Die Gruppe der MPN umfasst folgende Entitäten nach WHO/ICC 2022 [1, 2]

Auf die genannten Entitäten wird im nachfolgenden Überblick eingegangen. Bzgl. juveniler myelomonozytärer Leukämie wird auf die pädiatrische Literatur verwiesen.

Die CML konnte aufgrund des Nachweises des Philadephia-Chromosoms, bzw. des BCR-ABL1-Fusionsgens als erste Entität sicher von den anderen MPN abgegrenzt werden. Das Verständnis der komplexen Pathogenese der klassischen BCR::ABL1-negativen MPN hat sich nach der Entdeckung der JAK2 V617F-Mutation kontinuierlich erweitert, wobei die Kenntnisse vielfach noch lückenhaft sind. Insgesamt ist davon auszugehen, dass klinisch manifeste MPN im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Im Folgenden kann nur auf einige relevante Aspekte eingegangen werden, wobei der Schwerpunkt auf PV, ET und PMF und die JAK2 V617F-Mutation gelegt wird, welche u.a. aufgrund ihrer höheren Prävalenz in der Forschung prominent behandelt wird.

Wie an Mausexperimenten gezeigt werden konnte, haben ‚Driver‘-Mutationen alleine (JAK2 V617F) das Potenzial ohne die Anwesenheit kooperierender Mutationen eine MPN (Erythrozytose) zu induzieren [5]. Beim Menschen ist die Grundlage für die Entstehung einer MPN das Auftreten einer der ‚Driver‘ Mutationen (JAK2 V617F, CALR, MPL) auf der Ebene der Stamm- bzw. Progenitorzellen mit Ausbildung eines mutierten Zellklons, der zunächst klein ist. So werden prämaligne Zustände mit einer extrem niedrigen varianten Allel-Frequenz (VAF) von JAK2 V617F beschrieben. Aufgrund der zunehmenden Empfindlichkeit der Methoden ist sogar eine VAF <0,01% nachweisbar. Inwieweit ein solcher Klon begrenzt bleibt oder proliferiert, bzw. zusätzlich mutiert (klonale Evolution), wird von einer ganzen Reihe von individuellen Faktoren gesteuert, welche den Übergang zunächst in CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) und anschliessend in eine manifeste MPN entscheidend beeinflussen können [6, 7]. Die Fülle an möglichen Einflußgrößen wird als maßgeblich für die Heterogenität der Krankheitsverläufe angesehen. Rekonstruktionen der klonalen Evolution an Stamm- und Progenitorzellen von MPN weisen darauf hin, dass ‚Driver‘ und somatische Mutationen wohl schon in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einigen Dekaden betragen kann [8]. In diesem Zusammenhang ist von zentralem Interesse, wodurch ein Übergang von prämalignen Stadien in das Vollbild einer MPN mit zusätzlich möglicher Transformation in eine Leukämie induziert werden kann.

Bei diesem Prozess wird verschiedenen Faktoren ein relevanter Einfluss zugeordnet [6, 7]. Es ist bekannt, dass bei myeloischen Neoplasien, einschließlich MPN, weitere, die Zellproliferation regulierende Gene mutiert sein können (sog. erworbene somatische Mutationen oder ‚non-Driver‘- oder ‚Passenger‘-Mutationen). Beispiele sind Mutationen in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, U2AF1, TP53 u.a. Man geht davon aus, dass diese Zusatzmutationen die Proliferation von ‚Driver‘-mutierten (z.B. JAK2-positiven) Klonen und damit die Progression der Erkrankung vorantreiben können. Bei Vorliegen sog. Hochrisikomutationen (z.B. ASXL1, EZH2, TP53 u.a.) oder auch bestimmter chromosomaler Aberrationen kann der Verlauf besonders ungünstig beeinflusst werden, zum Teil assoziiert mit einer hohen Rate an Transformation in eine akute Leukämie. Insgesamt ist der Anteil an Pat. hoch, welche neben der ‚Driver‘ Mutation keine weiteren Mutationen haben. Die Anzahl der zusätzlichen somatischen Mutationen steigt mit zunehmendem Alter an und ist bei den verschiedenen Entitäten unterschiedlich [9]. Weitere mögliche Einflussgrößen auf die frühen Stadien der klonalen Hämatopoese mit bislang noch unklarem Pathomechanismus umfassen u.a. bestimmte bevölkerungs-inhärente Allel-Haplotypen und für die Entstehung von MPN prädisponierende Keimbahnmutationen. Auch entzündliche Prozesse scheinen die Expansion mutierter Klone anzutreiben und rücken zunehmend in den Fokus des wissenschaftlichen Interesses. Daneben kommt dem Immunsystems eine Funktion bei der Kontrolle und möglichen Elimination mutierter Klone zu. Offen ist, welchen Einfluss die zeitliche Sequenz des Auftretens von Driver- und somatischen Mutationen auf den Krankheitsverlauf hat und warum bei der gleichen Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder entstehen [6, 7].

Die Diagnose der MPN wird auf der Grundlage der WHO/ICC-Klassifikation (Jahr 2022) gestellt. Im Laufe der Jahre wurde die WHO-Klassifikation weiterentwickelt und den Fortschritten in der molekularen Diagnostik angepasst. Hierbei ist auch die Bedeutung der Knochenmarkhistologie zunehmend in den Vordergrund gerückt. So beziehen die aktuellen Diagnosekriterien den Klonalitätsnachweis und den Befund der Knochenmarkhistologie als entscheidende Kriterien in die Diagnosestellung einer MPN ein. Nach den aktuellen Klassifikationen ist insbesondere bei PV, ET und PMF die Beurteilung der Knochenmarkhistologie essentiell und stellt ein Hauptdiagnosekriterium dar. Insbesondere bei der Abgrenzung der ET von präfibrotischer PMF (PMF-0 und PMF-1) und von der JAK2-positiven ET gegenüber der PV ist die Knochenmarkhistologie für eine sichere diagnostische Zuordnung unverzichtbar. Bei Fällen ohne Nachweis eines klonalen Markers ist die Zuordnung zu einer bestimmten Entität oft nur über den Ausschluss anderer Formen von MPN möglich. Auch kann die sichere Abgrenzung von reaktiven Zuständen schwierig sein. In manchen Fällen, insbesondere bei MPN, NOS, ist eine exakte diagnostische Zuordnung, wenn überhaupt, nur aufgrund des Langzeitverlaufes möglich [1, 2].

Haupttherapieziel bei den MPN ist die Prävention von Komplikationen sowie der Erhalt oder die Wiederherstellung von Lebensqualität durch Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, sowie die Vermeidung der Transformation in eine Leukämie oder Myelofibrose. Die verfügbaren medikamentösen Therapieansätze sind nicht kurativ. Eine Heilung ist nur durch eine allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation möglich, welche ausschließlich Hochrisikosituationen vorbehalten ist.

Neben zytoreduktiven Substanzen wie Hydroxycarbamid, Interferon-alpha und Anagrelid sind am molekularen Defekt ansetzende zielgerichtete Tyrosinkinaseinhibitoren in den Vordergrund gerückt. Hierdurch können zum Teil tiefgreifende molekulare Remissionen erzielt werden, was sich positiv auf die Prognose auswirkt. Interferon-alpha setzt auf Stammzellebene an und ist bei verschiedenen myeloischen Neoplasien wirksam. Bei den MPN kann diese Substanz über einen komplexen Mechanismus den natürlichen Verlauf der MPN entscheidend modifizieren und damit positiv beeinflussen [10]. Bei Entitäten mit hoher Rate an vaskulären Komplikationen (arterielle und venöse Thrombosen) werden Hemmstoffe der Blutgerinnung, bzw. der Thrombozytenaggregation eingesetzt [11]. In den Onkopedia-Leitlinien von CML, PV, ET, PMF, CNL und Eosinophilie wird der aktuelle Stand der jeweiligen Therapiemöglichkeiten ausführlich dargestellt.