Myelodysplastische Neoplasien (Myelodysplastische Syndrome, MDS)

MyeloDysplaStische Neoplasien (MDS, seit der WHO-Klassifikation 2022 wird der Begriff „Myelodysplastische Neoplasien“ verwendet [1], allerdings die Abkürzung „MDS“ beibehalten) sind klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die durch Dysplasien von Blut- und Knochenmarkzellen mit hämatopoetischer Insuffizienz und erhöhtem Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) gekennzeichnet sind. Therapieassoziierte MDS (ca. 10 %) können nach vorangegangener Chemo- und/oder Strahlentherapie auftreten, in ca. 90 % der Fälle lässt sich eine Noxe nicht sicher nachweisen. Leitbefund ist meist eine Anämie, oft auch eine Bi- oder Panzytopenie. Das Knochenmark ist oft normo- oder hyperzellulär, in ca. 10 % der Fälle hypozellulär. Diagnostisch wegweisend sind Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen, wobei mindestens 10 % der Zellen einer Reihe eindeutige Dysplasiezeichen aufweisen müssen.

Die MDS zählen mit einer Inzidenz von ca. 4-5/100.000 Einwohnern pro Jahr zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen [2]. Im Alter über 70 Jahre steigt die Inzidenz auf >30/100.000 an. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 75 Jahren, Frauen sind etwas seltener betroffen als Männer.

Die Pathogenese der MDS stellt einen komplexen Vorgang dar, bei dem eine schrittweise Akkumulation von genomischen Schäden (DNA Mutationen) und epigenetischen Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen als ursächlich angenommen wird. Es wird vermutet, dass dies im Verlauf zu einer Selektion von malignen Stammzellen führt, die das Knochenmark mit ihren Progenitorzellen zunehmend klonal besiedeln und die gesunde Hämatopoese dabei verdrängen. Im letzten Jahrzehnt wurden durch die Verfügbarkeit von molekularen Hochdurchsatzmethoden zahlreiche neue molekulare Läsionen identifiziert, die bei MDS rekurrent aber nicht exklusiv vorkommen. Neben chromosomalen Veränderungen bei ca. 50 % der MDS handelt es sich hauptsächlich um Punktmutationen in Genen des Splicingapparats (z. B. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1, PRPF8), von Regulatoren epigenetischer Modifikationen (z. B. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2, WT1), von Transkriptionsfaktoren (z. B. RUNX1, TP53, ETV6, GATA2, BCOR, BCORL1, CUX1), des Cohesin Komplexes (STAG2, RAD21, SMC3), des RAS-Signalweges (PTPN11, NF1, NRAS, KRAS, CBL), von Zytokin Rezeptoren und Tyrosinkinasen (CSF3R, FLT3, KIT, MPL) und anderen [3]. In ca. 95 % aller MDS Patienten lässt sich mindestens eine der bislang bekannten rekurrenten Mutationen und/oder Karyotypveränderungen nachweisen.

Neben Veränderungen in den hämatopoetischen Stammzellen wurden in den letzten Jahren Störungen in der Knochenmarkmikroumgebung (Nische) identifiziert. Initiale experimentelle Arbeiten konnten zeigen, dass alleinige genetische Schäden im Bereich des Knochenmarkstromas ausreichend sein können, einen MDS-Phänotyp zu erzeugen. In Xenotransplantationsversuchen von primären MDS-Zellen in immundefizienten Mäusen konnte darüber hinaus nachgewiesen werden, dass hämatopoetische Zellen aus MDS-Pat. auf die Unterstützung des Knochenmarkstromas zur Aufrechterhaltung der Erkrankung angewiesen sind. Hierbei übt die erkrankte MDS-Hämatopoese offenbar einen instruktiven Effekt auf die Knochenmarknische aus, die wiederum günstige Wachstumsbedingungen für die MDS-Zellen schafft [4].

Mehrere Einzelfaktoren, die allein oder in Kombination die Entwicklung der MDS begünstigen können, sind bekannt und werden im Folgenden kurz beschrieben. Ätiologisch werden primäre Formen der MDS von den therapieassoziierten Formen unterschieden.

Bei den sekundären Erkrankungen treten die Veränderungen der Blutbildung bei Pat. nach vorangegangener Bestrahlungs- und/oder Chemotherapie auf. Insbesondere die Behandlung mit Alkylantien in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie (z. B. bei Lymphomen, Mamma-Ca) ist mit dem Risiko des Auftretens von MDS als Zweitneoplasie verbunden. Die Latenzzeit für das Auftreten der MDS beträgt in diesen Fällen durchschnittlich 2-6 Jahre.

Eine besondere Form der MDS ist die Erkrankung nach langjähriger Exposition der Betroffenen gegenüber benzolhaltigen Stoffen oder anderen organischen Lösungsmitteln. Als typische Berufsgruppen sind ehemalige Tankstellenbedienstete, Maler und Lackierer sowie Bedienstete von Flughäfen (Betankung von Flugzeugen mit Kerosin) betroffen. Voraussetzung für die Anerkennung als Berufskrankheit ist in diesen Fällen eine lange andauernde (i. d. R. 10-20 Jahre) Exposition gegenüber den genannten Chemikalien.

Im Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten von Leukämien nach Strahlenbelastung (Atombombenabwürfe in Japan 1945, Reaktorunfall in Tschernobyl 1986) wurden auch vermehrt myeloische Neoplasien, die im Verlauf schnell in eine akute Leukämie übergingen, beobachtet. Diese Erfahrungen lassen vermuten, dass eine hohe radioaktive Strahlenbelastung Veränderungen in der Hämatopoese bewirkt, die zur Entwicklung von MDS führen können.

Erkrankungen, die ohne Hinweise auf die dargestellten Faktoren auftreten, werden als primäre MDS bezeichnet. Dabei wurden in den letzten Jahren Keimbahnmutationen identifiziert, die mit einem familiären Risiko für MDS bzw. AML verbunden sind. Da das Erkrankungsalter auch bei einigen Keimbahnmutationen um die 60-70 Jahre liegen kann (z.B. DDX41-Mutation), ist hier die Familienanamnese bedeutsam.

Durch die fehlenden eindeutigen Zusammenhänge zwischen bestimmten pathogenen Noxen und der Entwicklung von MDS sind keine wirksamen Vorbeugungsmaßnahmen empfohlen. Die Einhaltung arbeitsschutzrechtlicher Bestimmungen beim Umgang mit Chemikalien und radioaktiver Strahlung können als Teil einer Primärprophylaxe gesehen werden.

Potentielle Frühformen von MDS werden in Abhängigkeit des Vorliegens von Zytopenien und zytogenetischen oder molekularen Veränderungen klassifiziert (Tabelle 1) [1, 5]. Diesen Subgruppen ist gemeinsam, dass sie die Kriterien der MDS (noch) nicht erfüllen.

Das ICUS (idiopathic cytopenia of undetermined significance) imponiert durch die Zytopenie und ist definiert durch das Fehlen von molekularen oderund zytogenetischen Aberrationen.

Beim IDUS (idiopathic dysplasia undetermined significance) lassen sich lediglich dysplastische Veränderungen im Knochenmark nachweisen. (idiopathic dysplasia undetermined significance) lassen sich lediglich dysplastische Veränderungen im Knochenmark nachweisen, jedoch keine Zytopenien und keine molekularen oder zytogenetischen Aberrationen.

Beim CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential) lassen sich molekulare Mutationen nachweisen, wobei vor allem DNMT3A, TET2, ASXL1 und Splicingfaktoren betroffen sind [6, 7]. Es liegt jedoch keine Zytopenie vor. Per se handelt es sich um benigne Veränderungen, die man vor allem bei älteren Menschen findet. Die klinische Bedeutung liegt darin, dass das Risiko zur Entwicklung eines manifesten MDS oder einer anderen malignen hämatologischen Erkrankung signifikant erhöht ist. Auch ist die Mortalität gegenüber Referenzpopulationen signifikant gesteigert, wobei nicht-hämatologische Ursachen wie kardio-vaskuläre Komplikationen nachgewiesen wurden.

Beim CCUS (clonal cytopenia of undetermined significance) liegt neben den molekularen Aberrationen auch eine Zytopenie vor. Das CCUS wurde in der WHO- und in der ICC-Klassifikation als neue Entität definiert [1, 5]. Im klinischen Alltag sollte man daher diese Krankheitsbilder klassifizieren und auch hämatologisch weiterbetreuen. Je nach Krankheitsausprägung und Verlauf werden, vor allem beim Vorliegen von molekularen Mutationen und/oder zytogenetischen Aberrationen, Kontrolluntersuchungen etwa alle 3-6 Monate empfohlen.

Zur MDS-Diagnostik gehören nach Ausschluss zahlreicher Differenzialdiagnosen (siehe Kapitel 5.6) die Anfertigung eines Blutbildes, Differenzialblutbildes und eine Knochenmarkuntersuchung (siehe Kapitel 5.2).

Die erforderliche Diagnostik ist in Tabelle 2 dargestellt. Im Mittelpunkt steht die Zytomorphologie des Blutes und des Knochenmarkes einschließlich Eisenfärbung. (Beispiele in eLCH - eLearning Curriculum Hämatologie für die Knochenmarkzytologie mittels virtueller Mikroskopie; https://ehaematology.com/). Zytomorphologisch sollte eine möglichst exakte Bestimmung des peripheren und medullären Blastenanteils erfolgen. Unter Berücksichtigung der Vorgaben des IPSS-R [8] ist eine exakte Angabe des medullären Blastenanteils auch unter prognostischen Gesichtspunkten nötig (0-2% vs. 3-4% vs. 5-9% vs. 10-19%). Obligat ist außerdem die Festlegung, ob die Dysplasiezeichen nur eine Zellreihe betreffen oder ob 2 oder 3 Zellreihen beeinträchtigt sind. Mit Hilfe dieser Parameter kann dann eine Klassifizierung in einen der WHO-Typen vorgenommen werden [1]. Neben der Zytologie ist auch die Histologie obligat, weil sie den Organisationsgrad der Hämatopoese im Sinne der Knochenmarkarchitektur sowie die Knochenmarkzellularität und die Fibrose beurteilen lässt.

Einen zunehmenden Stellenwert erlangt die Immunphänotypisierung als Hilfsmittel zum Abschätzen des Blastenanteils und zur Darstellung von Dysplasiezeichen. Allerdings darf die Validität dieser Methode in der Routine nicht überschätzt werden. In der klinischen Praxis dient die Immunphänotypisierung insbesondere zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen.

Die traditionell den MDS zugeordneten Typen werden in der aktuellen WHO-Klassifikation in 2 große Gruppen eingeteilt (Tabelle 3). Neben den reinen MDS wird eine Gruppe von gemischten myelodysplastisch-myeloproliferativen Neoplasien abgegrenzt. Der von der akuten Leukämie diskriminierende Blastenanteil liegt in Blut und Knochenmark bei 20%. Der bis 2022 alleinig anwendbare Prognosescore für die MDS (IPSS-R) umfasst jedoch weiterhin Patienten mit bis zu 30% Blasten [8]. Für eine klare Diagnosestellung und Therapieentscheidung beim MDS ist eine Chromosomenanalyse und ein Screening auf somatische Mutationen unerlässlich, weil nur damit die Prognose des Patienten so gut als möglich bestimmt werden kann.

Den Vorschlägen der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2022 liegt ein neues Prinzip zugrunde, nämlich die Einteilung der MDS in morphologisch definierte und genetisch definierte Typen [1]. Zudem wurden drei neue MDS-Typen erstmals als eigenständige Entitäten definiert. Andere Typen wurden unverändert aus den alten WHO-Klassifikationen übernommen. Periphere Zellzahlen haben nun weniger Gewicht in der Klassifikation.

In der Gruppe der morphologisch definierten MDS sind zwei gänzlich neue Typen definiert worden, bei denen bislang keine Assoziation mit genetischen Charakteristika bekannt sind. Beide Entitäten können nur mittels ergänzender histomorphologischer Knochenmarkbeurteilung diagnostiziert werden. Bei den MDS mit Fibrose liegen eine Markfibrose Grad 2-3 und eine Vermehrung der Blasten vor. Die hypoplastischen MDS sind durch eine Knochenmarkzellularität von (altersadaptiert) 25% gekennzeichnet und haben keine Blastenvermehrung. Die Abschätzung der Knochenmarkzellularität gelingt verlässlicher mit der Histologie als mit der Ausstrichzytologie, daher ist nun vor dem Hintergrund dieser beiden neuen Entitäten bei Diagnosestellung eine histologische Beurteilung des Knochenmarks obligat. Die Gruppe der MDS ohne Blastenvermehrung wurde, eingeteilt in Einliniendysplasien und Mehrliniendysplasien (MDS SLD vs. MDS MLD), unverändert von den älteren WHO-Klassifikationen übernommen. Auch die MDS mit Blastenvermehrung blieben gleich, nur dass aus EB1 und EB2 nun IB1 und IB2 wurde, da der Begriff „Excess“ durch „Increased“ ersetzt wurde.

In der Gruppe der morphologisch definierten MDS sind zwei gänzlich neue Typen definiert worden, bei denen bislang keine Assoziation mit genetischen Charakteristika bekannt sind. Beide Entitäten können nur mittels ergänzender histomorphologischer Knochenmarkbeurteilung diagnostiziert werden. Bei den MDS mit Fibrose liegen eine Markfibrose Grad 2-3 und eine Vermehrung der Blasten vor. Die hypoplastischen MDS sind durch eine Knochenmarkzellularität von (altersadaptiert) 25% gekennzeichnet und haben keine Blastenvermehrung. Die Abschätzung der Knochenmarkzellularität gelingt verlässlicher mit der Histologie als mit der Ausstrichzytologie, daher ist nun vor dem Hintergrund dieser beiden neuen Entitäten bei Diagnosestellung eine histologische Beurteilung des Knochenmarks obligat. Bei den MDS mit Blastenvermehrung wurde der Begriff „Excess“ durch „Increased“ ersetzt.

Verfeinert wurde die Definition der MDS del(5q), da nun im Falle des Vorliegens einer bi-allelischen TP53-Mutation dieses zur Einteilung in eine prognostisch ungünstigere Subgruppe führt. Eine mono-allelische TP53-Mutation ist jedoch mit dieser Subgruppe (MDS del(5q)) vereinbar. Zudem wurde eine Hierarchie der genetischen Alterationen vereinbart, da der Nachweis einer del(5q) dem Nachweis einer SF3B1-Mutation übergeordnet wurde und somit Patienten mit MDS del(5q) und Nachweis einer SF3B1-Mutation nicht zu einer Einordnung in die Gruppe der MDS mit SF3B1-Mutation führt. Dies erfolgte vor dem Hintergrund von Registerdaten, die gezeigt hatten, dass bei Patienten mit MDS del(5q) mit oder ohne Nachweis von Ringsideroblasten weder der klinische noch therapeutische Verlauf der Patienten distinkt war. Hingegen zeigten Patienten mit SF3B1-Mutation und 5q-Deletion eine deutlich ungünstigere Prognose als Patienten mit SF3B1-Mutation und intakten Chromosomen 5.

Eine ähnliche Klassifikation hat eine Internationale Consensus Gruppe (ICC) erarbeitet, die sich bezüglich der MDS nur unwesentlich von den Vorschlägen der WHO unterscheidet. Die Gruppe der MDS mit erhöhten Blasten Typ 2 (Knochenmarkblasten >9 %) wird allerdings als MDS/AML-Kategorie bezeichnet. Die MDS mit erhöhten Blasten Typ 2 haben im Vergleich mit den MDS mit erhöhten Blasten Typ 1 (Knochenmarkblasten <10 %) einen ungünstigeren Verlauf Eine ähnliche Klassifikation hat eine Internationale Consensus Gruppe (ICC) erarbeitet, die sich bezüglich der MDS nur unwesentlich von den Vorschlägen der WHO unterscheidet. Die Gruppe der MDS mit erhöhten Blasten Typ 2 (Knochenmarkblasten >9 %) wird allerdings als MDS/AML-Kategorie bezeichnet. Im Gegensatz zur neuen WHO Klassifikation hält die ICC Klassifikation bei Patienten ohne Blastenvermehrung weiter an der Unterteilung in SLD und MLD (Einliniendysplasien und Mehrliniendyplasien) fest. Die MDS mit erhöhten Blasten Typ 2 haben im Vergleich mit den MDS mit erhöhten Blasten Typ 1 (Knochenmarkblasten <10 %) einen ungünstigeren Verlauf [5].

Die genomische Landschaft MDS ist heterogen und komplex mit zytogenetischen und molekularen Komponenten von diagnostischer und prognostischer Relevanz. Chromosomenanomalien können isoliert oder in Begleitung weiterer Karyotypveränderungen auftreten. Gleiches gilt analog für Genmutationen. Chromosomale und molekulare Anomalien treten häufig miteinander kombiniert auf. In der IPSS-M-Kohorte (n=2.957) konnten 3.186 zytogenetische Veränderungen in 41% der Patienten und 9.254 onkogene Mutationen in 121 Genen in 90% der Patienten nachgewiesen werden. 94% der Patienten hatten mindestens 1 Anomalie (Median 4). 53% hatten ausschließlich molekulare Mutationen, 4% ausschließlich Karyotypveränderungen und 37% beides.

Zu den beim MDS am häufigsten mutierten Genen [9] zählen TET2 (30%), ASXL1 (27%), SF3B1 (26%), DNMT3A (17%), SRSF2 (16%), RUNX1 (13%), TP53 (12%), STAG2 und U2AF1 (je 9%), EZH2, ZRSR2 und BCOR (je 7-8%), CBL (6%), IDH2 (5%), NRAS, CUX1, SETBP1, PHF6 und NF1 (je 4%), DDX41, KRAS, MLL/KMT2A, IDH1 und JAK2 (je 2-3%).

Zur Abschätzung der Prognose können neben Alter, Geschlecht und Komorbiditäten vor allem krankheitsbiologische Parameter herangezogen werden. Die wichtigsten Prognoseparameter sind der medulläre Blastenanteil, zytogenetische und molekulargenetische Befunde, gefolgt von Transfusionsbedarf, Blutzellwerten und Serum-LDH [10, 11].

MDS sind dynamische Erkrankungen. Sämtliche relevanten Parameter wie Blutbild, Knochenmarkmorpho-logie, Zytogenetik und Molekulargenetik verändern sich sowohl im natürlichen als auch im durch eine Therapie beeinflussten Erkrankungsverlauf, was zu relevanten Konsequenzen für die Therapiestrategie bis hin zur Entscheidung für eine allogene Stammzelltransplantation oder aber zu einem bewussten Therapieverzicht bzw. Therapieabbruch führen kann. So ist bei longitudinalen Untersuchungen bei bis zu 30% der Pat. mit einer Karyotypevolution und bei bis zu 70% mit einer molekularen Evolution zu rechnen, die die Risikostratifikation massiv beeinflussen können und per se ein ungünstiges Prognosekriterium darstellen. Es ist offensichtlich, dass diese Daten Eingang in ein lege artis durchgeführtes klinisches Management mit der Durchführung sequenzieller Analysen finden müssen, insbesondere, wenn im individuellen Fall zu erwarten ist, dass sich eine Risikostratifikation verändern kann und sich daraus therapeutische Konsequenzen ergeben. Zu den besonders relevanten Analysen zählen hier die Knochenmarkzytologie, die Zytogenetik und die Molekulargenetik und bei Vorliegen einer Myelofibrose auch die Histologie. Es hat sich erwiesen, dass die Strategie, erst bei signifikanten BB-Veränderungen diese Diagnostik zu veranlassen, dazu führt, dass eine Progression häufig zu spät erfasst wird, um noch zielführend therapeutisch reagieren zu können. Andererseits konnte der Wert sequenzieller genetischer Analysen für das Therapiemonitoring in klinischen Studien gezeigt werden. Deshalb ist eine prospektiv konzipierte diagnostische Strategie zu empfehlen, wenn dies klinische Konsequenzen hätte (Tabelle 6).

Algorithmen für die Therapie von Patienten mit Myelodysplastischer Neoplasien sind in Abbildung 1 und Abbildung 3 dargestellt. Wenn immer möglich, sollten Pat. im Rahmen von Studien behandelt werden.

Bei allen Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte zunächst die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden. Pat., die nicht für dieses Verfahren in Frage kommen, können eine Behandlung mit Azacitidin oder Decitabine erhalten. Bei Progress und bei ausbleibendem Ansprechen nach 4-6 Zyklen sollten Pat., wenn möglich, in laufende klinische Studien eingeschlossen werden (Abbildung 3).

Weitere Informationen sind über die Deutsche Studiengruppe MDS, das Düsseldorfer MDS-Register und das europäische MDS Studienbüro (EMSCO) zugänglich.