Monoklonale B-Zell Lymphozytose

Die Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL) ist definiert durch den Nachweis monoklonaler B-Zellen im peripheren Blut, die jedoch weniger als 5.000/µl (5,0 G/l oder 5 x10⁹/l) betragen. Gleichzeitig darf kein weiterer Anhaltspunkt für eine lymphoproliferative Erkrankung bestehen (z.B. Lymphadenopathie, (Hepato-) Splenomegalie, Organinfiltrationen) [1, 2, 3]. Die entsprechenden Befunde müssen für mindestens drei Monate reproduzierbar und stabil sein.

In etwa 75% der Fälle weist die MBL einen CLL-Phänotyp auf („CLL-type MBL“: Leichtkettenrestriktion, CD5⁺/CD19⁺/CD20^low/CD23⁺/Ig^low). Die beiden häufigsten abweichenden Phänotypen sind die MBL mit atypischem CLL-Phänotyp (atypical CLL-type MBL; ca. 5% der Fälle; Leichtkettenrestriktion, CD5⁺/CD19⁺/CD20⁺/CD23⁺/Ig⁺ oder CD5⁺/CD19⁺/CD20^low/CD23^-/Ig⁺) und die non-CLL-type MBL (ca. 20% der Fälle; Leichtkettenrestriktion, CD5^-/CD19⁺/CD20⁺/Ig+) [4].

Laut WHO-Klassifikation 2022 [15] zählt die MBL, genau wie die CLL, zu den prä-neoplastischen und neoplastischen kleinzelligen lymphatischen Proliferationserkrankungen und ist den reifzelligen B-Zell-Neoplasien zuzuordnen. Die WHO erwähnt in ihrer 5. Auflage der hämatologischen Krankheitsklassifikation zudem eine tissue-type MBL, welche charakterisiert ist durch:

• MBL und

• CLL-Infiltration eines Lymphknotens ohne Proliferationszentren und

• fehlende Lymphadenopathie (Lymphknoten ≤1,5 cm)

Eine MBL findet sich in der Allgemeinbevölkerung bei etwa 0,5-5% [5]. Die Prävalenz ist dabei abhängig von der diagnostischen Methode einerseits und dem Patientenalter andererseits. Mit zunehmendem Alter steigt die Prävalenz an und ist überdies deutlich erhöht bei Personengruppen mit Verwandten ersten Grades, die an einer manifesten lymphoproliferativen Erkrankung erkrankt sind. Bei unter 40-Jährigen ist eine MBL nur selten feststellbar, jenseits des 80. Lebensjahres kann die Prävalenz >50% betragen. Die epidemiologischen Angaben zur MBL beziehen sich in erster Linie auf die sog. westlichen Industrienationen. Andernorts weichen Inzidenz und Prävalenz erheblich ab, wobei auch der Anteil von non-CLL-type MBL signifikant höher ist [6].

Trotz des primären Fehlens eines eigenen Krankheitswertes wird jedoch in Populationsstudien berichtet, dass vor allem high-count MBL (Definition siehe Kapitel 4.3) mit höheren Raten an Infekten und nicht-hämatologischen Tumoren als in der Normalbevölkerung vergesellschaftet sind [7, 8, 9]. Richtlinien zum klinischen Monitoring solcher Endpunkte in der Praxis existieren aber nicht.

Die MBL ist im eigentlichen Sinn keine Erkrankung, sondern zunächst ein Laborbefund. Sie ist per definitionem asymptomatisch. Klinische Symptome wie Gewichtsverlust, Nachtschweiß, Fieber o. a. können Hinweis auf eine manifeste, lymphoproliferative Erkrankung oder andere Ursache sein.

Die WHO unterteilt die MBL in Anhängigkeit vom Progressionsrisiko in drei Unterformen:

• low-count MBL: monoklonale B-Zellen <500/µl bzw. <0,5 G/l bzw. <0,5 x 10⁹/l

• CLL/SLL type MBL: monoklonale B-Zellen mit CLL-Phänotyp ≥500/µl bzw. ≥0,5 G/l bzw. ≥0,5 x 10⁹/l

• Non-CLL/SLL type MBL: monoklonale B-Zellenexpansion ohne CLL-Phänotyp

Während sich das Risiko für eine Progression bei low-count CLL-type MBL nicht vom Risiko einer de novo CLL in der Allgemeinbevölkerung unterscheidet, beträgt das Risiko einer high-count CLL-type MBL für den Übergang in eine behandlungsbedürftige CLL ca. 1-2% pro Jahr [10]. Das Transformationsrisiko für atypische CLL-type MBL und non-CLL-type MBL ist weniger gut untersucht, liegt möglicherweise jedoch beträchtlich höher. Epidemiologische Untersuchungen belegen zudem individuelle Schwankungen in der Progressionswahrscheinlichkeit [6, 11]. Große Analysen haben andererseits gezeigt, dass jeder CLL eine MBL vorangeht [2].

Die bekannten prognostischen Einzelfaktoren der CLL erlauben keine zuverlässige individuelle Abschätzung der Progressionswahrscheinlichkeit einer CLL-type MBL. Es lässt sich lediglich feststellen, dass die Prävalenz CLL-typischer zytogenetischer (z.B. del(13q)) oder molekulargenetischer Charakteristika (z.B. TP53, NOTCH1, SF3B1, BIRC3) mit steigenden Lymphozytenwerten zunimmt [5, 10, 11, 12]. Neuere Untersuchungen konnten jedoch zeigen, dass der CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) für die high-count MBL zur Abschätzung der Zeit bis zum Therapiebeginn herangezogen werden kann. Hierbei scheint auch die Mutationslast eine Rolle zu spielen, welche mit fortdauernder MBL zunimmt [14]. In Bezug auf das IGHV-Mutationsstatus und IGHV-Repertoire zeigt die high-count MBL Ähnlichkeiten zur CLL, während das Profil bei der low-count MBL eher dem Repertoire Gesunder ähnelt [14]. Eine klinische Konsequenz ergibt sich aber aus der noch limitierten Datenlage aktuell nicht.

Die Diagnose einer MBL ist häufig ein Zufallsbefund. Liegen konkrete Verdachtsmomente für eine lymphoproliferative Erkrankung vor, insbesondere eine persistierende Lymphozytose, resultiert die Diagnose einer MBL in der Regel aus der entsprechenden Ausschlussdiagnostik. Ein diagnostischer Algorithmus ist in der nachfolgenden Übersicht dargestellt, siehe Abbildung 1.

Von der Bestimmung CLL-typischer Prognosefaktoren (Zytogenetik, Molekulargenetik, Serumparameter) bei der MBL wird in der Regel abgeraten, da deren klinischer Stellenwert im Kontext einer MBL noch unklar ist. Gleichzeitig kann das Vorliegen für die CLL ungünstiger Prognosefaktoren bei der MBL für erhebliche Verunsicherung sorgen.

Ziele von Verlaufskontrollen sind initial der Ausschluss einer behandlungsbedürftigen, lymphoproliferativen Erkrankung in einem frühen Stadium und im weiteren Verlauf eine möglichst frühzeitige Erfassung der Entwicklung hin zu einer prognostisch ungünstigen oder behandlungsbedürftigen lymphoproliferativen Erkrankung.

Da Individuen mit einer low-count CLL-type MBL und einer stabilen Lymphozytose von <500/µl bzw. <0,5 G/l bzw. <0,5 x 10⁹/l keine Progredienz über mehrere Jahre zeigen, erscheint in diesem Kollektiv eine einmalige Verlaufskontrolle per Immunphänotypisierung 6-12 Monate nach Erstdiagnose als ausreichend [10], siehe Tabelle 1.

Individuen mit einer high-count CLL-type MBL weisen ein höheres Progressionsrisiko auf, weswegen in diesem Kollektiv regelmäßige Kontrollen in Abständen von 6-12 Monaten indiziert erscheinen. Zusätzlich zur Immunphänotypisierung sollte hier auch eine körperliche Untersuchung, evtl. auch erweitert um eine sonographische Untersuchung des Abdomens einschließlich Lymphknoten-Sonographie, zur Erkennung einer Lymphadenopathie oder von Organomegalien durchgeführt werden [10].

Ab ≥5000/µl B-Zellen oder bei zusätzlichem Auftreten Lymphom-typischer Symptome (z.B. Lymphadenopathie, Splenomegalie, Autoimmunzytopenie) liegt eine manifeste lymphoproliferative Erkrankung (CLL etc.) vor. Zur entsprechenden Diagnostik siehe Onkopedia Chronische Lymphatische Leukämie.