Keimzelltumoren des Mannes (Gonadale Keimzelltumoren)
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1Zusammenfassung
Durch die Anwendung konsequent stadiengerecht durchgeführter Therapiekonzepte bei Keimzelltumoren des Mannes kann eine Heilungsrate von mehr als 90% über alle Tumorstadien hinweg erzielt werden. Dabei sind der Einsatz von Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie, die Auswahl der erforderlichen Medikamente sowie die Art und Dauer ihrer Anwendung durch internationale Konsensusempfehlungen und Leitlinien genau festgelegt. Diese orientieren sich an der Histologie, am jeweiligen Tumorstadium und am Vorhandensein bekannter und gut untersuchter Risikofaktoren. Diese strikten Vorgaben sollen sicherstellen, dass für jeden Patienten die optimale Heilungschance, mit der für ihn am wenigsten belastenden Therapie erzielt wird.
In Deutschland erkranken aktuell jährlich etwa 4000 Männer an einem Keimzelltumor. Etwa 180 Patienten versterben pro Jahr an ihrer Erkrankung. In Österreich und der Schweiz erkranken jährlich etwa 400 Männer an einem Keimzelltumor. Betroffen sind hauptsächlich junge Männer im Alter zwischen 15 und 45 Jahren.
Eine besondere Herausforderung stellen Therapieentscheidungen bei den seltenen Rezidiven nach primärer Chemotherapie dar. In diesem klinischen Kontext ist eine an Prognosefaktoren orientierte, risikoadaptierte Vorgehensweise von besonderer Bedeutung.
Durch die Anwendung konsequent stadiengerecht durchgeführter Therapiekonzepte kann eine Heilungsrate von etwa 95% über alle Tumorstadien hinweg erzielt werden. Dabei sind der Einsatz von Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie, die Auswahl der erforderlichen Medikamente sowie die Art und Dauer ihrer Anwendung durch nationale und internationale Konsensus-Empfehlungen und Leitlinien [58] genau festgelegt. Diese orientieren sich an der Histologie, am jeweiligen Tumorstadium und am Vorhandensein bekannter und gut untersuchter Risikofaktoren. Diese strikten Vorgaben sollen sicherstellen, dass für jeden Patienten die optimale Heilungschance, mit der für ihn am wenigsten belastenden Therapie erzielt wird.
Die Vernachlässigung anerkannter Therapiestandards in der Behandlung von Patienten mit Keimzelltumoren führt sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivtherapie zu einer höheren Rate an Therapieversagen mit der Notwendigkeit von Folgetherapien oder sogar zu erhöhter Mortalität. Daher sollten Patienten mit dieser seltenen Entität, insbesondere in der metastasierten, „intermediate“ und „poor prognosis“ Situation, bei Auftreten von Rezidiven oder bei Vorliegen seltener Krankheitsszenarien (ZNS-Befall, Spätrezidive etc.) an spezialisierten Zentren vorgestellt werden.
Eine besondere Herausforderung stellen Therapieentscheidungen bei Patienten mit weit fortgeschrittener Erkrankung und ungünstiger Prognose, den seltenen Rezidiven nach primärer Chemotherapie sowie Therapieentscheidungen bei bestimmten Sonderformen wie beispielsweise Spätrezidiven, ZNS-Befall oder Patienten mit transformierten Rezidiven dar.
Die Vernachlässigung anerkannter Therapiestandards in der Behandlung von Patienten mit Keimzelltumoren führt sowohl in der Primär- als auch in der Rezidivtherapie und den Sonderformen zu einer höheren Rate an Therapieversagen mit der Notwendigkeit von Folgetherapien oder sogar zum Tod eines Patienten. Daher sollten Patienten mit dieser seltenen Entität, insbesondere in der metastasierten, „intermediate“ und „poor prognosis“ Situation, bei Auftreten von Rezidiven oder bei Vorliegen seltener Krankheitsszenarien immer an spezialisierten Zentren vorgestellt werden (Kontakt über: http://www.hodenkrebs.de). Zudem besteht die Möglichkeit, vor jeder Therapieentscheidungen eine internet-basierte Zweitmeinung urologischer und onkologischer Experten einzuholen (https://www.e-konsil.org).
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Der Keimzelltumor ist der häufigste Tumor des jungen Mannes mit steigender Inzidenz in den westlichen Industrienationen. Histologisch unterscheidet man Seminome von den nichtseminomatösen Keimzelltumoren. Bei 95% der Männer treten die Tumoren im Hoden auf, bei etwa 5% sind die Tumoren primär extragonadal lokalisiert. Daher muss bei allen Männern mit unklarem Primärtumor (z. B. retroperitoneal oder mediastinal) die Differenzialdiagnose Hodentumor bzw. extragonadaler Keimzelltumor einbezogen werden.
Der Keimzelltumor ist der häufigste Tumor des jungen Mannes [76]. Es besteht eine steigende Inzidenz in den westlichen Industrienationen, deren Ursache unklar ist. Histologisch unterscheidet man seminomatöse Keimzelltumoren (Seminom) von den nichtseminomatösen Keimzelltumoren (Nicht-Seminom). Bei etwa 3-5% treten die Tumoren primär extragonadal auf. Daher muss bei allen Männern mit unklarem Primärtumor (z. B. retroperitoneal, mediastinal) die Diagnose Hodentumor bzw. extragonadaler Keimzelltumor in die Differentialdiagnose mit einbezogen werden.
2.2Epidemiologie
Pro Jahr werden in Deutschland etwa 4000 Neuerkrankungen diagnostiziert. Der Anteil männlicher Keimzelltumoren an allen Krebserkrankungen ist mit 1,5% gering, es handelt sich jedoch um den häufigsten Tumor im Alter von 20 bis 45 Jahren. In den letzten Jahren ist die Inzidenz auf bis zu 10/100.000 Männer gestiegen. Bei 1-2% der Betroffenen liegt eine bilaterale Erkrankung vor. Etwa 150 Patienten versterben jährlich in Deutschland an ihrer Erkrankung. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 38 Jahre.
Etwa 98,5% aller in den Krebsregistern erfassten Fälle an Hodenkrebs mit spezifischen Angaben zur Histologie sind Keimzelltumoren, umgekehrt betreffen fast 98% aller Keimzelltumoren bei Männern den Hoden. Der Anteil männlicher Keimzelltumoren an allen Krebserkrankungen ist mit 0,8% sehr selten. In den letzten Jahren ist die Inzidenz international mit bis zu 10:100.000 Männer steigend, hat sich jedoch seit 2005 in Deutschland nicht weiter fortgesetzt (Abbildung 1). Bei 1-2% der Betroffenen liegt eine bilaterale Erkrankung vor. Etwa 180 Patienten versterben jährlich in Deutschland an ihrer Erkrankung (Abbildung 2). Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 37 Jahre [59].
2.3Pathogenese
DieUntersuchungen haben gezeigt, dass die Entstehung eines Keimzelltumors beginnt mit einer fehlerhaften Reifung der primordialen Keimzelle zu Präspermatogonien und damit verbundener Polyploidisierung beginnt. Diese fehlerhafte, transformierte Keimzelle stellt die in situ Keimzellneoplasie (GCNIS) dar. Diese ruht bis zur Pubertät, erst danach kommt es zur Bildung von Seminomen und Nichtseminomen. Diese Tumorprogression entsteht durch den Zugewinn oder Verlust von chromosomalen Regionen (z.B. Überexpression von p53, Nachweis überzähliger Kopien des Isochromosoms i(12p), Verlust der Expression von c-Kit und Deregulation des Zellzyklus am G1/S Checkpoint). Keimzelltumoren ohne die GCNIS kennzeichnen die Tumoren der Präpubertät (Teratom, Dottersacktumor) und das bei Männern höheren Alters gehäufte spermatozytische Seminom.
2.4Risikofaktoren
Es gibt nur relativ wenige, gesicherte Risikofaktoren für die Entstehung eines Keimzelltumors. Lebensstil und Umweltfaktoren spielen nach derzeitigen Erkenntnissen dabei keine Rolle. Die gesicherten Risikofaktoren sind in Tabelle 1 zusammengefasst [1, 2].
3[Kapitel nicht relevant]Prophylaxe
Zur frühzeitigen Detektion sollten junge Männer ab der Pubertät zur regelmäßigen Selbstuntersuchung der Hoden angehalten werden.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Meist bemerken die Patienten zunächst eine nicht schmerzhafte Vergrößerung, Schwellung oder umschriebene Verhärtung des Hodens. Ein kleiner Teil der Patienten beklagenbeklagt auch Hodenschmerzen, was häufig zu der Fehldiagnose Epididymitis führtHoden- oder Leistenschmerzen. Nur selten weisen Patienten auch ZeichenSymptome einer weit fortgeschrittenen Erkrankung auf wie beispielsweise Rückenschmerzen, Dyspnoe, Gewichtsverlust, Kopfschmerzen, Gynäkomastie oder Hyperthyreose.
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]Diagnostik
5.1.1Erstdiagnose
Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose mittels Ultraschalls beider Hoden, Routinelabor (Blutbild, Gerinnung, TSH, Organfunktionen Leber und Niere für die nachfolgende Diagnostik) inklusive der Bestimmung der Tumormarker AFP, HCG und LDH im Serum sowie Bestimmung von Gesamt-Testosteron, FSH und LH und Durchführung einer Computertomographie des Thorax, Abdomen und Beckens. Eine bildgebende Untersuchung des Kopfes wird nur bei Nachweis multipler pulmonaler Metastasen, sehr hoher Tumormarkerwerte (insbesondere des HCG) oder klinischen Symptomen empfohlen. Ähnliches gilt auch für die Durchführung eines Skelettszintigramms, welches nur bei klinischer Symptomatik erfolgen sollte. Eine PET-CT-Untersuchung hat keinen Stellenwert im Rahmen der primären Ausbreitungsdiagnostik. Zusätzlich obligat ist die die Aufklärung über die Möglichkeit einer Spermienanalyse und Kryokonservierung für den Fall, dass weitere Therapieschritte notwendig werden, die fertilitätseinschränkend sind. Die Kryokonservierung sollte dabei bereits vor einer Orchiektomie erfolgen (Tabelle 2).
5.1.1.1Rolle der miRNA als Tumormarker
Die Rolle der microRNA (miRNA-371a-3p) beim Hodentumor und ihre Bedeutung im klinischen Alltag sind Gegenstand intensiver Forschung und können zukünftig ggf. potenziell wichtige Implikationen für die Diagnose, Prognose und Therapieverlauf liefern [66, 67, 78]. Der Nutzen der miRNA -371a-3p als Tumormarker in der Klinik ist Gegenstand von laufenden Studien.
5.2DiagnostikKlassifikation
5.2.1Erstdiagnose Histologische Subtypen
Der erste Schritt ist die Bestätigung der klinischen Verdachtsdiagnose mittels Ultraschall beider Hoden, Routinelabor (BB, Gerinnung, TSH, Organfunktionen Leber und Niere) inklusive der Bestimmung der Tumormarker AFP, HCG und LDH im Serum sowie Bestimmung von Testosteron, FSH und LH und Durchführung einer Computertomographie des Thorax, Abdomens und Beckens. Eine bildgebende Untersuchung des Gehirns wird nur bei Nachweis multipler pulmonaler Metastasen, klinischer Symptome, sehr hohen Tumormarkern, oder in der Rezidivsituation empfohlen, gleiches gilt auch für die Durchführung eines Skelettszintigramms, welches fakultativ bei klinischer Symptomatik die Diagnostik ergänzen sollte. Eine PET-CT Untersuchung im Rahmen der Primärdiagnostik hat keinen Stellenwert. (weder beim Seminom noch beim Nichtseminom). Obligat ist die Durchführung einer Spermienanalyse und Kryokonservierung falls bei den Patienten ein Kinderwunsch besteht und eine aktive potentiell fertilitätsbeeinträchtigende Therapie wie z.B. eine Chemotherapie oder retroperitoneale Operation geplant ist (Die histopathologische Einteilung der Hodentumoren erfolgt anhand der WHO-Klassifikation für Hodentumore von 2022 (Tabelle 23). ). In etwa 95% der Fälle handelt es sich um seminomatöse oder nichtseminomatöse Tumoren. Alle Mischtumoren und alle Patienten mit relevanter AFP-Erhöhung gelten als Nicht-Seminome [86].
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Klinische Palpation 1 Keimzelltumoren ausgehend von einer Keimzellneoplasie in situ | |
Sonographie Hoden beidseits Nicht-invasive Keimzellneoplasie in situ (Germ cell neoplasia in situ, GCNIS) Früher intratubuläre Keimzellneoplasie, unklassifiziert (IGCNU) | >7,5 MHz Schallkopf |
Bestimmung der Tumormarker HCG, AFP, LDH Seminom (einschließlich Fälle mit Synzytiotrophoblasten) Embryonales Karzinom Dottersacktumor, postpubertaler Typ Chorionkarzinom Trophoblastentumor, postpubertaler Typ Zystischer Trophoblastentumor Epitheloider Trophoblastentumor Teratom mit malignen Komponenten = somatische Malignität Tumoren aus mehreren histologischen Typen (unter Angabe Prozentsatz individueller Komponenten) | |
CT von Thorax, Abdomen und Becken 2 Keimzelltumoren ohne Bezug zu einer Keimzellneoplasie in situ | |
fakultativ MRT Gehirn Spermatozytisches Seminom Teratom prä-pubertal Dottersacktumor prä-pubertal Testikulärer neuroendokriner Tumor prä-pubertal (gut-differenziert) | obligatorisch nur bei Vorliegen multipler pulmonaler Filiae und/oder Beschwerden bzw. sehr hohen Tumormarkern bzw. im Rezidiv |
fakultativ Skelettszintigraphie 3 Keimstrang-/Gonaden-Stroma-Tumoren | nur bei Vorliegen von Beschwerden |
Bestimmung von Testosteron, FSH, LH, Spermienanalyse Leydig-Zell-Tumor Maligner Leydig-Zell-Tumor Sertoli-Zell-Tumor
Maligner Sertoli-Zell-Tumor Granulosazelltumor
| |
Kryokonservierung 4 Tumoren, die Keimzellen und Keimstranganteile enthalten (Gonadoblastome) | |
miRNA | Bestimmung nur im Rahmen klinischer Studien |
5.2.2Stadien und Stadieneinteilung
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und einer Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC-TNM-Kriterien (Abbildung 3 und Tabelle 4), die Klassifikation prognostisch relevanter Parameter nach dem IGCCCG Score (Tabelle 4).
Kürzlich wurde der IGCCCG-Score von 1997 [3] validiert und ergänzt. Hierfür wurden insgesamt 13.684 Daten von Patienten, die alle bei metastasierter Erkrankung zwischen 1990 und 2013 mit Cisplatin-basierten Standard-of-Care-Regimen behandelt wurden, gesammelt. 89% der Daten (histologisch Seminome und Nicht-Seminome) waren auswertbar hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und Gesamtüberlebens (OS). Die Prognosegruppen für metastasierte Seminome und Nicht-Seminome des Scores von 1997 (Tabelle 5) konnten bestätigt und auch weiter präzisiert werden. Zudem wurde ein Nomogramm für die individuelle Vorhersage des PFS entwickelt. Eine LDH-Erhöhung um das >2,5-fache des oberen Grenzwertes (ULN) wurde als ungünstiger Risikofaktor beim Seminom, sowie eine LDH-Erhöhung um das > 2,5-fache des ULN, das Vorhandensein pulmonaler Metastasen und das Alter wurden als weitere Risikofaktoren beim Nichtseminom identifiziert (https://www.eortc.org/IGCCCG-Update) [60, 69].
T | Primärtumor | ||
pTis | Intratubuläre Keimzellneoplasie (Carcinoma in situ) | ||
pT1 | Tumor begrenzt auf die Hoden (eingeschlossenen Invasion des Rete testis), ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion | ||
pT2 | Tumor begrenzt auf die Hoden (eingeschlossenen Invasion des Rete testis), mit Blut-/Lymphgefäßinvasion oder Tumor mit Invasion des hilären Weichgewebes, des Nebenhodens oder mit Penetration des Mesothels über der äußeren Oberfläche der Tunica albuginea mit Befall der Tunica vaginalis | ||
pT3 | Tumor infiltriert Samenstrang (mit/ohne Blut-/Lymphgefäßinvasion) | ||
pT4 | Tumor infiltriert Skrotum (Blut-/Lymphgefäßinvasion) | ||
N | Lymphknoten | ||
N0/pN0 | Keine regionären Lymphknotenmetastasen | ||
N1 | Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in (solitärem oder multiplen) Lymphknoten, jeweils nicht mehr als 2 cm in größter Ausdehnung | ||
pN1 | Metastasen in Form eines Lymphknotenkonglomerats, 2 cm oder weniger in größter Ausdehnung, oder 5 oder weniger positive Lymphknoten, keiner mehr als 2 cm in größter Ausdehnung | ||
N2 | Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats oder in multiplen Lymphknoten, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung | ||
pN2 | Metastasen in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 2 cm, aber nicht mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder mehr als 5 positive Lymphknoten, keiner mehr als 5 cm in größter Ausdehnung, oder extranodale Tumorausbreitung | ||
N3 | Metastasierung in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung | ||
pN3 | Metastasen in Form eines Lymphknotenkonglomerats, mehr als 5 cm in größter Ausdehnung | ||
M | Metastasen | ||
M1a | Nichtregionäre Lymphknoten oder Lungenmetastasen | ||
M1b | Andere Fernmetastasen | ||
S | Serum-Tumormarker (Nadirwert nach Orchiektomie) | ||
SX | Keine Serummarker-Analysen durchgeführt oder verfügbar | ||
S0 | Serum-Tumormarkerspiegel normal | ||
LDH (U/L)# | HCG (mIU/ml) | AFP (ng/ml) | |
S1 | < 1,5 × ULN** und | < 5000 und | < 1000 |
S2 | 1,5–10 × ULN** oder | 5000–50000 oder | 1000–10000 |
S3 | > 10 × ULN** oder | > 50000 oder | > 10000 |
* das Ausmaß des Primärtumors wird nach der radikalen Orchiektomie klassifiziert, lediglich bei den Stadien pTis und pT4 ist die radikale Orchiektomie nicht immer für die Klassifizierung notwendig; wurde keine radikale Orchiektomie durchgeführt, wird in das Stadium TX eingeteilt.
** ULN bezeichnet den oberen Normalwert im LDH-Test (upper limit of normal)
AFP – alpha-1 Fetoprotein; HCG – Humanes Choriongonadotropin; LDH – Laktatdehydrogenase
Günstiges Risikoprofil* (ca. 56% der metastasierten Patienten) | Ca. 96% Überlebensrate | |
Klinik | Markerkonstellation | |
Nichtseminome | Gonadaler oder retroperitonealer | AFP < 1000 ng/ml |
- und niedrige Marker | ||
- und keine extrapulmonalen Organmetastasen | ||
Seminome | Jede Primärlokalisation | |
- und keine extrapulmonalen Organmetastasen | AFP normal, jedes HCG und LDH** | |
Intermediäres Risikoprofil* (ca. 28% der metastasierten Patienten) | Ca. 89% Überlebensrate | |
Klinik | Markerkonstellation | |
Nichtseminome | Gonadaler oder retroperitonealer | AFP 1.000-10.000 ng/ml |
- und intermediäre Marker | ||
- und keine extrapulmonale Organmetastasen | ||
Seminome | Jede Primärlokalisation | AFP normal, jedes HCG und LDH** |
- und extrapulmonale - oder LDH ≥2,5x ULN | ||
Schlechtes Risikoprofil* (ca. 16% der metastasierten Patienten) | Ca. 67% Überlebensrate | |
Klinik | Markerkonstellation | |
Nichtseminome | Mediastinaler Primärtumor | AFP > 10.000 ng/ml |
- oder hohe Marker | ||
- oder extrapulmonale | ||
Seminome | Keine Patienten mit dieser Klassifikation | |
** Gemäss der IGCCCG Update Analyse stellt eine LDH > 2.5-fache des ULN ein Risikofaktor für Seminome und Nichtseminome mit günstigem Risikoprofil dar
Abkürzungen: AFP – alpha Fetoprotein; HCG – Humanes Choriongonadotropin; LDH – Laktatdehydrogenase; IGCCCG - International Germ Cell Cancer Collaborative Group; ULN – oberer Grenzwert des Normalbereiches
5.3Klassifikation
5.3.1Histologische Subtypen
Die histopathologische Einteilung der Hodentumore erfolgt anhand der WHO-Klassifikation für Hodentumore von 2016 (Tabelle 3). In etwa 95% der Fälle handelt es sich um seminomatöse oder nichtseminomatöse Tumoren. Alle Mischtumoren und alle Patienten mit AFP Erhöhung gelten als Nicht-Seminome.
5.3.2[Kapitel nicht relevant]
5.3.3Stadien und Stadieneinteilung
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC-TNM Kriterien (Tabelle 4), der Stadien analog Tabelle 5 und die Klassifikation prognostisch relevanter Parameter nach dem IGCCCG Score (Tabelle 6). Aus: Deutsches Ärzteblatt Jg. 102, Heft 47, 25. November 2005 (A3272)
** Für die Einteilung im S-Stadium wird der Serum-Tumormarker nach Orchiektomie verwandt.
*** N bezeichnet den oberen Normalwert im LDH-Test.
6TherapieKryokonservierung
Die Kryokonservierung von Spermien zur Sicherstellung der Fertilität bei Diagnosestellung eines Keimzelltumors ist bei Kinderwunsch obligat, wenn fertilitätseinschränkende Therapien geplant sind. Auch die Ablatio testis des tumortragenden Hodens führt zur Fertilitätseinschränkung, daher sollte die Kryokonservierung und Ejakulatanalyse im Idealfall vor Ablatio testis erfolgen. Auf jeden Fall aber sollte eine Ejakulatanalyse und Kryokonservierung vor einer Chemotherapie bzw. Radiotherapie angeraten werden, sofern ein Kinderwunsch besteht. In Deutschland und der Schweiz werden die Kosten für die Probenentnahme, -Verarbeitung und –Lagerung für 5 Jahre durch die Krankenkassen übernommen. In Ausnahmesituationen (z.B. Indikation zum sofortigen Therapiebeginn bei hoher Tumorlast) muss manchmal auf eine Kryokonservierung von Spermien verzichtet werden. Der Patient sollte dann über die Folge einer möglichen Infertilität nach Chemotherapie ausführlich aufgeklärt und dies dokumentiert werden. In einigen Fällen kann auch die vorherige Durchführung einer direkten operativen Entnahme von Spermien aus dem Gegenhoden oder des Nebenhodens notwendig sein.
6.1Therapiestruktur
Die Behandlung erfolgt stadienabhängig. Wann immer möglich, sollten Patienten im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.
2 Risikofaktoren beim Seminom Stadium I: Tumorgrösse von >4 cm und/oder eine Infiltration des Rete testis;
3 Risikofaktoren beim Nichtseminom Stadium I: lymphatische und/oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-);
4 Marker beim Nichtseminom: AFP, HCG, LDH;
5 Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG 1997) [3];
6 Chemotherapie: BEP –Etoposid, Bleomycin, Cisplatin,; Carboplatin – Carboplatin Monotherapie; PE – Cisplatin, Etoposid; PEI - Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid;
7 RPLND - Retroperitoneale Lymphadenektomie;
8 Residualtumor bei Nichtseminom: ≥1cm;
9 RTR – Residualtumorresektion;
** Schlechte Prognose-Patienten: Evaluation Dosisintensivierung bei inadäquatem Markerabfall nach erstem Zyklus Chemotherapie, ZNS-Befall, primär mediastinales Nichtseminom; ggf. primäre Hochdosischemotherapie/intensivierte Therapie evaluieren. Vorstellung der Patienten an einem Zentrum mit hoher Expertise notwendig,
6.1.1Primärtherapie
6.1.1.1Orchiektomie
Die Standardbehandlung ist in aller Regel die Orchiektomie des betroffenen Hodens. Die Hodenfreilegung erfolgt dabei über einen inguinalen Zugang. Bei unsicherer Tumordiagnose und kleinen isolierten Tumoren (< 30% des Hodenvolumens) kann zunächst eine organerhaltende Enukleation des Tumors erfolgen und die Entscheidung zur Orchiektomie schnellschnitt-gesteuert getroffen werden. Bei Unsicherheiten ist das histologische Ergebnis abzuwarten und ggf. sekundär zu abladieren, weil in vielen Fällen kleiner enukleierbarer Tumoren gutartige Befunde vorliegen können (z. B. Leydig- oder Sertolizelltumoren). Ein organerhaltendes Vorgehen ist auch bei malignen, kleinherdigen Befunden bei bestehendem Einzelhoden oder bilateraler Tumorerkrankung zu evaluieren. Patienten mit initial weit fortgeschrittener und akut lebensbedrohlicher Erkrankung erhalten primär keine Orchiektomie, sondern eine Chemotherapie und werden erst nach Abschluss der Chemotherapie orchiektomiert [4].
6.1.1.2Kontralaterale TIN
Bei etwa 9% der Patienten mit Keimzelltumoren findet sich im Gegenhoden eine intraepitheliale Neoplasie (GCNIS „Germ-cell neoplasia in-situ“; früher TIN). Risikopatienten sind Männer unter 40 Jahren mit einem Hodenvolumen von kleiner als 12 ml. Die Durchführung einer kontralateralen Biopsie ist auch bei diesen Risikopatienten fakultativ [5]. Bei Nachweis einer GCNIS besteht als definitive Behandlungsoption neben der Orchiektomie auch die Durchführung einer Radiotherapie mit 16-20 Gy. Da diese Therapie aber in 40% auch zu einer Reduktion der Leydigzellfunktion führt, kann Patienten mit bestehendem Kinderwunsch alternativ eine engmaschige Überwachungsstrategie mittels Ultraschallkontrollen bis zum Abschluss der Familienplanung mit dann anschließender Therapie der GCNIS angeboten werden.
Bei betroffenen Patienten mit Indikation zur primären Chemotherapie wird die GCNIS bei lediglich etwa 66% vollständig eradiziert, so dass bei histologisch bestehender Persistenz (valide Beurteilung erst etwa 1 Jahr nach Chemotherapieabschluss) eine Radiotherapie des Hodens erfolgen sollte [6,7,8].
6.1.2Stadium I
6.1.2.1Stadium I - Seminom
Beim Seminom im Stadium I werden eine Tumorgröße von >4 cm und/oder eine Infiltration des Rete testis als Risikofaktoren sowohl in retrospektiven Analysen als auch in einer aktuell veröffentlichten prospektiven Studie gewertet. Das Rezidivrisiko von Patienten ohne Risikofaktoren beträgt etwa 6%, mit einem Risikofaktor etwa 12%, bei Vorliegen von beiden Risikofaktoren bis zu 32%.
Grundsätzlich können alle Patienten unabhängig von bestehenden Risikofaktoren im Stadium I des Seminoms überwacht werden.
Alternativ kann neben der Option der alleinigen aktiven Überwachung für alle Patienten auch ein risikoadaptiertes Vorgehen mit den Betroffenen diskutiert werden: Patienten ohne Risikofaktoren sollten überwacht werden, Patienten mit Risikofaktoren können alternativ zur Überwachung auch eine adjuvante Chemotherapie mit 1 Zyklus Carboplatin AUC 7 erhalten.
Durch eine adjuvante Chemotherapie wird das Rezidivrisiko ohne Berücksichtigung von Risikofaktoren bis auf etwa 4-5% gesenkt.
Eine adjuvante Radiotherapie der infradiaphragmalen, paraaortalen Lymphknotenregion wird auf Grund der erhöhten Rate an Zweitmalignomen im Langzeitverlauf nur noch in Ausnahmefällen (z.B. Kontraindikationen gegen Carboplatin, Patienten mit hohem Alter) empfohlen (Tabelle 7) [9,10,11,12,13].
Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.
6.1.2.2Stadium I - Nichtseminom
In Studien prospektiv validierte Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung sind die lymphatische oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-). Das Rezidivrisiko bei Vorliegen dieses Risikofaktors liegt bei etwa 50%, ohne Vorliegen des Risikofaktors bei etwa 15-19%. Grundsätzlich können alle Patienten im Stadium CS I überwacht werden. Eine risikoadaptierte Vorgehensweise erscheint jedoch sinnvoll. Patienten ohne den Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI- oder sog. "Niedrigrisiko") wird eine aktive Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit dem Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI+ oder sog. "Hochrisiko") wird 1 Zyklus adjuvante Chemotherapie mit PEB empfohlen. Die ehemals durchgeführte adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB wird nach aktueller Datenlage hingegen nicht mehr empfohlen [14,15,16,17,18].
Bis zur Etablierung der Cisplatin-haltigen Kombinationschemotherapie galt die primäre RLA als mögliche adjvuante Behandlungsoption mit langanhaltenden Remissionen. Aktuell bleibt sie Einzelfällen vorbehalten und sollte nur an Zentren erfolgen, die diesen Eingriff häufig und regelmäßig durchführen [18].
Die tumorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Nichtseminom im Stadium I liegt insgesamt bei etwa 99%.
6.1.3Stadium IIA/B
6.1.3.1Stadium IIA/B - Seminom
Seminome mit einem isolierten retroperitonealen LK bis zu 2 cm (Stadium IIA) und ohne Markererhöhung bzw. Markerdynamik sollten vor einer endgültigen Therapieentscheidung ein erneutes bildgebendes Staging (CT oder MRI Abdomen, kein PET CT) nach etwa 6-8 Wochen erhalten, um abzuklären, ob die Lymphknotenvergrößerung z.B. reaktiver Natur ist oder es sich tatsächlich um eine Metastase handelt.
Bei eindeutig validiertem Befund mit Vorliegen eines Stadium II sollte bei Seminomen mit retroperitonealen Lymphknotenmetastasen bis zu 2 cm (Stadium IIA) bzw. zwischen 2 und 5 cm (Stadium IIB) gemäß der aktuellen Leitlinien eine infradiaphragmale, paraaortale Strahlentherapie mit 30 Gy (IIA) bzw. 36 Gy (IIB) mit Einschluss der ipsilateralen Iliakalregion durchgeführt werden.
Bei Seminomen im Stadium IIB sollte jedoch auch die Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) oder 4 Zyklen EP (Etopsid/Cisplatin), diskutiert werden (insbesondere bei größeren oder mehreren Lymphknoten).
Die Rezidivrate nach Radiotherapie liegt bei etwa 10-20%, wobei die Rezidive fast ausnahmslos außerhalb des Bestrahlungsfeldes liegen [19,20,21]. Die Rezidivrate nach Chemotherapie ist deutlich geringer.
Eine klinische Phase-II Studie (SAKK 01/10, NCT01593241) in der Patienten in diesem Stadium eine kombinierte Chemo-Radiotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC 7, gefolgt von einer perkutanen Radiotherapie der betroffenen Lymphknoten (= sog. „Involved Node“- Bestrahlung) mit 30 Gy bei IIA bzw. 36 Gy bei IIB, erhielten, ist geschlossen. Die Ergebnisse dieser Studie liegen noch nicht vor. Die Nachfolgestudie mit ähnlichem Konzept (SAKK 01/18) ist seit Sommer 2019 in der Schweiz geöffnet und voraussichtlich ab Dezember 2019 auch an deutschen Zentren. Eine weitere Phase II Studie in Deutschland untersucht die alleinige Operation dieser kleinvolumigen Metastasen ohne adjuvante Therapie (PRIMETEST, NCT02797626).
Die rezidivfreie Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium IIA/IIB liegt insgesamt bei etwa 95% und im Stadium II B bei etwa 89%. Die langfristige Gesamtüberlebensrate für beide Stadien liegt bei fast 100%.
6.1.3.2Stadium IIA/B - Nichtseminom
Patienten mit erhöhten Tumormarkern werden gemäß ihrer IGCCCG-Einstufung entsprechend dem Therapie- Algorithmus für fortgeschrittene Tumorstadien behandelt. Dabei ist jedoch zu beachten, dass es aufgrund der langen Halbwertszeit des AFP nach der Orchiektomie teilweise mehrere Wochen bis zur Normalisierung der Tumormarker dauern kann.
Patienten mit normaler Tumormarkerkonstellation und bildmorphologisch suspekten retroperitonealen Lymphknoten repräsentieren eine spezielle Subpopulation. Bei diesen Patienten wird eine kurzfristige Verlaufskontrolle mittels CT nach 6-8 Wochen unter engmaschiger gleichzeitiger Markerkontrolle empfohlen. Eine retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) kann bei Patienten angestrebt werden, deren LK sich bei weiter normwertigen Tumormarkern unverändert suspekt darstellen, um ein Teratom auszuschließen. Bei 5-32% dieser Patienten kommt es trotz des nervenschonenden Ansatzes zu einer retrograden Ejakulation, daher sollte die RLA immer an einem entsprechenden Zentrum durch einen erfahrenen Operateur durchgeführt werden [22,23]. Bei Nachweis vitaler Tumorzellen im Stadium IIA erfolgt im Anschluss an die RLA in der Regel eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen PEB, um die hohe Rezidivwahrscheinlichkeit von 50% auf 0-7% zu reduzieren.[1,4] In Ausnahmefällen kann bei diesem Patientenkollektiv auch die weitere alleinige Kontrolle und eine stadiengerechte Chemotherapie erst bei nachgewiesenem Progress evaluiert werden.
Alle Patienten mit im Verlauf ansteigenden Tumormarkern und/oder rasch größenprogredienten Lymphknoten im CT bedürfen der umgehenden Einleitung einer Chemotherapie entsprechend der Risikostratifikation für fortgeschrittene Tumoren.
Die tumorspezifische Überlebensrate für das Nichtseminom im Stadium II A und II B liegt bei etwa 98%.
6.1.4Fortgeschrittene Tumoren (Stadien ≥IIC)
6.1.4.1Standardchemotherapie
Alle Seminome ab dem Tumorstadium IIC und alle Nichtseminome ab dem Tumorstadium II mit erhöhten Tumormarkern werden entsprechend der Risikostratifizierung nach der „IGCCCG“ Risikoklassifikation mittels Chemotherapie mit drei (bei guter Prognosegruppe) oder vier Zyklen (bei intermediärer oder schlechter Prognosegruppe) PEB im Abstand von jeweils 21 Tagen behandelt. Dabei ist zu beachten, dass die Tumormarkerwerte vor Beginn der Chemotherapie (und nicht der präoperative oder postoperative Wert) zur Risikogruppeneinteilung herangezogen werden. Liegt eine Kontraindikation für Bleomycin vor, kann bei Patienten der intermediären oder ungünstigen Prognosegruppe alternativ PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) oder bei guter Prognosegruppe auch 4 Zyklen PE (Cisplatin, Etoposid) gegeben werden [3,24,25], siehe Anhang Therapieprotokolle.
Daten zur Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
2 Survival of non-seminomatous germ cell cancer patients according to the IGCC classification: an update based on meta-analysis [26]; Metaanalyse / Studienpopulation;
3 A retrospective analysis of patients with metastatic germ cell tumor (GCT) treated at Indiana University (IU) from 2000 to 2012. ASCO 2015, J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 4539); http://meetinglibrary.asco.org/content/148064-156;
4 5-Jahres-Überlebensrate
6.1.4.2Stellenwert dosisintensivierter Verfahren und primäre Hochdosischemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren
In den letzten Jahren sind besonders für die Gruppe der „intermediär“- und poor prognosis“- Patienten intensivierte Chemotherapiestrategien untersucht worden. Dabei konnte erstmalig in einer prospektiven randomisierten Phase-III Studie (GETUG13) bei Patienten mit inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus PEB ein Vorteil im progressionfreien Überleben, aber nicht im Gesamtüberleben mit einer nachfolgenden Therapieintensivierung gezeigt werden. Randomisiert wurden die Patienten mit inadäquatem Markerabfall entweder in den Standardtherapiearm (insgesamt 4 Zyklen PEB) oder den intensivierten Arm bestehend aus zusätzlich Paclitaxel, Ifosfamid und Oxaliplatin. Die Gesamtüberlebensrate für diese Patienten betrug 75% bei allerdings deutlich erhöhter Akuttoxizität. Aussagen zur Langzeittoxizität können bei der insgesamt noch kurzen Nachbeobachtungsdauer noch nicht abschließend getroffen werden [28].
Vielfach wurde auch der Stellenwert der Hochdosischemotherapie (HDCT) in der Primärtherapie besonders in der Gruppe der „poor-prognosis“ Patienten nach IGCCG untersucht. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-II Studie der Deutschen Studiengruppe für Hodentumoren wurde eine sequentielle HDCT mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (HD-PEI) eingesetzt und eine Langzeitüberlebensrate von 75% gezeigt [29].
Eine randomisierte Phase-III Studie aus den USA, die die Gabe von vier Zyklen PEB gegen zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei Hochdosischemotherapiezyklen mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid (CEC) verglich, konnte keinen generellen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien- und Gesamtüberlebens zugunsten der HDCT zeigen. In einer Subgruppenanalyse zeigte sich jedoch ein Überlebensvorteil für die HD-CT für Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall [30].
Die publizierte, randomisierte Phase III- Studie der EORTC, die vier Zyklen PEB mit sequentieller Hochdosis-PEI-Gabe verglich, zeigte zwar einen Vorteil von circa 15% sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben, jedoch insgesamt keinen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der HDCT. Allerdings hatte diese Studie bei der Auswertung nur 60% der geplanten Patientenzahl rekrutieren können, so dass die erzielten Unterschiede durchaus beachtenswert sind [31].
Zusammenfassend ist der generelle Einsatz einer Hochdosischemotherapie in der Primärtherapie somit gegenwärtig weiterhin kein Standard, er kann im Einzelfall dennoch sinnvoll sein (inadäquater Tumormarkerabfall nach dem ersten Zyklus, ZNS-Metastasen oder primär mediastinale Nichtseminome, so empfohlen in der deutschen S3 Leitlinie und sollte jeweils individuell entschieden werden. In Deutschland sollte dieses Patientenkollektiv immer an ausgewählten Zentren vorgestellt und die Daten im Rahmen einer Registerstudie prospektiv erfasst und analysiert werden (Kontakt über: http://www.hodenkrebs.de ).
6.1.5Residualtumorresektion (RTR)
6.1.5.1Seminom
Bei Patienten mit reinem Seminom und postchemotherapeutischen Tumorresiduen ist eine Residualtumorresektion (RTR) nicht indiziert. Bei residuellen Befunden <3cm handelt es sich praktisch ausschließlich um nekrotisches Gewebe und es sollte ein abwartendes Vorgehen gewählt werden. Bei Residuen >3cm (z. B. Sonographie) war in der Vergangenheit frühestens 7-8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie die Durchführung eines PET-CT empfohlen worden. Nur in dieser besonderen Konstellation hatte das PET-CT bei Keimzelltumorpatienten eine durch Studien belegte Indikation. Das PET-CT zeigte einen hohen negativ prädiktiven Wert (96%) und die Patienten können in diesem Fall der Nachsorge zugeführt werden. Hingegen war das Procedere bei Nachweis von PET-positiven Befunden nicht klar definiert. Der Stellenwert der PET-Untersuchung sowie das Vorgehen bei PET-positiven Befunden wurde im letzten Jahr nochmals in einer retrospektiven Studie evaluiert. In der Auswertung zeigte sich ein niedriger positiver prädiktiver Wert von nur 23% bei positiven Befunden.
Somit sollte bei PET-positiven Patienten zunächst eine Bildgebung mittels CT oder MRT kombiniert mit engmaschigen Markerkontrollen nach 2 Monaten und im ersten Jahr weiter alle 4 Monate wiederholt werden. Eine Resektion kann im individuellen Fall erwogen werden [32,33].
Patienten mit persistierender, tumorbedingter Ureterobstruktion und konsekutiver Ureterschiene nach Chemotherapie sollte eine operative Ureterolyse in einem dafür ausgewiesenen Zentrum angeboten werden.
6.1.5.2Nichtseminom
Bei allen Patienten mit Nichtseminomen und Tumorresiduen >1cm nach primärer Chemotherapie und normalisierten Tumormarkern bzw. einem Markerplateau sollte eine RTR etwa 3 Wochen bis maximal 8 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie mit dem Ziel einer kompletten Entfernung aller Tumorresiduen durchgeführt werden. Dieser oftmals komplexe Eingriff sollte nur an einem interdisziplinären Zentrum mit entsprechender Expertise durchgeführt werden [34]. Ziel ist die Entfernung möglicherweise verbliebener Tumorzellen. In 30-40% der Patienten findet sich histologisch Teratom, in etwa 10 bis 20% der Fälle sogar vitaler Tumor [35,36,37,38,39].
Bei Nachweis von vitalen Tumorzellen im Resektat ist das weitere Vorgehen weiterhin nicht klar definiert. Bei diesen Patienten kann, in Abhängigkeit vom Ausmaß der residuellen vitalen Tumorzellen (>10% versus <10% vitaler Tumornachweis) sowohl eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen Chemotherapie (PEI) als auch eine alleinige Nachsorge im Anschluss erfolgen.
6.1.6Rezidiv und refraktäre Erkrankung
6.1.6.1Therapiestruktur
Etwa 5-10% aller Patienten mit Keimzelltumoren und etwa 30% der Patienten mit metastasierter Erkrankung bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Rezidiv- oder Salvagetherapie.
6.1.6.1.1Rezidive nach aktiver Überwachung oder adjuvanter Therapie
Die Behandlung von Patienten mit Seminomen oder Nichtseminomen und Rezidiv aus einem Stadium I nach aktiver Überwachung oder adjuvanter Therapie erfolgt dabei analog den Therapiealgorithmen für Patienten mit primär metastasierter Erkrankung (siehe Kapitel 6.1.4). In der Regel werden bei diesen Patienten je nach Tumorstadium drei bis vier Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) eingesetzt. Die Mehrzahl dieser Patienten wird hierdurch dauerhaft krankheitsfrei (siehe Tabelle 7) [40].
Bei Seminomen kann ggf. bei Stadium II A auch die Radiatio evaluiert werden (siehe Kapitel 6.1.3.1)
6.1.6.1.2Rezidive nach primär cisplatinhaltiger Therapie
Die deutlich intensivere Rezidivchemotherapie („Salvagechemotherapie“) bleibt auf metastasierte Patienten beschränkt, die auf eine primäre Chemotherapie schlecht ansprechen, keine komplette Remission ihrer Erkrankung erreichen, oder die nach einer primären Chemotherapie aus einer kompletten Remission heraus ein Rezidiv entwickeln. In Frage kommen prinzipiell zwei Therapiestrategien: die konventionell dosierte Chemotherapie oder die hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzellreinfusion. Die Festlegung der Salvagestrategie sollte an einem Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen.
6.1.6.2Prognostische Faktoren
In den vergangenen Jahren wurde die wichtige Bedeutung von Prognosefaktoren auch für die Salvagetherapie erkannt. In einer 2010 veröffentlichten retrospektiven Analyse von weltweit knapp 1600 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, die als erste Salvagebehandlung entweder eine konventionelle Chemotherapie (CDCT) oder eine Hochdosischemotherapie (HDCT) erhalten hatten, konnten sieben voneinander unabhängige Variablen mit signifikantem Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) identifiziert, und ein international anerkannter Prognosescore ermittelt werden. In Abhängigkeit dieser Variablen werden im ersten Rezidiv fünf Prognosekategorien (Gruppen: sehr niedriges, niedriges, intermediäres, hohes, sehr hohes Risiko) unterschieden, siehe Tabelle 9 [41].
6.1.6.3Salvagechemotherapie
6.1.6.3.1Konventionelle Chemotherapie
Der Prozentsatz an Patienten mit günstigem Therapieansprechen auf eine Rezidivchemotherapie liegt mit etwa 50-70% deutlich geringer als nach Primärtherapie. Langanhaltende Remissionen werden nur noch bei etwa 15-60% der Patienten beobachtet. Die erfolgreichsten Schemata kombinieren Cisplatin (welches nicht durch Carboplatin ersetzt werden kann) und Ifosfamid entweder mit Etoposid (PEI=VIP), Vinblastin (VeIP) oder in jüngster Zeit auch mit Paclitaxel (TIP) ohne klare Überlegenheit einer bestimmten Therapiekombination. Standard der Kombinationschemotherapie ist die Gabe von jeweils 4 Zyklen im Abstand von 21 Tagen [42]. Schemata der konventionell dosierten Salvagechemotherapie sind im Anhang Therapieprotokolle zusammengestellt.
6.1.6.3.2Hochdosis- Chemotherapie (HDCT)
Seit Ende der 80er Jahre hat sich die Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellsupport als Therapieform in der Rezidivsituation etabliert. Bis heute bildet dabei die Kombination von Carboplatin und Etoposid (CE) das Grundgerüst. An nahezu allen Zentren weltweit wird die HDCT in Form einer sequenziellen Therapie mit zwei bis drei hochdosisierten Zyklen CE durchgeführt [43,44,45].
Durch eine verbesserte Supportivtherapie und durch den Einsatz autologer peripherer Blutstammzellen (PBSC) konnten die hämatopoetischen Rekonstitutionszeiten signifikant verkürzt und somit die initial hohe behandlungsbedingte Letalität von mehr als 10% auf aktuell unter 3% gesenkt werden.
Weiterhin umstritten und Gegenstand aktueller Diskussionen ist bis heute der Stellenwert der HDCT als erste Salvagetherapie. Eine Subgruppenanalyse von knapp 1600 Datensätzen von Patienten, die retrospektiv die Effektivität einer HDCT im Vergleich zu einer CDCT in der ersten Rezidivbehandlung untersucht hat, zeigte sowohl hinsichtlich des PFS als auch des OS einen Vorteil von 10 bis 15% zugunsten der Hochdosischemotherapie. Dagegen hatte eine europaweite, multizentrische, prospektive, randomisierte Studie (IT-94) keinen eindeutigen Nutzen einer hochdosierten Salvagetherapie für die Gesamtgruppe der Patienten im ersten Rezidiv nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie feststellen können. Kritikpunkte an dieser Studie sind die relativ kleine Patientenzahl, der hohe Prozentsatz an Patienten mit niedrigem Risiko sowie die Wahl eines HDCT-Regimes, das heute nicht mehr als Standard aufgefasst werden kann. Zudem erhielten etwa ein Drittel der Patienten, die dem HDCT-Arm zugeteilt waren, gar keine HDCT [46,47].
Im Rahmen einer 2016 begonnenen, internationalen randomisierten Phase-III Studie, die die konventionelle paclitaxelhaltige (TIP) Salvagetherapie mit einer sequentiellen Hochdosischemotherapie (CE) vergleicht, wird der Nutzen der HDCT im ersten Rezidiv nochmals prospektiv untersucht (“TIGER-trial”) [48]. Seit 2018 ist diese Studie auch in Deutschland für die Rekrutierung offen und wird durch die Deutsche Krebshilfe gefördert. Die Studienzentren sind die Charite Berlin, UK Dresden, UK Düsseldorf, UK Essen, UK Hamburg-Eppendorf, Städtisches Klinikum Koblenz, UK Marburg, Rotkreuzklinikum München, UK Nürnberg, UK Ulm). Eine Hochdosistherapie sollte bei geeigneten Patienten im ersten Rezidiv/Progress daher bei fehlenden Kontraindikationen möglichst im Rahmen dieser Studie erfolgen und die Patienten an den entsprechenden Studienzentren vorgestellt werden.
Kein Zweifel besteht hingegen im Nutzen der HDCT für Patienten mit multiplen Rezidiven und bei Patienten mit Cisplatin-refraktärer Erkrankung. Etwa 17% der Patienten können dadurch langfristige Remissionen erzielen [49,50]. Schemata der hochdosierten Salvagechemotherapie sind im Anhang Therapieprotokolle zusammengestellt.
6.1.6.4Residualtumorresektion in der Salvagesituation
Eine komplette Resektion aller verbliebenen radiologisch nachweisbaren Tumorresiduen nach Salvagetherapie trägt entscheidend zum Erfolg bei. Der Anteil von Patienten mit vitalen, undifferenzierten Histologien ist dabei nach Rezidivchemotherapie höher [23,39,51,52].
6.2 [Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1ZNS-Metastasen
ZNS-Metastasen sind insgesamt selten. Sie können entweder synchron bei Primärdiagnose oder im Rezidiv auftreten. Ein isoliertes ZNS-Rezidiv findet man nur bei etwa 2% der Patienten. Eine kürzlich publizierte, retrospektive Studie hat neben der Identifikation von Prognosefaktoren die einzelnen Therapiemodalitäten Chemotherapie, Radiotherapie und Resektion verglichen und die Überlebensrate der Patienten sowohl bei Primärdiagnose als auch im Rezidiv untersucht. So konnte gezeigt werden, dass bei Primärdiagnose neben der Chemotherapie nicht zwingend eine anschließende Radiotherapie und/oder Resektion erfolgen muss. Hingegen scheint in der Rezidivsituation die maximale Ausschöpfung aller 3 Modalitäten unter Miteinbeziehung einer Hochdosischemotherapie die Überlebensrate der Patienten signifikant zu verbessern. Der Nutzen einer alleinigen Resektion isolierter Hirnmetastasen ist nicht belegt, wenngleich dies bei einigen Patienten sinnvoll sein kann. Das optimale Vorgehen bei Patienten mit ZNS-Metastasierung sollte immer an einem Zentrum mit Expertise evaluiert werden [5,55,56].
6.3.2Spätrezidiv
Bei einem Spätrezidiv handelt es sich um ein Rezidiv mehr als 2 Jahre nach letzter cisplatinhaltiger Chemotherapie. Rezidive aus alleiniger aktiver Surveillance eines Stadium I oder nach adjuvanter Therapie mit Carboplatin oder adjuvant BEP gelten nach dieser Definition nicht als Spätrezidive. Spätrezidive treten insgesamt sehr selten auf, bevorzugt bei Patienten mit initialer Nichtseminom-Erkrankung. Therapie der Wahl bei resektablem Befund und gleichzeitig fehlender oder nur moderater Markererhöhung ist die chirurgische Entfernung der Tumorläsion. Patienten mit exzessiver Markererhöhung und/oder multilokulären, nicht resektablen Befund sollten zunächst mittels konventioneller oder hochdosierter Chemotherapie therapiert und erst im Anschluss alle verbliebenen Tumorresiduen reseziert werden. Histologisch zeigen sich neben Dottersacktumoren häufiger Tumorpathologien mit teratomatöser maligner Transformation z.B. in Sarkome, neuroendokrine Tumoren oder Adenokarzinome. Um die Mortalität zu reduzieren, sollten alle Patienten mit Spätrezidiven nur an spezialisierten Zentren therapiert werden [53,54].
6.3.3Primär Mediastinales Nichtseminom
Das primär mediastinale Nichtseminom wird als Stadium III, poor prognosis nach IGCCCG klassifiziert und entsprechend der Therapie bei fortgeschrittenen Tumoren behandelt (siehe Kapitel 6.1.4)
Dieses Patientenkollektiv mit insgesamt schlechter Prognose sollte möglichst an Zentren mit Erfahrung vor Therapiestart vorgestellt werden (Evaluation primäre Hochdosischemotherapie).
6.3.4Growing Teratome
Growing Teratome sind sehr selten. Definitionsgemäß liegen einem Growing Teratoma folgende Kriterien zu Grunde: normale Markerwerte, Größenzunahme einer Raumforderung bei sonst gut ansprechendem Tumor und lediglich Teratom in der Histologie ohne Nachweis vitaler Tumoranteile. Therapeutisch besteht die Indikation zur Resektion des Tumors an Zentren, die Erfahrung mit der Resektion dieser oft sehr anspruchsvollen Operationen haben.
6.3.5Palliative Therapie
6.3.5.1Chemotherapie
Neben Paclitaxel stehen im palliativen Setting auch die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin als mögliche Therapieoptionen entweder als Monotherapie oder in Form von Kombinationstherapien zur Verfügung. Vor allem das sog. GOP Schema, das Oxaliplatin mit Gemcitabin und Paclitaxel kombiniert, ist dabei besonders erfolgreich und vermag bei einzelnen Patienten selbst im Rezidiv nach vorausgegangener HDCT nochmals langfristige Remissionen zu bewirken, insbesondere in Kombination mit einer anschließenden kompletten Resektion verbliebener Tumorresiduen. Eine palliative Wirksamkeit konnte auch für den Einsatz von oralem Etoposid gezeigt werden [57,58].
Bei Therapieversagen dieser Medikamente sind die Alternativen begrenzt und Patienten sollten, wenn möglich und vorhanden, in klinische Studien eingeschlossen werden.
6.3.5.2Strahlentherapie
Als Einsatzgebiete der palliativen Strahlentherapie gilt neben der stereotaktischen Radiotherapie und der Ganzhirnbestrahlung bei ZNS-Manifestation die Bestrahlung von symptomatischen ossären Metastasen oder anderen Manifestationen in palliativer, analgetischer Intention.
6.3.5.3Desperation Surgery
Bei einzelnen Patienten ohne Markernormalisierung nach erfolgter Rezidivchemotherapie oder multiplen, chemotherapierefraktären Rezidiven kann in Ausnahmefällen eine Operation im Sinne einer sogenannten „desperation surgery“ noch zu einer Heilung führen, insbesondere bei Vorliegen singulärer und gut resezierbarer Tumormanifestationen und einer alleinigen AFP-Erhöhung. Voraussetzung ist die Möglichkeit einer kompletten Resektion der Tumormanifestationen [59].
7[Kapitel nicht relevant]Therapie
7.1Therapiestruktur
Die Behandlung erfolgt stadien-und risikoadaptiert. Die kritische Abwägung der differenzialtherapeutischen Optionen dient als Grundlage der ärztlichen Empfehlung. Wann immer möglich, sollen Patienten im Rahmen klinischer Studien behandelt werden. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 4 dargestellt.
2 Risikofaktoren beim Seminom Stadium I: Tumorgrösse und/oder eine Infiltration des Rete testis
3 Risikofaktoren beim Nichtseminom Stadium I: lymphatische und/oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-)
4 Marker beim Nichtseminom: AFP, HCG, LDH
5 Klassifikation der International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG 1997) [3]; Schlechte-Prognose-Patienten: Evaluation Dosisintensivierung bei inadäquatem Markerabfall nach erstem Zyklus Chemotherapie, ZNS-Befall, primär mediastinales Nichtseminom; Vorstellung der Patienten an einem Zentrum
6 Chemotherapie: BEP –Etoposid, Bleomycin, Cisplatin; Carboplatin – Carboplatin Monotherapie; PE – Cisplatin, Etoposid; PEI - Cisplatin, Etoposid, Ifosfamid
7 RLA - Retroperitoneale Lymphadenektomie
8 Residualtumor bei Nichtseminom: >1cm
9 RTR – Residualtumorresektion
10 Wird aktuell nicht mehr generell empfohlen (siehe Text)
7.1.1Primärtherapie
7.1.1.1Orchiektomie
Die Standardbehandlung ist in aller Regel die Orchiektomie des betroffenen Hodens. Die Hodenfreilegung erfolgt dabei über einen inguinalen oder inguinoskrotalen Zugang. Bei unsicherer Tumordiagnose, normalen Tumormarkern und kleinen isolierten Tumoren (< 30% des Hodenvolumens) sollte zunächst nur eine organerhaltende Enukleation des Tumors erfolgen und das histologische Ergebnis abgewartet werden, weil hier in vielen Fällen gutartige Befunde vorliegen können (z. B. gutartige Leydig- oder Sertolizelltumoren). Ein organerhaltendes Vorgehen ist auch bei malignen, kleinherdigen Befunden bei bestehendem Einzelhoden oder bilateraler Tumorerkrankung zu diskutieren. Patienten mit initial weit fortgeschrittener (Stadium III mit pulmonalen oder viszeralen Metastasen) oder akut lebensbedrohlicher Erkrankung erhalten primär keine Orchiektomie, sondern eine Chemotherapie und werden erst nach Abschluss der Chemotherapie orchiektomiert [4]. Über die Möglichkeit der synchronen Implantation einer Hodenprothese sollte vor Ablatio testis ebenfalls aufgeklärt werden.
7.1.1.2Kontralaterales GCNIS
Bei etwa 9% der Patienten mit Keimzelltumoren findet sich im Gegenhoden eine nicht-invasive Keimzellneoplasie in situ (GCNIS). Risikopatienten sind insbesondere Männer unter 40 Jahren mit einem Hodenvolumen von kleiner als 12 ml oder der Anamnese eines Maldescensus testis. Die Durchführung einer kontralateralen Biopsie ist fakultativ
Bei Nachweis einer GCNIS besteht als definitive Behandlungsoption neben der Orchiektomie auch die Durchführung einer Radiotherapie mit 18-20 Gy. Patienten mit bestehendem Kinderwunsch kann alternativ eine engmaschige Überwachungsstrategie mittels Ultraschallkontrollen bis zum Abschluss der Familienplanung angeboten werden, wobei bei abwartender Beobachtung der GCNIS sich in 50% der Fälle innerhalb von fünf Jahren ein invasiver KZT entwickelt. Die Bestrahlung des GCNIS-tragenden Hodens führt in ca. 40% der Fälle längerfristig zu einer eingeschränkten Leydigzellfunktion und damit zum Hypogonadismus, d. h. die Therapie des GCNIS-tragenden Hodens ist vor allem vom Gesamt-Testosteronspiegel abhängig.
Bei betroffenen Patienten mit Indikation zur primären Chemotherapie wird die GCNIS bei lediglich etwa 66% vollständig eradiziert, so dass bei histologisch bestehender Persistenz (valide Beurteilung erst etwa 1 Jahr nach Chemotherapieabschluss) zusätzlich eine Radiotherapie des Hodens bei Abschluss der Familienplanung erfolgen sollte [5- 7].
7.1.2Stadium I
7.1.2.1Seminom
Beim Seminom im Stadium I werden eine zunehmende Tumorgröße und/oder eine Infiltration des Rete testis als gesicherte Risikofaktoren sowohl in retrospektiven als auch in veröffentlichten prospektiven Studien gewertet. Gemäss neuerer Daten stellen eine lymphovaskuläre Invasion und Erhöhungen von LDH und HCG auch beim Seminom Risikofaktoren dar [85]. Das Rezidivrisiko liegt allerdings bei allen Patienten im Stadium I bei nur etwa 20%. Bei Patienten ohne Risikofaktoren beträgt es etwa 4%, mit einem Risikofaktor etwa 12% und bei Vorliegen von mehreren Risikofaktoren maximal bis zu 32%.
Basierend auf der aktuellen Datenlage ist neben der zu präferierenden Option der alleinigen Überwachung für alle Patienten auch weiterhin ein risikoadaptiertes Vorgehen möglich und sollte mit den Patienten diskutiert werden. Patienten ohne Risikofaktoren sollten aber eine alleinige Überwachung erhalten. Patienten mit Risikofaktoren können alternativ zur Überwachung im Einzelfall auch eine adjuvante Chemotherapie mit einem Zyklus Carboplatin AUC 7. Dadurch wird das Rezidivrisiko auf etwa 4-9% gesenkt, ohne das Gesamtüberleben zu verbessern. Eine adjuvante Radiotherapie istnur noch seltenen Ausnahmefällen vorbehalten. Mit einer adjuvanten Therapie einhergehende Vor- und Nachteile sollten mit dem Patienten ausführlich besprochen werden (Tabelle 7) [8- 12]. Die tumorspezfische Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium I liegt insgesamt bei mehr als 99%.
7.1.2.2Nichtseminom
Risikofaktoren für eine okkulte Metastasierung sind die lymphatische oder venöse Gefäßinvasion (LVI+ oder LVI-). Das Rezidivrisiko bei Vorliegen eines Risikofaktors liegt bei etwa 45-50%, ohne Vorliegen des Risikofaktors bei etwa 15%. Grundsätzlich können alle Patienten im Stadium CS I überwacht werden. Eine risikoadaptierte Vorgehensweise erscheint jedoch sinnvoll. Patienten ohne Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI- oder sog. "Niedrigrisiko") wird eine aktive Überwachung empfohlen. Bei Patienten mit dem Risikofaktor Gefäßinvasion (LVI+ oder sog. "Hochrisiko") wird 1 Zyklus adjuvante Chemotherapie mit Bleomycin, Etoposid und Cisplatin (BEP) empfohlen [17]. Die ehemals durchgeführte adjuvante Chemotherapie mit 2 Zyklen PEB wird nach aktueller Datenlage nicht mehr empfohlen [13- 17]. Ob bei Kontraindikationen für Bleomycin 1 Zyklus Cisplatin und Etoposid (EP) äquivalent zu 1 Zyklus PEB zu sehen ist, ist durch Daten nicht belegt.
Bis zur Etablierung der Cisplatin-Chemotherapie galt die primäre RLA als einzige effektive adjuvante Behandlungsoption mit langanhaltenden Remissionen. Aktuell bleibt sie weiterhin Einzelfällen vorbehalten und sollte nur an Zentren mit hoher Expertise durchgeführt werden [17].
Die turmorspezifische Überlebensrate für Patienten mit Nichtseminom im Stadium I liegt insgesamt bei mehr als 99%.
7.1.3Stadium IIA/B
7.1.3.1Seminom
Seminome mit einem isolierten retroperitonealen Lymphknoten bis zu 2 cm und ohne eindeutige Markererhöhung (fragliches Stadium IIA) sollten vor einer endgültigen Therapieentscheidung zunächst ein erneutes bildgebendes Staging etwa 8 Wochen später erhalten, um abzuklären, ob die Lymphknotenvergrösserungen z.B. reaktiver Natur sind oder ein Zweitmalignom anzeigen. Alternativ kann die Diagnose auch durch eine CT-gesteuerte Punktion gesichert werden. Ist dies technisch nicht möglich und bleibt der Befund trotz erneuter Bildgebung weiter unklar, kann auch eine minimal-invasive histologische Diagnosesicherung und Therapie durch eine laparoskopische oder roboter-assistierte, unilaterale Lymphknotendissektion (RLA) diskutiert werden. Diese sollte in einem dafür ausgewiesenen Zentrum erfolgen. Zeigt die histologische Sicherung eine isolierte Seminommetastase, kann auf eine adjuvante Therapie verzichtet werden.
Ohne sicheren Nachweis eines Stadium IIA sollte keine Systemtherapie und/oder Radiotherapie begonnen werden.
Im Stadium IIA und B ist die in Leitlinien [58] weiterhin aufgeführte sog. involved field Bestrahlung mit 30 Gy (IIA) bzw. 36 Gy (IIB) mit infradiaphragmalem, paraaortalem Strahlenfeld unter Einschluss der ipsilateralen Iliakalregion (sog. Hockeyschlägerfeld) [18, 19, 20] nicht mehr standardmässig zu empfehlen. Die Patienten sollten über alternative Therapieoptionen aufgeklärt werden. Diese umfassen, insbesondere im Stadium IIA, die kombinierte Radiochemotherapie analog der SAKK 01/10 Studie [82]. Patienten werden jeweils mit 1 Zyklus Carboplatin AUC 7 und konsekutiver involved node Bestrahlung (INRT) mit 30 Gy (IIA) bzw. 36 Gy (IIB) behandelt. In der SAKK 01/18 Folgestudie, die mittlerweile voll rekrutiert ist, wurde die Strahlendosis nochmals auf 24 Gy (Stadium IIA) bzw. auf 30 Gy (Stadium IIB) reduziert. Im Stadium IIB wurde die Chemotherapieintensität hingegen von 1 Zyklus Carboplatin AUC 7 auf 1 Zyklus Cisplatin/Etoposid (PE) erhöht. Bislang sind keine Daten aus dieser Studie veröffentlicht.
Als weitere Therapieoption, insbesondere im Stadium IIB (axialer CT-Durchmesser der singulären Metastase 2-5 cm) und/oder bei multinodalem, unilateralem Befall mit maximalem axialen CT-Durchmesser von 5 cm sollte auch eine Chemotherapie mit 3 Zyklen Cisplatin/Etoposid/Bleomycin (PEB) oder 4 Zyklen EP (Etopsid/Cisplatin) evaluiert werden.
Mittlerweile sind zudem Daten zur rein operativen Therapie bei Patienten im Stadium IIA und B mittels minimal-invasiver, laparoskopischer oder roboter-assistierten retroperitonealen Lymphknotendissektion (RLA) ohne adjuvante Therapie in dafür ausgewiesenen Zentren veröffentlicht [65, 71, 72, 73]. In selektierten Patienten kann in dafür ausgewiesenen Zentren auch diese Option mit den Patienten, insbesondere im Stadium IIA, diskutiert bzw. sollten Patienten aktuell in Deutschland in die Nachfolgestudie PRIMETEST II [NCT06144736] eingeschlossen werden (Kapitel 11).
Im Falle eines Rezidivs nach kombinierter Chemo-Radiotherapie oder Operation ohne adjuvante Therapie sollten die Patienten stadiengerecht mit einer Chemotherapie (3 x BEP/4 x EP) behandelt werden.
Die langfristige tumor-spezifische Überlebensrate für Patienten mit Seminom im Stadium IIA/IIB liegt insgesamt bei etwa 99%.
7.1.3.2Nichtseminom
Patienten mit erhöhten Tumormarkern werden gemäß ihrer IGCCCG-Einstufung entsprechend dem Therapie- Algorithmus für fortgeschrittene Tumorstadien behandelt. Dabei ist zu beachten, dass es aufgrund der langen Halbwertszeit des AFP nach der Orchiektomie teilweise mehrere Wochen bis zur allfälligen Normalisierung der Tumormarker dauern kann. Die Entscheidung zur Chemotherapie sollte also erst bei eindeutig anhaltend erhöhten oder ansteigenden Tumormarkern gestellt werden.
Patienten mit normaler Tumormarkerkonstellation und bildmorphologisch suspekten retroperitonealen Lymphknoten repräsentieren eine spezielle Subpopulation. Bei diesen Patienten wird eine kurzfristige Verlaufskontrolle mittels CT (oder MRT) nach 6 Wochen unter engmaschiger gleichzeitiger Markerkontrolle empfohlen. Alternativ kann bei diesen Patienten eine (minimal-invasive) retroperitoneale Lymphadenektomie (RLA) in dafür ausgewiesenen Zentren diskutiert werden, um die Diagnose definitiv zu sichern. Histologisch handelt es sich in diesen Fällen um ein Teratom, weniger häufig um ein markernegatives Embryonalzellkarzinom oder um nicht-tumorbefallene Lymphknoten. Patienten, die im Orchiektomiepräparat Nachweis von 100% Teratom hatten und eine markernegative Metastase aufweisen, sollten durch eine RLA behandelt werden. Bei 5-32% dieser Patienten kommt es trotz des nervenschonenden Ansatzes zu einer retrograden Ejakulation, daher sollte die RLA immer an einem entsprechenden Zentrum durch einen erfahrenen Operateur durchgeführt werden [21, 22]. Bei Nachweis vitaler Tumorzellen kann in Abhängigkeit von der Histologie (z. B. embryonales Karzinom) und des prozentualen Befalls mit einem vitalen Tumor bzw. der Zahl der betroffenen Lymphknoten eine adjuvante Therapie mit 2 Zyklen PE empfohlen werden. Alternativ ist auch eine alleinige, engmaschige Kontrolle möglich.
Alle Patienten mit im Verlauf ansteigenden Tumormarkern und/oder rasch größenprogredienten LK in der Bildgebung bedürfen der umgehenden Einleitung einer Chemotherapie entsprechend der IGCCCG-Risikostratifikation für metastasierte Tumoren.
Die tumor-spezifische Überlebensrate für das Nichtseminom im Stadium II A und II B liegt bei etwa 98%.
7.1.4Fortgeschrittene Tumoren (Stadien ≥IIC)
7.1.4.1Standardchemotherapie
Alle Seminome ab dem Tumorstadium II C und alle Nichtseminome ab einem gesicherten Tumorstadium II werden entsprechend der Risikostratifizierung nach der IGCCCG-Risikoklassifikation mittels Chemotherapie mit drei (bei guter Prognosegruppe) oder vier Zyklen (bei intermediärer oder schlechter Prognosegruppe) PEB im Abstand von jeweils 21 Tagen behandelt. Dabei ist zu beachten, dass der Wert unmittelbar vor Start der Therapie zur Risikogruppeneinteilung herangezogen wird. Liegt eine Kontraindikation für Bleomycin vor, können bei guter Prognosegruppe anstatt 3 Zyklen PEB auch 4 Zyklen PE (Cisplatin, Etoposid) und bei intermediärer/s Gruppe anstatt 4x PEB alternativ 4 Zyklen PEI (Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid) oder gegeben werden [3, 23, 24], siehe Anhang Therapieprotokolle.
Daten zur Prognose sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
Originale IGCCCG-Schätzungen 1997 | Aktualisierte Schätzungen bei Pat. mit Nichtseminom und verfügbaren prätherapeutischen IGCCCG-Prognosegruppen | |||
|---|---|---|---|---|
Originale IGCCCG-Prognosegruppen | 5-Jahres-PFS in % (95% KI) | 5-Jahres-OS in % (95% KI) | 5-Jahres-PFS in % (95% KI) | 5-Jahres-OS in % (95% KI) |
Gut | 89 (87-91) | 92 (90-94) | 90 (89-91) | 96 (95-96) |
Intermediär | 75 (71-79) | 80 (76-84) | 78 (76-80) | 89 (88-91) |
Schlecht | 41 (35-47 | 48 (42-54) | 54 (52-56) | 67 (65-69) |
7.1.4.2Stellenwert dosisintensivierter Verfahren und primäre Hochdosischemotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren
In den letzten Jahren sind besonders für die Gruppe der „intermediär“- und „poor prognosis“-Patienten intensivierte Chemotherapiestrategien untersucht worden. Dabei konnte erstmalig in einer prospektiven randomisierten Phase-III Studie (GETUG13) bei Patienten mit inadäquatem Markerabfall nach dem ersten Zyklus BEP ein Vorteil im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben, aber nicht im Gesamtüberleben mit einer nachfolgenden Therapieintensivierung gezeigt werden. Randomisiert wurden die Patienten mit inadäquatem Markerabfall entweder in den Standardtherapiearm (insgesamt 4 Zyklen PEB) oder den intensivierten Arm bestehend aus zusätzlich Paclitaxel, Ifosfamid und Oxaliplatin. Die Gesamtüberlebensrate für diese Patienten betrug 75% bei allerdings deutlich erhöhter Toxizität, vor allem Neurotoxizität [25].
Vielfach wurde auch der Stellenwert der Hochdosischemotherapie (HDCT) in der Primärtherapie besonders in der Gruppe der „poor-prognosis“-Patienten nach IGCCG untersucht. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-II Studie der Deutschen Studiengruppe für Hodentumoren wurde eine sequentielle HDCT mit Cisplatin, Etoposid und Ifosfamid (HD-PEI) eingesetzt und eine Langzeitüberlebensrate von 75% gezeigt [26].
Eine randomisierte Phase-III Studie aus den USA, die die Gabe von vier Zyklen PEB gegen zwei Zyklen PEB gefolgt von zwei Hochdosischemotherapiezyklen mit Carboplatin, Etoposid und Cyclophosphamid (CEC) verglich, konnte keinen generellen Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien-und Gesamtüberlebens zugunsten der HDCT zeigen [27].
Die publizierte, randomisierte Phase III- Studie der EORTC, die vier Zyklen PEB mit sequentieller Hochdosis-PEI-Gabe verglich, zeigte zwar einen Vorteil von circa 15% sowohl für das progressionsfreie als auch für das Gesamtüberleben, jedoch insgesamt keinen statistisch signifikanten Vorteil zugunsten der HDCT. Allerdings hatte diese Studie bei der Auswertung nur 60% der geplanten Patientenzahl rekrutieren können, so dass die erzielten Unterschiede durchaus beachtenswert sind [28].
Zusammenfassend ist der generelle Einsatz einer Hochdosischemotherapie in der Primärtherapie somit gegenwärtig weiterhin kein Standard.
Patienten mit inadäquatem Tumormarkerabfall nach dem ersten Zyklus, ZNS-Metastasen oder primär mediastinale Nichtseminome sowie mit multipelsten Metastasen sollten an ausgewählten Zentren behandelt, und die Daten im Rahmen einer Registerstudie prospektiv erfasst und analysiert werden (Kontakt über: http://www.hodenkrebs.de). In jedem Fall sollte vor der Therapieentscheidung eine Zweitmeinung aus einem Expertenzentrum erfragt werden, denn die Prognose der weit fortgeschritten metastasierten Patienten hängt entscheidend von der initialen Therapie ab.
7.1.4.3Thromboembolieprophylaxe
Als Risikofaktoren für das Auftreten von thromboembolischen Ereignissen unter einer Cisplatin-basierten Chemotherapie gelten laut aktuellen Untersuchungen ein höheres Tumorstadium bzw. der Durchmesser oder Größe der retroperitonealen Lymphadenopathie und das Vorhandensein von zentralvenösen Kathetern [70, 84]. Während der Phase der cisplatinhaltigen Chemotherapie sollte zur Senkung des Risikos für thromboembolische Ereignisse unter Chemotherapie bei metastasierten Keimzelltumoren eine Thromboembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin oder einem der neuen NOAK erfolgen [68, 84].
7.1.5Residualtumorresektion (RTR)
7.1.5.1Seminom
Bei Patienten mit reinem Seminom und postchemotherapeutischen Tumorresiduen ist eine RTR bei residuellen Befunden nicht indiziert, weil es sich dabei praktisch ausschließlich um nekrotisches Gewebe handelt und ein abwartendes Vorgehen gewählt werden sollte. Bei Residuen > 3cm kann von einer Nekrose ausgegangen werden. Die Durchführung eines PET-CT [29, 30] ist nicht zu empfehlen, da die falsch positive Rate eines PET-CT selbst 8 oder mehr Wochen nach Therapie hoch ist, der positive prädiktive Wert beträgt lediglich 20% [62, 72].
7.1.5.2Nichtseminom
Bei allen Nichtseminompatienten mit Tumorresiduen >1cm nach primärer Chemotherapie (in Einzelfällen auch bei einer Größe unter 1 cm) und normalisierten Tumormarkern bzw. einem Markerplateau ist eine RTR obligat und sollte innerhalb von 4-6 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie mit dem Ziel einer kompletten Entfernung aller Tumorresiduen durchgeführt werden. Dieser oftmals komplexe Eingriff sollte nur an einem für Hodentumorchirurgie ausgewiesenen Zentrum mit entsprechender operativer Expertise und der Möglichkeit multiviszeraler Chirurgie (Leber, Thorax-, Gefäßchirurgie) durchgeführt werden [31]. Ziel ist die Entfernung möglicherweise verbliebener Tumorzellen, in 30-40% der Patienten histologisch Teratom, in etwa 10 bis 20% der Fälle sogar vitaler Tumor [32, 33, 34, 35, 36].
7.1.6Rezidiv und refraktäre Erkrankung
Es sollte immer zunächst eine Erkrankung des Gegenhodens und somit eine Zweittumorerkrankung mittels Sonographie (metachrone Erkrankung) ausgeschlossen werden.
7.1.6.1Therapiestruktur
Etwa 5-10% aller Patienten mit Keimzelltumoren und etwa 30% der Patienten mit metastasierter Erkrankung bedürfen zu irgendeinem Zeitpunkt ihrer Erkrankung einer Rezidiv- oder Salvagetherapie [61].
Die Behandlung von Patienten mit Seminom und Nichtseminom und Rezidiv aus einem Stadium I erfolgt dabei analog den Therapiealgorithmen für Patienten mit primär metastasierter Erkrankung (siehe Kapitel 7.1.4). In der Regel werden bei diesen Patienten je nach Tumorstadium drei bis vier Zyklen Cisplatin, Etoposid und Bleomycin (PEB) eingesetzt. Die Mehrzahl dieser Patienten wird hierdurch dauerhaft krankheitsfrei (siehe Tabelle 8).
Die deutlich intensivere Rezidivchemotherapie („Salvagechemotherapie“) bleibt auf metastasierte Patienten beschränkt, die auf eine primäre Chemotherapie schlecht ansprechen, keine komplette Remission ihrer Erkrankung erreichen, oder die nach einer primären Chemotherapie aus einer kompletten Remission heraus ein Rezidiv entwickeln. In Frage kommen prinzipiell zwei Therapiestrategien: eine konventionell dosierte Chemotherapie oder eine hochdosierte Chemotherapie mit nachfolgender autologer Stammzellreinfusion. Die Festlegung der Salvagestrategie sollte an einem Zentrum mit entsprechender Expertise erfolgen.
7.1.6.2Prognostische Faktoren
In den vergangenen Jahren wurde die wichtige Bedeutung von Prognosefaktoren auch für die Salvagetherapie erkannt. In einer 2010 veröffentlichten retrospektiven Analyse von weltweit knapp 1600 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer Erkrankung, die als erste Salvagebehandlung entweder eine konventionelle Chemotherapie (CDCT) oder eine Hochdosischemotherapie (HDCT) erhalten hatten, konnten sieben voneinander unabhängige Variablen mit signifikantem Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) identifiziert und ein international anerkannter Prognosescore ermittelt werden. In Abhängigkeit dieser Variablen werden im ersten Rezidiv fünf Prognosekategorien (Gruppen: sehr niedriges, niedriges, intermediäres, hohes, sehr hohes Risiko) unterschieden [37].
7.1.6.3Salvagechemotherapie
7.1.6.3.1Konventionelle Chemotherapie (CDCT)
Der Prozentsatz an Patienten mit günstigem Therapieansprechen auf eine Rezidivchemotherapie liegt mit etwa 50-70% deutlich geringer als nach Primärtherapie. Langanhaltende Remissionen werden nur noch bei etwa 15-60% der Patienten beobachtet. Die erfolgreichsten Regime kombinieren Cisplatin (welches nicht durch Carboplatin ersetzt werden kann) und Ifosfamid entweder mit Etoposid (PEI=VIP), Vinblastin (VeIP) oder in jüngster Zeit auch mit Paclitaxel (TIP) ohne klare Überlegenheit einer bestimmten Therapiekombination. Standard der Kombinationschemotherapie ist die Gabe von jeweils 4 Zyklen im Abstand von 21 Tagen [38]. Regime der konventionell dosierten Salvagechemotherapie sind im Anhang Therapieprotokolle zusammengestellt.
7.1.6.3.2Hochdosis-Chemotherapie (HDCT)
Seit Ende der 80er Jahre hat sich die Hochdosischemotherapie mit autologem Stammzellsupport als Therapieform in der Rezidivsituation etabliert. Bis heute bildet dabei die Kombination von Carboplatin und Etoposid (CE) das Grundgerüst. An nahezu allen Zentren weltweit wird die HDCT in Form einer sequenziellen Therapie mit drei hochdosierten Zyklen CE durchgeführt [39, 40, 41].
Durch eine verbesserte Supportivtherapie und durch den Einsatz autologer peripherer Blutstammzellen (PBSC) konnten die hämatopoetischen Rekonstitutionszeiten signifikant verkürzt und somit die initial noch hohe behandlungsbedingte Letalität von mehr als 10% auf aktuell unter 3% gesenkt werden.
Weiterhin umstritten und Gegenstand aktueller Diskussionen ist bis heute der Stellenwert der HDCT als erste Salvagetherapie. Eine Subgruppenanalyse von knapp 1600 Datensätzen von Patienten, die retrospektiv die Effektivität einer HDCT im Vergleich zu einer CDCT in der ersten Rezidivbehandlung untersucht hat, zeigte sowohl hinsichtlich des PFS als auch des OS einen Vorteil von 10 bis 15% zugunsten der Hochdosischemotherapie. Dagegen hatte eine europaweite, multizentrische, prospektive, randomisierte Studie (IT-94) keinen eindeutigen Nutzen einer hochdosierten Salvagetherapie für die Gesamtgruppe der Patienten im ersten Rezidiv nach Cisplatin-haltiger Chemotherapie feststellen können. Kritikpunkte an der IT 94 Studie sind die relativ kleine Patientenzahl, der hohe Prozentsatz an Patienten mit niedrigem Risiko sowie die Wahl eines HDCT-Regimes, das heute nicht mehr als Standard aufgefasst werden kann Zudem erhielten etwa ein Drittel der Patienten, die dem HDCT-Arm zugeteilt waren, gar keine HDCT [42, 43].
Im Rahmen einer internationalen randomisierten Phase-III Studie, welche eine konventionelle Paclitaxel-haltige (TIP) Salvagetherapie mit einer sequentiellen Hochdosischemotherapie (CE) verglichen hat, sollte der Nutzen der HDCT im ersten Rezidiv nun prospektiv validiert werden (“TIGER-trial”) [44]. Mittlerweile ist der letzte Patient der insgesamt 420 Patienten in diese Studie eingeschlossen worden. Aus Deutschland und der Schweiz waren insgesamt 13 Zentren beteiligt, es konnten 79 Patienten aus Deutschland rekrutiert werden. Bis die finalen Ergebnisse dieser Studie vorliegen bleibt die Wahl der ersten Salvagetherapie unklar. Es müssen beide Therapieoptionen ausführlich mit dem Patienten mit den jeweiligen Vor-und Nachteilen und in Absprache mit einem Zentrum mit Expertise besprochen werden.
Kein Zweifel besteht hingegen im Nutzen der HDCT für Patienten mit multiplen Rezidiven und bei Patienten mit Cisplatin-refraktärer Erkrankung, die in der ersten Salvagetherapie noch keine HDCT erhalten haben. Ein signifikanter Anteil der Patienten kann dadurch langfristige Remissionen erzielen [45, 46]. Regime der hochdosierten Salvagechemotherapie sind im Anhang Therapieprotokolle zusammengestellt.
7.1.6.4Residualtumorresektion bei Nichtseminomen in der Salvagesituation
Eine komplette Resektion aller verbliebenen radiologisch nachweisbaren Tumorresiduen (auch <1cm) nach Salvagetherapie trägt entscheidend zum Erfolg bei. Der Anteil von Patienten mit vitalen, undifferenzierten Histologien ist nach Rezidivchemotherapie deutlich höher (ca. 40%), eine vollständige Entfernung aller Residuen ist unbedingt anzustreben [21, 36, 47, 48]. Dieser oftmals komplexe Eingriff sollte nur an einem für Hodentumorchirurgie ausgewiesenen Zentrum mit der Möglichkeit multiviszeraler Chirurgie und entsprechender Expertise durchgeführt werden [31]. Selbst bei steigenden Markern in der Salvagesituation können Langzeitremissionen von ca. 20-30% erreicht werden [63]. Eine RTR bei Seminomen hingegen ist, wie auch in der Primärsituation, nicht sinnvoll.
7.2Besondere Situationen
7.2.1Spätrezidiv
Bei einem Spätrezidiv handelt es sich um ein Rezidiv mehr als 2 Jahre nach letzter Cisplatin-haltiger Chemotherapie. Spätrezidive treten insgesamt selten auf, bevorzugt bei Patienten mit initialer Nichtseminom-Erkrankung, sehr selten aber auch bei Patienten mit vorausgegangener Seminomerkrankung. Therapie der Wahl bei resektablem Befund und gleichzeitig fehlender oder nur moderater Markererhöhung ist die chirurgische Entfernung der Tumorläsion. Patienten mit exzessiver Markererhöhung und/oder multilokulären, nicht resektablen Befunden sollten zunächst mittels konventioneller oder hoch-dosierter Chemotherapie therapiert und erst im Anschluss alle verbliebenen Tumorresiduen reseziert werden. Histologisch zeigen sich neben Dottersacktumoren häufiger Tumorpathologien mit somatischer maligner Transformation eines Teratoms z.B. in Sarkome, neuroektodermale Tumoren oder Adenokarzinome. Um die perioperative Morbidität und Mortalität zu reduzieren, sollten alle Patienten mit Spätrezidiven nur an hochspezialisierten Zentren therapiert werden [49, 50].
7.2.2ZNS-Metastasen
ZNS-Metastasen sind bei Patienten mit gonadalen Keimzelltumoren insgesamt selten. Sie können entweder synchron bei Primärdiagnose oder im Rezidiv auftreten. Ein isoliertes ZNS-Rezidiv findet man nur bei etwa 2% der Patienten. Eine kürzlich publizierte, retrospektive Studie hat neben der Identifikation von Prognosefaktoren die einzelnen Therapiemodalitäten Chemotherapie, Radiotherapie und Resektion verglichen und die Überlebensrate der Patienten sowohl bei Primärdiagnose als auch im Rezidiv untersucht. So konnte gezeigt werden, dass bei Primärdiagnose neben der Chemotherapie nicht in jedem Fall eine anschließende Radiotherapie und/oder Resektion erfolgen muss. Hingegen scheint in der Rezidivsituation die maximale Ausschöpfung aller 3 Modalitäten unter Miteinbeziehung einer Hochdosischemotherapie die Überlebensrate der Patienten signifikant zu verbessern. Der Nutzen einer alleinigen Resektion isolierter Hirnmetastasen ist nicht belegt, wenngleich dies bei einigen Patienten sinnvoll sein kann. Das optimale Vorgehen bei Patienten mit ZNS-Metastasierung sollte immer an einem Zentrum mit entsprechender Expertise evaluiert werden [4, 51, 52].
7.2.3Maligne somatische Transformation (MST)
Eine maligne somatische Transformation ist insgesamt selten. Sie kann sowohl im Orchiektomiepräparat als auch nach erfolgter chemotherapeutischer Behandlung im Residualtumorresektionspräparat und bei den seltenen Spätrezidiven auftreten. Histologisch sieht man neben neuroektodermalen Tumoren vom embryonalen Typ (ENET) oft auch Rhabdomyosarkome und Adenokarzinome. Über das i12p Chromosom kann die maligne Transformation eines Keimzelltumors in den Tumorzellen nachgewiesen werden. Prognostisch liegt das 5-Jahresüberleben deutlich unter der des Teratoms ohne maligne Transformation. Eine generelle Therapieempfehlung gibt es nicht. Neben der kompletten Resektion bei Residuen ist in der metastasierten rezidivierten Situation sowohl die klassische cisplatinhaltige Therapie für Keimzelltumoren als auch eine Therapie entsprechend der vorliegenden Histologie eine mögliche Option. Die Vorstellung in einem Zentrum mit besonderer Expertise ist unbedingt sinnvoll [50].
7.2.4Growing Teratoma
Ein Growing Teratoma ist definiert durch eine Metastase eines Keimzelltumors, die nach erfolgreicher chemotherapeutischer Behandlung und nachfolgender Markernormalisierung unter der laufenden Therapie an Größe zunimmt. Bildgebend finden sich häufig zystische, teils auch solide Anteile. Prinzipiell sollte bei Markeransprechen die initial geplante Chemotherapie analog IGCCCG-Klassifikation komplettiert und im Anschluss eine zeitnahe komplette chirurgische Resektion durchgeführt werden. Ausnahmen bilden Patienten, die durch das Growing Teratoma klinisch relevante Beschwerden (z.B. Ileus) entwickeln. Die komplette Resektion ist für eine langfristige Remission unabdingbar. Der oftmals komplexe Eingriff der häufig sehr großen Tumoren sollte nur an spezialisierten Zentren erfolgen [74].
7.3Palliative Therapie
7.3.1Chemotherapie
Neben Paclitaxel stehen im palliativen Setting auch die Substanzen Oxaliplatin und Gemcitabin als mögliche Therapieoptionen entweder als Monotherapie oder in Form von Kombinationstherapien zur Verfügung. Vor allem das sog. GOP-Regime, das Oxaliplatin mit Gemcitabin und Paclitaxel kombiniert, ist dabei besonders erfolgreich und vermag bei einzelnen Patienten selbst im Rezidiv nach vorausgegangener HDCT nochmals langfristige Remissionen zu bewirken, insbesondere in Kombination mit einer anschließenden kompletten Resektion verbliebener Tumorresiduen. Eine gute palliative Wirksamkeit konnte auch für den Einsatz von oralem Etoposid gezeigt werden [53, 54, 79, 80].
Bei Therapieversagen dieser Medikamente sind die Alternativen begrenzt und Patienten sollten wenn möglich und vorhanden in klinische Studien eingeschlossen werden.
7.3.1.1Substanzen zur medikamentösen Tumortherapie (alphabetisch)
7.3.1.1.1Bleomycin
Bleomycin ist ein zytostatisch wirksames Antibiotikum (Glykopeptid), welches durch Interaktion Einzel- oder Doppelstrang-DNA und Hemmung der DNA-Polymerase zu Strangbrüchen führt. Eine Zulassung besteht für die Behandlung von Hodentumoren (Seminom und Nichtseminom), Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome und für die intrapleurale Therapie maligner Pleuraergüsse. Bei Keimzelltumoren kommt es typischerweise im Rahmen des PEB/BEP-Erstlinienprotokolls in Kombination mit Etoposid und Cisplatin zum Einsatz. Die Fachinformation empfiehlt die Gabe einer Testdosis im Abstand von mindestens 4 Stunden vor der Erstapplikation. Unter den Nebenwirkungen stehen gastrointestinale Beschwerden (Inappetenz, Gewichtsabnahme, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis), Hautreaktionen (einschließlich teils schmerzhafter Schwellungen, Nagelveränderungen und Alopezie), Myalgien/Arthralgien, Fieberreaktionen und Kopfschmerzen, vor allem aber die pulmonale Toxizität im Vordergrund. Letztere umfasst das Risiko einer interstitiellen Pneumonitis, eines akuten Atemnotsyndroms (ARDS), Lungenfibrose und Lungenfunktionsverlust. Bei Kombination mit anderen lungentoxischen Zytostatika (z.B. Mitomycin C) muss mit einer Zunahme des Risikos für eine pulmonale Toxizität von Bleomycin gerechnet werden. Eine sorgfältige Überwachung der Patienten zur Erfassung frühzeitiger pathologischer pulmonaler Symptome sollte erfolgen, dabei sollten bekannte Risikofaktoren (z.B. Alter, Dosis, vorbestehende Lungenerkrankungen, Strahlentherapie) beachtet werden. Bei der Verabreichung von G-CSF ist ein Abstand von mind. 24 Stunden einzuhalten. Bleomycin wird hauptsächlich renal eliminiert. Durch Komedikation mit Substanzen, die zu einer Einschränkung der Nierenfunktion führen, kann es zu einer Erhöhung der Toxizität des Bleomycins infolge einer Ausscheidungsverzögerung kommen. Die gleichzeitige Gabe von Bleomycin mit anderen immunsuppressiv wirkenden Medikamenten kann zu einer Verstärkung der Immunsuppression führen. Klinische Wirkstoffkonzentrationen von Phenytoin und Digoxin waren unter einer gleichzeitigen Behandlung mit Bleomycin vermutlich aufgrund einer verringerten Resorption vermindert. Die gleichzeitige Verabreichung von Bleomycin und Lebendimpfstoffen (z.B. Gelbfieber) ist kontraindiziert.
7.3.1.1.2Carboplatin
Carboplatin ist ein Platinderivat, welches bei Pat. mit gonadalen Keimzelltumoren vorwiegend als Monotherapeutikum adjuvant und in Kombination mit Etoposid zur Hochdosistherapie vor autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation eingesetzt wird. Bei Pat., die nicht für eine Therapie mit Cisplatin geeignet sind, stellt Carboplatin keine adäquate Alternative dar. Eine Zulassung besteht für die Behandlung beim Ovarialkarzinom, Zervixkarzinom, Kopf-Hals-Plattenepithelkarzinom und beim kleinzelligen Lungenkarzinom (je nach Fachinformation der unterschiedlichen Anbieter). Als häufige Nebenwirkungen wurden Myelosuppression (mit erhöhter Infektionsanfälligkeit), Übelkeit, Erbrechen, Alopezie, Diarrhoe oder Obstipation berichtet. Seltener kann auch eine Neurotoxizität vorkommen. Eine Gelbfieberimpfung unter Carboplatin-Therapie ist kontraindiziert, die Anwendung abgeschwächter Lebendimpfstoffe soll möglichst vermieden werden. Eine relevante pharmakologische Interaktion wird für Phenytoin (Wirkverlust von Phenytoin) beschrieben. Die gleichzeitige Behandlung mit Immunsuppressiva wie Cyclosporin oder Tacrolimus führt zu einer Verstärkung der Immunsuppression.
7.3.1.1.3Cisplatin
Cisplatin ist ein Platinderivat, welches als Standardtherapie bei gonadalen Keimzelltumoren verwendet wird, typischerweise in Kombination mit Etoposid und Bleomycin (PEB/BEP) in der Standardtherapie oder mit Ifosfamid und Etoposid (oder Vinblastin oder Paclitaxel) als „Salvage“-Therapie. Eine Zulassung besteht für die Behandlung des Harnblasenkarzinoms sowie für ein breites Spektrum anderer maligner Neoplasien. An wesentlichen Nebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen, Kardiotoxizität und Diarrhoe berichtet worden. Kontraindiziert ist eine Impfung mit Lebendvakzinen (z.B. Gelbfieber). Die Fachinformation weist auf relevante pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen wie ototoxischen oder nephrotoxischen Substanzen, Antikoagulanzien, Antikonvulsiva oder Phenytoin sowie die Wirkungsverstärkung bei Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel, Bleomycin, Vinorelbin oder Cyclosporin hin.
7.3.1.1.4Etoposid
Etoposid hemmt die DNA-Topoisomerase II in der S- und G2-Phase des Zellzyklus, wodurch es zu DNA-Strangbrüchen kommt. Eine Zulassung besteht zur Behandlung eines breiten Spektrums maligner Neoplasien (kleinzellige und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome, Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphome, akute myeloische Leukämie, Hodentumoren, Ovarialkarzinome und gestationsbedingte trophoblastische Hochrisiko-Neoplasien bei erwachsenen Frauen). Bei gonadalen Keimzelltumoren wird es in der Erstlinien- Standardtherapie in Kombination mit Cisplatin und Bleomycin (PEB/BEP) oder mit Cisplatin allein (CE) sowie zur „Salvage“-Therapie in Kombination mit Ifosfamid und Cisplatin (PEI/VIP) eingesetzt. Hauptnebenwirkungen sind laut Fachinformation Myelosuppression (mit erhöhter Infektionsanfälligkeit), die mögliche Auslösung anderer primärer Krebserkrankungen wie akuter myeloischer Leukämien, gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe/Obstipation, Mukositis, Geschmacksstörungen, Gewichtsverlust), Hautreaktionen einschließlich Alopezie, Hepatotoxizität, kardiovaskuläre Beschwerden (Hypertonie, Hypotonie, akutes Koronarsyndrom, Schwindel) und infusionsassoziierte Unverträglichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie sowie Abgeschlagenheit und Schwäche. An pharmakologischen Interaktionen mit anderen Wirkstoffen werden beschrieben eine in Kombination mit Cisplatin verminderte Clearance (im Vergleich zu einer Etoposid-Monotherapie), eine durch hohe Dosen von Cyclosporin reduzierte Clearance, eine erhöhte Clearance und verminderte Wirksamkeit bei gleichzeitiger Gabe von Phenytoin, eine Interaktion mit Warfarin (INR-Erhöhung) und die Verstärkung der Myelosuppression durch Kombination mit anderen hämatotoxisch wirkenden Medikamenten. Kontraindiziert ist die Gabe von Lebendimpfstoffen wie Gelbfieber während einer Behandlung mit Etoposid.
7.3.1.1.5Gemcitabin
Gemcitabin ist ein Antimetabolit (Pyrimidin-Analogon). Es wird intrazellulär phosphoryliert und anstelle von Cytidin in die DNA eingebaut. Gemcitabin ist zur Behandlung bei fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom (in Kombination mit Cisplatin) und unterschiedlichen anderen soliden Tumoren (nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom, Pankreaskarzinom, Ovarialkarzinom, Mammakarzinom, gemäß Fachinformation für Durvalumab in Kombination mit Cisplatin und Durvalumab bei biliären Karzinomen) zugelassen. Bei der „Salvage“-Chemotherapie vorbehandelter Pat. mit gonadalen Keimzelltumoren wird es typischerweise in Kombination mit Oxaliplatin und Paclitaxel eingesetzt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4), die bei mehr als 5% der Pat. in den großen randomisierten Phase 3 Studien auftraten, sind Neutropenie (10-30%), Thrombozytopenie (5-10%), Fatigue (5-20%), Anämie (5-10%), Übelkeit/Erbrechen (5%) und Erhöhung von Bilirubin und/oder Transaminasen (5%). Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen sind nicht beschrieben. Vor der Anwendung von Lebendimpfstoffen (z.B. Gelbfieber) wird gewarnt.
7.3.1.1.6Ifosfamid
Ifosfamid ist ein Cyclophosphamid-Isomer und gehört zur Substanzgruppe der zytotoxischen Alkylanzien, die durch Einbau einer Alkylgruppe in die DNA die Zellvermehrung unterbindet. Eine Zulassung besteht für die Behandlung eines breiten Spektrums maligner Neoplasien wie Lungenkarzinomen, Mammakarzinomen, Ovarialkarzinomen, malignen Lymphomen und Sarkomen sowie zur Kombinationstherapie bei Hodentumoren. Nebenwirkungen sind unter anderem eine Myelosuppression mit erhöhter Infektionsanfälligkeit, Enzephalopathie und ZNS-Toxizität, Nephrotoxizität, Kardiotoxizität und die mögliche Auslösung einer sekundären malignen Neoplasie. Gastrointestinale Beschwerden (Übelkeit/Erbrechen, Inappetenz) und Alopezie kommen häufig als Nebenwirkungen vor. Besondere Vorsichtsmaßnahmen sind erforderlich zur Vermeidung einer Ifosfamid-bedingten hämorrhagischen Zystitis (Kombination mit Mesna, siehe Fachinformation). Die Fachinformation listet eine große Anzahl möglicher pharmakologischer Interaktionen mit anderen Wirkstoffen auf, u.a. mit CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Azol-Antimykotika, Sorafenib), CYP450-Induktoren (z.B. Johanniskraut, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Glukokortikoide, Phenobarbital), ZNS-wirksamen Medikamenten (Antiemetika, Neuroleptika, Sedativa, Antidepressiva u.a.) und zahlreiche Substanzen, die die Nebenwirkungen von Ifosfamid verstärken können. Vor der Verabreichung von Lebendimpfstoffen während der Behandlung mit Ifosfamid wird gewarnt.
7.3.1.1.7Oxaliplatin
Oxaliplatin ist ein Platinderivat (siehe auch Cisplatin und Carboplatin), welches in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure für die Behandlung von Pat. mit kolorektalen Karzinomen zugelassen ist. Bei gonadalen Keimzelltumoren kommt es in der palliativen Zweitliniensituation in Kombination mit Gemcitabin und Paclitaxel (GOP-Protokoll) zum Einsatz. Hauptnebenwirkungen bei der Verwendung in Kombination mit 5-FU und Folinsäure sind gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe/Obstipation, Übelkeit/Erbrechen, Mukositis), Myelosuppression und Neurotoxizität, letztere vor allem in Form einer gesamtdosisabhängig zunehmenden peripheren Neuropathie (PNP). Zudem werden häufig Erhöhungen der Leberfunktionsparameter (Transaminasen, Bilirubin), Müdigkeit und Schwäche beobachtet, und es kann zu Allergien und Hautreaktionen (auch Alopezie) kommen. Bei Cisplatin-vorbehandelten Pat., die Oxaliplatin in Kombination mit Paclitaxel erhalten, muss mit einer ausgeprägteren PNP gerechnet werden. Oxaliplatin wird hauptsächlich renal eliminiert. Es wird nicht unter Beteiligung von Cytochrom p450-Isoenzymen metabolisiert, so dass diesbezügliche pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen nicht berichtet wurden. Auf additive Toxizitäten bei Einsatz von Oxaliplatin mit anderen Medikamenten mit Toxizitäten, die auch durch Oxaliplatin verursacht werden können, ist besonders zu achten. Es wird in der Fachinformation empfohlen, bei gleichzeitiger Gabe von Oxaliplatin mit Medikamenten, die bekanntermaßen die QT-Zeit verlängern, das QT-Intervall besonders aufmerksam zu überwachen. Von der Verabreichung von Lebendimpfstoffen (z.B. Gelbfieber) während der Behandlung mit Oxaliplatin wird abgeraten.
7.3.1.1.8Paclitaxel
Paclitaxel gehört wie auch Docetaxel zu den zytotoxischen Chemotherapeutika aus der Stoffklasse der Taxane. Es wirkt als Mitosehemmer (Spindelgift) besonders bei schnell proliferierenden Zellen und führt zum Zellzyklusarrest in der G2-/M-Phase. Eine Zulassung besteht für die Behandlung bei Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom oder AIDS-assoziiertem Kaposi-Sarkom. Bei gonadalen Keimzelltumoren kommt es in Kombination mit Cisplatin und Ifosfamid oder mit Gemcitabin und Oxaliplatin zum Einsatz. Als schwere Nebenwirkungen können Infektionen, Stomatitis und Diarrhoe sowie allergische Reaktionen auf das enthaltene Lösungsmittel Cremophor auftreten. Eine Prämedikation mit Glukokortikoiden, H2-Rezeptorantagonisten und Antihistaminika ist obligat. Zu den belastenden Nebenwirkungen gehört die Alopezie, besonders gravierend ist zudem eine z. T. irreversible periphere Neuropathie (PNP). Eine Verstärkung der PNP durch die Kombination mit Cisplatin oder Oxaliplatin bei Cisplatin-vorbehandelten Pat. ist zu erwarten. Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert. Deshalb ist besondere Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z. B. Azol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir), da die Toxizität von Paclitaxel aufgrund der höheren Paclitaxel-Exposition erhöht sein kann. Die Anwendung von Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 induzieren (z. B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin), ist nicht empfohlen, da die Wirksamkeit aufgrund der geringeren Paclitaxel-Exposition beeinträchtigt sein kann.
7.3.1.1.9Vinblastin
Vinblastin ist ein Chemotherapeutikum aus der Wirkstoffklasse der Vinca-Alkaloide und hemmt die Mitose durch Hemmung der Bildung von Mikrotubuli. Eine Zulassung besteht für die Behandlung maligner Lymphome, von Mamma- und Hodenkarzinomen sowie der Langerhanszell-Histiozytose. Zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer gonadaler Keimzelltumoren wird es in Kombination mit Cisplatin und Ifosfamid eingesetzt. Die darunter dokumentierten Nebenwirkungen sind dementsprechend der Kombination dieser Wirkstoffe zuzurechnen. An spezifischen Vinblastin-assoziierten Nebenwirkungen muss vor allem mit Hämatotoxizität (Leukopenie, Thrombopenie, Anämie), Neurotoxizität (periphere Polyneuropathie, PNP), Übelkeit/Erbrechen sowie Obstipation gerechnet werden. Die potentielle Verstärkung der PNP durch die Kombination mit Cisplatin ist zu beachten. Die Fachinformation weist darauf hin, dass die Anwendung von Vinblastinsulfat bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel mit Hemmwirkung auf die Metabolisierung von Arzneistoffen über Isoenzyme des hepatischen Cytochroms CYP3A erhalten, sowie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen zu früherem Auftreten und/oder erhöhtem Schweregrad von Nebenwirkungen führen kann. Bei gleichzeitiger oraler oder intravenöser Anwendung mit Digitoxin es zu verminderten Digitoxinspiegeln im Blut kommen. Die gleichzeitige Anwendung von Phenytoin mit Vinblastinsulfat kann zu verminderten Phenytoinspiegeln im Blut führen.
7.3.2Immuntherapie und Tyrosinkinaseinhibitoren
Leider konnten in sämtlichen durchgeführten klinischen Studien keine signifikanten Verbesserungen im PFS und OS mit der Gabe von Checkpointinhibitoren oder Tyrosinkinaseinhibitoren erzielt werden und haben so keinen Eingang in die Therapie rezidivierter Patienten gefunden [79].
7.3.3Strahlentherapie
Als Einsatzgebiete der palliativen Strahlentherapie gilt neben der stereotaktischen Radiotherapie und der sehr selten gewordenen Ganzhirnbestrahlung bei ZNS-Manifestation die Bestrahlung von klinisch symptomatischen ossären Metastasen oder anderen Manifestationen in palliativer, analgetischer Intention.
7.3.4Desperation Surgery
Bei einzelnen Patienten ohne Markernormalisierung nach erfolgter Rezidivchemotherapie oder multiplen, chemotherapierefraktären Rezidiven kann in Ausnahmefällen eine Operation im Sinne einer sogenannten „desperation surgery“ in Einzelfällen noch zu einer Heilung führen, insbesondere bei Vorliegen singulärer und gut resezierbarer Tumormanifestationen und einer alleinigen AFP-Erhöhung. Voraussetzung ist die Möglichkeit einer kompletten Resektion der Tumormanifestationen [55].
8Verlaufskontrolle und NachsorgeNeue Therapiestrategien bei Rezidiven nach HDCT
In einer Phase I Basket Studie unter Einschluss von Patienten mit Keimzelltumoren zeigten stark vorbehandelte Patienten mit Expression von Claudin-6 mittels einer Monotherapie mit einer Claudin-6 gerichteten CAR-T Zell-Therapie oder in Kombination mit einer mRNA-Vakzine gute Ansprechraten und längerfristige Remissionen bei akzeptablem Toxizitätsprofil [77]. Auf Grund dieser vielversprechenden Ergebnisse ist eine Phase II Studie (BNT211-02) mit Start noch in 2024 geplant, die unter anderem in Deutschland, Österreich und der Schweiz Patienten rekrutieren soll.
8.1Verlaufskontrolle
8.2Nachsorge
Ziele der Nachsorge sind in den ersten Jahren die frühzeitige Diagnose eines Rezidivs mit dem Ziel der Verlängerung der Überlebenszeit / Erhöhung der Heilungschance, in den nachfolgenden Jahren die Erkennung und Therapie von Spättoxizitäten der Tumorbehandlung. Das Ziel einer Verbesserung der Prognose durch strukturierte Nachsorge ist begründet durch die Möglichkeiten der Salvagetherapie (siehe Kapitel 6.1.6.3). Die prognostische Relevanz des Nachsorgekonzeptes wird derzeit in prospektiven Studien evaluiert [2,35,60,61].
Durch die hohe Zahl an überlebenden Patienten ist das Auftreten möglicher Spättoxizitäten von großer Bedeutung. Dazu zählen neben der Entwicklung von Zweittumoren die kardiovaskuläre und pulmonale Toxizität, die Neuro-, Oto-und Nephrotoxizität sowie die endokrinen Dysfunktionen und die chronische Fatigue. Weiterhin spielen auch psycho-soziale Komponenten wie Depression und Angst eine große Rolle.
Patienten müssen daher über die möglichen Langzeitfolgen der Tumorbehandlung ausführlich informiert werden. Nach Abschluss der Therapie sollten die Patienten im Rahmen des Follow-up ein ausführliches Gespräch über die Nachsorgestrategie, das zu erwartende Rezidivrisiko und die eventuellen Spättoxizitäten der Behandlung erhalten. Alle relevanten Behandlungsunterlagen sollten in Kopie/als CD ausgehändigt werden, ein schriftlicher Nachsorgeplan erstellt und der Patient bezüglich der individuellen Lebensführung einschließlich der Nennung von Kontakten von Beratungsstellen und Selbsthilfegruppen informiert werden.
Intensität und die Art der Untersuchungen richten sich nach der durchgeführten Therapie und der Prognose. Ein differenziertes Nachsorgeschema ist im Anhang Keimzelltumoren Nachsorge dargestellt. Darin finden sich Nachsorgeempfehlungen für die neun häufigsten primären Behandlungssituationen [60,61].
9Literatur Verlaufskontrolle und Nachsorge
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9.1Nachsorge
Ziele der Nachsorge sind zu Beginn die frühzeitige Detektion eines Rezidivs mit dem Ziel der Verlängerung der Überlebenszeit / Erhöhung der Heilungschance, und im späteren Verlauf die Erkennung von Langzeitnebenwirkungen der Therapie und Vorsorge. Das Ziel einer Verbesserung der Prognose durch eine zu Beginn strukturierte Nachsorge ist begründet durch die Möglichkeiten der erfolgreichen Salvagetherapie (siehe Kapitel 7.1.6.3). Die prognostische Relevanz des Nachsorgekonzeptes ist jedoch nicht in prospektiven Studien evaluiert [2, 32, 56, 57]. Neuere Studien zeigen, dass insbesondere im Stadium I Seminom ein CT durch ein MRT ersetzt werden kann und die Reduktion von Schnittbildgebungen nicht zu einer erhöhten Rezidivrate führen [75].
Empfehlungen für Patienten entsprechend Histologie, Stadium und Therapiestrategie (z.B. active surveillance) nach EAU 2023 und ESMO 2018/2022 [1, 81]:
* Bei LVI+ zusätzliches CT/MRT nach 18 Monaten (Mehrheitsempfehlung)
** Basierend auf Votum von 47% der Experten 2016
** weitere Nachsorge in der Uro-Onkologie, falls im Resektat eines Residualtumors Teratom gefunden wurde
Durch die hohe Zahl geheilter Patienten ist im langfristigen Verlauf das Auftreten möglicher Spättoxizitäten nach aktiver Therapie (Chemotherapie und/oder Radiotherapie) von großer Bedeutung. Dazu zählen neben der Entwicklung von Zweittumoren die Entwicklung eines metabolischen Syndroms mit erhöhtem Risiko für Myokardinfarkt und Schlaganfall, pulmonale Toxizität, Neuro-, Oto- und Nephrotoxizität sowie endokrinen Dysfunktionen und chronische Fatigue. Weiterhin spielen auch psycho-soziale Komponenten wie Depression und Rezidivangst in der Nachsorge eine große Rolle [64].
Patienten müssen daher über die möglichen Langzeitfolgen nach aktiver Therapie insbesondere dem Risiko erhöhter kardiovaskulärer Ereignisse ausführlich aufgeklärt werden. Nach Abschluss der Therapie sollten die Patienten vor Beginn der Nachsorge im Rahmen eines Abschlussgespräches über die Nachsorgestrategie, das zu erwartende Rezidivrisiko und die eventuellen Spättoxizitäten der Behandlung informiert werden Relevante Behandlungsunterlagen sollten in Kopie ausgehändigt werden, ein schriftlicher Nachsorgeplan erstellt und Patienten bezüglich der individuellen Lebensführung (Nikotinkarenz, aktive Lebensweise, Kontrolle von Gewicht) einschließlich der Nennung von Kontakten von Beratungsstellen und Selbsthilfegruppen informiert werden.
10Aktive StudienLiteratur
SAKK Seminom, Stadium IIA/B, abgeschlossen, Nachfolgestudie geplant
TIGER erstes Rezidiv nach cisplatinhaltiger Chemotherapie, aktiv
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11TherapieprotokolleStudien
SAKK 01/18
Seminom, Stadium IIA/B, (clinicaltrials.gov, NCT), aktiv
PRIMETEST
Seminom, Stadium IIA/B (clinicaltrials.gov, NCT02797626), fertig rekrutiert, Nachfolgestudie geplant
TIGER
Erstes Rezidiv nach cisplatinhaltiger Chemotherapie
(clinicaltrials.gov, NCT02375204), fertig rekrutiert
BNT211-02
in Vorbereitung, Phase II
12StudienergebnisseTherapieprotokolle
13ZulassungsstatusStudienergebnisse
14LinksZulassungsstatus
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17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
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Reference:
Quellenangabe:
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