 mg. Im Falle einer Allergie gegenüber Aminopenicillinen kann auch auf Ciprofloxacin 750 mg ausgewichen werden.

Die Zulassung von Iptacopan sowie die Zulassungserweiterung von Pegcetacoplan lassen eine Therapie beider Substanzen bereits als Erstlinienbehandlung für die hämolytische PNH zu. Für einige Pat. ist diese Behandlung sicher eine sehr attraktive Therapiewahl, die eine selbst gesteuerte Einnahme erlaubt und dazu mit einem sicheren Lebensqualitätsgewinn versehen ist.

Eine ausreichende Evidenzlage für eine Entscheidung, welche Pat. primär mit terminaler Komplement-Inhibition und welche mit proximaler Inhibition im Erstlinieneinsatz behandelt werden sollte, existiert jedoch nicht. Die Zulassungsstudie „PRINCE“ für Pegcetacoplan ist zwar eine randomisierte Phase III Studie gewesen, der Vergleichsarm jedoch war nicht der bisherige Therapiestandard (SOC, standard of care) im Sinne der terminalen Komplement-Inhibition. Die APPOINT-Studie für Iptacopan war eine nicht randomisierte Phase II Studie.

Die genomische Keimbahn-Bestimmung der Varianten in den Genen für den Komplement-Rezeptor 1 (CR1) und die Komplement-Komponente 3 (C3) sind aktuell nicht allgemein verfügbar. Somit ist auch im Vorfeld eines Erstlinien-Therapiestarts nicht ersichtlich, welche Pat. mit hämolytischer PNH unter terminaler Komplement-Inhibition eine signifikante und beeinträchtigende extravasale Hämolyse entwickeln wird.

Aktuell sind noch keine ausreichenden Langzeitdaten zur proximalen Komplement-Inhibition vor allem im Hinblick auf Infektionen und unerwarteter immunologischer Effekte vorliegend. Somit ist insbesondere in dieser Therapielinie eine besondere Vorsicht gegenüber den neuen Substanzen sinnvoll. Ein Einschluss der Pat. in das Internationale PNH-Register zur frühzeitigen Erfassung auch unerwünschter Effekte sollte möglichst für alle betroffenen Pat. erfolgen. Dies kann im Rahmen eine konsiliarischen Mitbetreuung durch ein spezialisiertes Zentrum mit Zugang zu dem Register erfolgen.

Als Durchbruchhämolyse ("breakthrough hemolysis", BTH) bezeichnet man das Wiederauftreten einer IVH unter laufender Komplementinhibition Bisher existiert noch keine weltweit einheitliche Definition einer BTH, im Rahmen eines Expertenkonsensustreffens wurde die folgende Definition als eine mögliche Beschreibung festgelegt [80]: Ein Abfall des Hämoglobins ≥1.5 g/dl mit einem Neuanstieg einer vorher stabilen LDH auf mehr als das 1,5-Fache des oberen Grenzwertes (oder ein deutlicher Anstieg gegenüber 2 x vorher gemessenen Werten) und das Auftreten neuer oder die Verschlechterung bisheriger Symptome.

Grundsätzlich wird zwischen pharmakokinetischer (PK BTH) und pharmakodynamischer BTH (PD BTH) unterschieden. Eine PK BTH entsteht durch suboptimale Dosisspiegel eines Komplementinhibitors, bei einer PD-BTH wird ein so genanntes Komplement-verstärkendes Ereignis ("complement amplifying condition", CAC) als Auslöser gesehen, auch wenn dieses nicht immer genau identifiziert werden kann. Eine kürzlich gezeigte Analyse von 182 Pat. aus Italien und Großbritannien zeigt, dass eine BTH bei 75% aller PNH-Pat. beschrieben wird, wobei Infektionen die häufigste Ursache einer BTH darstellen.

Eine BTH kann grundsätzlich unter jeder Komplementinhibition auftreten. Bei isolierter proximaler Komplementinhibition kommt es aber durch die eindrückliche Wirksamkeit der proximalen Komplementinhibition und den Schutz GPI-defizienter Erythrozytenpopulation vor IVH und EVH regelhaft zur Ausweitung des Erythrozytenklons auf Werte > 90%. Andererseits führt die Lücke auf der proximalen Komplement-Seite zu einer amplifizierenden Aktivität der C3/C5-Konvertase, so dass die Bildung von Membran-Angriffskomplexen sich dramatisch verstärken kann. Aufgrund dieser zwei Faktoren kann somit die BTH deutlich größer und kräftiger ausfallen [81].

Das Management einer BTH kann im Rahmen dieser Leitlinie nicht vollumfänglich dargestellt werden. In dringenden Fällen wird geraten, mit den Autoren der Leitlinie Kontakt aufzunehmen. Zudem ist die Beratung im Rahmen der vierwöchentlich stattfindenden Onlinekonferenz für Pat. mit AA oder PNH möglich (Teams-basierte Online-Konferenz. Bei Interesse Kontaktaufnahme mit Frau Jana Küpper; Tel.: 0241-80-80732; jkuepper@ukaachen.de).

Grundsätzlich sollte - so klinisch darstellbar - zwischen PK BTH und PD PTH unterschieden werden. Bei suboptimaler Komplementinhibitorkonzentration kann z.B. die Dosis von Eculizumab erhöht oder das Dosisintervall verkürzt werden. Dies ist bei Ravulizumab typischerweise nicht notwendig und bei rezidivierenden BTH unter Ravulizumab sollte nach anderen Gründen (genetische Polymorphismen in Komplementregulatoren, CACs) gesucht werden.

Für die Behandlung von BTH unter proximaler Komplementinhibition existieren für Pegcetacoplan inzwischen so genannte real-life Daten [82] sowie eine post-hoc Analyse der PEGASUS Pat. [83]. Bei akuter BTH mit signifikantem LDH Anstieg (> 2 x oberer Normwert) und Hb-Abfall um mehr als 2 g/dl sollte neben der Behandlung des CAC (soweit möglich) eine Dosisintensivierung mit Gaben von 1080 mg Pegcetacoplan an drei Tagen (alternativ eine einmalige iv-Gabe) gefolgt von einer intensivierten Erhaltung mit drei Gaben pro Woche erfolgen. Diese Intensivierung oberhalb von der Gabe alle drei Tage ebenso wie die intravenöse Applikation steht jedoch außerhalb der bestehenden Zulassung. Bei entsprechender Klinik ist eine EK-Transfusion ebenfalls sinnvoll, hierdurch erfolgt neben der Hämoglobinoptimierung auch eine Verdünnung des PNH-Klons und damit eine Verringerung ungeschützter Erythrozyten. LDH, Hb, Bilirubin und Retikulozyten sollten bei Pat. mit BTH engmaschig monitoriert werden.

Eine therapeutische Antikoagulation sollte bei relevanter BTH ebenfalls in Betracht gezogen werden und ist im Fall eines thromboembolischen Ereignisses klar indiziert.

Im Einzelfall kann zu Behandlung einer massiven BTH und klinischer Verschlechterung trotz Dosisintensivierung eine zusätzliche Gabe eines terminalen Komplementinhibitors notwendig sein (außerhalb der Zulassung); bei Pat. mit massiver BTH ist dringend die Kontaktaufnahme mit einem in der Behandlung von PNH Pat. erfahrenden Zentrum angeraten.

Für BTH unter Iptacopan existieren noch keine einheitlichen Vorgaben, grundsätzlich gelten aber auch hier Behandlung eines möglichen CAC, Transfusion, Flüssigkeitsgabe und ggf. die Notwendigkeit einer zusätzlichen terminalen Komplementinhibition (außerhalb der Zulassung) als mögliche Behandlungsstrategien.

Da Danicopan in Kombination mit Eculizumab oder Ravulizumab gegeben wird, zeigen bisherige Daten nur wenige, selbstlimitierende BTH-Ereignisse.