Lungenkarzinom, kleinzellig (SCLC)

Im Stadium I und IIA (Tumore unter 5 cm Größe ohne Lymphknotenbefall) werden etwa nur 5% der Patienten mit SCLC diagnostiziert. Zumeist handelt es sich um Patienten, die mit dem Befund eines peripheren Rundherdes operiert werden und erst die Histologie das Vorliegen eines SCLC zeigt. In einer Datenbankanalyse der National Cancer Database der USA wurden 1574 Patienten erfasst und ausgewertet, die nach einer solchen Resektion auf verschiedene Weise weiterbehandelt wurden [12]. Nach alleiniger OP betrugen die 5-Jahresüberlebensraten 40% (n=388), nach zusätzlicher adjuvanter Chemotherapie 52% (n=544) und nach zusätzlich prophylaktischer Schädelbestrahlung (PCI) knapp 70% (n=99). Die mediastinale Nachbestrahlung erbrachte keinen weiteren Überlebensvorteil. Aufgrund der retrospektiven Daten kann nach operativer Resektion eine adjuvante Chemotherapie mit 4 Zyklen Cisplatin/Etoposid empfohlen werden, die Aussagekraft zur PCI ist aufgrund der geringen Fallzahl und einer möglichen Patientenselektion eingeschränkt.

Die Datenbankanalyse von Raman et al [13] hat bei insgesamt 1948 operierten SCLC-Fällen im Stadium T1-2N0 das erforderliche Ausmaß der Resektion untersucht. Diese Patienten wurden entweder mit einer Keilresektion (n=609), einer Segmentresektion (n=96) oder einer Lobektomie (n=1233) reseziert. Zu 75% wiesen die Patienten ein Stadium IA, zu 10% ein Stadium IB und zu 15% ein Stadium II auf. Eine adjuvante Chemotherapie erhielten 35% der Patienten, 10% eine zusätzliche Schädelbestrahlung. Die Fünfjahresüberlebensraten betrugen 31% und 35% für Keilresektion und Segmentresektion, sie lagen bei Lobektomie mit 45% deutlich darüber. Somit sollte bei primärer Operation diese in Form einer Lobektomie mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen.

Wird ein SCLC im Stadium VLD über klassische Diagnostik vor Einleitung einer Therapie nachgewiesen, so steht neben der primären OP mit adjuvanter Therapie auch die kombinierte simultane Strahlenchemotherapie als Therapieoption zur Verfügung.

Auf diese Therapiemodalität und ihre Ergebnisse wird im Detail in Kapitel 6.1.1.2. eingegangen.

Leider liegen keine stadienbezogenen, randomisierten Vergleiche zwischen den beiden Therapiemodalitäten OP oder simultane Chemo-Strahlentherapie vor. Zwei ältere randomisierte Studien haben Patienten nach alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie zwischen einer Operation mit anschließender Radiotherapie oder einer alleinigen Radiotherapie randomisiert, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse. Bei 146 bzw. 69 randomisierten Patienten konnte kein Unterschied zwischen den Armen festgestellt werden. In Fallserien und Phase-II-Studien wurden für eine solche neoadjuvante Therapiestrategie bei Patienten im Stadium N0 5-Jahres-Überlebensraten von 50-70% und für Patienten mit N1 zwischen 35-40% beobachtet.

Der Wert einer prophylaktischen Schädelbestrahlung ist in den Stadien N0-1 nicht gesichert. Registerdaten deuten aber auf eine Erhöhung der 5-Jahres Überlebensrate nach operativer Resektion durch die PCI hin. Ihr Einsatz muss im Einzelfall besprochen werden.

Etwa ein Drittel der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom befindet sich bei Erstdiagnose im Stadium Limited Disease (Tumore mit T3 oder T4 Merkmal oder N1/N2/N3 Befall). Hier besteht ein kurativer Therapieanspruch. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen im Bereich von 30-35%. Standard ist die simultane kombinierte Strahlenchemotherapie.
Wirksamste Chemotherapie ist die Kombination von Cisplatin und Etoposid über 4 Zyklen. Cisplatin/Etoposid kann ohne Dosiseinschränkung parallel zur Radiotherapie mit tolerablem Nebenwirkungsprofil eingesetzt werden. Cisplatin besitzt eine gut belegte, strahlensensibilisierende Wirkung, zu Carboplatin liegen weniger Daten vor. Die Standarddosis von Cisplatin sollte 75-90mg/m² am Tag 1 betragen, kann jedoch zur besseren Verträglichkeit auch auf 25-30 mg/m² Tag 1-3 aufgeteilt werden. Bei Cisplatin-unfitten Patienten ist Carboplatin eine Alternative. Die Strahlentherapie sollte spätestens mit Beginn des dritten Zyklus gestartet werden, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse.
Mögliche Strahlentherapieoptionen sind eine hyperfraktionierte, akzelerierte Strahlentherapie mit 2 x täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis von 45 Gy (in Phase-II-Studien bis 60 Gy) oder eine konventionell fraktionierte, einmal tägliche Radiotherapie mit 1,8 bis 2,0 Gy ED und einer Gesamtdosis von bis zu 66 Gy. Der randomisierte Vergleich dieser beiden Möglichkeiten erbrachte in der CONVERT-Studie von Faivre-Finn et al [15] keinen signifikanten Unterschied, die 3-Jahresüberlebensrate lag in der Studie für hyperfraktionierte RT bei 43% und für konventionelle RT bei 39%. Auch die CALGB-Studie von Bogart et al [16] zeigte keine signifikanten Unterschiede. 638 Patienten erhielten entweder eine simultane Chemo-Strahlentherapie mit 2x täglicher RT bis 45 Gy oder eine 1x tägliche RT mit einer GHD von 70 Gy. 60% erhielten eine Strahlentherapie in IMRT-Technik. Mit dem ersten Zyklus Chemotherapie wurde bei 45% der Patienten mit der Strahlentherapie begonnen, bei 81% wurde Cisplatin als Chemotherapiebasis verwendet. Das mediane Überleben lag bei knapp zweieinhalb Jahren, die Fünfjahresüberlebensrate bei 29% im 2x täglichen Bestrahlungsarm und 34% im 1x täglichen Bestrahlungsarm. Die Rate der Nebenwirkungen war nicht unterschiedlich, Ösophagus-Komplikationen traten bei 17% der Patienten auf.

Eine dosisgesteigerte hyperfraktionierte Radiotherapie mit 2 x täglicher hyperfraktionierter RT bis 60 Gy wurde in der randomisierten Phase-II-Studie von Grønberg et al [16] eingesetzt. Insgesamt wurden 176 Patienten behandelt, die Zwei-Jahresüberlebensraten betrugen 74% bei 60 Gy verglichen mit 48% bei 45 Gy. Die häufigsten Nebenwirkungen waren hämatologischer Art mit Neutropenie in 80% der Fälle. Eine neutropenische Infektion wurde bei 27% gesehen. Die Ösophagitis-Rate betrug 21 vs. 18%. In beiden Therapiearmen verstarben drei Patienten an therapiebedingten Komplikationen. Das Konzept stellt derzeit noch kein Standardvorgehen dar, eine Überprüfung in einer randomisierten Phase-III-Studie steht aus.

Eine Übersicht zu den Ergebnissen der randomisierten Studien mit dem Vergleich konventionell vs. hyperfraktionierte Strahlentherapie zeigt die nachfolgende Tabelle 7.

Siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse.

Immuntherapie in Kombination mit simultaner Chemo-Strahlentherapie.

Das Konzept wird derzeit in mehreren Studien getestet. Es liegen bisher keine ausreichenden Daten zum Nebenwirkungsprofil und auch zur Wirksamkeit bei LD-SCLC vor, so dass eine Zugabe der Immuntherapie zur simultanen Chemo-Strahlentherapie bisher nicht etabliert ist.

Immuntherapie Erhaltung nach simultaner Chemo-Strahlentherapie

Die Stimuli-Studie von Peters et al [18] randomisierte LD-SCLC Patienten nach simultaner Chemo-Strahlentherapie bei fehlender Progression auf eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab 1 mg/kg und Ipilimumab 3 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Gaben und anschließend Fortsetzung der Nivolumab-Therapie für ein Jahr vs. Beobachtung. Bei insgesamt 153 Patienten betrug die Rate der progressionsfreien Patienten nach zwei Jahren im Nivolumab-Ipilimumab-Arm 40% und im Placebo-Arm 43%. Auch das Überleben nach drei Jahren war mit 49% im Immuntherapiearm und 51% im Beobachtungsarm nicht unterschiedlich. Die Immuntherapie verursachte in 96% der Patienten ein SAE, bei 61% der Patienten lagen Grad 3/4 Nebenwirkungen vor. 5% der Patienten (4 Patienten) verstarben an Komplikationen. Die Immuntherapie musste bei 55% der Patienten aufgrund von Toxizitäten abgebrochen werden.

Eine Erhaltungstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab nach simultaner Chemo-Strahlentherapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom ist daher aktuell keine Therapieoption. Die hohe Abbruchrate schränkt die Aussage zur Wirksamkeit der Therapie in erheblichem Maße ein. Die Ergebnisse einer alleinigen PD(L)-1 Antikörper-Erhaltung im Stadium LD sind bisher nicht veröffentlicht.

Erläuterungen zur Simultanen Chemo-Strahlentherapie

Die simultane Chemo-Strahlentherapie ist dem konsekutiven Vorgehen überlegen und ist daher die präferierte Therapieoption.

Ein konsekutives Vorgehen sollte daher nur im Rahmen individueller Therapiekonzepte bei Vorliegen von Kontraindikationen gegenüber einer simultanen Chemo-Strahlentherapie zum Einsatz kommen.

Carboplatin-haltige Protokolle sind adjuvant und im Rahmen von simultanen Chemostrahlentherapie-Konzepten nicht ausreichend geprüft und sollten daher hier nur bei eindeutigen Kontraindikationen gegenüber Cisplatin zum Einsatz kommen. Eine initiale Chemotherapie mit Carboplatin und Etoposid mit nachfolgender konsolidierender Strahlentherapie kann für Patienten in deutlich eingeschränktem Allgemeinzustand eine Therapieoption sein, wenn die Standardtherapie mit Cisplatin und Etoposid nicht möglich sein sollte.

Eine mögliche Therapieoption ist auch die Durchführung einer simultanen hyperfraktionierten Chemostrahlentherapie mit Cisplatin/Etoposid im ersten Zyklus und paralleler RT mit 2x1,5 Gy pro Tag ab dem ersten Behandlungstag bis zu einer Gesamtherddosis (GHD) von 45 Gy und Wechsel auf die Kombination Cisplatin/Irinotecan für die weiteren drei alleinigen Chemotherapiezyklen. Dieses Vorgehen ist dem Standardvorgehen mit Fortsetzung von Cisplatin/Etoposid gleichwertig [19].

Auf die Gabe anthrazyklinhaltiger Protokolle sollte im Rahmen der simultanen Chemostrahlentherapie aufgrund der schlechteren Wirksamkeit und der höheren Toxizität verzichtet werden. Ebenso werden Konzepte mit Dosisintensivierung außerhalb von Studien nicht empfohlen.

Eine prophylaktische Bestrahlung des Schädels reduziert das Risiko für das Auftreten von Hirnmetastasen von 40% bei nicht-bestrahlten Patienten auf unter 10% bei schädelbestrahlten Patienten und verbessert die 5-Jahresüberlebensrate um absolut 5% [20].

Die PCI ist daher etablierter Therapiebestandteil für Patienten nach simultaner CT-RT.

Die PCI kann mit Einschränkungen der kognitiven Fähigkeit verbunden sein. Mehrere Studien haben daher versucht, durch Aussparung des Hippocampus eine Reduktion dieser Nebenwirkung zu erreichen. Eine spanische Studie von Rodríguez de Dios et al [21] schloss 150 Patienten ein, 75 erhielten eine klassische PCI mit 25 Gy in 10 Fraktionen und die andere Hälfte die gleiche PCI mit Hippocampus-Schonung. Hier ließ sich ein besserer Schutz der neurokognitiven Fähigkeiten durch die Hippocampus-Schonung nachweisen. Die Raten einer deutlichen Verschlechterung lagen bei 8.7% vs 20.6%. Eine zweite Studie aus den Niederlanden von Belderbos et al [22] schloss 168 Patienten ein. Auch hier wurden 25 Gy in 10 Fraktionen mit und ohne Hippocampus-Schonung eingesetzt. Hier lagen die Raten einer deutlichen Verschlechterung der neurokognitiven Fähigkeiten bei 29% vs 28% und waren somit nicht unterschiedlich. In beiden Studien war die Rate neu auftretender Hirnfiliae nicht unterschiedlich und auch das Überleben gleich.

Eine Hippocampus-Schonung reduziert somit nicht die Wirksamkeit der PCI und verschlechtert nicht das Überleben. Der Einfluss auf die Schonung der neurokognitiven Fähigkeiten ist allerdings nicht eindeutig gesichert.

60-70% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom befinden sich bei Erstdiagnose im Stadium Extensive Disease. Standard ist die medikamentöse Tumortherapie mit Chemotherapie und Immuntherapie. Sie führt neben einer Verbesserung der Symptomkontrolle und damit Lebensqualitätssteigerung zu einer deutlichen Verlängerung des Überlebens. Unter Chemo-Immuntherapie beträgt die mediane Überlebenszeit der ED-Patienten ca. 12 Monate, die 2-Jahresüberlebensrate 20-25% und die 3-Jahresüberlebensrate 15-20%. Die Hinzunahme der Immuntherapie hat somit die 3-Jahresüberlebensraten der Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie verdreifacht.

Medikamentöse Tumortherapie (ED)

Ein Algorithmus für die Auswahl der Chemo-Immuntherapie im Stadium IV ist in Abbildung 6 dargestellt.

Die Empfehlung zur Therapiesteuerung bei Patienten mit Hirnfiliae beruht auf retrospektiven Daten zur Wirksamkeit einer stereotaktischen Radiotherapie und auf Subgruppenanalysen der Erstlinienstudien zur kombinierten Immuntherapie. Daher sind diese Empfehlungen nicht durch prospektive kontrollierte Studien gesichert.

Die Ergebnisse zur systemischen Therapie bei Extensive Disease können folgendermaßen zusammengefasst werden, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse:

• Chemotherapie

  • Platinhaltige Therapieschemata erreichen signifikant höhere komplette Remissionsraten als nicht-platinhaltige Kombinationstherapien. In Metaanalysen sind die Ergebnisse in Bezug auf das Gesamtüberleben nicht einheitlich. In einer Metaanalyse von 5.530 Patienten fand sich kein signifikanter Unterschied in den Überlebensraten nach 6, 12 oder 24 Monaten [23].

  • Bei der Auswahl der Platin-Substanz zeigt die Mehrzahl der Studien eine etwas höhere Wirksamkeit von Cisplatin verglichen mit Carboplatin. In einer Metaanalyse auf der Basis individueller Daten waren Cisplatin und Carboplatin äquieffektiv und die Remissionsraten gleich, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Das Nebenwirkungsprofil von Carboplatin ist günstiger. Die beiden Platinderivate stehen in der Therapie des Stadiums ED gleichberechtigt nebeneinander.

  • Das Erreichen der vollen Platin-Zieldosis ist ein wichtiger prognostischer Faktor.

  • Die Kombination von Cisplatin / Etoposid erreicht Remissionsraten von 60-70% bei Patienten mit Extensive Disease.

  • In einer platinhaltigen Kombinationstherapie sind Irinotecan und Etoposid bei Patienten in Mitteleuropa und Nordamerika äquieffektiv.

  • In einer platinhaltigen Kombinationstherapie sind auch Topotecan und Etoposid bei Patienten in Mitteleuropa und Nordamerika äquieffektiv. Topotecan kann dabei sowohl intravenös als auch oral eingesetzt werden.

  • Anthrazyklinhaltige Protokolle wie z.B. ACO oder ACE (Doxorubicin oder Epirubicin plus Cyclophosphamid / Vincristin oder Etoposid). sind wirksam, werden aber aufgrund der Anthrazyklin-assoziierten Kardiotoxizität, evtl. verstärkt durch eine zusätzliche Strahlentherapie, heute nicht mehr in der Primärtherapie eingesetzt.

  • Dosisintensivierung steigert die Remissionsraten, verlängert aber nicht die Gesamtüberlebenszeit.

  • Polychemotherapie mit Addition von Ifosfamid und Antrazyklinen oder auch Taxanen zu Platin/Etoposid erhöht die Remissionsrate und verlängert gering die Überlebenszeit, ist aber mit deutlich höherer Toxizität verbunden. Diese Kombinationstherapien stellen daher keine Standard Protokolle dar.

  • Auch die alternierende Gabe unterschiedlicher Kombinationstherapien verbessert die Überlebenszeit nicht, verglichen mit einer sequenziellen Therapie.

• Immuntherapie

  • Zum Vergleich Chemotherapie alleine vs. Chemotherapie plus Immuntherapie liegen inzwischen mehrere randomisierte Phase-III-Studien vor.

  • Die Hinzunahme von Ipilimumab alleine hat das Überleben der Patienten nicht verlängert [24].

  • Die IMpower 133-Studie [25] randomisierte 403 Patienten entweder auf Carboplatin/Etoposid allein oder auf das gleiche Regime plus den PD-L1 Antikörper Atezolizumab. Die Remissionsraten waren nicht unterschiedlich (60% vs. 64%), die 12 Monate PFS-Rate aber im Atezolizumab-Arm mit 12,6% vs. 5,4% deutlich höher. Die mediane Überlebenszeit war signifikant um 2 Monate von 10,3 auf 12,3 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,76). Die 2-Jahresüberleben lagen bei 22% vs. 18%. Ein längeres Follow-Up steht nicht zur Verfügung.

  • In der CASPIAN-Studie [26] führte der Anti-PD-L1 Antikörper Durvalumab in Kombination mit Platin/Etoposid gegenüber Platin/Etoposid ebenfalls zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit von 10,3 auf 13,0 Monate (Hazard Ratio 0,73). Die 2-Jahresüberlebensraten betrugen 22% vs. 14%. CASPIAN ist die einzige Studie mit verfügbaren 3-Jahresüberlebensraten. Diese lagen bei 18% vs. 6%.

  • Die Hinzunahme von Tremelimumab als CTLA-4 Antikörper hat in der CASPIAN-Studie das Überleben der Patienten nicht verbessert.

  • Die Keynote 604-Studie [27] prüfte Pembrolizumab als Zugabe zu Platin und Etoposid. Obwohl diese Studie statisch nicht signifikant war (HR 0,80, p=0,016), betrugen auch hier die 2-Jahresüberlebensraten 23% vs. 11%.

  • Die ASTRUM Studie [28] prüfte den PD-1 Antikörper Serplulimab in Kombination mit Platin + Etoposid. Hier wurden insgesamt 585 Patienten aus China aufgenommen. Das mediane Überleben war mit 15,4 vs. 10,9 Monaten deutlich verlängert. 2-Jahres Überlebensdaten liegen bei kurzem Follow-Up noch nicht vor.

  • Die ebenfalls rein chinesische Phase-III-Studie CAPSTONE-1 [29] zeigte für den anti-PD-L1 Antikörper Adebrelimab in Kombination mit Carboplatin/ Etoposid einen OS-Vorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie (15,3 Monate vs. 12,8 Monate; HR 0,72)

  • Alle Studien mit PD-(L)-1 Hinzunahme zeigen somit einen klaren Vorteil für die Immuntherapie, so dass die Kombination heute Standard in der Erstlinientherapie ist.

  • Atezolizumab ist in Kombination mit Carboplatin und Etoposid, Durvalumab in Kombination mit Cisplatin oder Carboplatin plus Etoposid für die Erstlinientherapie zugelassen. In der CASPIAN Studie war die Zugabe von Durvalumab zu Cisplatin/Etoposid um 10% effektiver im Vergleich zu Carboplatin/Etoposid. Ob Selektionseffekte oder Interaktion hierzu beitragen, ist aus diesem Setting nicht eindeutig ersichtlich. Die Therapiedauer ist laut Zulassung nicht begrenzt, die Kombination von Chemo- und Immuntherapie sollte über 4 bis maximal 6 Zyklen erfolgen, anschließend wird die Immuntherapie bis zur Progression fortgeführt.

  • Die Studienergebnisse zur primären kombinierten Chemo-Immuntherapie zeigt die nachfolgende Tabelle 8

Patienten mit ZNS-Metastasen

Die Wirksamkeit einer systemischen Chemotherapie ist intracerebral geringer als außerhalb des ZNS. In älteren Studien war eine alleinige Chemotherapie mit einem kürzeren Überleben im Vergleich zu einer zusätzlich durchgeführten Strahlentherapie verbunden.

In der Regel besteht somit bei Nachweis einer intracerebralen Metastasierung eine Indikation für eine zusätzliche Strahlentherapie. Ausmaß und Zeitpunkt der zusätzlichen lokalen Therapie sind durch neuere Studienergebnisse in Diskussion geraten.

Die FIRE-Studie [30] ist eine Fallsammlung von 710 Patienten mit Hirnmetastasen bei SCLC, die mittels stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden. Jeweils ca. 1/3 der Patienten wiesen 1 bzw. 2-4 oder mehr als 4 Hirnmetastasen auf. Die medianen OS-Zeiten betrugen in den jeweiligen Gruppen 11 Monate, 8,7 Monate und 8,0 Monate. Neue Hirnmetastasen entwickelten 55% der Patienten mit initial einer Metastase und 70% der Patienten mit mehreren Hirnfiliae. Eine Matched- pair-Analyse mit Patienten und Ganzhirnbestrahlung (187 vs. 178 Patienten) zeigte im Überleben ein Vorteil für die Patienten mit stereotaktischer Strahlentherapie, wenn auch die intracerebrale Rezidivrate mit ca. 60% doppelt so hoch war wie nach Ganzhirnbestrahlung mit 30%.

Die alleinige stereotaktische Strahlentherapie ist gegenüber einer Stereotaxie plus Ganzhirnbestrahlung bei Patienten mit 1-3 Hirnmetastasen unterschiedlicher Ätiologie (60% Lungenkarzinome) mit einer deutlich geringeren Einschränkung der neurokognitiven Fähigkeiten verbunden [31].

Eine Ganzhirnbestrahlung kann bei Patienten ohne Metastasen in der Hippocampusregion auch in Form einer Hippocampus-schonenden Bestrahlung durchgeführt werden. Die NRG-Studie [32] konnte bei über 500 Patienten mit Hirnfiliae unterschiedlicher Ätiologie (60% Lungenkarzinome) eine bessere Schonung der neurokognitiven Fähigkeiten bei gleicher Wirksamkeit und Überleben zeigen.

In der IMpower 133-Studie profitierten Patienten mit Hirnmetastasen nicht von der Atezolizumab-Gabe, in der KN 604-Studie hatten Patienten mit Hirnfiliae sogar eher einen Nachteil in der Pembrolizumab-Gruppe. In CASPIAN ist das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit und ohne Hirnfiliae absolut identisch, das Überleben ist im Median günstiger für die Durvalumab-Gruppe (8,7 vs. 11,8 Monate), die Kurven gleichen sich im Verlauf aber wieder an.

Während in IMpower 133 und KEYNOTE 604 vorbehandelte (in der Regel bestrahlte) und stabile Hirnmetasen aufgenommen wurden, waren in CASPIAN 90% der Patienten mit Hirnmetastasen nicht vorbehandelt.

Sowohl Atezolizumab als auch Durvalumab haben die Inzidenz neuer Hirnmetastasen nicht vermindert. Etwa 15% der Patienten ohne initiale Hirnfiliae entwickelten im Verlauf unter der Therapie neue Hirnfiliae.

In CASPIAN erreichten bei Vorliegen von Hirnmetastasen 3 Patienten im Durvalumab-Arm und 4 Patienten im Durvalumab+Tremelimumab ein 3-Jahresüberleben, wo hingegen bei alleiniger Chemotherapie dies bei keinem Patienten zu beobachten war [32].

Die Durchführung einer kombinierten Chemo-Immuntherapie und der initiale Verzicht auf eine zusätzliche Strahlentherapie ist daher bei asymptomatischen Patienten eine Option ebenso wie die Durchführung einer stereotaktischen Strahlentherapie bei Patienten mit einer begrenzten Zahl an Hirnfiliae. Symptomatische Patienten mit multiplen intracerebralen Herden sollten hingegen weiterhin eine frühzeitige Ganzhirnbestrahlung erhalten.

Ältere Patienten und Patienten mit Performance Score 2

Bei älteren Patienten in gutem Allgemeinzustand sind die Ergebnisse mit denen bei jüngeren Patienten vergleichbar. Das Alter per se stellt somit keinen negativen prognostischen Parameter dar. Eine schlechtere Wirksamkeit der Immuntherapie bei Patienten in höherem Alter ist bisher nicht belegt. Zu beachten ist die höhere hämatologische Toxizität der Therapie bei älteren Patienten, die Dosisanpassungen erforderlich macht.

In die Studien zur kombinierten Chemo-Immuntherapie wurden nur Patienten mit Performance Score (PS) 0 und 1 eingeschlossen. Ob PS2-Patienten von einer Zugabe einer Immuntherapie profitieren, ist unklar. Hier sind weitere Studien erforderlich. Die Zulassung schließt PS2-Patienten nicht aus. Im Falle einer durch Tumorlast bedingten PS2-Situation ist die Gabe einer zusätzlichen Immuntherapie trotz fehlender Studiendaten gerechtfertigt.

Bei Patienten in reduziertem Allgemeinzustand aufgrund signifikanter Komorbidität wird eine rein symptomorientierte Therapie oder allenfalls eine Monotherapie mit einem Chemotherapeutikum empfohlen. Eine Mono-Immuntherapie ist nicht geprüft und sollte keine Anwendung finden.

Prädiktoren für eine Immuntherapie-Wirksamkeit

Prädiktoren für die Wirksamkeit einer Immuntherapie sind bisher nicht ausreichen definiert. Die Tumorzellen bei kleinzelligen Lungenkarzinomen exprimieren PD-L1 nur selten, häufiger sind Immunzellen in den Randbereichen des Tumors positiv.

Die PD-L1 Expression war weder in IMpower 133 noch in CASPIAN für die PD-L1-Antikörper Wirksamkeit prädiktiv, in IMpower 133 haben sogar eher die PD-L1 negativen Patienten stärker von Atezolizumab profitiert.

In CASPIAN waren PD-L1-Positivität und das HLA-Merkmal DQB1*03:01 für das Erreichen eines 3-Jahresüberlebens unter Durvalumab plus Tremelimumab günstige Parameter. Für die alleinige Durvalumab-Gabe war HLA-Merkmal DQB1*03:01 nicht prädiktiv.

Die Tumormutationslast war ebenfalls weder in IMpower 133 noch in CASPIAN ein prädiktiver Faktor für die Wirksamkeit des PD-L1-Antikörpers.

• Erhaltungstherapie

  • Erhaltungstherapie mit Zytostatika oder anderen Substanzen verlängert die Überlebenszeit nicht [33].

  • Nach kombinierter Chemo-Immuntherapie sollte die Immuntherapie als Erhaltung bis zum Progress weitergeführt werden.

  • Der Beginn einer Immuntherapie erst nach Abschluss einer Induktionschemotherapie ist wenig effektiv. Die entsprechende Erhaltungstherapiestudie Checkmate-451 [34] mit Nivolumab und Nivolumab plus Ipilimumab vs. Placebo bei Patienten ohne Progress nach 4 Zyklen Platin/Etoposid konnte keinen Vorteil zeigen. Bei insgesamt 854 Patienten konnte weder mit Nivolumab alleine noch mit der Kombination Nivolumab plus Ipilimumab eine signifikante Überlebensverlängerung erreicht werden.

• Durchführung der Therapie und Therapiedauer

  • Das Ansprechen auf die Chemo- und Immuntherapie kann nach 2 Therapiezyklen beurteilt werden. Bei Ansprechen sollte die Kombinationstherapie über insgesamt 4 Zyklen durchgeführt werden. Bei guter Verträglichkeit und zu erwartendem weiterem klinischen Benefit ist auch eine Verlängerung auf bis zu 6 Zyklen möglich mit anschließender Immun-Erhaltungstherapie.

  • Bei fehlendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie ist die Prognose sehr ungünstig. Es kann ein frühzeitiger Wechsel auf eine Zweitlinientherapie erfolgen. Empfohlen wird der Einschluss in klinische Studien zu innovativen Therapiekonzepten.

  • Wichtiger negativer prognostischer Faktor ist die Erhöhung der LDH.

  • Zu Beginn der Chemotherapie kann ein Tumorlyse-Syndrom auftreten oder verstärkt werden.

• Bei Patienten ohne primäre Chemo-Immuntherapie hat die thorakale Nachbestrahlung bei Patienten ohne Progress nach der Erstlinientherapie in einer randomisierten EORTC-Studie [35] nicht zu einer signifikanten Verbesserung im primären Studienendpunkt Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,84; p=0,066), aber zu einer Erhöhung der 2-Jahresüberlebensrate von 3% auf 13% geführt, siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom. Profitiert von der Nachbestrahlung hatten insbesondere weibliche Patienten im Alter unter 70 Jahre mit thorakalem Resttumor.

• Bei primärem Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie ist die konsolidierende Primärtumorbestrahlung nicht geprüft. Diese war weder in IMPOWER-133 noch in CASPIAN vorgesehen. Ob eine konsolidierende Strahlentherapie bei Patienten mit thorakalem Resttumor und sehr guter Remission der Fernmetastasierung auch bei primärem Einsatz einer kombinierten Chemo-Immuntherapie die Langzeitüberlebensrate erhöht, ist unklar. Angesichts der zu erwartenden thorakalen und pulmonalen Toxizität unter laufender Immun-Erhaltungstherapie ist dieses Vorgehen kein Standardverfahren und sollte zunächst im Rahmen von Studien geprüft werden.

• Zur prophylaktischen Schädelbestrahlung bei Extensive Disease liegen unterschiedliche Studienerfahrungen vor. In der EORTC-Studie [36] bei Patienten ohne Progress nach der Erstlinientherapie und ohne klinische Zeichen einer Hirnmetastasierung führte eine PCI gegenüber Beobachtung zu Verbesserung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,68; Median 1,3 Monate), siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom. Allerdings wurden in dieser Studie keine systematischen Schädel MRT-Kontrollen durchgeführt und eine Schädelbestrahlung im Kontrollarm nur bei Auftreten von klinischen Symptomen eines ZNS-Befalls eingeleitet. Eine Zweitlinienchemotherapie erhielten nur 45% der Patienten im Nicht-PCI-Arm vs. 68% im PCI-Arm, Angaben zur Häufigkeit einer Schädelbestrahlung im Kontrollarm fehlen.

• Eine randomisierte japanische Studie [37] hat nur Patienten ohne MRT-basiertem Nachweis von Hirnmetastasen eingeschlossen. Hier erfolgte alle 3 Monate eine MRT Schädel-Untersuchung im Kontrollarm und die Einleitung einer Schädel Bestrahlung bei bildgebendem Nachweis von Hirnmetastasen. In dieser Studie haben 89% der Nicht-PCI Patienten eine Zweitlinienchemotherapie erhalten und von 51 Patienten mit neu aufgetretenen Hirnmetastasen wurden 81% mit Radiotherapie oder Operation behandelt. In dieser Studie war ein leichter, statistisch nicht signifikanter Überlebensnachteil durch die PCI zu beobachten mit einem Median von 11,6 vs. 13,7 Monaten (Hazard Ratio 1,27; p=0,094), siehe Studienergebnisse Lungenkarzinom.

• Ein Verzicht auf eine PCI und eine regelmäßigen MRT-Kontrollen des Schädels ist daher das übliche und am häufigsten eingesetzte Vorgehen. Sollte eine regelmäßige MRT-Kontrolle nicht möglich sein, kann die PCI mit dem Patienten diskutiert werden.

Entwickeln Patienten nach operativer Resektion und adjuvanter Chemotherapie einen intrapulmonalen Zweittumor, muss an die Möglichkeit eines Zweittumors auch anderer Histologie gedacht werden. Bei neuem Rundherd mit Ausschluss eines Lymphknotenbefalls oder einer Fernmetastasierung mittels PET-CT und ggf. weiterem mediastinalem Staging kann hier eine nochmalige primäre Resektion erfolgen. Bei histologischem Nachweis eines SCLC ist unklar, ob eine nochmalige adjuvante Chemotherapie Vorteile bringt.
Wird keine primäre Resektion durchgeführt, sollte eine histologische Sicherung prätherapeutisch angestrebt werden. Bei prätherapeutisch nachgewiesener SCLC-Histologie kann alternativ zur OP eine simultane Chemo-Radiotherapie erfolgen. Bei anderer Histologie sollte eine histologie- und stadienspezifische Therapie eingeleitet werden.

Entwickeln Patienten nach operativer Resektion und adjuvanter Chemotherapie ein lokoregionäres Rezidiv mit mediastinalem Lymphknotenbefall, so bietet sich nach histologischer Sicherung und Ausschluss einer Fernmetastasierung mittels PET-CT die Durchführung einer simultanen Chemo-Strahlentherapie analog zum Vorgehen bei LD an.

Wird im Stadium LD nach abgeschlossener simultaner Chemo-Strahlentherapie eine komplette Remission des Lymphknotenbefalls erreicht, aber der Primärtumor persistiert oder zeigt wieder eine lokale Progression, kann im Einzelfall eine operative Resektion des Primärtumors erwogen werden. Zuvor sollte mittels PET-CT und ggf. weiterem mediastinalem Staging ein N2- oder ein N3-Befall ausgeschlossen werden, ebenso mittels MRT Schädel eine cerebrale Metastasierung. Auf eine Pneumektomie sollte verzichtet werden. Auch eine stereotaktische Strahlentherapie kann im Einzelfall geprüft werden.

Tritt nach Abschluss der simultanen Chemo-Strahlentherapie ein lokoregionäres Rezidiv mit mediastinaler Lymphknotenbeteiligung auf, so bietet sich die Durchführung einer systemischen Therapie mit Chemo- und Immuntherapie analog zur Erstlinientherapie im Stadium ED an.

Wird bei primär metastasierter Erkrankung eine lokale Progression bei stabiler Fernmetastasierung beobachtet, so kann eine lokale Bestrahlung des progredienten Tumors erfolgen. In diesem Falle kann zunächst die Chemo-Immuntherapie bzw. die Immuntherapie fortgeführt werden und ein Wechsel auf eine Zweitlinienchemotherapie erst bei erneuter systemischer Progression erfolgen. Zu beachten ist, dass die Primärtumorbestrahlung unter laufender Immuntherapie bisher nicht in größeren Studien untersucht wurde und möglicherweise ein höheres Risiko für eine pulmonale Toxizität besteht.

Tritt im initialem Stadium VLD oder LD als Rezidiv eine solitäre Nebennieren- oder Hirnmetastase auf, besteht die Option zu einer lokalen Therapie. Diese kann im Falle einer Nebennierenmetastase bevorzugt als Resektion und im Falle einer Hirnmetastasierung bevorzugt als stereotaktische Radiotherapie erfolgen. Ob eine anschließende systemische Chemotherapie die Prognose verbessert, ist unklar. Aufgrund der nun vorliegenden metastasierten Krankheitssituation und den positiven Daten zur Chemo-Immuntherapie ist eine zusätzliche Chemo-Immuntherapie analog zur Primärtherapie im Stadium IV zu empfehlen.
Alternativ zu einem lokalen Vorgehen mit anschließender systemischer Chemo-Immuntherapie kann diese auch primär eingesetzt werden. Prospektive Untersuchungen zum Stellenwert des lokalen Vorgehens liegen nicht vor, die Options-Empfehlung beruht auf Einzelfallbeschreibungen und klinischen Erfahren.

Bei disseminierter Progression bzw. Rezidiv besteht bei Patienten mit ECOG PS 0-2 und mit krankheitsbedingtem ECOG PS 3 die Indikation zu einer systemischen Zweitlinientherapie. Sie führt zur Symptomlinderung und zur Verlängerung der Überlebenszeit. Je nach Zeitpunkt der erneuten Progression kann zwischen einem sensitiven Progress mit Therapiefreiheit von über 90 Tagen und einem refraktären Progress mit Therapiefreiheit unter 90 Tagen unterschieden werden. Diese Unterscheidung ist prognostisch relevant und kann Auswirkung auf die Wahl der Zweitlinientherapie haben. Je später der Progress bzw. das Rezidiv auftritt, desto effektiver ist die Zweitlinientherapie und umso länger der zu erzielende Überlebensgewinn.

Die Ergebnisse zur systemischen Therapie bei Extensive Disease können folgendermaßen zusammengefasst werden, siehe auch Lungenkarzinom Studienergebnisse:

• Chemotherapie

  • Medikamente mit nachgewiesener Wirksamkeit in der Zweitlinie sind Topotecan, Irinotecan einschließlich der liposomalen Formulierung, Paclitaxel, Ifosfamid, Anthrazykline (einschließlich Amrubicin) und Lurbinectedin.

  • Randomisiert geprüft ist Topotecan vs. Best Supportive Care [38]. Topotecan führte zu einer signifikanten Verlängerung der Überlebenszeit von 14 auf 26 Wochen. Der Vorteil war sowohl bei sensitivem wie auch bei refraktärem Rezidiv zu beobachten, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Die orale und die intravenöse Applikation von Topotecan sind gleichwertig.

  • Topotecan ist die einzige derzeit speziell für die second-line-Therapie des SCLC zugelassenen Therapie und wurde daher in Studien als Standard im Vergleichsarm eingesetzt.

  • In einer Studie zum Vergleich von Cisplatin/Etoposid/Irinotecan vs. Topotecan bei Patienten mit sensitivem Rezidiv [39] verlängerte die Kombinationstherapie das mediane Überleben von 12 auf 18 Monate, allerdings ohne Erhöhung bzw. ohne Erreichen eines Langzeitüberlebens über 3 Jahre hinaus, und mit einer deutlich höheren Toxizität, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse.

  • Ebenso wurde in der französischen Studie von Baize et al [40] ein Vorteil für eine erneute Therapie mit Carboplatin/Etoposid gegenüber Topotecan bei Patienten mit sensitivem Rezidiv und mehr als 90-tägiger Therapiefreiheit beobachtet.

  • In weiteren Studien zeigte sich keine Überlegenheit für das ACO-Protokoll und für Einzelsubstanzen wie Amrubicin, Lurbinectedin und liposomalem Irinotecan im Vergleich zur Topotecan-Therapie.

  • Auch die Atlantis-Studie [41] mit dem Vergleich Adriamycin plus Lurbinectedin vs. Topotecan oder ACO im Kontrollarm bei 600 Patienten zeigte keinen Vorteil für die Kombination. Das therapiefreie Intervall musste zumindest 30 Tage betragen. Das mediane Überleben betrug 8,6 Monate im Lurbinectedin-Arm und 7,6 Monate in der Kontrolle. Der Vergleich der Überlebenskurven war nahezu deckungsgleich.

  • Auch die RESILIENT-Studie mit dem Vergleich von liposomalem Irinotecan vs. Topotecan bei 450 Patienten zeigte keinen Vorteil für die liposomal verkapselte Substanz [42].

• Immuntherapie

  • Die Gabe einer Immuntherapie in der Zweitlinie hat zwar in Phase-II-Studien (Checkmate 032) Remissionsraten von ca. 12% erreicht [43], war aber in randomisierten Studien nicht erfolgreich. In der Checkmate-331-Studie zeigte sich in der Gesamtpopulation kein Unterschied zwischen Nivolumab vs. Topotecan in der progressionsfreien und der Gesamtüberlebenszeit [44].

  • Aufgrund des Einsatzes einer Immuntherapie in der Erstlinie kommt der Zweitlinien-Immuntherapie heute keine Bedeutung mehr zu.

• Zielgerichtete Substanzen

  • Antiangiogenetisch wirkende Substanzen sind nach negativen Studien zu Aflibercept, Bevacizumab, Thalidomid, Vandetanib und anderen weder in Erst- noch in Zweitlinie indiziert, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse.

  • Weitere negative randomisierte Phase-II-Studien liegen zu mTOR-Inhibitoren, HDAC-Inhibitoren und BCL-2 Antisense-Substanzen sowie PARP-Inhibitoren vor.

  • Die Erhaltungstherapie-Studie mit dem PARP-Inhibitor Niraparib zeigte weder im progressionsfreien Überleben noch im Gesamtüberleben einen Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen.

  • Die Studien mit Rovalpituzumab-Tesirine (Rova-T), eines gegen DLL-3 gerichteten Drug-Konjugates, waren ebenfalls negativ. TAHOE [45] schloss 442 Patienten ein und verglich Topotecan mit Rova-T bei DLL3 hoch-positivem metastasiertem SCLC. Das mediane Überleben betrug 6,3 Monate im Rova-T-Arm und 8,6 Monate im Topotecan-Arm. Die HR betrug 1,46. Daraufhin wurde die Studie vorzeitig beendet. MERU [46] randomisierte 748 Patienten nach Abschluss einer Chemotherapie und fehlender Progression auf eine Rova-T-Erhaltungstherapie oder Placebo. Auch hier war der Rova-T-Arm eher ungünstiger als der Placebo-Arm mit einem median von 8,5 vs 9,8 Monaten. Die Substanz war zudem mit einer höheren Rate an therapiebedingten Nebenwirkungen wie Pleuraergüssen bei knapp 30% der Patienten, peripheren Ödemen und Photosensitivitätsreaktionen verbunden.

  • Kombinationen von Rova-T mit Nivolumab mit/ohne Ipilimumab erreichten Remissionsraten von 30%, waren allerdings mit hohen Toxizitäten verbunden, was zum Abbruch der Studien führte.

  • Eine neuere Substanz in Prüfung ist AMG-757 (Tarlatamab), ein bispezifischer Antikörper (BiTE-Molekül), der sich zum einen an DLL-3 auf der Oberfläche von kleinzelligen Tumorzellen und zum anderen an CD 3 auf zytotoxischen T-Zellen bindet. Die Substanz wurde bei 66 Patienten eingesetzt [47] und erreichte eine RR von 20% in einem stark vorbehandelten Patientenkollektiv. Hauptnebenwirkungen war das Auftreten eines CRS (Cytokine Release Syndrom) bei 44% der Patienten. Hierzu laufen derzeit weitere Studien.

• Indikation zur Therapie und Differenzialtherapie

  • Bei PS 0-1 Patienten ist der Einsatz einer nochmaligen Kombinationsbehandlung in der Zweitlinie unter Abwägung der Therapieziele und der Therapie-assoziierten Toxizität gerechtfertigt.

  • Sollte eine Progression erst nach einer therapiefreien Zeit von mehr als (6-) 12 Monaten auftreten, so kann das Erstlinienschema noch einmal eingesetzt werden.

  • Bei einem therapiefreien Intervall von 4-12 Monaten kann Kombination von Cisplatin/Irinotecan und Etoposid eingesetzt werden (siehe Studienergebnisse). Als alternative Kombinationen kommen Cis- oder Carboplatin mit Irinotecan oder Topotecan, aber auch Carboplatin mit Paclitaxel in Betracht. Auch eine nochmalige Therapie mit Carboplatin/Etoposid ist eine Option. Als platinfreie Kombinationen bieten sich ACO bzw. AIO (Adriamycin, Ifosfamid, Vincristin) oder ACE (Adriamycin, Cyclophosphamid, Etoposid) an.

  • Bei Therapierefrakterität mit Progress unter Therapie oder innerhalb von 3 Monaten nach Therapieende ist Topotecan die einzige geprüfte Substanz mit einem Vorteil gegenüber best supportive care. Hier ist der Stellenwert einer nochmaligen Kombinationstherapie nicht gesichert.

  • Bei eingeschränktem Allgemeinzustand oder bewusstem Verzicht auf eine erneute Kombinationstherapie ist Topotecan als Monotherapie der zugelassene Standard (Cave Myelosuppression). Eine Alternative ist eine wöchentliche Paclitaxelbehandlung.
    Sofern verfügbar, stellen auch Lurbinectedin und liposomales Irinotecan eine Alternative dar

  • Bei stark reduziertem Allgemeinzustand ist in der Regel ein Best-Supportive-Care-Vorgehen angezeigt. Eine mögliche Option ist hier allenfalls eine orale Etoposid- oder Trofosfamidgabe mit dem Ziel einer Symptomverbesserung.

Bestrahlung ist eine effektive Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom. Im Stadium VLD nach einer primären Operation und einer adjuvanten Chemotherapie zeigen Registerdaten der National Cancer Data Base keinen Vorteil für eine konsolidierende Mediastinalbestrahlung. Sie sollte bei N0 und N1 nicht durchgeführt werden, bei N2 kann eine mediastinale Nachbestrahlung erfolgen. Kontrollierte Studien hierzu sind nicht verfügbar.

Bei Patienten mit LD und bei VLD mit Verzicht auf eine Operation wird die Bestrahlung in Kombination mit der Chemotherapie eingesetzt.

Die Chemotherapie sollte, wenn immer möglich, aus Cisplatin und Etoposid bestehen. Carboplatin ist im Rahmen einer Chemostrahlentherapie weniger wirksam bzw. ungenügend geprüft. Die simultane Durchführung von Chemo- und Strahlentherapie führt zu 5-Jahresüberlebensraten von 20-30% und stellt somit eine potenziell kurative Therapie dar. Gegenüber der konsekutiven Therapie wird die 5-Jahresüberlebensrate um ca. 5-10% erhöht. Bei simultaner Gabe ist ein frühzeitiger Start der Bestrahlung anzustreben, wobei die Bestrahlung spätestens mit Beginn des 3. Zyklus starten sollte. Damit wird sichergestellt, dass zwei komplette Zyklen Cisplatin/Etoposid parallel zur Strahlentherapie appliziert werden, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Der frühe Beginn der Strahlentherapie ist mit einer höheren Neutropenie-Rate assoziiert. Es ist unbedingt darauf zu achten, dass bei frühem Einsatz der simultanen Chemostrahlentherapie keine Dosisreduktionen oder gar Therapieabbrüche durchgeführt werden. Eine nicht protokollgemäße Therapiedurchführung verschlechtert die Ergebnisse. Daher kommt einer optimalen supportiven Therapie im Rahmen simultaner Chemostrahlentherapie-Protokolle eine große Bedeutung zu.

Bei konventioneller Fraktionierung mit täglichen Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy wird eine Gesamtdosis der Strahlentherapie von 60-66 Gy empfohlen. Eine Hyperfraktionierung mit 2x täglicher Gabe von 1,5 Gy war in einer randomisierten Studie einer konventionellen Fraktionierung bei gleicher Gesamtdosis von 45 Gy überlegen. Die biologisch effektive Dosis ist bei den beiden Therapieansätzen jedoch deutlich unterschiedlich. Die Vergleiche einer akzeleriert-hyperfraktionierten Strahlentherapie (AHF) mit 2x täglich 1,5 Gy bis zu einer Gesamtdosis (GD) von 45 Gy vs. konventionell fraktionierte Strahlentherapie mit täglichen Einzeldosen von 1,8-2,0 Gy bis 70 Gy zeigen keinen statistisch signifikanten Unterschied. Beide Therapieverfahren sind angemessen, wobei die Normalgewebebelastung gelegentlich einen Vorteil für das AHF-Schema nahelegen kann.

Patienten mit ED erhalten in der Regel heute eine primäre Chemo-Immuntherapie mit Immuntherapie-Erhaltung. Der Einsatz einer konsolidierenden Primärtumorbestrahlung ist im Rahmen einer solchen Therapiestrategie nicht geprüft und sollte daher Studienkonzepten vorbehalten bleiben.

Die prophylaktische Schädelbestrahlung führt zu einer signifikanten Senkung der Hirnmetastasierung als Rezidivlokalisation. Im Stadium LD wird diese von ca. 40% auf 10% gesenkt. Die PCI führt hier auch zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens und zu einer Erhöhung der 5-Jahresüberlebensrate um 5%. In einer Metaanalyse von 7 Studien mit 987 Limited-Disease-Patienten lag die Überlebensrate nach 3 Jahren bei 20,7% verglichen mit 15,3% im Kontrollarm, siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. Mögliche Bestrahlungsschemata sind

• 20 Gy in 5-8 Fraktionen

• 24 Gy in 12 Fraktionen

• 25 Gy in 10 Fraktionen

• 30 Gy in 10-15 Fraktionen

Eine randomisierte Studie zum Vergleich einer PCI-Dosis von 25 Gy in 10 Fraktionen gegenüber einer Dosis von 36 Gy in 18 Fraktionen zeigte bei 760 Patienten eine Senkung der Hirnrezidivrate durch die höhere Dosierung von 30% auf 24%, war aber mit einer eher ungünstigeren Überlebenskurve vergesellschaftet. Erstaunlicherweise war die intrathorakale Rezidivrate in der Gruppe mit der höheren PCI-Dosis erhöht. Dosen über 30 Gy stellen daher kein übliches Vorgehen dar, sie sind zudem mit einem höheren Risiko für ZNS-Toxizitäten verbunden einschließlich kognitiver Defizite. Diese sind bei kleineren Einzeldosen und niedrigerer Gesamtdosis weniger ausgeprägt.

Bei Patienten mit Extensive Disease, die auf eine Induktionschemotherapie angesprochen hatten, liegen divergierende Studienergebnisse zur PCI vor. Die rein über die klinische Symptomatik gesteuerte Studie der EORTC zeigte eine Verlängerung der medianen Überlebenszeit von 5,4 auf 6,7 Monate, die MRT- gesteuerte Studie aus Japan einen statistisch nicht signifikanten Überlebensnachteil durch die PCI zu beobachten mit einem Median von 11,6 vs. 13,7 Monaten (Hazard Ratio 1,27; p=0,094), siehe Lungenkarzinom Studienergebnisse. In der klinisch gesteuerten Studie der EORTC war die Rate der Patienten mit einer Zweitlinienchemotherapie im Nicht-PCI-Arm mit 45% deutlich niedriger als im PCI-Arm mit 69%. Dies könnte zum Überlebensvorteil für die PCI in dieser Studie beigetragen haben. In der MRT-gesteuerten, japanischen Studie lag die Rate der Zweitlinientherapien in beiden Armen zwischen 80 und 90%, auch waren die Gesamtüberlebenszeiten deutlich günstiger. Eine PCI bei ED kann eine Option zu sein, wenn keine regelmäßigen MRT-Schädel-Kontrollen durchgeführt werden.

Die lokale Bestrahlung ist eine wirksame Therapie zur Symptomlinderung, z. B. bei multiplen Hirnmetastasen oder bei symptomatischen Knochenmetastasen.

Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.

Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, RANKL Antikörper). Knochen-modifizierende Substanzen können das Risiko von Skelett-Komplikationen bei ossärer Metastasierung solider Tumore reduzieren. Ergebnisse prospektiv randomisierter Studien bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom liegen nicht vor.

Bisphosphonate sind indiziert bei Hyperkalzämie.

Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Bei symptomatischen Patienten mit multiplen Herden ist die Ganzhirnbestrahlung die Therapie der Wahl. Je nach Gesamtsituation kann beim SCLC auch primär eine Chemotherapie eingesetzt werden, siehe Abbildung 6. Bei Einzelmetastasen oder Metastasen in geringer Anzahl und guter Abgrenzung kann auch eine stereotaktische Radiotherapie erwogen werden. In Einzelfällen kann bei nach Ganzhirnbestrahlung persistierenden oder wieder progredienten isolierten, resektablen Hirnmetastasen die lokale chirurgische Therapie oder die gezielte lokale Bestrahlung (Gamma-Knife, Cyber-Knife, stereotaktische Bestrahlung) diskutiert werden.