Infektiöse Komplikationen nach Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantantation

Infektiöse Komplikationen treten bei ca. 90% der Patienten nach HDT und ASZT auf, in der Regel als Fieber unklarer Ursache (FUO). Gram-positive als auch gram-negative Bakterien können in der Neutropenie bei zentralvenösen Kathetern, Mukositis und gestörter gastrointestinaler Schleimhautbarriere zu Fieber, Pneumonien, Kolitis und Sepsis führen. Invasive Pilzinfektionen sind selten. Dagegen führt die Reaktivierung von Herpes- oder Hepatitisviren zu klinisch symptomatischen Komplikationen, die auch in der späten Phase nach ASZT noch auftreten können.

Das Risiko für bakterielle Infektionen nach Chemotherapie wird im Wesentlichen durch die Tiefe und Dauer der Neutropenie definiert. Ein hohes Risiko ist für eine Neutropeniedauer von mehr als 7 Tagen definiert. Für Patienten nach HDT und ASZT zeigen prospektive Studien, dass die Dauer der Neutropenie unter 8 Tagen liegt. Somit liegt für dieses Patientenkollektiv gemessen an der Dauer der Neutropenie ein Standardrisiko für das Auftreten von infektiösen Komplikationen vor. Da häufig jedoch zusätzliche Faktoren für eine nachhaltige humorale oder zelluläre Immunsuppression bestehen, stuft die AGIHO die Patienten nach ASZT als Hochrisiko-Kollektiv ein. Solche Faktoren können sein:

• Art der Grunderkrankung

• fortgeschrittener Remissionsstatus

• ausgeprägter humoraler oder zellulärer Immundefekt (Multiples Myelom, Vorbehandlung mit Nukleosidanaloga etc.)

• Chemotherapie mit schwerer Schleimtoxizität (z.B. BEAM)

• niedrige Zahl transfundierter CD34+ Zellen

Die Wertigkeit dieser Faktoren zur Vorhersage des individuellen Infektionsrisikos ist jedoch begrenzt.

Empfehlungen zur allgemeinen und spezifischen Diagnostik vor Fieber oder einer Infektion sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Empfehlungen zur allgemeinen und spezifischen Diagnostik bei Fieber oder Infektion bei Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Empfehlungen zur antimikrobiellen Prophylaxe sind bei Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Bei einer zu erwartenden Neutropenie von mehr als 7 Tagen kann grundsätzlich eine antibakterielle Prophylaxe mit Fluorochinolonen erwogen werden, siehe auch Onkopedia Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie - Prophylaxe. Ziel dieser Strategie ist die Prävention bakterieller Infektionen. Aktuell gibt es keine Studien, die zeigen konnten, dass das Risiko für Tod an der Infektion durch eine antibakterielle Prophylaxe reduziert werden kann. Kritisch zu werten ist die zunehmende Resistenz gegen Fluorochinolone. Deshalb muss der Einsatz einer Prophylaxe streng nach lokaler bakterieller Epidemiologie und individuellen Risikofaktoren des einzelnen Patienten für schwere Verläufe von Infektionen abgewogen werden. Bei der Wahl der Substanz muss zudem berücksichtigt werden, dass Levofloxacin für die antibakterielle Prophylaxe in Deutschland nicht zugelassen ist.

Invasive Pilzinfektionen (IFD) sind selten nach HDT und ASZT. Eine generelle medikamentöse antimykotische Prophylaxe ist deshalb bei diesen Patienten nicht gerechtfertigt. Allerdings kann sich die Indikation dazu im Einzelfall bei hohem Risiko (vorausgegangene IFD, vorausgegangene lange Neutropenie, hochdosierte Steroidtherapie etc.) ergeben. Die stationäre Versorgung in Räumen mit HEPA Filtration bringt ebenfalls keinen Nutzen im Hinblick auf eine Prophylaxe gegen IFD, deshalb kann eine Empfehlung dazu nicht gegeben werden.

Mit Trimethoprim/Sulfamethoxazol (TMP/SMX) steht grundsätzlich eine effektive Prophylaxe gegen die Pneumocystis jirovecii-Pneumonie (PJP) zur Verfügung. Im Kontext der HDT und ASZT ist die Studienlage zu dieser Strategie jedoch nicht sehr konklusiv. Deshalb kann es nur eine schwache Empfehlung für eine generelle Prophylaxe gegen PJP mit TMP/SMX im Kontext der autologen Stammzelltransplantation geben. Für den Einsatz der alternativen Substanzen Atovaquone und Pentamidin gibt es bei HDT und ASZT keine Daten, die eine konkrete Empfehlung ermöglichen. Im Falle einer Prophylaxe mit TMP/SMX sollte diese über 3 Monate bis zu einer Zahl an T-Helferzellen >200/µl durchgeführt werden.

Die Reaktivierung von Herpes simplex Virus (HSV) und Varizella Zoster Virus (VZV) ist von klinischer Relevanz und trägt vor allem bei VZV zu spätem Auftreten infektiöser Komplikationen bei. Eine Prophylaxe mit Aciclovir ist effektiv gegen die Reaktivierung von HSV und VZV. Deshalb empfiehlt die AGIHO eine Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir für mindestens 6 Monate. Eine Impfung mit der inaktivierten VZV Vakzine wird für alle seropositiven HDT/ASZT Patienten empfohlen, siehe Abbildung 1.

Eine Reaktivierung des Cytomegalievirus (CMV) spielt im klinischen Alltag bei HDT/ASZT keine Rolle. Eine Indikation zu medikamentöser Prophylaxe gibt es nicht, siehe Abbildung 1.

Der gleiche Ansatz ohne Prophylaxe gilt für die Reaktivierung von HHV-6 und EBV. Eine Ausnahme könnten Patienten mit Multipler Sklerose sein, bei denen eine EBV Reaktivierung in höherem Ausmaß beschrieben wurde. Hier ist eine präemptive Strategie mit Monitoring einer Virämie ein sinnvoller Ansatz.

Eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) kann in fulminanter Hepatitis münden und ist mit erheblicher Morbidität und Mortalität verbunden. Der Serostatus aller Patienten muss mit der Bestimmung des HBs-Antigen und anti-HBc-Antikörper vor HDT und ASZT untersucht werden. Bei Nachweis einer stattgehabten Infektion, also Nachweis von HBs-Ag und/oder anti-HBc-AK ist eine medikamentöse Prophylaxe mit Tenofovir oder Entecavir indiziert. Bei wiederholt HBs-Ag-negativen, anti-HBs-AK-negativen aber anti-HBc-AK-positiven Patienten kann eine niedrige Virämie vorliegen. Auch bei negativer HBV DNA PCR wird die genannte medikamentöse Prophylaxe bei wiederholt HBs-Ag negativen, anti-HBs-AK negativen und anti-HBc-AK positiven Patienten empfohlen. Ein Monitoring der Viruslast mit HBV DNA PCR wird auch unter der Prophylaxe empfohlen.

Die empirische antimikrobielle Therapie während Neutropenie nach HDT und ASZT richtet sich nach der Leitlinie für das Management von Patienten in hohem Risiko für bakterielle Infektionen [3]. Die AGHIO empfiehlt die primäre Monotherapie mit einem Pseudomonas-aktiven Breitspektrum Antibiotikum wie Piperacillin/Tazobactam, Ceftazidim, Cefepim, Meropenem oder Imipenem/Cilastin. Die zusätzliche Gabe von Aminoglykosiden hat keinen weiteren Effekt auf die Mortalität und wird deshalb nicht empfohlen. Auch die primäre Zugabe von Substanzen gegen grampositive Erreger bei klinisch stabilen Patienten bringt keinen zusätzlichen Nutzen. Im Einzelfall kann der Einsatz von Glykopeptiden bzw. Aminoglykosiden bei klinisch instabilen Patienten jedoch hilfreich sein.

Für klinisch stabile Patienten, die auch nach mehr als 96 Stunden nicht entfiebert haben, gibt es keine Indikation zum Wechsel der primären Strategie.

Die Gabe von systemischen Antimykotika in der Primärtherapie von FUO nach HDT/ASZT ist bei einem klinisch stabilen Patienten nicht indiziert. Es gibt eine schwache Evidenz zum Einsatz empirischer antimykotischer Therapie bei Patienten, die nach 96 Stunden nicht entfiebern, keine antimykotische Prophylaxe erhalten haben und bei denen eine Neutropenie von mehr als 7 Tagen zu erwarten ist. In dieser Situation ist die Gabe von Caspofungin oder liposomalem Amphotericin zu erwägen. Eine Übersicht zur empirischen antimokrobiellen Therapie gibt Abbildung 2.

Empfehlungen zum Management von Lungeninfiltraten sind in Onkopedia - Febrile Neutropenie mit Lungeninfiltraten nach intensiver Chemotherapie (Fieber in Neutropenie), von gastrointestinalen oder perinealen Infektionen in Onkopedia - Gastrointestinale Komplikationen (Schwerpunkt: Diarrhoe und Colitis) bei Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, von ZNS-Infektionen in Onkopedia - ZNS-Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Erkrankungen, einschl. allogener Stammzelltransplantation, von Infektionen mit Assoziation zu zentralen Venenkathetern in Onkopedia - ZVK Infektionen und von invasiven Pilzinfektionen in Onkopedia - Invasive Pilzinfektionen - Therapie sowie ausführlich in jeweiligen spezifischen Leitlinien der AGIHO detailliert beschrieben.