Invasive Pilzinfektionen - Therapie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Bei Patienten mit Krebserkrankungen stellen invasive Pilzerkrankungen bzw. Mykosen („invasive fungal diseases“ = IFD) weiterhin eine wichtige Komplikation im Rahmen der Grunderkrankung bzw. der antineoplastischen Therapie dar, die mit einer hohen Rate an Morbidität und Letalität verbunden ist. Dies führt nicht selten zu einer Verzögerung der Fortsetzung der antineoplastischen Therapie oder auch der Durchführung einer Stammzelltransplantation, da die Patienten durch die invasive Mykose lebensgefährlich erkrankt sind. Diese Leitlinie stellt einen Rahmen dar für die Behandlung der häufigsten invasiven Mykosen bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen.
Die grundsätzliche Ausrichtung der Behandlungsstrategie bleibt unverändert die empirische antimykotische Therapie bei Patienten mit antibiotikarefraktärem Fieber in der Neutropenie. Allerdings geht der Trend deutlich in Richtung einer zielgerichteten Therapie nach entsprechender Diagnostik (z.B. präemptive Therapie bei Nachweis von Biomarkern bei wahrscheinlicher IFD) oder der gezielten Behandlung nach histologisch oder kulturell nachgewiesener invasiver Pilzerkrankung (bewiesene IFD). Diese Strategie umfasst aber nicht nur die medikamentöse antimykotische Therapie, sondern auch interventionelle und operative Maßnahmen.
Die Leitlinie „Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients—Revised 2019 Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO)” wurde von der Arbeitsgemeinschaft Infektionen der DGHO (AGIHO) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist die Kurzfassung dieser Empfehlungen.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die aktuelle Leitlinie fokussiert im Wesentlichen auf invasive Mykosen bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und bespricht Mykosen durch folgende humanpathogene Pilze: Aspergillus spp., Candida spp., Cryptococcus spp., Scedosporium spp., Fusarium spp., Mucorales (früher Zygomycetes) spp. Einzelne sehr seltene Erreger wie Trichosporon Spezies, oberflächliche oder mukokutane Mykosen werden in dieser Leitlinie nicht behandelt. Es werden Empfehlungen entsprechend der aktuellen Evidenzlage gegeben. Die Bezeichnung invasive Pilzinfektion ist zugunsten des Begriffs invasive Pilzerkrankung bzw. Mykose geändert worden (engl. Invasive Fungal Disease = IFD).
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2.4Risikofaktoren
Grundsätzlich werden patientenbezogene von umweltbezogenen Risikofaktoren unterschieden. Diese unterscheiden sich für die Erkrankung an invasiven Fadenpilzinfektionen (Aspergillus Spezies/Mucororales Spezies, Tabelle 1) von Hefepilzinfektionen (Candida Spezies/Kryptokokkus Spezies, Tabelle 2).
In einer prospektiven, epidemiologischen Studie aus den USA (TransNet) zur Prävalenz invasiver Pilzerkrankungen bei Patienten nach SZT waren die häufigsten Erkrankungen: invasive Aspergillose (43 %), invasive Candidose (28 %) und Mucormykose (8 %) [3]. Es wurde ein Risikoscore vorgeschlagen, um Hochrisikopatienten für eine IFD im Rahmen der allogenen SZT frühzeitig zu erkennen. Dieser beinhält 4 Faktoren:
Neutropenie
Lymphozytopenie oder Lymphozytendysfunktion nach SZT
Art der Neoplasie
zuvor durchgemachte IFD.
Ein bei Aufnahme kalkulierter Risikoscore von <6 war mit einer signifikant niedrigen Inzidenz einer Fadenpilzerkrankung an Tag + 90 nach SZT assoziiert.
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5Diagnose
Die Diagnostik invasiver Mykosen wird in einer separaten Leitlinie der AGIHO behandelt, siehe Onkopedia - Invasive Pilzinfektion-Diagnostik.
6Therapie
Die antimykotische Primärprophylaxe wird in einer separaten Leitlinie der AGIHO behandelt, siehe Onkopedia - Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien [4].
Die Differenzialtherapie der invasiven Pilzerkrankung orientiert sich an der nachgewiesenen oder vermuteten Pilzspezies und an der klinischen Manifestation. Die orientierende Therapiestruktur bei der vermuteten bzw. nachgewiesenen akuten invasiven Pilzerkrankung ist in Abbildung 2 (Aspergillose), Abbildung 3 (Candidose) und Abbildung 4 (andere Pilzinfektionen) dargestellt. Empfehlungen und Evidenzstärke für die häufigsten Mykosen sind in Tabelle 3 (Aspergillose), Tabelle 4 (Candidose), Tabelle 5 (Kryptokokkose) und Tabelle 6 (Mucor-Mykose) zusammengefasst. Für weitere Mykosen wird auf die Originalpublikation der AGIHO verwiesen [1].
6.1Empirische vs. präemptive antimykotische Therapie
Der frühzeitige Zeitpunkt zur Einleitung einer systemischen antimykotischen Therapie (AFT) bei einem Hochrisiko-Patienten mit antibiotikarefraktärer febriler Neutropenie ist entscheidend für den weiteren Verlauf und die Prognose des Patienten. Hier hat sich die empirische antimykotische Therapie bei Hochrisikopatienten mit persistierendem Fieber über ≥72-96 Stunden etabliert, siehe Abbildung 1 und Onkopedia - Fieber unbekannter Genese (FUO) bei neutropenen Patienten [5].
Als Alternative hierzu hat sich die laborbasierte, präemptive antimykotische Therapie etabliert, um einem breiten, ungerichteten, empirischen Einsatz von Antimykotika mit dem Risiko einer Resistenzentwicklung entgegenzuwirken. Grundlage dazu ist die thorakale Bildgebung (HR-CT Thorax) sowie die Antigen-Diagnostik (Galaktomannan i. S.) und Pilz-spezifische PCR. Erst bei eindeutigem Hinweis auf eine IFD wird die antimykotische Therapie eingeleitet. Aufgrund limitierter Laborkapazitäten wird dieser Ansatz derzeit nicht für die Routine außerhalb großer Zentren empfohlen (BIII). Der Goldstandard bleibt unverändert der direkte Erregernachweis aus Gewebeproben oder steril entnommenen Material, siehe Onkopedia - Invasive Pilzinfektion-Diagnostik [6].
Bei Hochrisiko-Patienten unter antimykotischer Prophylaxe mit z.B. Posaconazol muss insbesondere auf Durchbruchs - Mykosen geachtet werden. Hier ist insbesondere die gezielte Diagnostik (z.B. CT- Thorax/-NNH/-ZNS) in Kombination mit Gewebebiopsie und Kultur sowie die Antigen-/PCR-Diagnostik entscheidend.
2 Galaktomannan (GM) (+ β-b-Glukan) + PCR (Aspergillus) 2mal wöchentlich, bronchoalveoläre Lavage (BAL, bei pulmonalen Infiltraten), Leberbiopsie, Biopsie/Kultur der Nasennebenhöhlen;
3 mit Aspergillus-wirksamen Antimykotika
6.1.1Invasive Aspergillose
Die akute invasive pulmonale Aspergillose (IPA) ist die häufigste klinische Manifestation einer invasiven Aspergillose bei Patienten in der Neutropenie. Die Letalitätsrate liegt zwischen 30-60 %. Der rechtzeitige Einsatz von Antimykotika verbessert das Überleben der Patienten (AIII). Die Ansprechraten sind in der Phase der Granulozytopenie um bis zu 25% geringer als bei nicht-neutropenen Patienten, wobei dies für die neueren Antimykotika wie Voriconazol oder Isavuconazol allerdings nur geringfügig zutrifft. Der Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2, der Grad der Empfehlungen und die Qualität der Evidenz für die Erstlinientherapie in Tabelle 3, für die Zweitlinientherapie (Salvage) in Tabelle 4 dargestellt.
2 Micafungin als Monotherapie oder in Kombination;
Empfehlungen
Für die Behandlung der invasiven Aspergillose werden Isavuconazol und Voriconazol als gleichwertig in der Primärbehandlung angesehen. Isavuconazol hat weniger Nebenwirkungen als Voriconazol und das Wirkspektrum ist breiter (inklusive Mucor - Mykosen) (AI).
Liposomales Amphotericin B wurde nicht im randomisierten Vergleich zu Isavuconazol oder Voriconazol geprüft, kann aber als effektive Alternative bei Azolunverträglichkeit angesehen werden (AII).
Die Kombinationstherapie mit Voriconazol und Anidulafungin ist eine sinnvolle Option bei schwerkranken Patienten (BI).
Die Echinocandine Anidulafungin, Caspofungin oder Micafungin wurden in der Primärtherapie der invasiven Aspergillose nur eingeschränkt geprüft und können daher nicht als adäquate Erstlinienbehandlung angesehen werden (CII).
Vom Einsatz von konventionellem Amphotericin B, ABCD und/oder ABLC wird aufgrund der starken Nebenwirkungen abgeraten (DI).
In der Zweitlinientherapie (“salvage therapy”) werden liposomales Amphotericin B, Caspofungin, Posaconazol oder Voriconazol als gleich wirksam angesehen (BII).
Bei Versagen der Primärtherapie wird generell der Wechsel zu einer anderen Substanzklasse empfohlen (z.B. von Voriconazol zu liposomalem Amphotericin B) (CIII).
Die Behandlung sollte bis zum Abklingen aller klinischen Zeichen und Symptome fortgesetzt werden und mindestens bis zum Ende der Granulozytopenie erfolgen. Die Therapiedauer kann mehr als 12 Wochen betragen.
6.1.2Invasive Candidosen
Der Therapiealgorithmus für die invasiven Candidosen ist in Abbildung 3, der Grad der Empfehlungen und die Qualität der Evidenz für die Erstlinientherapie in Tabelle 5, für die Salvagetherapie in Tabelle 6 dargestellt.
Empfehlungen
Die Primärtherapie der invasiven Candidose bzw. Candidämie sollte bei allen Patienten mit Tumorerkrankungen/hämatologischen Neoplasien mit einem Echinocandin erfolgen (A I).
Zusätzlich sollte immer der zentrale Venenkatheter entfernt werden (AII).
Der Wechsel von parenteraler auf orale Therapie ist mit einem Azol (z.B. Fluconazol mit 800 mg/d als “loading dose” an Tag +1, gefolgt von 400mg/d ab Tag +2) oder Voriconazol (6mg/kg 2xtgl als “loading dose”, gefolgt von 4mg/kg 2xtgl.) möglich, wenn:
eine Azol-empfindliche Candida Spezies identifiziert wurde
der Patienten sich in klinisch stabilen Zustand befindet
keine Prophylaxe mit Azolen erfolgt und die orale Resorption nicht beeinträchtigt ist.
Die Salvage-Therapie ist nicht ausreichend untersucht, deshalb sollte sich die Behandlung nach der in- vitro-Empfindlichkeit des Erregers richten (MHK).
Eine spezielle Situation bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und Regeneration aus der Granulozytopenie ist die chronische disseminierte Candidose (hepatolienale Candidose), welche eine längerdauernde antimykotische Therapie erfordert. Initial kommt entweder liposomales Amphotericin B oder ein Echinocandin zum Einsatz, dem eine orale Erhaltungstherapie (abhängig von der Candida Spezies) mit Fluconazol, Isavuconazol, Posaconazol oder Voriconazol folgt. Der zusätzliche, kurz dauernde Einsatz von Kortikosteroiden kann helfen, die initialen Symptome des Immunrekonstitutionssyndroms (IRIS) zu lindern (Fieber, Nachtschweiß).
Die Datenlage zum Einsatz einer antimykotischen Kombinationstherapie ist bei Candidose spärlich und wird daher nicht im Regelfall empfohlen (CIII).
Die Behandlungsdauer sollte grundsätzlich mindestens 14 Tage über den Zeitpunkt der letzten negativen Blutkultur hinweg betragen (BI).
6.1.3ZNS-Kryptokokkose
Der Therapiealgorithmus für die ZNS-Kryptokokkose ist in Abbildung 4, der Grad der Empfehlungen und die Qualität der Evidenz für die Erstlinientherapie in Tabelle 7, für die Salvagetherapie in Tabelle 8 dargestellt.
Empfehlungen
Die Primärbehandlung der ZNS- Kryptokokkose sollte mit liposomalem Amphotericin B plus Flucytosin (5-FC) für mindestens 14 Tage erfolgen (AIIt).
Anschließend soll eine Erhaltungstherapie, in der Regel mit Fluconazol, für mehrere Monate erfolgen (AIIt).
Optionen für die Zweitlinien-/Salvage-Therapie sind die Monotherapie mit liposomalem Amphotericin B (BIIt), ABLC (BIIt), Voriconazol (BIIt,u), Posaconazol (BIII), Isavuconazol (BIII), oder die Kombination aus liposomales Amphotericin B plus Voriconazol oder Fluconazol (BIIt).
6.1.4Mucor-Mykose
Der Therapiealgorithmus für die Mucor-Mykose ist in Abbildung 4, der Grad der Empfehlungen und die Qualität der Evidenz für die Erstlinientherapie in Tabelle 9, für die Salvagetherapie in Tabelle 10 dargestellt.
Empfehlungen
Die Primärtherapie sollte mit hochdosiertem liposomales Amphotericin B erfolgen 5mg/kg/d (AII), bzw. Dosierungen von 5-10mg/kg/d (AII).
Alternativen sind Isavuconazol (200mg/d) oder Posaconazol (4x200mg/d) (BIIu)
Für die Zweitlinientherapie werden Isavuconazol (AIIh) oder Posaconazol empfohlen (AIIu).
Alle drei lipidbasierten Amphotericin B Formulierung sind mögliche Alternativen (BIIu).
Der Einsatz von konventionellen Amphotericin B wird nicht mehr empfohlen (DI).
Zusammen mit der systemischen antimykotischen Therapie wird die operative Entfernung des Fokus der Mykose empfohlen (z.B. Lunge, ZNS) (AII).
Die Kombinationstherapie ist nur in kleinen Patientenzahlen untersucht. Der Einsatz von liposomalem Amphotericin B plus Posaconazol ist möglich (BIIu). Gleiches gilt für die Kombination aus liposomalem Amphotericin B plus Caspofungin bei Patienten ohne Krebserkrankungen (CIII).
Die Behandlung sollte bis zum Abklingen aller klinischer Zeichen und Symptome fortgesetzt werden und mindestens bis zum Ende der Granulozytopenie andauern. Dies kann bis zu 12 Wochen oder mehr dauern.
6.2Therapeutisches Drug Monitoring (TDM)
Ein therapeutisches „drug monitoring“ (TDM) ist hilfreich, um bei der antimykotischen Therapie mit Azolen das klinische Ansprechen zu verbessern und Toxizität zu minimieren (BIIrt).
Die Bestimmung von Plasma- bzw. Serumkonzentrationen sollten bei der Therapie mit Voriconazol oder Posaconazol in folgenden Situationen erfolgen:
vermutete oder bewiesene Durchbruchsinfektion
fehlendes therapeutisches Ansprechen trotz adäquater Therapie (optimale Dosierung, Therapiedauer ≥ 2 Wochen)
Verdacht auf Medikamenten - assoziierte Toxizität
Wechsel von intravenöser zu oraler Therapie („step down“)
Eingeschränkte Resorption von oraler Medikation aufgrund von Übelkeit/Erbrechen oder Durchfall oder bei spezifischer Komedikation (z.B. Arzneimittelinteraktion mit z.B. Protonenpumpenhemmer bei Einnahme von Posaconazol oder Voriconazol)
Für Voriconazol soll die Plasmakonzentration im Bereich von 2 - 5 mg/l liegen. Für Posaconazol sollen Plasmaspiegel unter Prophylaxe über 0.7mg/l und unter Therapie über 1mg/l liegen (BIIt/r). Hierbei sollten Talspiegel im „steady state“ untersucht werden (CIII).
Für Flucytosin liegt die empfohlene Zielkonzentration im Plasma im Bereich von 30mg/ml bis 80mg/ml zwei Stunden nach Applikation (BIIt), siehe Tabelle 11.
6.3Weitere Behandlungsmöglichkeiten
6.3.1Operation
Indikationen für operative Eingriffe sind:
akut aufgetretene Hämoptysen,
Gewinnung von Gewebebiopsien,
Resektion von Mykoseresiduen nach antimykotischer Therapie bzw. unzureichendem Ansprechen der medikamentösen Therapie (BII),
Prävention von schweren Blutungen im Fall der Gefäßinvasion durch die Mykose (BIII),
Reduzierung der Mykoselast („fungal burden”, z.B. Mucormykose).
im Falle einer Mykose durch Fadenpilze (Aspergillus, Mucorales) im ZNS bzw. in der Region der Nasenneben- oder Haupthöhle sollte eine operative Resektion in jedem Fall angestrebt werden (AIII)
6.3.2Lokale Instillation von Antimykotika
Zur Behandlung von refraktären Abszessen bzw. Kavernen (Lunge) oder schweren Hämoptysen (z.B. Aspergillom der Lunge), bei denen eine operative Intervention nicht möglich ist, besteht die Möglichkeit der lokalen Drainage und/oder lokale Instillation von Antimykotika (in der Regel Azole) (C III).
6.3.3Embolisation
Die lokale Embolisation kann bei großen pulmonalen Infiltraten und schweren Hämoptysen aufgrund von Gefäßarrosion erwogen werden (CIII). Hierfür sollte eine CT-gestützte Lungen Angiografie erfolgen, um den Befund von anderen pulmonalen Infektionen abzugrenzen.
6.3.4Immuntherapie und Granulozytentransfusion
Die Gabe von G-CSF sollte im Einzelfall erwogen werden und kann entsprechend den Leitlinien der EORTC eingesetzt werden (B III).
Erste Studien zur Immuntherapie (z.B. mit pilzspezifischen T-Zellen) zeigen vielversprechende Ansätze. Diese Behandlung gilt derzeit noch experimentell und sollte nur in Studien durchgeführt werden.
Ein eindeutiger Nutzen für die Gabe von Granulozytentransfusionen zur Behandlung einer invasiven Mykose konnte bisher nicht belegt werden und sollte nur im Einzelfall erwogen werden (C III).
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Ruhnke M, Cornely OA, Schmidt-Hieber M et al.: Treatment of invasive fungal diseases in cancer patients—Revised 2019 Recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Mycoses 63:653-682, 2020. DOI:10.1111/myc.13082
Maschmeyer G für die AGIHO: Infektionen bei hämatologischen und onkologisch[en Patienten – Übersicht, Februar 2018. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/infektionen-bei-haematologischen-und-onkologischen-patienten-uebersicht/@@guideline/html/index.html
Kontoyiannis DP, Marr KA, Park BJ, Alexander BD, Anaissie EJ, Walsh TJ, et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients, 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network (TRANSNET) Database. Clin Infect Dis 50:1091-1100, 2010. DOI:10.1086/651263
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Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M, von Lilienfeld-Toal M, Cornely OA, Einsele H, et al. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol 96:1775-1792, 2017. DOI:10.1007/s00277-017-3098-3
Ruhnke M, Behre G, Buchheidt D, Christopeit M, Hamprecht A, Heinz W, et al. Diagnosis of invasive fungal diseases in haematology and oncology: 2018 update of the recommendations of the infectious diseases working party of the German society for hematology and medical oncology (AGIHO). Mycoses 61:796-813, 2018. DOI:10.1111/myc.12838
10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
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