Mantelzell-Lymphom [ÄNDERUNGSMODUS]

ICD-10 C83.1

Stand Juni 2023

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Autorinnen und Fachgesellschaften

1Zusammenfassung

Das Mantelzell - Lymphom wird histologisch als indolentes (zytisches) Lymphom klassifiziert, zeigt einen heterogenen, bei einem Teil der Patientinnen und Patienten (Pat.) aggressiven Verlauf. Pathognomonisch ist die chromosomale Translokation t(11;14) mit konsekutiver Überexpression von Cyclin-D1.

Die große Mehrzahl der Patienten wird in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose kann mittels des klinischen MCL International Prognostic Index (MIPI) bzw. etablierter biologischer Faktoren (blastische Variante, Ki-67, p53-Alteration (Mutationen in PCR oder NGS, Überexpression in der Immunhistochemie) abgeschätzt werden. Der MIPI-c führt die klinische Prognoseabschätzung mit dem biologischen Marker Ki67 zusammen, und erlaubt eine differenziertere Risikoabschätzung, ohne zurzeit eine Therapiestratifizierung nach sich zu ziehen. Die mediane Überlebenszeit liegt für alle Patienten bei etwa 5 Jahren, mit erheblichen Unterschieden in den verschiedenen Risikogruppen.

Die große Mehrzahl der Pat. wird in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Die Prognose kann mittels des klinischen MCL International Prognostic Index (MIPI) bzw. etablierter biologischer Faktoren (blastische Variante, Ki-67, p53-Alteration (Mutationen in PCR oder NGS, Überexpression in der Immunhistochemie) abgeschätzt werden. Der MIPI-c führt die klinische Prognoseabschätzung mit dem biologischen Marker Ki-67 zusammen, und erlaubt eine differenziertere Risikoabschätzung, zusätzlich fordert die aktuelle WHO-Klassifikation die Bestimmung des TP53-Mutationsstatus. Die mediane Überlebenszeit lag historisch bei etwa 5 Jahren, mit erheblichen Unterschieden in den verschiedenen Risikogruppen. Der Einfluss neuer Therapieergebnisse lässt eine Verbesserung der Prognose der aktuellen Patientengeneration erwarten.

Der Therapieanspruch bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom ist das Erreichen einer Langzeitremission mit Verlängerung der Überlebenszeit. Die Therapie orientiert sich vor allem am Allgemeinzustand. Jüngere Patienten werden mit einer aggressiven, Cytarabin-haltigen Chemotherapie und anschließender autologer Stammzelltransplantation mit Rituximab-Erhaltung behandelt, bei älteren Patienten wird eine Immunchemotherapie mit anschließender Rituximab-Erhaltungstherapie empfohlen.

Der Therapieanspruch bei Pat. mit Mantelzell-Lymphom ist das Erreichen einer Langzeitremission mit Verlängerung der Überlebenszeit. Die Therapie orientiert sich vor allem am Allgemeinzustand. Jüngere Pat. werden mit einer intensiven, Cytarabin-haltigen Chemotherapie in Kombination möglichst mit Ibrutinib (off label) plus/minus autologer Stammzelltransplantation mit anschließender Ibrutinib/Rituximab-Erhaltungstherapie behandelt. Bei älteren Pat. wird eine Immunchemotherapie mit anschließender Rituximab-Erhaltungstherapie empfohlen.

Im Krankheitsrückfall erfolgt eine individuelle Abschätzung der geeigneten Therapie unter Berücksichtigung klinischer und biologischer Faktoren und dem Krankheitsverlauf (POD 24)(POD24). Optionen umfassen erneute Immunchemotherapie, zielgerichtete Therapien, Transplantationsverfahren und aktuell zusätzlichbei Ibrutinib-Versagen die CAR-T-Zell-Therapie. Im Frührezidiv (innerhalbRezidiv innerhalb der ersten 24 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie, POD (POD 24) haben sich zielgerichtete Substanzen (BTK-Inhibitoren)ist dabei der BTK-Inhibitor Ibrutinib konventionellen Therapien überlegen gezeigt.

2Grundlagen

3[Kapitel nicht relevant]

4Klinisches Bild

5Diagnose

5.1Diagnostik bei Erstdiagnose

Die Diagnostik beruht auf der histologischen Untersuchung des befallenen Lymphknotens. Im charakteristischen, zytologischen Bild stellt sich der Zellkern unregelmäßig und mit einer Einkerbung dar, das Chromatin ist dicht, das Zytoplasma schmal. Daneben gibt es ein ganzes Spektrum von Varianten, bei denen die Lymphomzellen eher lymphozytisch (wie bei der CLL), pleomorph oder blastär imponieren. Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/. Zur Abgrenzung von anderen Lymphomentitäten ist der immunhistochemische Nachweis einer Cyclin-D1-Überexpression oder einer t(11;14) in der Fluoreszenz In Situ Hybridisierung (FISH) obligat. Ki-67 sollte obligat bestimmt werden, die aktuelle WHO/ICC-Klassifikation fordert zudem eine p53-Immunhistochemie oder Mutationsanalyse [1, 2].

Da die Therapie des Mantelzell-Lymphoms vom Ausbreitungsstadium abhängt, ist eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn essentiell (Staging). Hierzu gehören (Erstuntersuchung):

Anamnese, insbesondere von B-Symptomen
Körperliche Untersuchung
Blutbild, Differenzialblutbild
LDH, β₂-Mikroglobulin
Immunglobuline quantitativ und Eiweiß-Elektrophorese i.S., Immunfixation bei V.a. auf ein monoklonales Immunglobulin
Hepatitis-, HIV-Serologie
Immunphänotypisierung peripheres Blut (nur bei leukämischem Verlauf)
Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie, Immunphänotypisierung (KM)
CT Hals/Thorax/Abdomen
(alternativ: Sonographie zur Verlaufskontrolle)
Fertilitätsberatung
Endoskopische Diagnostik wird nur bei eindeutiger klinischer Symptomatik empfohlen

Die Durchführung einer 18F-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT) wird bei geplanter lokaler Strahlentherapie in frühen Stadien aufgrund der therapeutischen Konsequenzen empfohlen (CAVE: Ein PET-CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung, die Kostenübernahme ist daher nicht gesichert).

Je nach geplanter Therapie sind Untersuchungen der Lungenfunktion (Hochdosis-Konsolidierung) und der Herzfunktion (CHOP, Ibrutinib) vor Therapiebeginn obligat.

5.1.1Erstdiagnose

Die Diagnostik beruht auf der histologischen Untersuchung des befallenen Lymphknotens. Im charakteristischen, zytologischen Bild stellt sich der Zellkern unregelmäßig und mit einer Einkerbung dar, das Chromatin ist dicht, das Zytoplasma schmal. Daneben gibt es ein ganzes Spektrum von Varianten, bei denen die Lymphomzellen eher lymphozytisch (wie bei der CLL), pleomorph oder blastär imponieren. Zur Abgrenzung von anderen Lymphomsubtypen ist der immunhistochemische Nachweis einer Cyclin-D1-Überexpression oder einer t(11;14) in der Fluoreszenz In Situ Hybridisierung (FISH) obligat. Ki67 sollte obligat bestimmt werden, empfohlen wird zusätzlich zumindest eine p53-Immunhistochemie.

Da die Therapie des Mantelzell-Lymphoms vom Ausbreitungsstadium abhängt, ist eine ausführliche Diagnostik vor Therapiebeginn essentiell (Staging). Hierzu gehören (Erstuntersuchung):

Anamnese, insbesondere von B-Symptomen
Körperliche Untersuchung
Zellzählung, Differenzialblutbild
LDH, β²-Mikroglobulin
Immunglobuline quantitativ, bei V.a. auf ein monoklonales Immunglobulin: Immunfixation
Hepatitis-, HIV-Serologie
Oberflächenmarker durch FACS-Analyse (nur bei leukämischem Verlauf)
Knochenmarkzytologie, Knochenmarkhistologie
CT Hals/Thorax/Abdomen
(alternativ: Sonographie zur Verlaufskontrolle)

Die Durchführung einer 18F-FDG-Positronen-Emissions-Tomographie (PET-CT) wird bei geplanter lokaler Radiatio in frühen Stadien aufgrund der therapeutischen Konsequenzen empfohlen (CAVE: Ein PET-CT ist nicht Gegenstand des Leistungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung, die Kostenübernahme ist daher nicht gesichert).

Je nach geplanter Therapie sind Untersuchungen der Lungenfunktion (Hochdosis-Konsolidierung) und des Herzens (CHOP, Ibrutinib) vor Therapiebeginn obligat.

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Patienten mit Mantelzell-Lymphomen sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Ein Therapie - Algorithmus ist in Patientinnen und Patienten mit Mantelzell-Lymphomen sollten, wenn immer möglich, im Rahmen von klinischen Studien behandelt werden. Die Therapiealgorithmen sind in den AbbildungAbbildungen 1 und 2 dargestellt.

Abbildung 1: Therapiealgorithmus

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AZ – Allgemeinzustand; Therapie: allo SZT – allogene Stammzelltransplantation, auto SZT – autologe Stammzelltransplantation, BEAM – Carmustin/Etoposid/Cytarabin/Melphalan, BR – Rituximab/Bendamustin, R-Cb – Rituximab/Chlorambucil, R-CHOP - Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison, VR-CAP - Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Bortezomib/Prednison, R-DHAP – Dexamethason/hochdosiertes Cytarabin/Cisplatin, R-Erhaltung – Rituximab Erhaltung, R-Mono – Rituximab Monotherapie, ABTHAM – Hochdosistherapie mit Ganzkörperbestrahlung (Total Body Irradiation)/ Cytarabin/Melphalan, w&w – abwarten (watch & wait); CR – komplette Remission, NR – keine Remission (Non Response), PR – partielle Remission; POD24 – Krankheitsprogression innerhalb von 2 Jahren.

6.1.1Erstlinientherapie

Abbildung 2: Therapiealgorithmus für die Erstlinientherapie

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AZ – Allgemeinzustand; w&w – abwarten (watch & wait); R-CHOP - Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison; I-Ibrutinib, R-DHAP – Dexamethason/hochdosiertes Cytarabin/Cisplatin; VR-CAP - Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Bortezomib/Prednison; BR – Bendamustin/Rituximab; autoSZT – autologe Stammzelltransplantation; CR – komplette Remission; NR – keine Remission (Non Response); PR – partielle Remission;
¹I – Ibrutinib, R (Rituximab)-Erhaltung off label
²die Dauer der R-Erhaltung beträgt 3 Jahre, von Ibrutinib 2 Jahre

Für die Minderheit der PatientenPat., die in einem limitierten Stadium I-II mit geringer Tumorlast diagnostiziert werden, kannkönnen eine verkürzte Immunchemotherapie mit konsolidierender Strahlentherapie oder eine alleinige RadiatioBestrahlung diskutiert werden. PatientenPat. im Stadium I-II mit hoher Tumorlast sollten wie PatientenPat. in fortgeschrittenen Stadien behandelt werden.
Bei jüngeren Patienten (≤65 Jahre) stellt ein dosisintensiviertes Konzept (Induktion plus Hochdosiskonsolidierung mit autologer Stammzelltransplantation) aufgrund des deutlich verlängerten progressionsfreien und Gesamt-Überlebens die Standardtherapie dar Bei indolentem klinischen Verlauf mit niedriger Tumorlast, leukämischer Präsentation ohne nodalen Befall) oder biologischem Niedrigrisiko (Ki-67 <10%) kann zunächst eine engmaschige „watch & wait“ Strategie verfolgt werden und erst bei Progress eine Therapie eingeleitet werden . Eine Cytarabin-haltige Induktionstherapie führt zusätzlich zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben . Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 3 Jahre verlängert nach autologer Stammzelltransplantation das progressionsfreie und das Gesamt-Überleben [3], siehe Anhang Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse.
Bei älteren Patienten sind mögliche Kombinationsregime VR-CAP, R-Bendamustin oder R-CHOP (siehe Anhang Bei jüngeren Pat. (≤65 Jahre) führt eine Cytarabin-haltige Induktionstherapie (R-CHOP/R-DHAP)gefolgt von autologer Stammzelltransplantation zu einem signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben im Vergleich zu R-CHOP, gefolgt von autologer Stammzelltransplantation (SZT) Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle). Allerdings rezidiviert aufgrund des aggressiveren Krankheitsverlaufs die Mehrzahl der Patienten innerhalb weniger Jahren, wenn keine Erhaltungstherapie geplant wird. Die Gabe von Bortezomib anstelle von Vincristin (VR-CAP) führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien und Gesamt-Überlebens [9], siehe Anhang . Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 3 Jahre nach autologer SZT verlängert das progressionsfreie (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse[10]. R-Bendamustin erzielt trotz seiner relativ guten Verträglichkeit (keine Alopezie) langanhaltende Remission in den eher indolenten Fällen. Bei sehr fitten Patienten mit hohem Risikoprofil kann das R-BAC-500 Regime diskutiert werden . In einer randomisierten Studie führte die zusätzliche Gabe von Ibrutinib (off label) während der Induktion (mit R-CHOP) und für 2 Jahre in der Erhaltung zu einem signifikant verbesserten progressionsfreien und tendenziell auch Gesamtüberleben [11]. Eine Fludarabin-haltige Induktion (R-FC) wird aufgrund hoher Toxizität und höherer Mortalität im Vergleich zu R-CHOP nicht empfohlen . Ob eine autologe SZT zusätzlich zu Ibrutinib den Langzeitverlauf verbessert, ist zurzeit nicht gesichert, kann aber vorzugsweise bei hohem Risiko (Ki-67 ≥30%) diskutiert werden [12, 13].
Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab führt nach R-CHOP zu einer signifikanten Verlängerung der Remissionsdauer und der Gesamtüberlebenszeit . Der Vorteil einer R-Erhaltung nach R-Bendamustin ist nur in retrospektiven Analysen belegt.
Bei älteren Pat. sind mögliche Kombinationsregime VR-CAP, R-Bendamustin+/- Ibrutinib (off label) oder R-CHOP (siehe Anhang Medikamentöse Tumortherapie - Protokolle):
- Die Gabe von Bortezomib anstelle von Vincristin (VR-CAP) führt zu einer Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens [14].
- R-Bendamustin hat eine relativ gute Verträglichkeit (keine Alopezie). Es erzielt langanhaltende Remission in den eher indolenten Fällen. Die Hinzunahme einer Ibrutinib-Dauertherapie verbessert das PFS, aber nicht das OS [15].
- Bei sehr fitten Pat. mit hohem Risikoprofil kann das R-BAC-500 Regime diskutiert werden [16].
Bei indolentem klinischen Verlauf mit niedriger Tumorlast, leukämischer Präsentation ohne nodalen Befall) oder biologischer Marker (Ki67 <10%) kann zunächst eine engmaschige „watch & wait“ Strategie verfolgt werden und erst bei Progress eine Therapie eingeleitet werden Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab führt nach R-CHOP oder BR zu einer signifikanten Verlängerung der Remissionsdauer und der Gesamtüberlebenszeit [17].. Der Vorteil einer R-Erhaltung nach R-Bendamustin ist in retrospektiven und prospektiven (nicht randomisierten) Analysen belegt [15, 18]. Üblicherweise wird eine Rituximab-Erhaltungstherapie für 2 Jahre durchgeführt (+/-Ibrutinib-Dauertherapie), nach einer autologen SZT für 3 Jahre (+ Ibrutinib für 2 Jahre).

Informationen zum Zulassungsstatus sind in Mantelzell-Lymphom Zulassung zusammengefasst.

6.1.2Rezidiv / Progress / Refraktärität

Abbildung 3: Therapiealgorithmus Rezidiv, Progress oder Refraktärität

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w&w – abwarten (watch & wait); POD24 – Krankheitsprogression innerhalb von 2 Jahren.
¹off label,
²eine allogene Transplantation sollte bei jüngeren Patienten in der Regel erst nach CAR-T-Zellen diskutiert werden .

Auch im Rezidiv ist die Immunchemotherapie speziell bei initialer Remissionsdauer ≥24 Monate eine Behandlungsoption. Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie.
Speziell bei Frührezidiven (POD 24) scheint Ibrutinib einer erneuten Chemotherapie überlegen zu sein [19, 20, 21]. Zu beachten ist die Therapiesequenz, wenn eine CAR-T-Zell-Therapie perspektivisch in Frage kommt.
Speziell bei Frührezidiven (POD 24) scheint Ibrutinib einer erneuten Chemotherapie überlegen zu sein . Bei Rezidiven nach einem BTK-Inhibitor ist häufig ein aggressiver Verlauf zu beobachten. Die kürzlich zugelassene CAR-T-Zell-Therapie erzielt in diesem Patientengut lange anhaltende Remissionen . Bei älteren Patienten kann (das für MCL nicht zugelassene) Venetoclax in bis zur Hälfte der Patienten eine Remission erzielen , allerdings ist die Ansprechdauer begrenzt.
Auch im Rezidiv ist die Immunchemotherapie, insbesonderebei initialer Remissionsdauer ≥24 Monate eine Behandlungsoption. Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie.
Bei Patienten mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung ist Lenalidomid ebenfalls einer Chemotherapie überlegen Bei Rezidiven nach einem BTK-Inhibitor (BTKi) ist häufig ein aggressiver Verlauf zu beobachten. Die kürzlich zugelassene CAR-T-Zell-Therapie erzielt in diesem Patientengut lange anhaltende Remissionen [22]. Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten bei vergleichbarer Verträglichkeit . Bei älteren Pat. kann (das für MCL nicht zugelassene) Venetoclax in bis zur Hälfte der Fälle eine Remission erzielen [23]. , allerdings ist die Ansprechdauer begrenzt. Pirtobrutinib erzielt z.T. langanhaltende Remissionen in ca. der Hälfte der BTKi-Versager [24]. In frühen Studien erzielt auch der bispezifische Antikörper Glofitamab in Kombination mit Obinutuzumab in der Mehrheit der BTKi-Versager Remissionen [25].
Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus erzielt bei Patienten mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nur eine kurze Remissionsdauer (Median 2,9 Monate) Bei Pat. mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung ist Lenalidomid ebenfalls einer Chemotherapie überlegen [26], siehe , allerdings sind die Ergebnisse einer BTK-Inhibitortherapie unterlegen, zudem sind die Ansprechraten nach einer BTKi-Therapie moderat. Die Kombination mit Rituximab führt zu höheren Ansprechraten bei vergleichbarer Verträglichkeit Mantelzell-Lymphom - Zulassung; ggf. kann eine Kombination z.B. mit Bendamustin-Rituximab erwogen werden [27].
Der Proteasomeninhibitor Bortezomib erzielt in der Monotherapie ebenfalls nur kurze Remissionen, je nach Vortherapie kann das VR-CAP-Regime oder R-HAD-Bortezomib diskutiert werden [14, 28, 29].
Der mTOR-Inhibitor Temsirolimus erzielt bei Pat. mit mehrfach rezidivierter oder refraktärer Erkrankung nur eine kurze Remissionsdauer (Median 2,9 Monate) [30], siehe Mantelzell-Lymphom - Zulassung; ggf. kann eine Kombination z.B. mit Bendamustin-Rituximab erwogen werden [31]. Allerdings liegen wenige Ergebnisse nach einer BTK-Therapie vor.

6.1.3Konsolidierung / Erhaltung

Frühe Studien lassen einen Vorteil einer Rituximab-Erhaltungstherapie bei Rituximab-unvorbehandelten PatientenPat. vermuten [32].
Wenn die autologe Transplantation bei fitten PatientenPat. nicht bereits in der Primärtherapie eingesetzt worden ist, kann sie im ersten Rezidiv diskutiert werden.
Bei Hochrisikopatienten (Bei Hochrisikopat. (TP53-Alteration, Ki67>30%, blastoides MCL) ist unter einem BTK-Inhibitor nur eine kurzzeitige Remission zu erwarten, eine allogene Transplantation sollte bei jüngeren Pat. in der Regel erst nach CAR-T-Zellen diskutiert werden p53-Alteration, Ki67>30%, blastoides MCL) ist unter einem BTK-Inhibitor nur eine kurzzeitige Remission zu erwarten, daher sollte bei unzureichendem Ansprechen bereits frühzeitig eine Konsolidierung erwogen werden (allogene Transplantation bei jüngeren Patienten, CAR-T-Zellen?) [3, 33].

6.2Therapiemodalitäten

6.2.1[Kapitel nicht relevant]

6.2.2[Kapitel nicht relevant]

6.2.3Medikamentöse Therapie

Die Ergebnisse von randomisierten klinischen Studien mit den einzelnen Substanzen und den Kombinationen sind in Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie des Mantelzell-Lymphoms geeigneten Medikamente sind in Studienergebnisse Mantelzell-Lymphom zusammengefasst. Informationen über den Zulassungsstatus der für die Therapie des Mantelzell-Lymphoms geeigneten Medikamente sind in Zulassungsstatus Mantelzell-Lymphom für Deutschland, Österreich und die Schweiz aufgeführt.

6.2.3.1Bendamustin

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Zulassungsstudie zum Vergleich von Bendamustin vs CHOP, jeweils in Kombination mit Rituximab, waren 94 Patienten mit MZL eingeschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 35,1 vs 22,1 Monate signifikant gegenüber dem CHOP-Kontrollarm verlängert. In der BRIGHT-Studie waren 74 MZL-Patienten eingeschlossen. Die Remissionsrate war mit 94% im Bendamustin/ Rituximab-Arm ebenfalls hoch, Daten zur Überlebenszeit liegen noch nicht vor, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse. Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). Sie erfordern Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

Bendamustin ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In der Zulassungsstudie zum Vergleich von Bendamustin vs. CHOP, jeweils in Kombination mit Rituximab, waren 94 Pat. mit MZL eingeschlossen. Das mediane progressionsfreie Überleben war mit 35,1 vs. 22,1 Monaten signifikant gegenüber dem CHOP-Kontrollarm verlängert. In der BRIGHT-Studie waren 74 MZL-Pat. eingeschlossen. Die Remissionsrate war mit 94% im Bendamustin/ Rituximab-Arm ebenfalls hoch, Daten zur Überlebenszeit liegen noch nicht vor. Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 betreffen die Blutbildung: Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (12%), Anämie (2,5%). Sie erfordern Dosisanpassungen. Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

6.2.3.2Bortezomib

Der Proteasomeninhibitor Bortezomib wurde zuerst für die Therapie von PatientenPat. mit Multiplem Myelom zugelassen. Seine Wirksamkeit bei PatientenPat. mit Mantelzell-Lymphom wurde in einer Reihe von Phase II-Studien in Kombination mit Zytostatika, Steroiden und Rituximab gezeigt. In einer Phase-III-Studie war Bortezomib anstelle von Vincristin als Teil eines R-CHOP-Regimes wirksamer als Vincristin in Bezug auf Remissionsrate, progressionsfreies und Gesamt-Überleben, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse [12]. In dieser Studie wurde Bortezomib intravenös appliziert, die subkutane Gabe ist ebenfalls von der EMA zugelassen. Besondere Nebenwirkungen der Monotherapie sind Thrombozytopenie und periphere Neuropathie. Letztere tritt seltener nach subkutaner als nach intravenöser Applikation auf. Weitere Nebenwirkungen sind Reaktivierung des Varizella zoster-Virus (Aciclovir-Prophylaxe empfohlen) und pulmonologische Komplikationen wie Pneumonitis, interstitielle Pneumonie oder ARDS.

6.2.3.3CAR-T-Zellen

PatientenPat. mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom, die unter oder nach Therapie mit BTK-Inhibitoren eine Krankheitsprogression zeigen, haben eine ausgesprochen schlechte Prognose. Wie in einer multizentrischen Phase II-Studie (ZUMA II) gezeigt werden konnte, erzielte eine gegen das Oberflächenantigen CD19 gerichtete Therapie mit CAR-T-Zellen (KTE-X19) (KTE-X19, Brexucabtagene autoleucel) bei diesen prognostisch ungünstigen Verläufen hohe Ansprechraten und anhaltende Remissionen. Die Therapie mit KTE-X19Brexucabtagene autoleucel wurde im Januar 2021 durch die EMA für das rezidivierte oder refraktäre Mantelzell-Lymphom zugelassen. Die zum Teil ernsten und lebensbedrohlichen Nebenwirkungen entsprachen dem, was auch bei anderen CAR-T-Zell Therapien beobachtet wurde [22]).

6.2.3.4Cyclophosphamid

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei indolenten Lymphomen, wird beim Mantelzell-Lymphom aber vor allem in Kombinationen mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Lymphom-Schemata intravenös appliziert.

6.2.3.5Cytarabin

Cytarabin gehört zu den Nukleosid-Analoga. Es ist seit mehr als 40 Jahren Standard in der Induktionstherapie von PatientenPat. mit akuter myeloischer Leukämie (AML). In einer Phase-III-Studie bei jüngeren Patienten mit Mantelzell-Lymphom war die Kombination R-DHAP x 3 (Rituximab, Dexamethason, hochdosiertes Cytarabin, Cisplatin) in Kombination mit R-CHOP x 3 einer reinen R-CHOP Therapie in Bezug auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben überlegen, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse [9]. Nebenwirkungen von hochdosiertem Cytarabin sind vor allem Hämatotoxizität, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis und Alopezie. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktionen steigt das Risiko für Neurotoxizität.

6.2.3.6Dexamethason

Dexamethason ist ein hochwirksames Steroid. Beim Mantelzell-Lymphom wird es in der Induktionstherapie bei jüngeren PatientenPat. beim R-DHAP-Regime eingesetzt (siehe Kapitel 6.2.3.5, Cytarabin). Nebenwirkungen entsprechen denen anderer Steroide (siehe Kapitel 6.2.3.10, Prednison/Prednisolon).

6.2.3.7Doxorubicin

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es wird beim Mantelzell-Lymphom vor allem in Kombination mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison (CHOP) und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. In der bisher größten Studie zur Therapie des Mantelzell-Lymphoms führte die Therapie mit R-CHOP zu Remissionsraten von 86%, einem mittleren progressionsfreien Überleben von 28 Monaten und zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit gegenüber einer Kombination von Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab, siehe Studienergebnisse Mantelzell-Lymphom [17]. In zwei kleineren randomisierten Studien wurde gezeigt, dass die Kombination Bendamustin/Rituximab dem R-CHOP mindestens gleichwertig ist in Bezug auf Remissionsraten und progressionsfreies Überleben ist. Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Kritische Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie, das Risiko steigt abspeziell oberhalb einer kumulativen Dosis von 550 mg/m². Nebenwirkungen von CHOP im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der PatientenPat. auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Infektionen. Doxorubicin muss strikt intravenös appliziert werden. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

6.2.3.8Ibrutinib

Ibrutinib ist ein Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Diese Kinase spielt eine zentrale Rolle in der Entwicklung, Differenzierung, Signalübertragung und dem Überleben von B LymphozytenB-Lymphozyten. Ibrutinib führte in einer multizentrischen, randomisierten Studie gegenüber Temsirolimus zu einer Steigerung der Remissionsraten auf 72%, zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,43; Median 8,4 Monate), zur Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten krankheitsassoziierter Symptome und zur Senkung der Nebenwirkungen. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens war statistisch nicht signifikant, möglicherweise auch beeinflusst durch Switching vom Kontroll- in den Ibrutinib-Arm [15]. Nebenwirkungen der Ibrutinib-Monotherapie in der Studie MCL3001 vom Schweregrad CTCAE 3/4 waren Neutropenie (13%), Thrombozytopenie (9%), Anämie (8%), Fatigue (4%), Diarrhoe (3%) und Fieber (1%). Schwere Nebenwirkungen tragen signifikant seltener als im Temsirolimus-Arm auf. Ibrutinib wird oral appliziert.

6.2.3.9Lenalidomid

Lenalidomid ist eine immunmodulatorisch wirksame Substanz. Bei PatientenPat. mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom führte es in einer multizentrischen, randomisierten Phase-II-Studie gegenüber einer Therapie nach Wahl des Arztes zur Erhöhung der Remissionsrate von 11 auf 40% und zur Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,61; Median 3,5 Monate) [26]. Die Gesamtüberlebenszeit wurde nicht signifikant verlängert. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Neutropenie, Anämie, Fatigue, Thrombozytopenie, Diarrhoe und Obstipation. Schwere Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei ≥5% der PatientenPat. auftraten, waren Neutropenie (44%), Thrombozytopenie (18%), Anämie (8%) und febrile Neutropenie (6%). Lenalidomid wird oral appliziert.

6.2.3.10Prednison / Prednisolon

Prednison oder Prednisolon sind häufig eingesetzte Glukokortikoide. Sie sind fester Bestandteil des CHOP-Regimes und seiner Modifikationen. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms u. a. Osteoporose und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen insbesondere bei CLL-PatientenCLL-Pat. sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

6.2.3.11Rituximab

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Die Kombination mit Chemotherapie-Regimen wie CHOP führt zu einer Steigerung der Remissionsraten und zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit im Vergleich zur Chemotherapie allein, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse. Nach erfolgreicher Induktionstherapie mit R-CHOP verlängert eine Rituximab-Erhaltungstherapie die progressionsfreie und die Gesamtüberlebenszeit [17]. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann (speziell bei ausgeprägter leukämischer Ausschwemmung) zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Intensivpflichtigkeit führen. Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden.

6.2.3.12Temsirolimus

Temsirolimus ist ein mTOR Kinase – Inhibitor. Zuerst wurde es für die Therapie von PatientenPat. mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom zugelassen. Die Wirksamkeit beim Mantelzell-Lymphom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie bei PatientenPat. mit Rezidiv/Refraktarität im Vergleich zu einer Therapie nach Wahl des Arztes/Zentrums belegt [31]. Temsirolimus führte zu einer Remissionsrate von 22% und zu einer statistisch signifikanten Verbesserung von progressionsfreiem Überleben, siehe Mantelzell-Lymphom Studienergebnisse. Bei über 5% der PatientenPat. in der Phase-III-Studie aufgetretene schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) bei Mantelzell-Lymphom waren Thrombozytopenie (59%), (Anämie (20%), Neutropenie (15%), Asthenie (11%), Infektionen (9%), Diarrhoe (7%), Exanthem (7%), Dyspnoe (7%) und Mukositis (6%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR Kinase-Inhibitoren ist eine Pneumonitis. Temsirolimus wird intravenös appliziert.

6.2.3.13Venetoclax

Venetoclax ist ein Arzneimittel der Wirkstoffklasse der B-Cell-Lymphoma-2-Protein (Bcl-2)-Hemmer. Durch Blockade des antiapoptotisch wirksamen Bcl-2 induziert es den programmierten Zelltod. Mittels einer Monotherapie mit Venetoclax konnte in einer Phase I Studie in der Subgruppe von PatientenPat. mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom ein vielversprechendes Gesamtansprechen bei 75% der PatientenPat. mit einer CR-Rate von 21% erzielt werden [23]. Darüber hinaus wurden kürzlich Ergebnisse einer Phase II Studie publiziert, die hohe Effektivitätsraten für die Kombinationstherapie von Ibrutinib mit Venetoclax zeigten. Häufigste Nebenwirkungen von Venetoclax sind Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infekte der oberen Luftwege, Fatigue und eine Erhöhung von Phosphat im Blut. Als schwere Nebenwirkungen können febrile Neutropenie, Pneumonie und ein initiales Tumorlyse-Syndrom auftreten. Venetoclax wird oral appliziert.

6.2.3.14Vincristin

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Beim Mantelzell-Lymphom ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP. Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

7Rehabilitation

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

9Literatur

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10Aktive Studien

11Therapieprotokolle

12Studienergebnisse

13Zulassungsstatus

14Links

15Anschriften der Verfasser

Prof. Dr. med. Christian Buske

Universitätsklinikum Ulm
Innere Medizin III
Inst. f. Experimentelle Tumorforschung

Albert-Einstein-Allee 11

89081 Ulm

christian.buske@uni-ulm.de

Dr. med. Anne Cairoli

Service d'hématologie et Laboratoire Central d'Hématologie
Centre Hospitalier Universitaire Vaudois CHUV

Rue du Bugnon 46

CH-1011 LAUSANNE

anne.cairoli@chuv.ch

Prof. Dr. med. Martin Dreyling

Klinikum der Universität München
Med. Klinik und Poliklinik III Großhadern

Marchioninistr. 15

81377 München

martin.dreyling@med.uni-muenchen.de

Univ.-Prof. Dr. med. Georg Heß

Universitätsmedizin Mainz
III. Medizinische Klinik
Universitäres Centrum f. Tumorerkrankungen (UCT)

Langenbeckstr. 1

55131 Mainz

georg.hess@unimedizin-mainz.de

Prof. Dr. Eva Hoster

Institut für Medizinische Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE)
Ludwig-Maximilians-Universität München

Marchioninistr. 15

81377 München

ehoster@ibe.med.uni-muenchen.de

Prof. Dr. med. Ulrich J. M. Mey

Kantonsspital Graubünden
Medizinische Onkologie und Hämatologie

Loestr. 170

CH-7000 Chur

ulrich.mey@ksgr.ch

Melanie Nowak

(für die Patientensicht)

mnowack@uni-bremen.de

Prof. Dr. Christiane Pott

Universitätsklinikum Schleswig-Holstein,
Campus Kiel
Medizinische Klinik II
Hämatologie / Onkologie

Arnold-Heller-Str. 3, Haus 50

24105 Kiel

c.pott@med2.uni-kiel.de

Ao. Univ. Prof. Dr. Markus Raderer

Med. Universität in Wien
Universitätsklinik f. Innere Medizin I
Klinische Abt. für Onkologie

Währinger Gürtel 18-20

A-1090 Wien

markus.raderer@meduniwien.ac.at

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften

Autor*in	Anstellung¹	Beratung / Gutachten²	Aktien / Fonds³	Patent / Urheberrecht / Lizenz⁴	Honorare⁵	Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen⁶	Andere finanzielle Beziehungen⁷	Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten⁸
Buske, Christian	Universitätsklinikum Ulm	Ja Gilead Sciences, Janssen, Roche, Pfizer, BeiGene, Celltrion, AbbVie, Incyte, Regeneron, MorphoSys, Novartis, Sobi	Nein	Nein	Ja Roche/Genentech, Janssen, BeiGene, Novartis, Pfizer, Incyte, AbbVie, Gilead Sciences, Celltrion, MorphoSys, Regeneron, Sobi	Ja Roche/Genentech, Janssen, Celltrion, MSD, Pfizer, Amgen, AbbVie	Nein	Nein
Cairoli, Anne	Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Dreyling, Martin	Freistaat Bayern, LMU Klinikum, Marchioninistrasse 15 81377 München	Ja scientific advisory board: Abbvie, Astra Zeneca, Beigene, BMS/Celgene, Gilead/Kite, Janssen, Lilly/Loxo, Novartis, Roche	Nein	Nein	Ja Vortragshonorare: Astra Zeneca, Beigene, Gilead/Kite, Janssen, Lilly, Novartis, Roche	Ja institutionell: Abbvie, Bayer, BMS/Celgene, Gilead/Kite, Janssen, Roche	Ja Reisekosten (Kongress): Janssen, Celgene, Roche	Nein
Heß, Georg	Universitätsmedizin Mainz	Ja Abbvie, AstraZeneca, Beigene, Gilead/Kite, Janssen, Lilly, Roche	Ja vermutlich in Streufonds, keine spezifischen Fonds mit Fokus Pharmazie.	Nein	Ja Abbvie, AstraZeneca, Beigene, Gilead/Kite, Janssen, Lilly, Roche	Ja Abbvie, Gilead/Kite, Janssen	Nein	Nein
Hoster, Eva	Ludwig-Maximilians-Universität München	Nein	Nein	Nein	Ja Honorar für Podcast MedScape InDiscussion zum Thema Mantelzell-Lymphom für WebMD LLC	Nein	Nein	Nein
Mey, Ulrich J. M.	Kantonsspital Graubünden Loestrasse 170 7000 Chur Schweiz	Ja Advisory Board Tätigkeit für Janssen-Cilag, AbbVie, Roche, Celgene/BMS, Lilly, Amgen	Nein	Nein	Nein	Nein	Ja Reisekostenunterstützung (Kongress) durch Janssen-Cilag, Abbvie, Roche, Celgene/BMS, AstraZeneca, Amgen	Nein
Nowak, Melanie	LHM München Sozialreferat	Nein	Nein	Nein	Nein	Nein	Nein	Nein
Pott, Christiane	Christian-Albrecht-Universität Kiel	Ja Firma Roche, Lilly, Kite/Gilead, Abbvie, Novartis	Nein	Nein	Ja Firma Janssen, Lilly, Kite/Gilead, Abbvie, Novartis	Ja Fa. Roche	Nein	Nein
Raderer, Markus	Medizinische Universität Wien	Nein	Nein	Nein	Ja Beigene, Celgene, Eli Lilly, Ipsen, Novartis, Gilead Galapagos, Roche	Nein	Nein	Nein

¹ - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
² - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
³ - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
⁴ - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
⁵ - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
⁶ - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
⁷ - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
⁸ - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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Reference:

Quellenangabe:

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I	Befall einer einzigen Lymphknotenregion oder Vorliegen eines einzigen oder, lokalisierten extranodalen Herdes
II	Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells oder Vorliegen lokalisierter extranodaler Herde und Befall einer oder mehrerer Lymphknotenregionen auf einer Seite des Zwerchfells
III	Befall von zwei oder mehr Lymphknotenregionen auf beiden Seiten des Zwerchfells oder Befall von lokalisierten extranodalen Herden und Lymphknotenbefall, so dass ein Befall auf beiden Seiten des Zwerchfells vorliegt
IV	disseminierter Befall eines oder mehrerer extralymphatischer Organe mit oder ohne Befall von Lymphknoten