Kolostrum (Colostrum)
Die Inhalte der Leitlinie wurden von CAM Cancer und dem Kompetenznetz Komplementärmedizin in der Onkologie (KOKON) erarbeitet, begutachtet und freigegeben. Sie liegen auf Onkopedia in deutscher und auf dem Informationsportal von CAM Cancer in englischer Sprache vor.
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Als Kolostrum bezeichnet man die Milch, die von Säugetieren in den ersten Tagen nach der Geburt sezerniert wird. Kolostrumpräparate, die im Rahmen der Komplementärmedizin verwendet werden, stammen meist von Kühen und sind als Nahrungsergänzung zur oralen Einnahme in Pulver oder Kapselform erhältlich. Kolostrum enthält hohe Konzentrationen an Immunglobulinen (insbesondere IgG), Zytokinen, Wachstumsfaktoren, Laktoferrin und anderen Proteinen, die eine wichtige Rolle für die passive Immunität des Nachwuchses spielen und als Immunmodulatoren wirken.
Die Einnahme von Kolostrum, insbesondere bovines Kolostrum, soll beim Menschen eine immunmodulatorische und entzündungshemmende Wirkung haben, sowie gegen Krebszellen wirken.
Es liegt nur eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) vor. Diese untersuchte bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in der Induktion die Wirksamkeit von Kolostrum auf die Entwicklung von chemotherapiebedingten infektiösen Komplikationen und Mukositis. Für das Überleben und andere Endpunkte sind nur drei Fallserien verfügbar.
Einsatz zur antitumorösen Therapie:
Eine Fallserie (n=17) lässt keine eindeutige Schlussfolgerung zur antineoplastischen Wirksamkeit von Kolostrum als Monotherapie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom in palliativer Situation zu (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
Supportive/palliative Therapie:
Chemotherapie-induzierte (Schleimhaut)-Toxizität und infektiöse Komplikationen: Eine RCT (n=62), die die Wirksamkeit von prophylaktisch verabreichtem Rinderkolostrum bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in der Induktionstherapie untersuchte, gibt einen Anhaltspunkt, dass durch die Gabe infektiöse Komplikationen (neutropenes Fieber, Infektionsmorbidität, Antibiotika-Gaben) nicht gesenkt werden können; jedoch einen Anhaltspunkt, dass durch die Gabe eine orale Mukositis im Schweregrad reduziert werden kann (moderate Ergebnissicherheit).
Candida-albicans-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation: Die Daten aus einer Fallserie (n = 59) lassen keine eindeutige Schlussfolgerung zur Wirksamkeit von Kolostrum zur Reduktion von invasivem Candidosen bei Patientinnen und Patienten (Pat.), die sich einer allogenen Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation unterziehen, zu (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
Kolostrum ist generell gut verträglich. Nebenwirkungen selten, mild und vorübergehend und hauptsächlich gastrointestinal, z.B. Blähungen. In den zahlreichen Studien wurden keine Nebenwirkungen bzw. keine höhergradigen Nebenwirkungen berichtet.
Menschen, die unter Laktoseunverträglichkeit leiden, sollten keine Kolostrumpräparate einnehmen.
2Grundlagen
2.1Bezeichnung, Charakterisierung und Hintergrund
Als Kolostrum bezeichnet man die Milch, die von Säugetieren in den ersten Tagen nach der Geburt sezerniert wird. Kolostrumpräparate, die im Rahmen der Komplementärmedizin verwendet werden, stammen meist von Kühen, aber auch Kolostrum aus anderen Quellen, einschließlich menschlichem Kolostrum, wurden verwendet [15, 20]. Kolostrum ist als Nahrungsergänzung zur oralen Einnahme in Pulver oder Kapselform erhältlich. Die Verwendung von Kolostrum als Teil der Ernährung und zur Gesundheitsförderung hat eine lange Tradition in verschiedenen Kulturen, einschließlich der westlichen wissenschaftlichen Medizin [13]. Es konnten keine Daten ermittelt werden, wie viele Pat. mit einer Krebserkrankung Kolostrum verwenden, aber mehrere Unternehmen vermarkten Kolostrum-Supplements.
2.2Inhaltsstoffe und Qualitätsfragen
Kolostrum enthält hohe Konzentrationen von Immunglobulinen (insbesondere IgG, IgM, IgA), Zytokinen (Interleukin 1beta, Interleukin-6, Tumornekrosefaktor alpha, Interferon gamma), Wachstumsfaktoren (insulinähnliche Wachstumsfaktoren I und II, transformierender Wachstumsfaktor-beta, epidermaler Wachstumsfaktor), Laktoperoxidase und Laktoferrin [1, 3, 8]. Die Bioaktivität wird durch Rasse, Herde, Melkzeiten und Zusammensetzung beeinflusst. Rinderkolostrum wird häufig auf den Immunglobulingehalt standardisiert [17]. Unpasteurisiertes Tierkolostrum als Milchprodukt kann infektiöse Keime enthalten und unterliegt daher in Bezug auf Handel und Verarbeitung Hygienestandards. Durch humanes Kolostrum können HIV und das Cytomegalievirus übertragen werden [18].
2.3Anwendungsgebiete
Den verschiedenen Bestandteilen des Kolostrums werden beim Menschen immunmodulatorische, antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkungen zugeschrieben [7, 15]. Kolostrum wurde daher für eine Vielzahl von Indikationen in klinischen Studien untersucht und vermarktet, insbesondere für Colitis [11], Durchfall und andere Magen-Darm-Erkrankungen [18], Infektionen, Genesung nach Operationen, Vorbeugung gegen gastrointestinale Nebenwirkungen von Medikamenten, Behandlung verschiedener rheumatischer Schmerzsyndrome und zur Förderung der körperlichen Leistungsfähigkeit [3, 4, 9].
In der Supportivtherapie bei Krebserkrankungen wird es eingesetzt, um u.a. therapiebedingte Nebenwirkungen zu lindern, insbesondere solche, die mit einer Entzündung des Magen-Darm-Traktes in Verbindung gebracht werden oder zur Unterstützung ihres Immunsystems. Einsätze aufgrund zugeschriebener antiproliferativer Wirkungen werden auch berichtet [7, 20].
2.4Wirkprinzipien
In einer RCT konnte gezeigt werden, dass die orale Einnahme von Kolostrum das menschliche Immunsystem bei gesunden Sportlern moduliert und es nach intensiven Trainingsperioden u.a. zu einem Anstieg der zytotoxischen/Suppressor T-Zellen und des IgG kommt [22]. In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Rinderkolostrum entzündungshemmende Eigenschaften aufweisen kann [21] durch Inhibition der NF-kappa-B Aktivität und der Expression von Cyclooxygenase-2 [1, 2]. Eine antiproliferative Wirkung von oralem Rinderlactoferrin wurde in einer Tierstudie an Ratten [14] und in In-vitro-Studien an menschlichen Krebszellen festgestellt [1, 23].
2.5Art der Anwendung und Dosierung
Zubereitungen von Kolostrum, vorwiegend aus Rinderquellen, werden zur oralen Einnahme in Form von Pulver oder Kapseln vermarktet. Rinder- und Ziegenkolostrum sind als Nahrungsergänzungsmittel erhältlich. In den USA hat hyperimmunes Rinderkolostrum Orphan-Status für die Behandlung von AIDS-bedingter Diarrhö erhalten [7, 17].
Für frisches Kolostrum unterscheiden sich die Vorschriften zwischen den europäischen Ländern. In einigen Ländern ist der Handel mit Kolostrum für die menschliche Ernährung verboten, während er in anderen Ländern erlaubt ist, wenn spezielle Hygienevorschriften eingehalten werden.
Die optimale Dosierung und Dauer der Einnahme von Rinderkolostrum sind nicht bekannt [19]. Die durchschnittliche empfohlene Tagesdosis der Hersteller liegt um 1 bis 2 g pro Tag, wobei in Studien mit gesunden Freiwilligen/Sportlern deutlich höhere Dosen (10-60 g pro Tag) verwendet wurden [7].
Die Preise für Kolostrum können erheblich variieren; die Kosten für einen Monatsvorrat auf der Grundlage einer Dosis von 1-2 Gramm pro Tag liegen ungefähr bei 25-50 EUR bzw. 50-100 EUR.
3Klinische Wirksamkeit
Es liegt nur eine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) vor. Diese untersuchte bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in der Induktion die Wirksamkeit von Kolostrum auf die Entwicklung von chemotherapiebedingten infektiösen Komplikationen und Mukositis. Für das Überleben und andere Endpunkte sind nur drei Fallserien verfügbar.
Einsatz zur antitumorösen Therapie
Eine Fallserie (n=17) lässt keine Schlussfolgerung zur antineoplastischen Wirksamkeit von Kolostrum als Monotherapie bei Patientinnen mit Mamma-Karzinom in palliativer Situation zu (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
Supportive/palliative Therapie:
Chemotherapie-induzierte (Schleimhaut)-Toxizität und infektiöse Komplikationen: Eine RCT (n=62), die die Wirksamkeit von prophylaktisch verabreichtem Rinderkolostrum bei Kindern mit akuter lymphoblastischer Leukämie in der Induktionstherapie untersuchte, gibt keinen Anhaltspunkt, dass durch die Gabe infektiöse Komplikationen (neutropenes Fieber, Infektionsmorbidität, Antibiotika-Gaben) gesenkt werden können; jedoch einen Anhaltspunkt, dass durch die Gabe eine orale Mukositis im Schweregrad reduziert werden kann (moderate Ergebnissicherheit).
Candida-albicans-Infektion nach allogener Stammzelltransplantation: Die Daten aus einer Fallserie (n = 59) lassen keine eindeutige Schlussfolgerung zur Wirksamkeit von Colostrum zur Reduktion von invasivem Candidosen bei Pat., die sich einer allogenen Knochenmarks- oder Stammzelltransplantation unterziehen, zu (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
Graft-versus-Host-Disease (GvHD): Die Daten aus einer Fallserie (n = 9) lassen keine eindeutige Schlussfolgerung zur Wirksamkeit von Colostrum zur Reduktion einer bestehenden höhergradigen GvHD nach allogener Stammzelltransplantation zu (sehr niedrige Ergebnissicherheit).
3.1Antineoplastische Therapie
3.1.1Aussagen in Leitlinien
3.1.2Klinische Studien
Die früheste identifizierbare Studie ist eine Fallserie aus dem Jahr 1960 [13]. Siebzehn Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs erhielten 1,1 Liter Rinderkolostrum pro Tag für Zeiträume zwischen 5 und 595 Tagen. Alle Patientinnen befanden sich in einer palliativen oder präterminalen Behandlungssituation ohne weitere Möglichkeiten der konventionellen Krebstherapie. Elf von ihnen erhielten Kolostrum von Kühen, denen ein Homogenat aus menschlichem Brustkrebsgewebe in das Euter injiziert worden war. Am Ende des Beobachtungszeitraums waren zwei Patientinnen noch am Leben, 15 waren verstorben. Bei keiner Patientin wurde eine Remission der Krebserkrankung beobachtet. Zehn Patientinnen berichteten über Perioden subjektiver Besserung. Die Studienautoren bewerteten ihren Versuch einer „passiven Immunisierungstherapie“ mit Rinderkolostrum als „erfolglos“.
3.2Supportive/palliative Therapie
3.2.1Aussagen in Leitlinien
3.2.2Klinische Studien
3.2.2.1Chemotherapie-induzierte Toxizität
Eine doppelblinde, Placebo-kontrollierte bizentrische Studie (n=62) untersuchte die Wirksamkeit einer prophylaktischen Supplementierung mit Rinderkolostrum auf infektiöse Komplikationen (z.B. Fieber, infektiöse Morbidität, Antibiotika-Verbrauch) und der Schleimhauttoxizität während der Induktionsbehandlung bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindesalter [19]. Kinder mit neu diagnostizierter ALL wurden randomisiert und erhielten während der 4-wöchigen Induktionsbehandlung täglich ein Kolostrum- oder Placebopräparat. Für den primären Endpunkt „Tage mit Fieber“ wurden keine Unterschiede zwischen den Gruppen festgestellt. Ebenfalls kein Unterschied wurde bei neutropenischem Fieber, dem Bedarf an intravenösen Antibiotika oder dem Auftreten von Bakteriämie beobachtet. Obwohl die Unterschiede im Schweregrad der Mukositis zwischen den beiden Gruppen zu den einzelnen Zeitpunkten nicht signifikant waren, wiesen die Pat. in der Placebogruppe signifikant höhere NCI-Spitzenwerte für die orale Mukositis auf als die Pat., die das Kolostrumprodukt erhielten (p = 0,02)
3.2.2.2Infektionsrisiko
In einer Fallserie wurde die Verwendung eines bovinen Immunglobulinprodukts (IgG) untersucht, das aus dem Kolostrum von Kühen konzentriert wurde, die mit abgetöteten Candida albicans-Keimen immunisiert worden waren [24]. Von 59 Empfängern eines Knochenmarktransplantat erhielten 19 oral 10 g des Kolostrumkonzentrats als aufgelöstes Pulver mit 4,2 g IgG. Das Produkt wurde vom 4. Tag vor der Knochenmarktransplantation bis zum 28. Tag nach der Transplantation verabreicht. Zehn der mit IgG behandelten Pat. wiesen einen hohen Grad an Candida-Besiedelung auf, der in der Mundspülung vor der Kolostrum-Verabreichung gemessen wurde. Bei 7 dieser 10 Pat. wurde während der Kolostrumbehandlung eine Verringerung der Kolonisationslast beobachtet. In dieser Fallserie wurde der beabsichtigte klinische Effekt dieser vermeintlichen prophylaktischen Maßnahme gegen invasive Candida-Infektionen, d. h. die Verringerung dieser Infektionen, nicht bewertet.
3.2.2.3Graft-versus-Host Erkrankung
Inoue et al berichteten über eine Fallserie mit 9 Pat., die nach einer Knochenmarkstransplantation an einer schweren Graft-versus-Host-Disease (GvHD) litten [8]. Die Pat. erhielten an 5 aufeinanderfolgenden Tagen 20 ml menschliches Kolostrum. Das klinische Stadium der GvHD verbesserte sich bei 6 Pat., insbesondere der GvHD des Darmes (von Grad 4 zu Grad 0-4).
4Sicherheit
4.1Unerwünschte Ereignisse
Kolostrum ist im Allgemeinen gut verträglich. Es scheint mit nur wenigen unerwünschten Ereignissen verbunden zu sein, die leicht und vorübergehend sind [5, 17].
Die unter Klinische Wirksamkeit aufgeführten Studien bei Krebspatienten berichten von keinen unerwünschten Wirkungen [17, 13, 24].
Eine 2014 veröffentlichte Übersichtsarbeit umfasste 51 Studien zu Kolostrum insgesamt 2.326 Teilnehmer einschloss ungeachtet ihres Gesundheitszustandes (sowohl erkrankte als gesunde Probanden). Sechs Studien berichteten über leichte und vorübergehende unerwünschte Wirkungen wie unangenehmen Geschmack, Übelkeit, Blähungen, Durchfall, Hautausschlag und unspezifische Bauchbeschwerden [20]. Neun Studien berichteten, dass keine unerwünschten Wirkungen aufgetreten waren, die übrigen Studien enthielten keine Angaben zur Sicherheit. Ähnliche Ergebnisse berichtete eine systematische Übersichtsarbeit aus dem Jahr 2021 mit 24 RCTs und 4 Beobachtungsstudien zur Anwendung von Rinderkolostrum bei gesunden sowie erkrankten Personen [7]. Nur wenige Studien erfassten Sicherheit als Zielparameter; diese berichteten entweder über keine (n=4) oder nur geringfügige (n=2) unerwünschte Ereignisse.
4.2Kontraindikationen
Pat. mit einer Allergie gegen Milchprodukte sollten kein Kolostrum einnehmen.
4.3Wechselwirkungen
Es sind keine Wechselwirkungen mit Medikamenten bekannt.
4.4Warnhinweise
Zur Anwendung von Kolostrum bei schwangeren oder stillenden Frauen gibt es keine Daten.
Da Kolostrum Hormone wie Testosteron und Östrogene enthalten kann, sollte die Einnahme bei Hormon-abhängigen Krebserkrankungen vorher mit dem Behandlungsteam abgesprochen werden.
5[Kapitel nicht relevant]
6[Kapitel nicht relevant]
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Alsayed AR, Hasoun LZ, Khader HA, Basheti IA, Permana AD: Bovine Colostrum Treatment of Specific Cancer Types: Current Evidence and Future Opportunities. Molecules 27:8641, 2022. DOI:10.3390/molecules27248641
An MJ, Cheon JH, Kim SW, Park JJ, Moon CM, Han SY, Kim ES, Kim TI, Kim WH: Bovine colostrum inhibits nuclear factor kappaB-mediated proinflammatory cytokine expression in intestinal epithelial cells. Nutr Res 29: 275-280, 2009. DOI:10.1016/j.nutres.2009.03.011
Arslan A, Kaplan M, Duman H, Bayraktar A, et al.: Bovine Colostrum and Its Potential for Human Health and Nutrition. Front Nutr 21;8:651721, 2021. DOI:10.3389/fnut.2021.651721
Bagwe-Parab S, Yadav P, Kaur G, Tuli HS, Buttar HS: Therapeutic Applications of Human and Bovine Colostrum in the Treatment of Gastrointestinal Diseases and Distinctive Cancer Types: The Current Evidence. Front Pharmacol 2020, Sep 11: 01100. DOI:10.3389/fphar.2020.01100
Bishop D: Dietary supplements and team-sport performance. Sports Med 40: 995-1017, 2010. DOI:10.2165/11536870-000000000-00000
FDA, Food and Drug Administration. FDA Orphan Drug List: Bovine Colostrum. Available online, accessed 7th July 2022.
Guberti M, Botti S, Capuzzo MT, et al.: Bovine Colostrum Applications in Sick and Healthy People: A Systematic Review. Nutrients 13:2194, 2021. DOI:10.3390/nu13072194
Inoue M, Okamura T, Sawada A, Kawa K: Colostrum and severe gut GVHD. Bone Marrow Transplantation 27: 402-403, 1998. DOI:10.1038/sj.bmt.1701369
Kelly GS: Bovine colostrums: a review of clinical uses. Altern Med Rev 8:378-394, 2003. PMID: 14653766
Kelly KM: Bringing evidence to complementary and alternative medicine in children with cancer: Focus on nutrition-related therapies. Ped Blood Cancer 50: 490–493, 2008. DOI:10.1002/pbc.21402
Khan Z, Macdonald C, Wicks AC, Holt MP, Floyd D, Ghosh S, Wright NA, Playford J: Use of the `neutraceutical´, bovine colostrum, for the treatment of distal colites: results from an initial study. Aliment Pharmacol Ther 16: 1917-1922, 2002. DOI:10.1046/j.1365-2036.2002.01354.x
Leszek J, Inglot AD, Janusz M, Byczkiewicz F, Kiejna A, Georgiades J, Lisowski J.: Colostrinin proline-rich polypeptide complex from ovine colostrum - a long-term study of its efficacy in Alzheimer's disease. Med Sci Monit 8: PI93-96, 2002. PMID:12388930
Lewison EF, Brown RW, Thomas JW, Sykes JF, Ovary Z: “Protective” colostrum in the treatment of patients with advanced breast cancer. Arch Surg 81: 997-1004, 1960. DOI:10.1001/archsurg.1960.01300060143027
Masuda C, Wanibuchi H, Sekine K, Yano Y, Otani S, Kishimoto T, Tsuda H, Fukushima S: Chemopreventive effects of bovine lactoferrin on N-butyl-N-(4-hydroxybutyl)nitrosamine-induced rat bladder carcinogenesis. Japanese Journal of Cancer Research 91: 582-588, 2000. DOI:10.1111/j.1349-7006.2000.tb00985.x
Mehra R, Garhwal R, Sangwan K, Guiné RPF, Lemos ET, Buttar HS, Visen PKS, Kumar N, Bhardwaj A, Kumar H: Insights into the Research Trends on Bovine Colostrum: Beneficial Health Perspectives with Special Reference to Manufacturing of Functional Foods and Feed Supplements. Nutrients 14:659, 2022. DOI:10.3390/nu14030659
Mehra R, Singh R, Nayan V, Buttar HS, Kumar N, Kumar S, Bhardwaj A, Kaushik R, Kumar H: Nutritional Attributes of Bovine Colostrum Components in Human Health and Disease: A Comprehensive Review. Food Biosciences 40, 100907, 2021.
NMD, Natural Medicine Database. Bovine Colostrum. [Online database, requires subscription]. Accessed 17th November 2022.
Playford RJ, Macdonald CE, Johnson WS: Colostrum and milk-derived peptide growth factors for the treatment of gastrointestinal disorders. Am J Clin Nutr 72: 5-14, 2000. DOI:10.1093/ajcn/72.1.5
Rathe M, De Pietri S, Wehner PS, Frandsen TL, Grell K, Schmiegelow K, Sangild PT, Husby S, Müller K: Bovine Colostrum Against Chemotherapy-Induced Gastrointestinal Toxicity in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. JPEN J Parenter Enteral Nutr 44:337-347, 2020. DOI:10.1002/jpen.1528
Rathe M, Müller K, Sangild PT, Husby S: Clinical applications of bovine colostrum therapy: a systematic review. Nutr Rev 72:237-254, 2014. DOI:10.1111/nure.12089
Shing CM, Adams MJ, Fassett RG, Coombes JS: Nutritional compounds influence tissue factor expression and inflammation of chronic kidney disease patients in vitro. Nutrition 27: 967-972, 2011. DOI:10.1016/j.nut.2010.10.014
Shing CM, Peake J, Suzuki K, Okutsu M, Pereira R, Stevenson L, Jenkins DJ, Coombes JS: Effects of bovine colostrum supplementation on immune variables in highly trained cyclists. J Appl Physiol 102: 1133-1122, 2007. DOI:10.1152/japplphysiol.00553.2006
Tokuyama H, Tokuyama Y: Bovine colostric transforming growth factor-beta-like peptide that induces growth inhibition and changes morphology of human osteogenic sarcoma cells (MG-63). Cell Biol Int Rep 13: 251-258, 1989. DOI:10.1016/0309-1651(89)90147-1
Tollemar J, Gross N, Dolgiras N, Jarstrand C, Ringdén O, Hammarström L. Fungal prophylaxis by reduction of fungal colonization by oral administration of bovine anti-Candida antibodies in bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant23: 283-290, 1999. DOI:10.1038/sj.bmt.1701560
10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
15Erklärungen zu möglichen Interessenskonflikten
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