Mastozytose, systemische
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Änderungen in der Nomenklatur gemäß den neuen Klassifikationen ICC 2022 und WHO 2022
Implementierung der aktuell verfügbaren Prognosemodelle bei der SM
Avapritinib in der Behandlung der indolenten und fortgeschrittenen SM
Differentialdiagnostik hereditäre Alpha-Tryptasämie
Änderung des Behandlungsalgorithmus durch die Hinzunahme von Avapritinib
Automatisiertes Änderungsdokument
Über nachfolgenden Link können Sie alle vorgenommenen Änderungen nachverfolgen. Das System vergleicht die aktuell veröffentliche Leitlinie mit der letzten archivierten Fassung.
Der rot durchgestrichene Text stellt dabei die Textpassagen dar, die aus der aktuellen Version entfernt wurden, grün markierter Text wurde hinzugefügt. Grafiken, die entfernt wurden, erkennt man an einer roten Umrandung, neue Abbildungen sind grün umrandet. Änderungen in Algorithmen und Pfaden können derzeit nicht angezeigt werden.
1Zusammenfassung
Die systemische Mastozytose (SM) ist durch eine pathologische und individuell variable Vermehrung neoplastischer Mastzellen im Knochenmark (KM) und/oder in viszeralen Organen (z.B. Leber, Milz, Darm und Lymphknoten) gekennzeichnet. Bei dem Großteil der Patientinnen und Patienten (Pat.) findet sich auch eine kutane Beteiligung. Das Hauptkriterium ist die Präsenz kompakter Infiltrate von atypischen, zumeist spindelzelligen Mastzellen in der (Knochenmark-) histologie. Nebenkriterien sind die spindelzellige Morphologie der Mastzellen in der Histologie oder dem Knochenmarkausstrich, die Präsenz einer KIT D816 Mutation (>95%, am häufigsten KIT D816V), die abnorme Expression von Oberflächenmarkern (CD2, CD25, CD30) auf den Mastzellen und eine erhöhte Serumtryptase (>20 µg/l). Die durch die Mastzellinfiltration verursachte Organbeteiligung kann zu einer Vergrößerung der Organe (z.B. Leber, Milz, Lymphknoten) führen, ohne deren Funktion einzuschränken (sogenannten B-Findings) oder eine Funktionseinschränkung von Organen bedingen (sogenannten C-Findings z.B. Zytopenie, Hypalbuminämie, portale Hypertonie, Malabsorption).
Die Subkategorien der WHO-Klassifikation können in zwei wesentliche Gruppen zusammengefasst werden: die nicht fortgeschrittene SM (non advanced SM; non-AdvSM) und die fortgeschrittene SM (advanced SM, AdvSM). Die non-AdvSM ist weniger organinvasiv und hat keinen bzw. nur geringen Einfluss auf das Überleben. Die AdvSM ist organinvasiv und umfasst drei Varianten: die aggressive SM (ASM), die SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzell-Leukämie (MCL). Die SM-AHN ist die häufigste Variante (60-80%) der AdvSM. Die AHN ist in >95% der Pat. myeloischen Ursprungs, z.B. ein myelodysplastisches Syndrom (MDS), eine myeloproliferative Neoplasie (MPN) oder, am häufigsten, eine myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasie (MDS/MPN) bzw. eine chronische myelomonozytäre Leukämie (CMML). Das mediane Überleben der Pat. mit AdvSM beträgt für die ASM 4 Jahre, für die SM-AHN 2-3 Jahre und für die MCL 0,5-1,5 Jahre.
Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose sind von der Krankheitslast, der Beteiligung anderer Zellreihen (multilineäre Beteiligung, z.B. Monozyten und/oder Eosinophile mit dem Nachweis von KIT D816V), dem Ausmaß der Organbeteiligung/-dysfunktion und dem gleichzeitigen Vorhandensein weiterer somatischer Mutationen abhängig. Diese finden sich in 60-80% der Pat. mit AdvSM und betreffen z.B. SRSF2, ASXL1 und RUNX1. Bezüglich der Therapie muss zwischen einer supportiven Basistherapie (HR1-/HR2-Blocker, Mastzellstabilisatoren, Osteoporose-Prophylaxe), die auch bei Pat. mit non-AdvSM zur Anwendung kommt, und einer zielgerichteten (KIT-Inhibitoren, z.B. Midostaurin oder Avapritinib) oder zytoreduktiven (z.B. Cladribin, Polychemotherapie) Therapie, mit und ohne nachfolgender allogener Stammzell-Transplantation bei Patienten mit AdvSM unterschieden werden.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die systemische Mastozytose (SM) ist durch eine pathologische Vermehrung neoplastischer Mastzellen im Knochenmark und verschiedenen, weiteren Organsystemen charakterisiert. Die Diagnose wird auf Basis der Kriterien der WHO-Klassifikation 2022 und der Internationalen Konsensusklassifikation myeloischer Neoplasien und akuter Leukämien (ICC) 2022 gestellt (Tabelle 1) [1, 2].
Die WHO-Klassifikation 2022 unterscheidet die Subtypen indolente systemische Mastozytose (ISM), ‚Smoldering SM‘ (SSM), die neu definierte ‚Bone Marrow Mastocytosis‘ (BMM), aggressive systemische Mastozytose (ASM), systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) und die Mastzellleukämie (MCL). In der Literatur werden angesichts von Klinik und Verlauf ISM, BMM und SSM als non-AdvSM zusammengefasst und ASM, SM-AHN und MCL als AdvSM. Selten findet sich auch die ‚Well-Differentiated SM‘ (WDSM), die in den aktuellen Guidelines eine neue, provisorische Entität darstellt. Hier sind die Mastzellen stark granuliert und reifzellig, es findet sich in der Regel keine KIT-Mutation und immunphänotypisch eine Negativität für CD2 und CD25, bei gleichzeitig häufiger Positivität für CD 30. Bei der SM-AHN ist die assoziierte hämatologische Neoplasie (AHN) in >95% der Pat. myeloischen Ursprungs, z.B. MDS, MPN, MDS/MPN oder AML, und ist in der Regel Ausdruck einer multilineären Beteiligung der KIT D816V Mutation. Die ICC Guidelines tragen dem myeloischen Ursprung der AHN Rechnung, in dem hier nicht die Abkürzung SM-AHN, sondern SM-AMN (assoziierte myeloische Neoplasie) genutzt wird. Lymphatische Neoplasien werden darin im Gegensatz zur WHO-Klassifikation nicht als assoziierte Erkrankung gewertet, sondern als unabhängige klonale Erkrankung. Grundlage für die Subtypisierung der non-AdvSM sind die B-Findings, AdvSM sind durch C-Findings gekennzeichnet, welche das Ausmaß der Organbeteiligung und -dysfunktion kennzeichnen. Zusätzliche somatische Mutationen, z.B. in SRSF2, ASXL1 und RUNX1 u.a. haben eine zunehmende Bedeutung für Phänotyp, Therapieansprechen und Prognose [1- 5].
2.2Epidemiologie
Die SM ist eine seltene Erkrankung. Bei der ISM geht man von einer Inzidenz um 1 pro 100.000, bei der AdvSM um 1-2 pro einer Million Einwohner aus, die Dunkelziffer liegt sicherlich deutlich höher. Bei der AdvSM sind Männer häufiger betroffen als Frauen. Bei Erwachsenen manifestiert sich die non-AdvSM am häufigsten zwischen dem 20. und 40., die AdvSM zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr [6, 7].
2.3Pathogenese
Mastzellen exprimieren die Rezeptor-Tyrosinkinase KIT (CD117), die den Stammzellfaktor (SCF) bindet, einen für Proliferation und Differenzierung wichtigen hämatopoetischen Wachstumsfaktor, welcher speziell die Differenzierung der Mastzellen fördert. Eine aktivierende KIT Mutation (>95% KIT D816V) ist in >90% der SM-Patienten nachweisbar und führt zu einer SCF-unabhängigen Rezeptoraktivierung mit klonaler Expansion und zur Akkumulation von Mastzellen.
Die klinischen Symptome, die bei der systemischen Mastozytose auftreten können, sind durch die Sekretion von Mediatoren, die in den Mastzellen gespeichert sind, bedingt. Hierzu zählen biogene Amine wie Histamin, Heparin, Enzyme wie Tryptase und Chymase, Zytokine wie z.B. TNF-alpha, Chemokine und Prostanoide. Ein Teil dieser Mediatoren wie z.B. Tryptase werden konstitutiv sezerniert. Eine Vielzahl verschiedener Reize (Allergene, Nahrungsbestandteile, Infektionen, Medikamente, physikalische Stimuli, Insektengift) können zu einer Freisetzung der Mastzellmediatoren führen.
Diese führen zu oft systemischen klinischen Symptomen, welche bei vielen Pat. wiederkehrend und lästig, aber klinisch eher mild und leicht beherrschbar sein können. Im Einzelfall kann es aber auch zu ausgeprägten, die Lebensqualität erheblich beeinträchtigenden Symptomen bis hin zu schweren lebensbedrohlichen Zustandsbildern (z.B. anaphylaktischer Schock) kommen. Typische Symptome unterschiedlichen Ausmaßes sind u.a. Urtikaria, Pruritus, Übelkeit, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Flush und Hypotonie, die bis zum Kreislaufschock führen kann. Im Gegensatz zu diesen mediatorvermittelten Symptomen kommt es bei der AdvSM oft zu einer direkten Beeinträchtigung der Organfunktion durch die Mastzell-Infiltration selbst und zum Teil auch durch die damit assoziierte Inflammation [4, 8].
2.4Charakteristika des Mutationsprofils
Die KIT D816V Mutation ist bei der überwiegenden Zahl der Pat. mit ISM, BMM und SSM und AdvSM nachweisbar. Bei der ISM und BMM korreliert die quantitative KIT D816V Mutationslast im Knochenmark (KM) in der Regel mit der Mastzelllast im KM. Bei der SSM und der AdvSM, insbesondere der SM-AHN, ist die KIT D816V Mutation in den Mastzellen, aber auch in Nicht-Mastzell-Fraktionen (z.B. myeloische Vorläuferzellen, Monozyten, Eosinophilen u.a.) nachweisbar. In diesen Fällen ist die KIT D816V Mutation auch immer im peripheren Blut nachweisbar, wobei die KIT D816V Mutationslast dann Werte bis 50% und darüber erreichen kann.
Bei 60-80% der Pat. mit AdvSM sind neben KIT D816V zusätzliche somatische Mutationen nachweisbar. Die am häufigsten betroffenen Gene sind TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2, U2AF1 und SF3B1. Der Nachweis von mindestens einer Mutation im sogenannten S/A/R Gen Panel (SRSF2, ASXL1, RUNX) hat einen signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen, Progression und Prognose. Genetische Untersuchungen haben gezeigt, dass die somatischen Mutationen oft ein frühes, die KIT D816V Mutation ein eher spätes Ereignis in der Krankheitsevolution von multimutierten AdvSM Patienten darstellen [8- 12].
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome und Klinik
Das klinische Bild unterscheidet sich signifikant zwischen ISM und AdvSM.
4.1.1Charakteristika der indolenten SM (ISM)
Bei der non-AdvSM stehen durch die Ausschüttung der Mastzell-Mediatoren verursachte Beschwerden und Symptome klinisch im Vordergrund (Tabelle 2):
4.1.2Charakteristika der ‚advanced systemic mastocytosis‘ (AdvSM)
Bei der AdvSM stehen die durch die Organinfiltration verursachte Organomegalie und die typischerweise auftretende Organdysfunktion („organ damage“ = C-Finding) im Vordergrund (Tabelle 3).
5Diagnostik
Aufgrund des heterogenen Erscheinungsbildes und der fehlenden Erfahrung/Expertise außerhalb von Schwerpunktzentren, erfolgt die Diagnosestellung oft verzögert. Es muss daher von einer erheblichen Dunkelziffer ausgegangen werden [7, 13].
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnosekriterien
Die Diagnose der systemischen Mastozytose wird nach den WHO-Kriterien und ICC Guidelines 2022 gestellt (Tabelle 1).
5.2Staging
Für eine zuverlässige Diagnostik und Beurteilung der Krankheitslast sind nachfolgende Untersuchungen Standard (Tabelle 4).
5.2.1Blutbild
Bei der non-AdvSM zeigt das Blutbild normalerweise keine Auffälligkeiten. Bei der AdvSM können eine Anämie und/oder Thrombozytopenie, seltener eine Leukozytose mit oder ohne Linksverschiebung, oder auch eine Leukozytopenie (Neutropenie) vorliegen. Bei SM-AHN kann eine signifikante Monozytose (>1.000/µl, dann SM-CMML) und/oder Eosinophilie (>1.000/µl, SM-Eo oder sehr viel seltener SM-CEL) vorliegen. Die Kombination von Monozytose und Eosinophilie (schlechte Prognose) sollte differentialdiagnostisch immer auch an eine SSM oder AdvSM denken lassen, des Weiteren an eine myeloische Neoplasie mit Eosinophilie und Rearrangement von Tyrosinkinasen, z.B. PDGFRA, PDGFRB, FGFR1 oder JAK2.
5.2.2Serumparameter
5.2.3Knochenmark
Bei der KM-Punktion sollte ein Aspirat und ein Stanzzylinder durch Jamshidi-Punktion gewonnen werden (Tabelle 6). Aufgrund der Seltenheit der SM und dem heterogenen morphologischen Erscheinungsbild ist es ratsam, eine Referenzpathologie hinzuzuziehen. Die SM-AHN erfordert aufgrund ihrer Komplexität und des potentiellen Einflusses auf die Therapieentscheidung eine besondere Beachtung. Häufig wird bei Vorliegen einer SM-AHN entweder die SM bei AHN oder die AHN bei SM übersehen. Dies ist insbesondere dann der Fall, wenn keine Hautbeteiligung besteht.
5.2.4Organbeteiligung
Neben dem Knochenmark kommt der detaillierten Untersuchung von folgenden drei weiteren Organsystemen besondere Bedeutung zu: Haut, Knochen und Gastrointestinaltrakt (Tabelle 7).
5.2.5Zytogenetik
Eine zytogenetische Analyse aus dem KM-Aspirat sollte bei jedem Patienten/Patientin mit Verdacht auf oder bekannter SM durchgeführt werden. Es gibt im Allgemeinen keine SM spezifischen/rekurrenten Aberrationen. Bei der AdvSM finden sich in etwa 20% der Pat. zytogenetische Aberrationen, und zwar nahezu ausschließlich bei AHN. Meist entsprechen sie solchen, die auch bei anderen myeloischen Neoplasien (ohne Mastozytose) gefunden werden. Davon sind einige, z.B. Monosomien oder ein komplexer Karyotyp, eindeutig mit einer schlechten Prognose assoziiert. Bei der ISM sind zytogenetische Aberrationen selten, und wenn vorhanden, oft ein wichtiger Hinweis auf eine eventuell übersehene AHN [14, 15].
5.2.6Molekulargenetik
Mindestens 90% der erwachsenen Pat. mit SM haben eine KIT Mutation (davon: D816V >95%; D816Y, D816H, D816F, D815K, F522C, V560G, D820G, <5%). Neben der qualitativen (Minor-Kriterium) ist die quantitative Bestimmung der Mutationslast für Diagnose, Prognose und als Verlaufsparameter unter einer interventionellen bzw. zytoreduktiven Therapie von großer Bedeutung. Hierbei ist zu beachten, dass die Bestimmung im KM-Aspirat und im peripheren Blut erfolgen sollte:
ISM Pat. können aufgrund der fehlenden/geringen Mastzelllast und damit verbundener Mutationslast im peripheren Blut negativ, jedoch positiv im KM sein.
Bei allen Formen der SM (ISM, ASM, MCL) ohne AHN korreliert die KIT D816V Mutationslast im KM mit der Mastzelllast.
Bei der SM-AHN ist die KIT D816V Mutation in der Regel sowohl in den Mastzellen als auch im Nicht-Mastzell-Kompartiment (in den AHN Zellen) nachweisbar. Eine KIT D816V Mutationslast >1-2% im peripheren Blut ist ein Indiz für eine multilineäre Beteiligung. Auch bei geringer Mastzelllast im KM und/oder peripheren Blut ist bei der SM-AHN die KIT D816V Mutationslast in der Regel im KM und peripheren Blut sehr hoch.
In der aktuellen WHO-Klassifikation (2022) wurde der Schwellenwert von ≥10% KIT D816V Mutationslast im peripheren Blut oder KM als neues B-Finding eingeführt.
In über 80% der Fälle mit AdvSM sind neben KIT D816V zusätzliche, rekurrente ´myeloische´ Mutationen nachweisbar. Die häufigsten betroffenen Gene sind TET2, SRSF2, ASXL1, RUNX1, JAK2, CBL, N/KRAS, EZH2, IDH1/2 und SF3B1. Bei allen Pat. mit (Verdacht auf) AdvSM ist daher eine erweiterte molekulare Diagnostik zu empfehlen. Der Nachweis von mindestens einer Mutation im SRSF2, ASXL1, RUNX1 (sogenanntes S/A/R Gen Panel) hat signifikanten Einfluss auf Phänotyp, Therapieansprechen, Progression und Prognose. Insgesamt finden sich Zusatzmutationen häufiger bei der AdvSM (und dort in den Mastzellen, insbesondere bei der AHN) [10, 12][16- 21].
5.2.7Bildgebung
Als Basisdiagnostik sollte immer eine sonographische Untersuchung (Frage: Splenomegalie, Hepatomegalie, abdominelle Lymphadenopathie, Aszites, portale Hypertension) durchgeführt werden (22). Zur Abschätzung einer Osteopenie/Osteoporose ist eine Osteodensitometrie bei Erstdiagnose der SM und im Verlauf essentiell. Da fokale ossäre Veränderungen (Osteolysen, fokale Osteoporose) für Diagnose und Therapieentscheidung von Bedeutung sind, sollte ggf. auch die Durchführung von konventionellem Röntgen, mitunter aber besser CT und/oder MRT individuell erwogen werden [10, 23, 24].
5.3Klassifikation
Die Klassifikation und Subtypisierung erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2022 (Tabellen 8 und 9).
Indolente SM (ISM) |
|
Smoldering SM (SSM) | Nachweis von mindestens zwei B-Findings:
|
Bone Marrow Mastocytosis (BMM) |
|
Aggressive SM (ASM) | Ausgeprägte Organinfiltration durch Mastzellen mit einem daraus resultierenden Organschaden (C-Findings), bis hin zur Organdestruktion. Für die Diagnosestellung der ASM muss mindestens 1 C-Finding vorliegen:
|
SM mit assoziierter hämatologischer /myeloischer Neoplasie |
|
Mastzell-Leukämie (MCL) |
|
5.4Prognostische Faktoren
Die WHO-Klassifikation mit der Unterscheidung zwischen ISM, BMM, SSM und den verschiedenen Subtypen der AdvSM stellte bis vor kurzem die einzige Möglichkeit dar, zwischen verschiedenen Prognosegruppen zu unterscheiden. Patientinnen und Patienten mit ISM zeichnen sich durch eine normale Lebenserwartung aus. Die mediane Lebenserwartung der AdvSM beträgt in der Regel Monate bis wenige Jahre. Die schlechteste Prognose weisen Pat. mit MCL ± AHN und SM-AML auf. Insbesondere bei der MCL finden sich gehäuft KIT D816V negative Fälle, diese gehen mit zusätzlich schlechter Prognose einher [25].
Zuletzt sind mehrere, von der WHO-Klassifikation unabhängige ungünstige Prognosefaktoren identifiziert worden, die eine Risikostratifizierung nach klinischen Variablen (International Prognostic Scoring System for Mastocytosis, IPSM) erlauben (Abbildung 1) [27].
Durch die Integration von molekularen Informationen konnte die prognostische Einschätzung der AdvSM in den letzten Jahren signifikant verbessert werden. So wurden neben dem klinisch orientierten IPSM drei weitere gleichwertige molekular stratifizierte Scores zur Prognoseabschätzung publiziert (Abbildung 2) [17, 20, 21].
5.5Differentialdiagnose
Mastzellhyperplasie |
|
MLN-eo/MLN-TK |
|
Myelomastozytäre Leukämie (MML) |
|
Hereditäre alpha Tryptasämie (HaT) |
|
6Therapie
6.1Therapiestruktur
SM mit assoziierter hämatologischer Neoplasie; MCL, Mastzell-Leukämie.
1 nur off-label;
2 insbesondere bei hoher KIT D816V Mutationslast, z.B. ≥5-10% im peripheren Blut und Nachweis einer AdvSM
sollte Midostaurin im Therapiemanagement (ggf. additiv) berücksichtigt werden.
3 zugelassen nach einer systemischen Vortherapie bei der AdvSM in einer Startdosis von 200 mg tgl.; bei der ISM mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann (Startdosis von 25 mg tgl.).
4 weitere konventionelle Therapiemöglichkeiten zur Zytoreduktion: Hydroxyurea, Interferon-alpha (off-label) u.a., siehe Kapitel 6.2.2.2.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Symptomatische und supportive Therapie
Die symptomatische und supportive Therapie ist in Tabelle 11 zusammengefasst.
6.2.2Antiproliferative medikamentöse Therapie
6.2.2.1KIT-Inhibitoren
Midostaurin (Multikinase/KIT-Inhibitor): einziges in Deutschland zugelassenes Medikament zur Primärtherapie der AdvSM (ASM, SM-AHN und MCL). Die Wirkung ist unabhängig von Vortherapien und vom KIT-Mutationsstatus und führt zu einer signifikanten Reduktion von KM-Mastzellinfiltration, Serumtryptase, Splenomegalie und KIT D816V Mutationslast sowie v.a. zu einer Verbesserung von C-Findings. Die Ansprechrate liegt bei 60% und kann über mehrere Monate, mitunter Jahre anhalten. Daneben werden aber auch primäre Resistenz oder frühe Progression beobachtet. Diese Daten konnten in zwei voneinander unabhängigen Phase-II-Studien gezeigt werden. Im Langzeitverlauf scheint eine Verbesserung des Überlebens mit der Abwesenheit von pathogenetisch relevanten, somatischen Zusatzmutationen (z.B. SRSF2, ASXL1, RUNX1), dem Erreichen eines konventionellen Ansprechens und mit einer >25% Reduktion der KIT D816V Mutationslast nach 6 Monaten assoziiert zu sein [19, 30, 31].
Die initiale Dosis ist 2 x 100mg/Tag (in Kapseln à 25mg), in Abhängigkeit von z.B. Alter, Komorbidität und/oder Allgemeinzustand u.U. Beginn mit 2 x 50mg/Tag und weitere Anpassung entsprechend Wirkung und Nebenwirkungen. Viele Pat. berichten über eine z.T. erhebliche Übelkeit, die zumindest initial bei nahezu jedem Pat. eine regelmäßige Prophylaxe mit einem 5-HT₃-Antagonisten, z.B. Ondansetron 2 x 4-8 mg/Tag erfordert. Die Übelkeit ist morgens stärker ausgeprägt als abends. Wir empfehlen die Abenddosis vor dem Zubettgehen einzunehmen, viele Pat. können dann im Verlauf sogar auf die abendliche Gabe eines 5-HT₃-Antagonisten ganz verzichten. Langfristig nehmen viele Pat. morgens eine geringere Dosis als abends ein. Anhaltendes Erbrechen ist selten. Bei (sehr) schlechtem AZ und ausgeprägter Übelkeit trotz maximaler antiemetischer Therapie können systemische Glucocorticosteroide (Prednison, Prednisolon oder Dexamethason) hilfreich sein, die im Verlauf reduziert und abgesetzt werden sollten. Die hämatologische Toxizität von Midostaurin ist eher gering, eine im Verlauf zunehmende Anämie und Thrombozytopenie kann von einer Progression der Erkrankung häufig nicht abgegrenzt werden.
Avapritinib: seit März 2022 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) als nun zweiter TKI nach mindestens einer systemischen Vortherapie zugelassen. Bei Avapritinib handelt es sich um eine spezifischen KIT-Inhibitor, die Zulassung erfolgte auf Basis zweier nicht-randomisierter Studien EXPLORER (Phase I) und PATHFINDER (Phase II) [32, 33]. Die empfohlene Startdosis beträgt 1 x 200mg/Tag. Die Gesamtansprechrate lag bei 60-75%; von den Teilnehmern der PATHFINDER-Studie erreichten 19% eine komplette Remission. Weder das mediane progressionsfreie noch das Gesamtüberleben waren zum Zeitpunkt der Datenerhebung erreicht. Die Ansprechraten und das Überleben sind unabhängig vom Einsatz in der Erst- oder Zweitlinientherapie, inkl. einer vorangegangenen Therapie mittels Midostaurin [33- 35]. Unter der Behandlung sind tiefe Remissionen möglich. So wurde in 93%, 88% bzw. 60% eine ≥50% Reduktion der Serumtryptase, der Mastzellinfiltration im Knochenmark und der KIT D816V Allellast (‚variant alle frequency‘, VAF) erreicht. Bei ca. einem Drittel der Pat. (35%) erreichte die VAF von KIT einen Wert <1%. Eine komplette Remission der Erkrankung im KM ist ebenfalls erreichbar. Die Avapritinibtherapie kann somit zu einer tieferen Remission der AdvSM führen, als bisher unter Midostaurin bekannt. Dies hat unmittelbare Konsequenzen auch auf Behandlungssequenzen, z.B. auch für die Planung einer allogenen Stammzelltransplantation.
In den USA wurde Avapritinib in der Dosierung 1x tgl. 25mg (in der Mitte des Jahres 2023) für die ISM zugelassen. Die EMA hat Ende des Jahres 2023 eine Zulassung für die Behandlung erwachsener Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose (ISM) mit mittelschweren bis schweren Symptomen erteilt, wenn mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann.
Zu den häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade in der PATHFINDER-Studie zählten periphere Ödeme (50%), periorbitale Ödeme (48%), Diarrhoe (23%), Nausea (18%), Emesis (18%) und Fatigue (15%). Kognitive Nebenwirkungen (u.a. Gedächtnisstörung, dosisabhängiger Effekt) fanden sich in 11%. Die häufigsten CTCAE Grad 3/4 Nebenwirkungen waren Neutropenie (24%), Thrombozytopenie (16%) und Anämie (16%). In der EXPLORER-Studie kam es zu 9 intrakraniellen Blutungen (zumeist subdurale Hämatome) bei Pat. mit einer Avapritinibdosis >200mg/Tag und/oder bei Thrombozyten <50x109/µL vor oder unter Therapie. Die Zulassung wurde daher auf Pat. mit Thrombozyten >50x109/µL begrenzt. Bei Thrombozytopenie sind entsprechende Dosisanpassungen und ggf. vorübergehende Therapiepausen entsprechend der Zulassungskriterien vorzunehmen.
Imatinib/Nilotinib/Dasatinib (off-label): Die KIT D816V Mutation vermittelt eine primäre Imatinib-Resistenz. Potentiell sind diese TKI bei KIT-Wildtyp (Zulassung in USA), KIT K509I, KIT F522C und KIT V560G (<2% der Patienten) wirksam. Hier gibt es auch Einzelfallberichte von kompletten Remissionen. Insbesondere Patienten mit WDSM-Phänotyp (häufig KIT D816V negativ) sprechen auf die Gabe von Imatinib an. Trotz z.T. vielversprechender in-vitro Daten konnten in Phase II-Studien mit Nilotinib/Dasatinib keine objektiven Remissionen, sondern lediglich Symptomverbesserungen beobachtet werden.
6.2.2.2Konventionelle zytoreduktive Therapie
Hydroxurea (Hydroxycarbamid): palliative Therapie der refraktären, nicht transplantablen AdvSM. Bei SM-AHN vor allem zur Therapie der AHN, z.B. Leukozytose, Blasten, Splenomegalie. Keine langanhaltenden Remissionen. In seltenen Fällen kommt es auch zu einem vorrübergehenden Ansprechen bei anderweitig nicht beherrschbarer Splenomegalie.
Interferon (IFN)-alpha (off-label): in pegylierter Form, z.B. Peginterferon alpha-2a (90-180µg/Woche s.c.). Potentielle Indikationen sind die ISM und SSM mit therapierefraktärer Osteoporose mit/ohne Frakturen bzw. mit konventionell unkontrollierten Knochenschmerzen. Basierend auf individuellen Erfahrungen bei einzelnen Pat. unter Umständen Remission der Symptome bei konventionell therapierefraktärer und symptomatischer GI-Infiltration. Es gibt vereinzelt Fallberichte zum positiven Ansprechen bei SM-AHN, wenn die AHN-Komponente der Erkrankung prinzipiell auf IFN-alpha ansprechen kann, z.B. MPN, oder bei langsam fortschreitender ASM, v.a. bei überwiegendem Leber- und/oder GI-Befall. Besonders gut sprechen Pat. mit AdvSM- an, wenn ein Aszites im Vordergrund steht (hier wirkt vor allem die Kombination IFN-alpha + Glucocorticosteroide). Auch bei chronischer MCL kann bei Abwesenheit von C-Findings ein Versuch mit IFN-alpha unternommen werden, wenn sonst keine therapeutischen Optionen zur Verfügung stehen. Bei sorgfältiger Indikationsstellung sind partielle Remissionen in 20-30% der Pat. zu erwarten, jedoch keine kompletten Remissionen. Cave: IFN-alpha (auch die pegylierte Form) kann erhebliche Nebenwirkungen hervorrufen, was vor allem bei älteren und psychisch labilen Pat. (oft bei SM vorliegend) zu Problemen führen kann (z.B. Autoimmunerkrankungen, Impotenz, schwere Depression; ggf. sollte ein Psychiater zur Beurteilung des Suizidrisikos eingebunden werden). Insgesamt ist jedoch der Stellenwert des Interferons bei der AdvSM durch die Verfügbarkeit der beiden TKIs Midostaurin und Avapritinib deutlich in den Hintergrund gerückt [31, 35-37].
Cladribin (off-label): Indikation bei SSM mit Zeichen einer beginnenden ASM und jeder Form der AdvSM ohne rasch-progredientem Verlauf. (Dosierung 3-6 Zyklen; 0,14mg/kg s.c. oder i.v. über 5 Tage; Zusatzmedikation mit Cotrimoxazol und Aciclovir in üblicher Dosierung). Eine Substitution von bestrahlten Blutprodukten unter Purinanalogontherapie wird empfohlen. Es zeigt sich eine nachgewiesene Wirksamkeit mit meist partiellem und zeitlich begrenztem Ansprechen (nur wenige Wochen bis u.U. mehrere Monate bis Jahre) in bis zu 50% der Pat. mit AdvSM, jedoch keine kompletten Remissionen. Bei der SSM dürfte die Ansprechrate und die Dauer des Ansprechens höher sein. Insgesamt zeigt Cladribin eine relativ gute Verträglichkeit. Vereinzelt wurden jedoch protrahierte Zytopenien, ausgeprägte und lange persistierende entzündliche Dermatosen und/oder GI-Probleme beschrieben, ebenso eine Infektneigung (Prophylaxe, s.u.) [37, 38]. Eine aktuelle Register-basierte Analyse konnte eine signifikante Überlegenheit von Midostaurin gegenüber der Behandlung mit Cladribin zeigen, der Stellenwert der Substanz bei der Behandlung der AdvSM ist dementsprechend in den Hintergrund gerückt. Die in Kapitel 5.4 dargestellten Prognosescores erlauben keine Stratifizierung bei mit Cladribin behandelten Pat. [38- 40].
Intensive Polychemotherapie: bei rasch fortschreitender oder therapierefraktärer ASM, SM-AML und MCL ± AHN (z.B. bei raschem Anstieg der Tryptase oder raschem Anstieg der Mastzellen im Blut) ist eine Polychemotherapie indiziert, die ggf. umgehend eingeleitet werden muss. Die Schemata sind an die der de novo AML angelehnt (z.B. 3+7, FLAG, CLAG, etc), ggf. zusätzliche Therapie mit Midostaurin (wie bei FLT3-mutierter AML). Avapritinib ist zwar kein Standard, kann aber im Einzelfall erwogen werden. Komplette Remissionen sind sowohl für die MCL oder ASM als auch für die AHN (AML) beschrieben worden. Bei gutem Ansprechen oder CR sollte eine konsekutive allogene SZT je nach Verlauf und Gesamtsituation des Patienten angestrebt werden. Diese Pat. sollten in einem entsprechend spezialisierten Krankenhaus therapiert werden [41].
Azacitidin/Decitabin: nur Einzelerfahrungen, z.B. bei SM-MDS-EB, SM-CMML-2 oder SM-AML. Kontrolle der AHN ähnlich wie ohne SM möglich.
6.2.3Allogene Stammzelltransplantation
Die exakte Wertigkeit der allogenen SZT als einziger potentiell kurativer Therapieform bei der AdvSM ist aufgrund fehlender prospektiver Studien nicht geklärt. Bei allen jungen und fitten Pat. sollte nach einem Spender gesucht und diese Therapieoption diskutiert werden, sobald ein Spender gefunden wurde. Für Pat. mit rasch progredienter AdvSM gilt die allogene SZT aufgrund retrospektiver Daten als eine sinnvolle Therapie. In einer retrospektiven Analyse von 57 Pat. mit SM-AHN (n = 38), MCL (n = 12) und ASM (n = 7) erreichten 28% eine komplette Remission. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben lag bei 57% für alle Pat., bei 74% für SM-AHN, 43% für ASM und 17% für MCL. Das Überleben war schlechter für Pat. mit dosisreduzierter im Vergleich zu myeloablativer Konditionierung und für Pat. mit progredienter Erkrankung im Vergleich zu Pat. mit stabiler SM oder SM in Remission. Patienten mit MCL zeigten das schlechteste Ergebnis, wobei das Gesamtüberleben von Patienten mit MCL ohne Transplantation unter 12 Monaten lag.
Insbesondere die mögliche Erreichbarkeit einer tiefen Remission (histologische Komplettremission, molekulare Remission der KIT-Mutation) der AdvSM durch Avapritinib lässt die Sequenztherapie mit Avapritinib und darauffolgender allogener Stammzelltransplantation in individuell bester erreichbarer Remission realisierbar und sinnvoll erscheinen. Auch eine Erhaltungstherapie mit Midostaurin oder Avapritinib, z.B. nach 6 Monaten, wird in Expertenkreisen als sinnvoll erachtet (hier sind den Autoren auch mehrere Pat. in Langzeitremission bekannt, die als geheilt gelten). Generell sollten daher alle dafür geeigneten (Alter, Komorbidität, verfügbarer Spender) Pat. mit AdvSM frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Eine aktuelle deutsche Analyse zur allogenen SZT bei AdvSM bestätigt die Relevanz der Remissionsinduktion vor der Transplantation als relevanten Outcomeparameter [41, 42].
6.3Besondere Schwerpunkte bei der Therapie der non-AdvSM
Innerhalb der non-AdvSM unterscheiden sich die individuellen klinischen Verläufe erheblich. Ein Teil der Pat. leidet unter keinerlei Symptomen, was a priori gegen eine SM-assoziierte oder KIT D816V-getriggerte Mastzell-Aktivierung spricht. Oft sind es die Begleiterkrankungen, welche Symptome verursachen, z.B. die IgE-abhängige Allergie. Vor allem die Hymenopterengift-Allergie ist mit einer erheblichen Morbidität und z.T. auch Mortalität verbunden. Andere typische Befunde und Symptome sind Nahrungsmittel- und Medikamentenunverträglichkeiten, Hautmanifestationen, gastrointestinale Beschwerden und Osteopenie/Osteoporose mit/ohne Sinterungsfrakturen.
Zur allgemeinen Therapieübersicht wird auf Abbildung 3 verwiesen. Besonders relevante Schwerpunkte werden hier hervorgehoben. Die prophylaktische Antimediator-Therapie wird zunächst wie bei Pat. mit wenig belastenden Allergien durchgeführt, z.B. mit 1 Tablette/Kapsel eines HR1-Blockers pro Tag (z.B. Cetirizin, Fexofenadin, Desloratadin, Rupatadin) und mehrfacher Einnahme eines HR2-Blockers pro Tag (z.B. Famotidin 2-3 x 40 mg/Tag oder Cimetidin 2-3x 400mg/Tag; (für das früher häufiger verwendete Ranitidin wurde bei potentiell kanzerogener Potenz ein Ruhen der Zulassung bis mindestens 01/2025 angeordnet). Die Dosis der HR1/HR2 Blocker wird nach Wirksamkeit und Verträglichkeit angepasst. In schweren Fällen (z.B. Anaphylaxien) wird die Dosis (zumindest) so hoch wie bei einer schweren Allergie angesetzt. Teilweise lassen sich auch unterschiedliche HR1-Blocker kombinieren, so dass z.B. zentral wirksame Substanzen eher abends eingesetzt werden, um den bei ISM-Pat. oft eingeschränkten Schlaf zu unterstützen. Noch wichtiger ist, dass die HR2-Blocker abends eingenommen werden. Bei fehlender oder nachlassender Wirksamkeit kann eine Dosiserhöhung oder ein Präparatewechsel hilfreich sein.
Ein HR2-Blocker ist in den meisten Fällen mit gastrointestinalen Beschwerden ausreichend, um das Beschwerdebild zu beherrschen. Bei ausgeprägter und/oder resistenter Symptomatik kann die Dosis erhöht werden oder zusätzlich ein PPH verschrieben werden. Eine reine Umstellung auf einen PPH ist hingegen nicht zielführend. Bei komplett refraktären Fällen muss die primäre Diagnose hinterfragt und der GI-Trakt ggf. nochmals untersucht werden (nur ISM oder doch ASM – aber auch: zusätzlich aktive GI-Erkrankung?). In der nächsten Stufe (unter Beibehaltung der HR1/HR2 + PPH Therapie; Cave: zeitversetzte Einnahme von HR2 und PPH wegen Interaktionspotential) kann der Einsatz eines Mastzellstabilisators (z.B. Cromoglicinsäure) oder Budesonid in Erwägung gezogen werden. Rezidivierende Symptome, die teilweise lange unerkannte Grunderkrankung sowie die Unsicherheit hinsichtlich Unverträglichkeiten/Allergien führt bei vielen Pat. auch zu einer psychischen Belastung, hier können auch Anxiolytika oder andere psychisch unterstützende Medikamente und Maßnahmen versucht werden. Als unterstützende Basis aller Therapien muss das konsequente Vermeiden von potentiell auslösenden Stoffen (histaminreiche Nahrung, Allergene, Auslöser von Unverträglichkeitsreaktionen) gefordert werden. Die Pat. sollten eine Liste mit sich führen, in welcher alle potentiell auslösenden Medikamente und Nahrungsmittel, Allergene etc. gelistet sind, daneben aber auch die Medikamente, welche bislang gut vertragen wurden (z.B. Schmerzmittel), da sonst bei mit SM nicht erfahrenen Ärzten ein Therapievermeidungsverhalten entstehen kann. Eine generelle Meidung aller histaminhaltigen Nahrungsmittel birgt die Gefahr eines generalisierten Nahrungsvermeidungsverhaltens und einer Mangelernährung. Es wird daher geraten, auslösende Nahrungsmittel zu identifizieren (z.B. mittels Tagebuch) und insbesondere diese in der Folge zu meiden.
Bei rekurrenter Anaphylaxie kann neben der Meidung entsprechender Trigger und konsequenter Einnahme der Basismedikation auch die Gabe des IgE-Antikörpers Omalizumab (off-label) erwogen werden. Eine Zulassung liegt hierfür jedoch nicht vor [43, 44]. Bei Insektengiftallergien sollte eine entsprechende Immuntherapie als Dauertherapie erfolgen. Ende des Jahres 2023 erfolgte zudem die Zulassung für die Therapie mit Avapritinib in reduzierter Dosis (1x tgl. 25mg) bei ISM mit mittelschweren bis schweren Symptomen, bei denen mit einer symptomatischen Behandlung keine ausreichende Kontrolle erzielt werden kann.
Eine besondere Bedeutung hat die Therapie der Osteoporose und deren primäre und sekundäre Prophylaxe hinsichtlich osteoporotischer Sinterungsfrakturen. Grundsätzlich können diese Maßnahmen analog den Empfehlungen der Leitlinie Osteoporose des Dachverbandes Osteologie e.V. (DVO) erfolgen, die Mastozytose stellt eine Hochrisiko-Situation dar. Jeder Patient/Patientin mit nachgewiesenem Vitamin-D-Mangel sollte Vitamin D erhalten. Bei hohen Dosen (also bei ausgeprägtem Vitamin-D-Mangel) sollte auf eine zusätzliche Zufuhr von Vitamin K2 und ggf Calcium geachtet werden, um vaskuläre Komplikationen durch Verschlechterung einer Arteriosklerose zu vermeiden. Im Unterschied zu den Leitlinien für Nicht-Mastozytose-Patientientinnen und Patienten darf bei einer Mastozytose nicht zu lange mit dem Start einer Bisphosphonat-Therapie gewartet werden, vor allem nicht bis eine manifeste Osteoporose erreicht ist. Vielmehr sollte laut Consensus-Guidelines [45] eine Bisphosphonat-Therapie eingeleitet werden, sobald der T-Score <-2 abfällt, um eine sich schnell verschlechternde Osteoporose rechtzeitig aufzuhalten. Eine weitere Indikation zur Bisphosphonat-Therapie sind gesicherte große Osteolysen und Pat. mit Osteopenie, die systemisch Glucocorticosteroide erhalten. Eine darüber hinaus gehende oder zusätzliche Therapie mit Denosumab oder Teriparatid (synthetisches Parathormon) sollte in Absprache mit einem in der Prophylaxe und Therapie der Osteoporose erfahrenen Endokrinologen/Endokrinologin erfolgen. Bei Bisphophonat-refraktären Fällen kann eine zusätzliche Therapie mit Denusomab oder eine Umstellung auf den IgG2-AK Romosozumab erwogen werden. Eine weitere Option für diese Pat., insbesondere bei Refraktärität oder Progression, besteht in einer (off-label) Therapie mit pegyliertem Interferon-alpha [43]. Zur Verbesserung der Knochendichte unter TKI-Therapie liegen bislang keine Daten vor.
6.4Besondere Gesichtspunkte bei der Therapie der fortgeschrittenen SM (AdvSM)
Die therapeutischen Optionen bei der AdvSM sind limitiert (Abbildung 3). Mit Ausnahme der allogenen Stammzell-Transplantation (SZT) ist die AdvSM mit den aktuell verfügbaren Medikamenten (viele davon off-label) nicht kurativ therapierbar. Patientinnen und Patienten mit nicht rasch progredienter AdvSM benötigen in der Regel eine zytoreduktive Therapie, z.B. zielgerichtet mit einem KIT-Inhibitor oder mit Cladribin (2-CdA). Leider existieren nur wenige auf nicht-randomisierten Studien basierende Publikationen mit kleinen Fallzahlen und inhomogenen Patientenkollektiven. Die Therapie der AdvSM sollte immer in einem Schwerpunkt-Zentrum, vorzugsweise in einem Center of Excellence des Europäischen Kompetenznetzes für Mastzellerkrankungen (ECNM), geplant und wenn möglich durchgeführt werden.
Für Midostaurin konnte eine entsprechende Wirksamkeit und Sicherheit in einer prospektiven klinischen Studie erstmalig dokumentiert werden. Durch die Zulassung von Avapritinib (spezifischer KIT-Inhibitor) nach mindestens einer vorangegangenen Systemtherapie, konnte das therapeutische Spektrum um eine hochwirksame Substanz erweitert werden, durch welche erstmals in der Behandlung der AdvSM komplette Remissionen möglich sind (siehe auch Kapitel 6.2.2.1). Die Behandlung mit Interferon alpha oder Imatinib bei der sehr seltenen KIT D816V negativen Erkrankung bleibt Einzelfällen vorbehalten und kann nicht regelhaft empfohlen werden [46, 47].
Bei rasch progredienter ASM und MCL ist eine intensivere Therapie notwendig, in der Regel eine Polychemotherapie, wenn möglich mit nachgeschalteter allogener SZT. Dasselbe gilt für Pat. mit SM-AML, wobei hier die AML als Hochrisiko-AML (die sich sekundär entwickelt hat) eingestuft werden muss. Eine post-SZT Therapie mit einem KIT-Inhibitor kann in Erwägung gezogen werden, vor allem bei KIT D816V positiver AdvSM.
Zur palliativen Therapie eignet sich Hydroxyurea, in manchen Fällen muss auch eine Kombination von Hydroxyurea und Glucocorticosteroiden zur gleichzeitigen Kontrolle der Symptome eingesetzt werden. Einzelne Pat. sind zwischenzeitlich bei entsprechender Indikation, z.B. SM-CMML-2 oder SM-AML, mit Azacytidin oder Decitabine mit partiellen, aber regelhaft nicht anhaltenden Remissionen behandelt worden. Alle Pat. sollten, wenn möglich, innerhalb klinischer Studien behandelt werden (Abbildung 2) [4, 47]. Generell gilt bei SM-AHN, dass die AHN in der Form behandelt werden soll, als wäre keine SM vorhanden und auch die SM so, als wäre keine AHN diagnostiziert worden.
Bei der AdvSM stehen Mediator-vermittelte Symptome meist nicht so stark im Vordergrund der klinischen Symptomatik wie bei der ISM. Trotzdem erhalten auch hier alle Pat. prophylaktisch HR1- und HR2-Blocker. Besonders bei einer gleichzeitig laufenden zytoreduktiven Therapie ist eine konsequente zusätzliche Therapie mit HR1- und HR2-Blockern unverzichtbar (Abfangen von Nebenwirkungen, GI-Schleimhaut-Schutz, etc.). Vor einer ersten zytostatischen Therapie wird auch eine prophylaktische Therapie mit „Extradosen“ von HR1-Blockern plus Glucocorticosteroiden empfohlen. Als der „beste“ HR1-Blocker wird oft Desloratadin propagiert, da dieser (so wie auch Loratadin) eine gewisse wachstumshemmende Wirkung auf neoplastische Mastzellen ausüben kann. Bemerkenswerterweise hemmen auch Midostaurin und Avapritinib mitunter erheblich die Aktivierung der normalen und neoplastischen Mastzellen. Und letztlich können auch Glucocorticosteroide die Mastzellaktivierung hemmen. Sie haben bei Diarrhoe, Malabsorption, Gewichtsverlust und Aszites häufig eine gute symptomatische Wirkung. Das Ansprechen auf eine Antimediator-Therapie oder eine TKI-Therapie sollte mithilfe publizierter Response-Kriterien ermittelt werden, und zwar sowohl in der ISM als auch in der AdvSM [3].
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Erwachsene Patientinnen und Patienten mit ISM, BMM und stabiler SSM sollten im Verlauf mindestens einmal jährlich kontrolliert werden. Bei der AdvSM richten sich die Intervalle und das Ausmaß der Kontrolluntersuchungen (Tabelle 12) nach individuellen Gesichtspunkten, u.a. Symptome, Subtyp, Tryptase, Blutbildveränderungen, Organbeteiligung und -dysfunktion, KIT-Mutationslast, Therapiemodalität/Therapieintensität. Bisher gibt es nur wenige Daten bezüglich der Krankheitsevolution. Eine Progression der ISM, BMM oder SSM (cave: evtl. bereits multilineäre Beteiligung oder frühe SM-AHN) in eine AdvSM ist selten (< 5-10%). Ein Übergang der AdvSM in eine noch „aggressivere“ SM (sekundäre MCL oder AML) wird hingegen in bis zu 30% der Patienten beobachtet. Andererseits geht auch die SSM mit einer multilineären Beteiligung einher und ist trotzdem in der Regel mit einer günstigen Prognose assoziiert. Ein Frühzeichen für eine Progression und Indikation für eine rasche Abklärung ist der kontinuierliche Anstieg der basalen Serumtryptase oder der KIT D816V Mutationslast (cave: schwankende Tryptasewerte bei Mastzellaktivierung, z.B. bei Allergie). Bei der HAT findet sich kein regelhafter Anstieg der Serumtryptase, so dass ein kontinuierlicher Anstieg auch bei SM mit HAT ein Progressionszeichen darstellen kann [3, 29].
Verlaufskontrolle (mit oder ohne Therapie) |
|
V.a. Resistenz/ |
|
Eine teilweise oder vollständige Rückbildung von C-Findings ohne gleichzeitige Verschlechterung von anderen C-Findings gilt als gutes bzw. komplettes klinisches Ansprechen. Daneben sind das Ausmaß des Rückgangs von KM-Infiltration, Tryptase und AP im Serum, KIT D816V Mutationslast und Splenomegalie zu berücksichtigen. Insbesondere unter dem neuen TKI Avapritinib kann eine komplette Remission erreicht werden, (Nachweis der SM nicht mehr möglich) [33, 48]. Zur Erfassung der Lebensqualität und anderer subjektiver Parameter eignen sich unter anderem standardisierte Symptomfragebogen wie der Mastozytose-Aktivitäts-Score (MAS) oder der Lebensqualitätsfragebogen Mastozytose (MCQoL) (Download über https://moxie-gmbh.de/).
9Literatur
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al. International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood. 2022;140(11):1200-28. DOI:10.1182/blood.2022015850
Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022;36(7):1703-19. DOI:10.1038/s41375-022-01613-1
Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Updated Diagnostic Criteria and Classification of Mast Cell Disorders: A Consensus Proposal. Hemasphere. 2021;5(11):e646. DOI:10.1097/HS9.0000000000000646
Valent P, Akin C, Sperr WR, et al. New Insights into the Pathogenesis of Mastocytosis: Emerging Concepts in Diagnosis and Therapy. Annu Rev Pathol. 2023;18:361-86. DOI:10.1146/annurev-pathmechdis-031521-042618
Valent P, Horny HP, Escribano L, et al. Diagnostic criteria and classification of mastocytosis: a consensus proposal. Leuk Res. 2001;25(7):603-25.
Brockow K. Epidemiology, prognosis, and risk factors in mastocytosis. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34(2):283-95. DOI:10.1016/s0145-2126(01)00038-8 DOI:10.1016/j.iac.2014.01.003
Schwaab J, Cabral do OHN, Naumann N, et al. Importance of Adequate Diagnostic Workup for Correct Diagnosis of Advanced Systemic Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020;8(9):3121-7 e1. DOI:10.1016/j.jaip.2020.05.005
Arock M, Hoermann G, Sotlar K, et al. Clinical impact and proposed application of molecular markers, genetic variants, and cytogenetic analysis in mast cell neoplasms: Status 2022. J Allergy Clin Immunol. 2022;149(6):1855-65. DOI:10.1016/j.jaci.2022.04.004
Erben P, Schwaab J, Metzgeroth G, et al. The KIT D816V expressed allele burden for diagnosis and disease monitoring of systemic mastocytosis. Ann Hematol. 2014;93(1):81-8. DOI:10.1007/s00277-013-1964-1
Jawhar M, Schwaab J, Hausmann D, et al. Splenomegaly, elevated alkaline phosphatase and mutations in the SRSF2/ASXL1/RUNX1 gene panel are strong adverse prognostic markers in patients with systemic mastocytosis. Leukemia. 2016;30(12):2342-50. DOI:10.1038/leu.2016.190
Jawhar M, Schwaab J, Schnittger S, et al. Molecular profiling of myeloid progenitor cells in multi-mutated advanced systemic mastocytosis identifies KIT D816V as a distinct and late event. Leukemia. 2015;29(5):1115-22. DOI:10.1038/leu.2015.4
Schwaab J, Schnittger S, Sotlar K, et al. Comprehensive mutational profiling in advanced systemic mastocytosis. Blood. 2013;122(14):2460-6. DOI:10.1182/blood-2013-04-496448
Jawhar M, Schwaab J, Horny HP, et al. Impact of centralized evaluation of bone marrow histology in systemic mastocytosis. Eur J Clin Invest. 2016;46(5):392-7. DOI:10.1111/eci.12607
Naumann N, Jawhar M, Schwaab J, et al. Incidence and prognostic impact of cytogenetic aberrations in patients with systemic mastocytosis. Genes Chromosomes Cancer. 2018;57(5):252-9. DOI:10.1002/gcc.22526
Shah S, Pardanani A, Elala YC, et al. Cytogenetic abnormalities in systemic mastocytosis: WHO subcategory-specific incidence and prognostic impact among 348 informative cases. Am J Hematol. 2018;93(12):1461-6. DOI:10.1002/ajh.25265
Jawhar M, Döhner K, Kreil S, et al. KIT D816 mutated/CBF-negative acute myeloid leukemia: a poor-risk subtype associated with systemic mastocytosis. Leukemia. 2019;33(5):1124-34. DOI:10.1038/s41375-018-0346-z
Jawhar M, Schwaab J, Alvarez-Twose I, et al. MARS: Mutation-Adjusted Risk Score for Advanced Systemic Mastocytosis. J Clin Oncol. 2019:JCO1900640. DOI:10.1200/JCO.19.00640
Jawhar M, Schwaab J, Meggendorfer M, et al. The clinical and molecular diversity of mast cell leukemia with or without associated hematologic neoplasm. Haematologica. 2017;102(6):1035-43. DOI:10.3324/haematol.2017.163964
Jawhar M, Schwaab J, Naumann N, et al. Response and progression on midostaurin in advanced systemic mastocytosis: KIT D816V and other molecular markers. Blood. 2017;130(2):137-45. DOI:10.1182/blood-2017-01-764423
Munoz-Gonzalez JI, Alvarez-Twose I, Jara-Acevedo M, et al. Proposed global prognostic score for systemic mastocytosis: a retrospective prognostic modelling study. Lancet Haematol. 2021;8(3):e194-e204. DOI:10.1016/S2352-3026(20)30400-2
Pardanani A, Shah S, Mannelli F, et al. Mayo alliance prognostic system for mastocytosis: clinical and hybrid clinical-molecular models. Blood Adv. 2018;2(21):2964-72. DOI:10.1182/bloodadvances.2018026245
Lubke J, Schwaab J, Christen D, et al. Prognostic Impact of Organomegaly in Mastocytosis: An Analysis of the European Competence Network on Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(2):581-90 e5. DOI:10.1016/j.jaip.2022.10.051
Riffel P, Jawhar M, Gawlik K, et al. Magnetic resonance imaging reveals distinct bone marrow patterns in indolent and advanced systemic mastocytosis. Ann Hematol. 2019;98(12):2693-701. DOI:10.1007/s00277-019-03826-4
Riffel P, Schwaab J, Lutz C, et al. An increased bone mineral density is an adverse prognostic factor in patients with systemic mastocytosis. J Cancer Res Clin Oncol. 2020;146(4):945-51. DOI:10.1007/s00432-019-03119-3
Kennedy VE, Perkins C, Reiter A, et al. Mast cell leukemia: clinical and molecular features and survival outcomes of patients in the ECNM Registry. Blood Adv. 2023;7(9):1713-24. DOI:10.1182/bloodadvances.2022008292
Valent P, Sotlar K, Sperr WR, et al. Refined diagnostic criteria and classification of mast cell leukemia (MCL) and myelomastocytic leukemia (MML): a consensus proposal. Ann Oncol. 2014;25(9):1691-700. DOI:10.1093/annonc/mdu047
Sperr WR, Kundi M, Alvarez-Twose I, et al. International prognostic scoring system for mastocytosis (IPSM): a retrospective cohort study. Lancet Haematol. 2019;6(12):e638-e49. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30166-8
Lyons JJ. Hereditary Alpha Tryptasemia: Genotyping and Associated Clinical Features. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(3):483-95. DOI:10.1016/j.iac.2018.04.003
Nedoszytko B, Arock M, Lyons JJ, et al. Clinical Impact of Inherited and Acquired Genetic Variants in Mastocytosis. Int J Mol Sci. 2021;22(1). DOI:10.3390/ijms22010411
DeAngelo DJ, George TI, Linder A, et al. Efficacy and safety of midostaurin in patients with advanced systemic mastocytosis: 10-year median follow-up of a phase II trial. Leukemia. 2018;32(2):470-8. DOI:10.1038/leu.2017.234
Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al. Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med. 2016;374(26):2530-41.
DeAngelo DJ, Radia DH, George TI, et al. Safety and efficacy of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: the phase 1 EXPLORER trial. Nat Med. 2021;27(12):2183-91. DOI:10.1038/s41591-021-01538-9
Gotlib J, Reiter A, Radia DH, et al. Efficacy and safety of avapritinib in advanced systemic mastocytosis: interim analysis of the phase 2 PATHFINDER trial. Nat Med. 2021;27(12):2192-9. DOI:10.1038/s41591-021-01539-8
Reiter A, Gotlib J, Alvarez-Twose I, et al. Efficacy of avapritinib versus best available therapy in the treatment of advanced systemic mastocytosis. Leukemia. 2022;36(8):2108-20. DOI:10.1038/s41375-022-01615-z
Reiter A, Schwaab J, DeAngelo DJ, et al. Efficacy and safety of avapritinib in previously treated patients with advanced systemic mastocytosis. Blood Adv. 2022;6(21):5750-62. DOI:10.1182/bloodadvances.2022007539
Casassus P, Caillat-Vigneron N, Martin A, et al. Treatment of adult systemic mastocytosis with interferon-alpha: results of a multicentre phase II trial on 20 patients. Br J Haematol. 2002;119(4):1090-7. DOI:10.1046/j.1365-2141.2002.03944.x
Hauswirth AW, Simonitsch-Klupp I, Uffmann M, et al. Response to therapy with interferon alpha-2b and prednisolone in aggressive systemic mastocytosis: report of five cases and review of the literature. Leuk Res. 2004;28(3):249-57. DOI:10.1016/s0145-2126(03)00259-5
Lubke J, Naumann N, Metzgeroth G, et al. Response and resistance to cladribine in patients with advanced systemic mastocytosis: a registry-based analysis. Ann Hematol. 2023;102(8):2077-85. DOI:10.1007/s00277-023-05180-y
Lubke J, Schwaab J, Naumann N, et al. Superior Efficacy of Midostaurin Over Cladribine in Advanced Systemic Mastocytosis: A Registry-Based Analysis. J Clin Oncol. 2022;40(16):1783-94. DOI:10.1200/JCO.21.01849
Kluin-Nelemans HC, Oldhoff JM, Van Doormaal JJ, et al. Cladribine therapy for systemic mastocytosis. Blood. 2003;102(13):4270-6. DOI:10.1056/NEJM199202273260907
Ustun C, Gotlib J, Popat U, et al. Consensus Opinion on Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation in Advanced Systemic Mastocytosis. Biol Blood Marrow Transplant. 2016;22(8):1348-56. DOI:10.1016/j.bbmt.2016.04.018
Ustun C, Reiter A, Scott BL, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for advanced systemic mastocytosis. J Clin Oncol. 2014;32(29):3264-74. DOI:10.1200/JCO.2014.55.2018
Castells M, Butterfield J. Mast Cell Activation Syndrome and Mastocytosis: Initial Treatment Options and Long-Term Management. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(4):1097-106. DOI:10.1016/j.jaip.2019.02.002
Lemal R, Fouquet G, Terriou L, et al. Omalizumab Therapy for Mast Cell-Mediator Symptoms in Patients with ISM, CM, MMAS, and MCAS. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019;7(7):2387-95 e3. DOI:10.1016/j.jaip.2019.03.039
Valent P, Akin C, Escribano L, et al. Standards and standardization in mastocytosis: consensus statements on diagnostics, treatment recommendations and response criteria. Eur J Clin Invest. 2007;37(6):435-53. DOI:10.1111/j.1365-2362.2007.01807.x
Alvarez-Twose I, Matito A, Morgado JM, et al. Imatinib in systemic mastocytosis: a phase IV clinical trial in patients lacking exon 17 KIT mutations and review of the literature. Oncotarget. 2017;8(40):68950-63. DOI:10.18632/oncotarget.10711
Valent P, Akin C, Hartmann K, et al. Midostaurin: a magic bullet that blocks mast cell expansion and activation. Ann Oncol. 2017;28(10):2367-76. DOI:10.1093/annonc/mdx290
Gotlib J, Pardanani A, Akin C, et al. International Working Group-Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment (IWG-MRT) & European Competence Network on Mastocytosis (ECNM) consensus response criteria in advanced systemic mastocytosis. Blood. 2013;121(13):2393-401. DOI:10.1182/blood-2012-09-458521
10Aktive Register (Stand 10/2023)
Europäisches Kompetenznetzwerk Mastozytose (ECNM)
Kontakt:
Prof. Dr. Peter Valent
Medical University of Vienna
Department for Internal Medicine I
Division for Hematology and Hemostaseology
Waehringer Guertel 18-20
1090 Vienna, Austria
peter.valent@meduniwien.ac.at
Deutschlandweites Register Eosinophilie- und Mastzellerkrankungen (GREM)
Kontakt:
Prof Dr. Andreas Reiter
Unverisitätsmedizin Mannheim
Hämatologie und Onkologie
Theodor-Kutzer Ufer 1-3
68167 Mannheim
Andreas.reiter@medma.uni-heidelberg.de
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
European Competence Network on Mastocytosis (ECNM): https://www.ecnm.eu/
17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Balabanov, Stefan |
Klinik für Medizinische Onkologie und Hàmatologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
CH-8091 Zürich
Schweiz
|
Ja
Novartis
Blueprint
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis
Blueprint
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Jawhar, Mohamad |
Helios Klinikum Pforzheim (seit 02/2023)
Universitätsmedizin Mannheim (bis 02/2023)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Panse, Jens |
Uniklinik RWTH Aachen
|
Ja
Blueprint Medicines
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Blueprint Medicines
|
Nein
|
Ja
Blueprint Medicines
|
Nein
|
| Reiter, Andreas |
Universitätsklinikum Mannheim
Theodor-Kutzer-Ufer 1-3
68167 Mannheim
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Ja
Abbvie
AOP
AstraZeneca
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Ja
Abbvie
AOP
Blueprint
BMS
Cogent
GSK
Incyte
Novartis
|
Nein
|
| Schwaab, Juliana |
Universitätsmedizin Mannheim
|
Ja
Blueprint
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Blueprint
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Sperr, Wolfgang Reinhard |
Medizinische Universität Wien
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AbbVie, Blueprint-Medicines, BMS-Celgene, Incyte, Jazz, Novartis, Otsuka, Pfizer, Servier, StemLine, Thermo Fisher
|
Ja
Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
| Valent, Peter |
Medizinische Universität Wien, Ludwig Boltzmann Institut
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Blueprint
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| von Bubnoff, Nikolas |
UKSH Campus Lübeck
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorare für Vorträge Fa. Janssen, Novartis, BMS, Blueprint
|
Nein
|
Ja
Reisekosten Fa. Janssen
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
