Immunthrombozytopenie (ITP)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Thrombozytopenie, verursacht durch eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten. Unterschieden wird eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, induziert z. B. im Rahmen systemischervon Autoimmunerkrankungen, bei Lymphomen oder (selten) durch MedikamenteLymphomen. Ca. 80% der ITP-Erkrankungen sind primär, 20% sekundär. Im Kindesalter ist die sekundäre ITP wesentlich seltener.
Die Therapieindikation ist nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig, sondern auch von Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weiteren individuellen Faktoren. Zur Erstlinientherapie werden bei Erwachsenen Kortikosteroide eingesetzt. Für die zweite und folgende Therapielinien stehen sehr unterschiedliche Therapieverfahren wie Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs), Immunsuppressiva, Rituximab (off label), die Splenektomie und seit kurzem auch(in Deutschland) der SYK (Spleen Tyrosine Kinase)-Inhibitor Fostamatinib zur Verfügung. Weitere Therapien sind in fortgeschrittenen Stadien der Entwicklung.
Die pädiatrische ITP unterscheidet sich in Verlauf und Prognose von der ITP des Erwachsenenalters. Je jünger das Kind ist, desto eher findet sich ein akutes Auftreten der Blutungsneigung, häufig nach einem Infekt. Die chronische ITP ist seltener als bei Erwachsenen. Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ohne oder mit nur milden Blutungen ist eine medikamentöse Therapie in der Regel verzichtbar.
Die ITP ist eine seltene Erkrankung. Die Betreuung gehört in die Hand von Spezialisten.
Der Schwerpunkt dieser Leitlinie ist die ITP des Erwachsenen. Für Kinder existieren spezifische Empfehlungen; siehe Kapitel 6.1.3.2 und 6.1.4.5. Eine Aktualisierung der aktuellen AMWF Leitlinie Pädiatrische ITP ist in Planung [9].
2Einleitung und Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Ein weit verbreitetes Eponym für die ITP ist der Begriff Morbus Werlhof. Er geht auf Paul Gottlieb Werlhof (1699-1767) zurück. Werlhof war Arzt in Hannover und berichtete 1735 über ein 16jähriges Mädchen, das nach einer Infektion Blutungen der Haut und Schleimhäute entwickelte (Morbus maculosus haemorrhagicus). Im angloamerikanischen Sprachraum wird außerdem auf Robert Willan (1757-1812) verwiesen, englischer Arzt und Begründer der Dermatologie, der 1802 das charakteristische und gleichzeitige Auftreten von kutaner Purpura mit Schleimhautblutungen beschrieb. Erst 1883 erkannte dann E. Krauss, dass die hämorrhagischen Symptome durch eine Thrombozytopenie hervorgerufen werden.
Ein im deutschsprachigen Raum weit verbreitetes Eponym für die ITP ist der Begriff Morbus Werlhof. Er geht auf Paul Gottlieb Werlhof (1699-1767) zurück. Werlhof war Arzt in Hannover und berichtete 1735 über ein 16jähriges Mädchen, das nach einer Infektion Blutungen der Haut und Schleimhäute entwickelte (Morbus maculosus haemorrhagicus)
Das Akronym ITP steht für Immunthrombozytopenie. Der ältere Begriff Idiopathische Thrombozytopenische Purpura sollte nicht mehr benutzt werden, weil die ITP aufgrund der Erkenntnisse zur ursächlichen Dysregulation des Immunsystems nicht mehr als idiopathisch (griech. ídios páthos = Erkrankung ohne fassbare Ursache) bezeichnet werden kann. Außerdem haben viele ITP-Patient*innen keine Purpura, sondern nur niedrige Thrombozytenwerte. urpura sollte nicht mehr benutzt werden. Eine ITP sollte nur diagnostiziert werden, wenn die Thrombozytenzahl wiederholt unter 100 x 109/L liegt.
Von einer ITP spricht man nach internationaler Übereinkunft nur, wenn die Thrombozytenzahl wiederholt unter 100 x 109/L liegt.
Zur Einteilung der Thrombozytopenien siehe Tabelle 1 sowie Onkopedia Thrombozytopenie. Bei der ITP unterscheidet man eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, bei denen die Immunthrombozytopenie z.B. durch systemische Autoimmunerkrankungen oder Lymphome angestoßen wird.
Zur Einteilung der Thrombozytopenien s. Tabelle 1 sowie Onkopedia Thrombozytopenie. Bei der ITP unterscheidet man eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären Formen, bei denen die Immunthrombozytopenie durch systemische Autoimmunerkrankungen, Lymphome oder (selten) durch Medikamente angestossen wird. Ca. 80% der ITP sind primär, 20% sind sekundär.
2.2Epidemiologie
Bei Erwachsenen liegt die ITP-Inzidenz zwischen 0,2 - 0,4 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr und die Prävalenz bei 0,9 - 2,6 pro 10.000.
Bei Erwachsenen liegt die ITP-Inzidenz zwischen 0,2 - 0,4 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr und die Prävalenz bei 0,9 - 2,6 pro 10.000. Die ITP gehört damit zu den „Orphan diseases“.
Das mittlere Alter erwachsener ITP-Patient*innen wurde früher mit 50 bis 55 Jahren angegeben. In den letzten Jahren scheint es jedoch einen Trend zu einem höheren mittleren Erkrankungsalter zu geben (um die 60 Jahre).
Das mittlere Alter erwachsener ITP-Patientinnen und Patienten (Pat.) wurde früher mit 50 bis 55 Jahren angegeben. In den letzten Jahren scheint es jedoch einen Trend zu einem höheren mittleren Erkrankungsalter zu geben (um die 60 Jahre). Im mittleren Alter erkranken häufiger Frauen. Ab dem 60. Lebensjahr überwiegen dann wieder die Männer [1].
Bei Kindern und Jugendlichen beträgt die ITP-Inzidenz 0,2 - 0,7 Neuerkrankungen pro 10.000/Jahr und die Prävalenz 0,4 - 0,5 pro 10.000. Die Prävalenz ist bei Kindern deutlich geringer als bei Erwachsenen, weil die pädiatrische ITP nur selten chronisch wird, siehe Kapitel 5.4. Jungen scheinen häufiger als Mädchen betroffen zu sein.
Bei der pädiatrischen ITP sind Jungen häufiger als Mädchen betroffen. Im mittleren Alter erkranken häufiger Frauen. Ab dem 60. Lebensjahr überwiegen dann wieder die Männer.
Sowohl bei Kindern als auch bei Erwachsenen scheint es saisonale Schwankungen zu geben mit einem gehäuften Auftreten von ITP Neuerkrankungen im Frühling [2].
Die ITP-Inzidenz ist bei Kindern im Frühjahr bis um das Doppelte höher als im Sommer.
Die ITP-Inzidenz ist bei Afroamerikanern niedriger als bei Kaukasiern. Im Asiatisch-Pazifischen Raum scheint die ITP genauso häufig zu sein wie in Europa.
Ca. 60% der erwachsenen und 20-30% der pädiatrischen ITP-Patient*innen entwickeln einen chronischen Verlauf, siehe Kapitel 5.4. Legt man diese Zahlen zu Grunde, dann können für die Bundesrepublik Deutschland ~2400 Neuerkrankungen pro Jahr und ~16.000 Patient*innen mit chronischer ITP angenommen werden. Der Anteil der ITP-Patient*innen mit niedrigen Thrombozytenzahlen (<30 x 109/L) schwankt je nach Publikation zwischen 30 und 70%. Das bedeutet für die Bundesrepublik Deutschland zwischen 5000 und 13.000 potenziell behandlungsbedürftige Patient*innen.
2.3Pathogenese
Die ITP ist nicht erblich, sie ist eine erworbene Thrombozytopenie. Ursächlich ist eine Autoimmunreaktion gegen Thrombozyten und Megakaryozyten. Die Immunreaktion wird von unterschiedlichen pathogenetischen Mechanismen getragen, siehe Tabelle 2 [3].
3Vorbeugung und Früherkennung[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
Typische Blutungssymptome sind Petechien und Schleimhautblutungen. Viele ITP-Patient*innenITP-Pat. klagen zusätzlich zur Blutungsneigung über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit („Fatigue“), bis hin zu depressiven Störungen, siehe Kapitel 6.2.8 Lebensqualität und Fatigue.
4.1Blutungssymptome
Typische Blutungssymptome sind
Petechien an den Beinen, weniger häufig an Rumpf und Armen,
Blutungen der Schleimhäute von Mund und Nase,
urogenitale Blutungen, verstärkte Menstruationsblutungen,
verstärkte Blutungen und Hämatomneigung schon bei kleinen Traumata
selten innere Blutungen, z.B. intrazerebrale Blutung (<1%)(<1-2%).
Petechien sind typischerweise nicht palpabel. Eine palpable Purpura spricht eher für eine vaskulitische Ursache. Ebenfalls untypisch für die ITP sind flächenhafte Hämatome (kleinflächig: Ekchymosen, großflächig: Sugillationen) und Gelenkblutungen, diese findet man eher bei plasmatischen Gerinnungsstörungen, z.B. Hämophilie.
Bei der neu-diagnostizierten ITP haben 10% aller pädiatrischen und 20-30% aller erwachsenen Patient*innen garPat. keine Blutungssymptome. Bei der chronischen ITP liegt der Anteil der Patient*innenPat. ohne jegliche Blutungssymptome bei 30-40%.
Die Blutungsneigung bei ITP-Patient*innenITP-Pat. ist geringer als bei Patient*innenPat. mit einer vergleichbaren Thrombozytopenie anderer Ursache, z.B. nach Chemotherapie oder bei Myelodysplasien, Leukämien.
Ein nicht geringer Anteil von ITP-Patient*innen hat asymptomatische, okkulte Blutungen (Mikrohämaturie, pos. Haemoccult/iFOBT, ZNS Mikroblutungen).
Ein nicht geringer Anteil von ITP-Pat. hat asymptomatische, okkulte Blutungen. Zerebrale Mikroblutungen wurden bei Pat. mit chronischer ITP ab einer Thrombozytenzahl von unter 15 x 109/L nachgewiesen und traten bei längerer ITP-Dauer hochsignifikant häufiger auf [4].
4.2Weitere Symptome
ITP-Patient*innenITP-Pat. haben durch immunsuppressive Therapien oder Splenektomie ein erhöhtes Infektionsrisiko. [5].
Als Folge verstärkten Blutverlustes kann sich eine Eisenmangelanämie entwickeln. Eltrombopag ist ein Eisen-Chelator und kann bei pädiatrischen ITP-Patient*innenITP-Pat. zu einem Eisenmangel führen, siehe Kapitel 6.1.4.5.
Viele ITP-Patient*innenITP-Pat. klagen zusätzlich zur Blutungsneigung über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit („Fatigue“), bis hin zu depressiven Störungen. Auch ein Zusammenhang zwischen ITP und kognitiven Funktionseinschränkungen wird beschrieben, siehe Kapitel 6.2.8.
Etwa 8% der Pat. mit einem Variablen Immundefektsyndrom (engl. Common Variable Immunodeficiency; CVID) leiden neben rezidivierenden Infekten auch an einer ITP. Gelegentlich wird die ITP vor der CVID diagnostiziert [6].
Anmerkung: die Behandlung einer CVID orientiert sich an der aktuellen S3 Leitlinie Therapie primärer Antikörpermangelerkrankungen (https://register.awmf.org/de/leitlinien/detail/189-001)
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien
Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Es gibt keinen Labortest und keine Untersuchung, die eine ITP „beweist“. International akzeptierte Kriterien für das Vorliegen einer ITP sind [7].
Wiederholte Thrombozytopenie < 100 x 109/L
Keine andere Ursache der Thrombozytopenie erkennbar
Normale Werte und normale Morphologie für Leukozyten und Erythrozyten (ausgenommen Eisenmangelanämie)
Für die niedrige Thrombozytenzahl geringe Blutungsneigung (vor allem bei chronischer ITP)
Nach Gabe von Glukokortikoiden oder intravenösen Immunglobulinen (IVIG) Verdopplung der Thrombozytenzahl vom Ausgangswert, mindestens Anstieg > 30 x 109/L
5.2Diagnostik
5.2.1Initiale Basisdiagnostik bei Verdacht auf ITP
Die ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Es gibt keinen Labortest und keine Untersuchung, die eine ITP „beweist“. Diagnostik und Differenzialdiagnostik erfolgen in der Regel in mehreren Schritten, siehe Die Diagnostik erfolgt in der Regel in mehreren Schritten, siehe Tabelle 3 und Tabelle 4.
Diagnostik | Anmerkungen |
|---|---|
Anamnese | aktuelle und frühere Blutungen, Infektionen, Medikamente (Gerinnungshemmer!), Impfungen, Alkohol, Schwangerschaft, frühere Thrombosen, Familienanamnese, Berufsanamnese |
Körperliche Untersuchung | Blutungszeichen insbes. auch der Schleimhäute, Lymphknoten-, Leber‑, Milzgröße, Exantheme, etc. Blutungszeichen insbes. auch der Schleimhäute, Lymphknoten-, Leber‑, Milzgröße (eine Splenomegalie ist nicht typisch bei ITP), Exantheme, etc. |
Blutbild | EDTA und Citrat zum Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie; bei Aggregaten im Citratblut Verwendung von Spezialmonovetten (ThromboExact) |
Blutausstrich (immer!) | Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt Begutachtung durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Untersucher; auch zum Ausschluss einer seltenen angeborenen Thrombozytopenie |
Gerinnungsparameter | Thromboplastinzeit (Quick-Wert), INR, aPTT, Fibrinogen |
Knochenmarkdiagnostik | Immer bei atypischen Befunden, siehe Tabelle 6 Auch ohne atypische Befunde bei älteren Patient*innen (≥ 60 Jahre) empfohlen. Auch ohne atypische Befunde bei älteren Pat. (≥ 60 Jahre) und allen Pat. mit inadäquatem Therapieansprechen empfohlen. |
Weiteres | Untersuchung auf irreguläre erythrozytäre Autoantikörper, insbesondere bei gleichzeitiger Anämie (Ausschluss Evans-Syndrom), Blutgruppenbestimmung inkl. Antikörpersuchtest insbesondere bei gleichzeitiger Anämie (Ausschluss Evans-Syndrom), Blutzucker / Urinzucker zum Ausschluss eines subklinischen Diabetes mellitus vor evtl. Kortikosteroidtherapie Urinuntersuchung auf Blut, Stuhltest auf Blut. IgG (IgA, IgM) zum Ausschluss einer CVID (siehe auch Kapitel 4.2 und Tabelle 4) |
Zur Erstdiagnostik nicht nur der ITP, sondern grundsätzlich jeder Thrombozytopenie, gehört bei Erwachsenen wie bei Kindern und Jugendlichen zwingend die Begutachtung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Arzt. Eine Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) ist eine wichtige Differenzialdiagnose.
Zur Erstdiagnostik nicht nur der ITP, sondern grundsätzlich jeder Thrombozytopenie, gehört zwingend die Begutachtung des Blutausstriches durch einen in der Diagnostik von hämatologischen Erkrankungen erfahrenen Begutachter. Die Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) ist eine wichtige Differenzialdiagnose.
5.2.2Weiterführende Diagnostik bei persistierender oder chronischer ITP
Bei persistierender oder chronischer ITP müssen weitere Differenzialdiagnosen erwogen werden, siehe Tabelle 4.
Diagnostik | Begründung, Konsequenz |
|---|---|
Blutgruppentestung | Für Notfall-Pass, vor operativen Eingriffen mit hohem Blutungsrisiko. |
Knochenmarkpunktion | siehe Tabelle 6 |
Blutzucker/Urinzucker Serum-Elektrophorese und Serum-Immunglobuline | Ausschluss eines subklinischen Diabetes vor erneuter/fortgesetzter Kortikosteroid-Therapievon Immundefekt-Syndromen (z.B. Common Variable Immunodeficiency), eines Myeloms. |
Serum-Elektrophorese und/oder Serum-Immunglobuline Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-DS-DNA, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans) | Ausschluss von Immundefekt-Syndromen (z.B. Common Variable Immunodeficiency), eines Myelomseiner sekundären ITP im Rahmen anderer Auto-Immunerkrankungen. |
Autoimmundiagnostik (CCP-Antikörper, ANA, ANCA, anti-DS-DNA, Antiphospholipid-AK, Lupus Antikoagulans) Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper | Ausschluss einer sekundären ITP im Rahmen anderer Immunerkrankungen. Bei Pat. mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen (nur hilfreich, wenn positiv). |
Thrombozytenglykoprotein-spezifische Autoantikörper von Willebrand-Diagnostik | Bei Patient*innen mit persistierender Thrombozytopenie, wenn Zweifel an der Diagnose ITP bestehen (nur hilfreich, wenn positiv). Bei von Willebrand Syndrom Typ 2b können mäßige bis schwere Thrombozytopenien auftreten. |
von Willebrand-Faktor Multimer-Analyse Schilddrüsendiagnostik | Bei von Willebrand Syndrom Typ 2b können mäßige bis schwere Thrombozytopenien auftreten. Bis zu 10% der ITP-Pat. haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse |
Schilddrüsendiagnostik H. pylori-Testung | Bis zu 10% der ITP-Patient*innen haben Hinweise auf eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse und müssen ggf. behandelt werden. siehe Kapitel 5.2.2.3 |
H. pylori-Testung Hepatitis B, C, HIV-Serologie | siehe Kapitel 5.2.2.3 Falls positiv, Erkrankungs- bzw. Reaktivierungs-Risiko im Falle einer immunsuppressiven Therapie oder vor Splenektomie |
Hepatitis BSonographie, CRöntgen, HIV-Serologie CT erwägen | Falls positiv, Erkrankungs- bzw. Reaktivierungs-Risiko im Falle einer immunsuppressiven Therapie oder vor Splenektomie Ausschluss solider Tumor, Lymphom u.a. hämatologische Erkrankung. Bei vergrößerter Milz an M. Gaucher denken. |
Sonographie, Röntgen, CT erwägen | Ausschluss solider Tumor, Lymphom u.a. hämatologische Erkrankung. Bei vergrößerter Milz an M. Gaucher denken. |
Der Nachweis von ANA, Antiphospholipid-Antikörpern und Lupus AntikoagulanzAntikoagulans ist von prognostischer Relevanz, weil bei diesen Patient*innenPat. Thrombosen häufiger auftreten, siehe Kapitel 6.2.7. Der Nachweis von Schilddrüsen-Antikörpern hat keine Konsequenzen für die ITP. . Dies sollte ggf. bei der Wahl der Zweitlinientherapie mitberücksichtigt werden, siehe Kapitel 6.1.4.2.
Bei einigen Patient*innen zeigt die Sonographie eine vergrößerte Milz. Dann muss neben Erkrankungen der Leber und Lymphomen (Haarzell-Leukämie, Marginalzonenlymphom u.a.) auch an die seltene Differenzialdiagnose einer Stoffwechselerkrankung, z.B. eines M. Gaucher oder eines M. Niemann-Pick Typ B gedacht werden. Diese Erkrankungen können sich z.T. auch erst im Erwachsenenalter manifestieren, Hinweisend für M. Gaucher sind erhöhtes Ferritin und erhöhtes Angiotensin-Converting-Enzym, beweisend die erhöhte Chiotriosidase- und die erniedrigte β-Glukozerebrosidaseaktivität.
Bei einigen Pat. zeigt die Sonographie eine vergrößerte Milz. Dann muss neben Erkrankungen der Leber und Lymphomen auch an die seltene Differenzialdiagnose einer Stoffwechselerkrankung, z.B. eines M. Gaucher oder eines M. Niemann-Pick Typ B gedacht werden. Diese Erkrankungen können sich z.T. auch erst im Erwachsenenalter manifestieren.
5.2.2.1Untersuchung auf Thrombozyten-Autoantikörper*
*(Übersicht bei [8])
Der Nachweis von Thrombozyten-Autoantikörpern vom Typ IgG gehört nicht zur Routine-Diagnostik der neu-diagnostizierten ITP, sondern sollte Patient*innen mit persistierender bzw. chronischer ITP und atypischem Krankheitsverlauf vorbehalten bleiben. Neben Autoantikörpern vom Typ IgG können selten auch solche anderer Immunglobulinklassen (IgM, IgA) beobachtet werden.
Der Nachweis von Thrombozyten-Autoantikörpern vom Typ IgG gehört nicht zur Routine-Diagnostik der neu-diagnostizierten ITP, sondern sollte Pat. mit persistierender bzw. chronischer ITP oder atypischem Krankheitsverlauf vorbehalten bleiben.
Die IgG-Autoantikörper bei ITP sind spezifisch gegen einzelne Glykoproteine auf dem Thrombozyten gerichtet (vor allem(z.B. IIb/IIIa und Ib/IX, seltener auch GPV) Ib/IX) und führen zur Phagozytose in Milz und Leber. Der direkte glykoproteinspezifische Test aus EDTA-Blut (z.B. MAIPA = Monoclonal Antibody Immobilisation of Platelet Antigens Test)Antigen) hat eine Spezifität von ca. 98%. Ein positives Resultat kann beitragen, die Diagnose ITP zu sichern, bzw. andere Differenzialdiagnosen auszuschließen, siehe Tabelle 5. Falsch positive Tests kommen selten bei myelodysplastischen Syndromen und Lymphomen vor.
Ein negatives Resultat im glykoproteinspezifischen Test ist nur von geringer Bedeutung und schließt die ITP nicht aus. Die Sensitivität der Methode liegt lediglich bei ca. 63%. Ob eine wiederholte Testdurchführung die Sensitivität verbessert, ist nicht bekannt.
Ein negatives Resultat im glykoproteinspezifischen Test ist nur von geringer Bedeutung und schließt die ITP nicht aus. Die Sensitivität der Methode liegt lediglich bei ca. 63%. Ein häufiger Fehler, der zu einem falsch negativen Test führen kann, ist die Einsendung einer zu geringen Probenmenge bei Pat. mit sehr niedrigen Thrombozytenzahlen.
Nur Autoantikörper gegen Glykoproteinrezeptor-Antigene unterstützen die Diagnose einer primären oder sekundären ITP. Antikörper gegen HLA-Antigene auf Thrombozyten sind im klinischen Alltag viel häufiger (z.B. nach Thrombozytentransfusion) und haben nichtssind nicht mit der ITP zu tunassoziiert.
Minimale oder völlig fehlende Ansprache auf Kortikosteroide oder i.v. ImmunglobulineIVIG |
Differenzialdiagnose ITP vs. medikamentös-toxische Knochenmarkschädigung (z.B. bei chron. Alkohol-Abusus). |
Differenzialdiagnose ITP vs. hereditäre Thrombozytopenie |
Differenzialdiagnose ITP vs. Thrombozytopenie bei Lebererkrankungen, Splenomegalie |
Bei Schwangeren Differenzialdiagnose ITP vs. Gestationsthrombozytopenie bei Thrombozytenwerten im „Graubereich“ zwischen 50.000 bis 100.000/µl (siehe Kapitel x 109/L bis 100 x 109/L (siehe Kapitel 6.2.5 Schwangerschaft) |
5.2.2.2Knochenmarkpunktion
Die ITP-Diagnose kann durch eine Knochenmarkpunktion nicht belegt werden. Die AufgabeDas Ziel der Knochenmarkpunktion ist es, alternative Diagnosen auszuschließen. Bei typischen klinischen Befunden kann eine Knochenmarkpunktion in der Regel entfallen.
Myelodysplastische Syndrome und idiopathische Zytopenien unbestimmter Signifikanz (ICUS) können leicht mit einer ITP verwechselt werden, zumal diese Entitäten bei über 60jährigen mit fast gleicher Inzidenz auftreten.
Bei über 60jährigen ist die Indikation zur Knochenmarkpunktion großzügig zu stellen, da Myelodysplastische Syndrome, idiopathische Zytopenien unbestimmter Signifikanz (ICUS) oder andere hämatologische Erkrankungen in dieser Altersgruppe häufiger auftreten.
Eine Anhebung der Thrombozytenzahl vor der Punktion ist nicht notwendig. Auch bei niedrigsten Thrombozytenwerten sind Blutungen sehr selten und können in der Regel durch verlängerte Kompression kontrolliert werden.
Eine Anhebung der Thrombozytenzahl vor der Punktion ist in der Regel nicht notwendig.
5.2.2.3Helicobacter pylori
Alle erwachsenen Patient*innen mit ITP, insbesondere bei persistierendem oder chronischem Verlauf, sollen auf H. pylori untersucht und bei positivem Nachweis eradiziert werden.
Alle erwachsenen Pat. mit ITP, insbesondere bei persistierendem oder chronischem Verlauf, sollen auf H. pylori untersucht (z.B. durch Bestimmung des Antigens im Stuhl oder Durchführung eines 13C- Atemtests) und bei positivem Nachweis eradiziert werden.
5.3Klassifikation
Die Klassifikation der ITP erfolgt nach Schweregrad und Verlauf.
5.3.1Schweregrad
Die Behandlung der ITP orientiert sich wesentlich an der klinischen Blutungsneigung. Zur Einschätzung der Blutungsschwere wurden in der Vergangenheit zahlreiche Blutungs-Scores entwickelt. Sie werden regelmäßig im Rahmen wissenschaftlicher Studien eingesetzt. Der Nachteil dieser Scores ist der hohe Zeitaufwand, der ihre Anwendung im “eng getakteten” Praxisalltag begrenzt. Deshalb wird zumindest bei Erwachsenen weiter eine Orientierung an den WHO Blutungsgraden oder den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events empfohlen, siehe Die Behandlung der ITP orientiert sich wesentlich an der klinischen Blutungsneigung. Zur Einschätzung der Blutungsschwere existieren zahlreiche Blutungs-Scores. Sie werden regelmäßig im Rahmen wissenschaftlicher Studien eingesetzt. Der Nachteil dieser Scores ist der hohe Zeitaufwand, der ihre Anwendung im Alltag begrenzt. Bei Erwachsenen ist eine Orientierung an den WHO Blutungsgraden am häufigsten, siehe Tabelle 7. Sie sind in der klinischen Praxis etabliert, den meisten Ärzten nicht-hämatologischer Fachrichtungen geläufig und haben sich auch bei ITP-Patient*innen bewährt. .
Für pädiatrische Patient*innenPat. wird in der aktuellen AWMF-Leitlinie [9] der modifizierte Buchanan Score empfohlen, siehe Tabelle 8.
Im Jahr 2021 wurde von der ISTH eine Standarddefinition für sog. kritische Blutungen bei ITP vorgeschlagen [10]. Kritische Blutungen sind demnach:
in folgenden anatomische Strukturen lokalisiert: intrakraniell, intraspinal, intraokulär, retroperitoneal, perikardial oder intramuskulär mit drohendem Kompartment
oder führen zu einer hämodynamischen oder respiratorischen Instabilität
.
5.3.2Bisherige Stadieneinteilung und Therapieziele
Weil sich Therapie und Therapieziele mit der Krankheitsdauer und Schwere ändern, wurde die traditionelle Zweiteilung in „akute“ und „chronische“ ITP verlassen, eine Einteilung in drei Krankheits- und Therapiephasen entwickelt und von den Leitlinien übernommen, siehe Die ITP wird aktuell international in drei Krankheitsphasen eingeteilt (siehe Tabelle 9Abbildung 2.). Diese Phasen sind historisch Grundlage klinischer Therapiestudien und daher auch für den Zulassungsstatus neuer Medikamente relevant. siehe Tabelle 9.
Anmerkung: Vor 2009 wurde nur zwischen „akuter“ und „chronischer“ ITP unterschieden und die Grenze bei 6 bis 12 Monaten gezogen.
Die Anpassungen der Zulassung von Romiplostim und Eltrombopaq für den unmittelbaren Einsatz nach Steroidrefraktarität sowie der internationale Konsens, eine begrenzte Steroidtherapie von höchstens 8 Wochen zu empfehlen, führen zu gegenwärtigen Diskussionen über eine Neugestaltung der Behandlungsphasen [11]. Potenziell könnte die Immunthrombozytopenie (ITP) in eine akute Phase mit Steroidtherapie und nach Ablauf von 8 Wochen in eine chronische Phase mit Indikation für Zweitlinienmedikamente unterteilt werden.
Viele erwachsene ITP-Patient*innen haben jedoch, wenn man älterer Blutbilder habhaft werden kann, schon Monate, z.T. auch Jahre vorher leicht erniedrigte Thrombozytenwerte oder die Patient*innen berichten, dass sie schon längere Zeit vermehrte Hämatome beobachten, dem aber zunächst keine Bedeutung beigemessen haben. Die Definition „neu-diagnostiziert“, „persistierend“ und „chronisch“ sollte jedoch weiterhin nicht an der Symptom-Dauer, sondern vom Zeitpunkt der Diagnosestellung abhängig gemacht werden.
5.4Prognostische FaktorenPrognose
Bei der ITP des Erwachsenen hat man bisher einen langfristigen, chronischen Verlauf über mehrere Jahre oder sogar lebenslang postuliert. Heute weiß man, dass ein Drittel bis zwei Drittel der chronischen ITP-Patient*innen eine partielle oder komplette Remission erreichen, zum Teil noch nach vielen Jahren. Dies hat Auswirkungen auf die Therapiewahl, z.B. auf die Entscheidung, eine Splenektomie zu empfehlen oder noch abzuwarten, siehe Kapitel Die ITP des Erwachsenen verläuft in ca. 60-70% der Fälle chronisch [12]. Es gibt keinen Marker, der verlässlich einen chronischen Verlauf vorhersagen könnte. Heute weiß man jedoch, dass ein Drittel bis zwei Drittel der chronischen ITP-Pat. eine Remission erreichen, zum Teil noch nach vielen Jahren. Dies hat Auswirkungen auf die Therapiewahl, z.B. auf die Entscheidung, eine Splenektomie zu empfehlen, siehe Kapitel 6.1.4.3. Es gibt keinen Marker, der verlässlich einen chronischen Verlauf vorhersagen könnte. .
Bei der pädiatrischen ITP gibt es prognostische Faktoren für Spontanremission (Alter, vorangehende Infek-tionskrankheit, Thrombozytenwert und Blutungsstärke bei Diagnose). Die Wahrscheinlichkeit einer Remission ist höher bei Kindern, die jünger sind als 10 Jahre sind. Keine oder milde Blutungssymptome sind mit einem höheren Risiko für chronische ITP assoziiert.
Noch vor etwas mehr als 10 Jahren wurde das Risiko schwerer Blutungen mit 3% bei Kindern und über 70% bei älteren Erwachsenen (>60 Jahre) angegeben, das Risiko tödlicher Blutungen mit 0% bzw. 13%. Durch Zurückhaltung bei der Steroidtherapie und die neuen Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten ist die Prognose in den letzten Jahren deutlich besser geworden. Die Mortalität liegt in aktuellen pädiatrischen Studien unverändert bei 0%, bei Erwachsenen hat sie sich halbiert auf 0-7%. Prognostische Faktoren und Risikoindikatoren sind in In einer aktuellen Arbeit, die Pat. mit chronischer ITP und Erstdiagnose zwischen 1980 und 2016 einschloss zeigte sich die Lebenserwartung weiterhin reduziert im Vergleich zur Normalbevölkerung [13]. Durch Zurückhaltung bei der Steroidtherapie und die Einführung der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten ist die Prognose in den letzten Jahren deutlich besser geworden. Die Mortalität liegt in aktuellen pädiatrischen Studien bei 0%, bei Erwachsenen bei 0-7%. Prognostische Faktoren und Risikoindikatoren sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
5.5Differenzialdiagnose
5.5.1Übersicht
Bei persistierender oder chronischer ITP müssen weitere Differenzialdiagnosen erwogen werden, siehe Tabelle 11.
Differenzialdiagnose | Anamnese, typische Befunde |
|---|---|
Wurde eine Pseudothrombozytopenie bereits ausgeschlossen? | 1-5‰ aller Blutproben 1-5‰ aller Blutproben; Messung mit alternativem Antikoagulanz (z.B. ThromboExakt Monovette®) |
Hereditäre Thrombozytopenie | Familienanamnese, Untersuchung des Blutausstriches und MPV, ob sehr große (Bernard-Soulier-Syndrom, MYH9-assoziierte Syndrome, u.a.) oder kleine Thrombozyten (Wiskott-Aldrich-Syndrom), etc. Familienanamnese, MPV und Blutausstrich zur Beurteilung der Thrombozytenmorphologie |
Medikamenten-induzierte Thrombozytopenie | Anamnese, Testung auf Medikamenten-abhängige Thrombozyten-Antikörper. |
Zytostatika-induzierte Thrombozytopenie | Anamnese (nicht nur auf „klassische“ Zytostatika, auch moderne molekulare und immunologische Anti-Tumor-Wirkstoffe, zunehmend beobachtet auch bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren, siehe Kapitel Anamnese (nicht nur auf „klassische“ Zytostatika, sondern auch „neuere“ Substanzen, z.B auch bei Immun-Checkpoint-Inhibitoren, siehe Kapitel 6.2.4 |
Virustatika-induzierte Thrombozytopenie | Anamnese |
Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) | Anamnese und HIT-Labordiagnostik |
Posttransfusionelle Purpura Schwangerschaftsassoziierte-Thrombozytopenie | Kurz zurückliegende Bluttransfusionen Thrombozyten meist über 80 x 109/L |
Schwangerschaftsassoziierte-Thrombozytopenie Infektionen (Viren, Bakterien, Parasiten) | Nur schwangere Patientinnen, meist über 80 x 109 Thrombozyten/L z.B. SARS-CoV-2, HIV, CMV, EBV, Röteln, Parvovirus B19, Hantaviren, Blutkultur bei V.a. Sepsis, Blutausstrich, bei V.a. Malaria |
Lymphome Lebererkrankungen | AnamneseLeberwerte, B-SymptomeHepatitis-Serologie, Sonographie der Lymphknotenstationen, Milzgröße, evtl. KnochenmarkpunktionZirrhosediagnostik |
Infektionen (Viren, Bakterien, Parasiten) Splenomegalie mit Hypersplenismus | SARS-CoV-2, HIV, CMV, EBV, Röteln, Parvovirus B19, Hantaviren, u.a. Bakteriologische Untersuchungen, Blutkultur bei V.a. Sepsis, Blutausstrich, bei V.a. Malaria zahlreiche Ursachen, häufig Leberzirrhose, Infektionen, hämatol. Erkrankungen (isolierte Milzvergrößerung z.B. bei Haarzell-Leukämie, Marginalzonen-Lymphom), an M. Gaucher denken |
Lebererkrankungen Alkoholabusus | Leberwerte, Hepatitis-Serologie, Zirrhosediagnostik Alkohol ist direkt knochenmarktoxisch |
Splenomegalie mit Hypersplenismus Schwere Vitaminmängel (B12, Folsäure) | zahlreiche Ursachen, häufig Leberzirrhose, Infektionen, hämatol. Erkrankungen s.u. (isolierte Milzvergrößerung z.B. bei Haarzell-Leukämie, Marginalzonen-Lymphom), auch an M. Gaucher denken Labordiagnostik |
Alkoholabusus Andere Autoimmunerkrankungen | Alkohol ist direkt knochenmarktoxisch und kann die Thrombozytenzahl ohne gleichzeitiges Vorliegen eines Vitaminmangels, einer Leberzirrhose und/oder Splenomegalie senken. Labordiagnostik für SLE., Rheumatoidarthritis, APS, |
Schwere Vitaminmängel (B12, Folsäure) Evans-Syndrom | Labordiagnostik Anämie, positiver direkter Antiglobulin-Test |
Andere Autoimmunerkrankungen Hämatologische Systemerkrankungen (Leukämien, MPN, MDS, ICUS, Myelom, Lymphome, CVID, Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom, aplastische Anämie, PNH, GvHD) | Labordiagnostik für Lupus eryth., Rheumatoide Arthritis, Antiphospholipid-Syndrom, Autoimmun-Thyreoiditis, u.a. Autoimmun-Syndrome. In der Regel mit Veränderung auch anderer Blutzellreihen und/oder der Serum-Immunglobuline, Bei Kindern ist die ALL die wichtigste DD der neu-diagnostizierten ITP! |
Evans-Syndrom Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura und Hämolytisch Urämisches Syndrom | Anämie, positiver direkter Antiglobulin-Test Meist weitere Symptome: Fieber, Hämolyse, Niereninsuffizienz, neurologische Symptome etc., ADAMTS13 Bestimmung |
Hämatologische Systemerkrankungen (Akute Leukämie, myeloproliferative Syndrome, Myelodysplasie, Idiopathischen Zytopenie Unbestimmter Signifikanz, Plasmozytom, Lymphome, CVID, Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom, aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Graft versus Host Erkrankung) von Willebrand Syndrom Typ 2b | In der Regel mit Veränderung auch anderer Blutzellreihen und/oder der Serum-Immunglobuline, Knochenmarkpunktion evtl. mit Durchflusszytometrie, Molekular- und Zytogenetik. Von Willebrand Diagnostik Bei Kindern ist die ALL die wichtigste DD der neu-diagnostizierten ITP! |
Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura und Hämolytisch Urämisches Syndrom Verbrauchskoagulopathie | Meist weitere Symptome: Fieber, Hämolyse, Niereninsuffizienz, neurologische Symptome etc., ADAMTS13 Bestimmung Veränderung weiterer Gerinnungsparameter |
von Willebrand Syndrom Typ 2b Große Hämangiome (z.B. Kasabach-Merritt-Syndrom), große Aneurysmen | Von Willebrand Faktor Analyse incl. Multimeranalyse, Ristocetin-induzierte Plättchenaggregation (RIPA) Klinisches Bild |
Verbrauchskoagulopathie Zyklische Thrombozytopenie | Veränderung weiterer Gerinnungsparameter Ursache unbekannt, häufiger Frauen |
Große Hämangiome (z.B. Kasabach-Merritt-Syndrom), große Aneurysmen | Klinisches Bild |
Eine aktuelle Studie zeigt, dass Autoimmunerkrankungen (SLE), Medikamente und die CLL sind die drei häufigsten Ursachen einer sekundären ITP sind. Medikamente. Medikamenten-induzierte Thrombopenie, Myelodysplasien und Lebererkrankungen sind die drei häufigsten Differenzialdiagnosen, die mit einer ITP verwechselt werden [14].
5.5.2Medikamenteninduzierte Thrombozytopenie
Diese ist die wichtigste Differenzialdiagnose der ITP und kann manchmal nur durch wiederholte Anamnese ausgeschlossen werden. Dabei müssen auch naturheilkundliche und nicht-rezeptpflichtige Medikamente erfragt werden. Die Inzidenz wird mit 0,1 pro 10.000 pro Jahr angegeben. Gerade bei den in den letzten Jahren neu in die onkologische Therapie eingeführten Checkpoint-Inhibitoren, sollte man auf Thrombozytopenien achten. In der Regel hat die medikamenteninduzierte ITP einen akuten Verlauf. Nach Absetzen des Medikamentes erholt sich die Thrombozytenzahl rasch wieder. Eine aktuelle Liste von Arzneistoffen, für die medikamenteninduzierte Thrombozytopenien beschrieben wurden, findet sich unter Diese ist eine wichtige Differenzialdiagnose der ITP und kann manchmal nur durch wiederholte Anamnese ausgeschlossen werden. Dabei müssen auch naturheilkundliche und nicht-rezeptpflichtige Medikamente erfragt werden. Die Inzidenz wird mit 0,1 pro 10.000 pro Jahr angegeben. In der Regel hat die medikamenteninduzierte ITP einen akuten Verlauf. Nach Absetzen des Medikamentes erholt sich die Thrombozytenzahl rasch wieder. Eine aktuelle Liste von Arzneistoffen, für die medikamenteninduzierte Thrombozytopenien beschrieben wurden, findet sich bei http://www.ouhsc.edu/platelets/ditp.html[15] (geprüft 19.9.2020).
5.5.3Zyklische ThrombozytopenieThrombozytopenie*
Die zyklische Thrombozytopenie ist eine seltene Differenzialdiagnose. Typisch sind die periodischen Schwankungen der Thrombozytenzahl, meist in einem 3-5 Wochen-Abstand. Die Diagnose ergibt sich aus dem Verlauf der Thrombozytenwerte. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist unbekannt. Überwiegend sind Frauen betroffen. Die üblichen ITP-Therapien sind unwirksam. Einige wenige Patient*innen sprechen auf Rituximab oder Cyclosporin A an. Die Prognose ist unklar; Lymphome oder die sekundäre Entwicklung einer Leukämie wurden beschrieben.
Die zyklische Thrombozytopenie ist eine seltene Differenzialdiagnose. Typisch sind die periodischen Schwankungen der Thrombozytenzahl, meist in einem 3-5 Wochen-Abstand. Die Diagnose ergibt sich aus dem Verlauf der Thrombozytenwerte. Der zugrunde liegende Pathomechanismus ist unbekannt. Überwiegend sind Frauen betroffen. Die üblichen ITP-Therapien sind unwirksam. Einige wenige Pat. sprechen auf Rituximab, Cyclosporin A oder Danazol an.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapieindikation soll nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden. Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weitere individuelle Faktoren sind zu berücksichtigen. Ein Algorithmus zur Therapiesequenz bei Patient*innen mit Immunthrombozytopenie ist in Die Therapieindikation soll nicht allein von der Blutungsneigung und der Thrombozytenzahl abhängig gemacht werden. Krankheitsstadium, Krankheitsverlauf und weitere individuelle Faktoren sind zu berücksichtigen Abbildung 1[18, 19] dargestellt. Für pädiatrische Patient*innen siehe auch Kapitel . Ein Algorithmus zur Therapiesequenz bei Pat. mit Immunthrombozytopenie ist in 6.Abbildung 1.4.5. Die Leitlinien der American Society of Hematology und des Internationalen Expertenkonsensus wurde im letzten Jahr ebenfalls aktualisiert und bei den folgenden Onkopedia-Empfehlungen berücksichtigt dargestellt. Für pädiatrische Pat. siehe auch Kapitel .6.1.4.4
2watch&wait in der Erstlinientherapie bei ThrombozytenThrombo-zyten <20-30.000/µl und fehlender oder minimaler Blutungsneigung kein Therapiefehler, wenn nach ausführlicheraus-führlicher Aufklärung Kortikosteroide Glukokortikoide vom Pat. weiterhin abgelehnt werden.
3TRA – Thrombopoetin-Rezeptor-Agonist (Eltrombopag(Avatrom-bopag, Eltrombopag, Romiplostim);,
4beiBei schweren Blutungen WHO Grad III oder IV, siehe auch Kapitel 6.1.3.3Tabelle 7;,
5Zulassung beachten: Eltrombopag „off-label“ bei Erkrankungsdauer kürzer als 6 Monate, Avatrombopag und Fostamatinib “off-label“ bei Erkrankungsdauer kürzer als 12 Monate, Romiplostim kann nach Versagen einer Kortikosteroidtherapie unabhängig von der Erkrankungsdauer bereits früher verordnet werden;Zulassung beachten: Avatrombopag und Fostamati-nib “off-label“ bei Erkrankungsdauer kürzer als 12 Monate,
6Splenektomie möglichst erst nach dem 12. Monat empfehlen;,
7Zulassungsstatus beachten, siehe ITP Zulassungauch ITP Zulassungsstatus.
Arzneimittel und Dosierungen finden sich im Anhang ITP Therapieprotokolle, Informationen zum Zulassungsstatus in ITP Zulassungsstatus.
Arzneimittel und Dosierungen finden sich im Anhang ITP Therapieprotokolle, Informationen zum Zulassungsstatus in ITP Zulassungsstatus.
6.1.1Therapieindikation
Bei der Entscheidung zur Behandlung müssen zahlreiche Faktoren berücksichtigt werden:
die klinische Blutungsneigung,
Thrombozytenzahl,
Krankheitsstadium (neu-diagnostizierte vs. persistierende vs. chronische ITP),
bisheriger Krankheitsverlauf und Blutungsanamnese,
Therapienebenwirkungen,
Konsequenzen für Ausbildung und Beruf (Berufsunfähigkeit vermeiden),
PatientenalterPat.alter, Nebenerkrankungen, Begleitmedikation (insbes. Antikoagulanzien),
Zugang zu ambulanter und stationärer fachärztlicher Versorgung,
Erfahrung des betreuenden Arztes / der Klinik in der Therapie der ITP,
PatientenpräferenzPat.-präferenz, Gesundheitskompetenz, psychosoziale Situation,
bei Kindern und Jugendlichen stärkerer Bewegungsdrang, deshalb besondere Berücksichtigung des Verletzungsrisikos in Kindergarten, Schule, Freizeitaktivitäten.
Die Auflistung bedeutet keine Rangfolge, grundsätzlich sind alle Faktoren bei der Entscheidung für oder gegen eine Therapie zu berücksichtigen.
6.1.2Thrombozytenschwellenwert
Das Blutungs- und Mortalitätsrisiko steigt, wenn eine Thrombozytenzahl von 30 x 1020-30 x 109/L unterschritten wird, jedoch bestehen große individuelle Schwankungen. Die traditionelle Annahme eines Thrombozytenschwellenwertes, bei dessen Unterschreiten jeder PatientPat. behandelt werden muss und bei dessen Überschreiten keine Therapieindikation mehr besteht, ist nicht evidenzbasiert.
Die Indikationsstellung allein nach der Thrombozytenzahl, ohne Berücksichtigung individueller PatientenfaktorenPat.-faktoren ist obsolet.
Je länger die ITP andauert, desto weniger relevant werden die Thrombozytenzahlen bei der Indikationsstellung zur Therapie. Die Nebenwirkungen der Behandlung müssen gegen den Nutzen abgewogen werden. In späteren Therapielinien wird zwar in der Regel eine Therapie angeboten, aber auch bei niedrigsten Werten kann eine „Watch & Wait“ Strategie verfolgt werden, solange der Patient nicht oder nur gering blutet und wenn er nach Aufklärung mit diesem Vorgehen einverstanden ist. Umgekehrt bedeutet das aber auch, dass man dem Patient*innen auch bei wiederholten Rezidiven eine Therapie nicht verwehren sollte, wenn er diese explizit wünscht. Bei unklarer Behandlungssituation sollte die Vorstellung in einem Zentrum mit Expertise in der Behandlung von ITP-Patient*innen angeboten werden.
Je länger die ITP andauert, desto weniger relevant werden die Thrombozytenzahlen bei der Indikationsstellung zur Therapie. Die Nebenwirkungen der Behandlung müssen gegen den Nutzen abgewogen werden. Prinzipiell kann auch bei niedrigen Werten eine „Watch & Wait“ Strategie verfolgt werden, wenn die Pat. dies wünschen und nicht bluten. Studien zur Lebensqualität haben allerdings gezeigt, dass die Thrombozytenzahl für viele Pat. ein wichtiger Parameter ist und Sorge über sehr niedrige Thrombozyten die Lebensqualität beeinträchtigen kann [20].
6.1.3Erstlinientherapie
6.1.3.1Kortikosteroide
Kortikosteroide wirken immunsuppressiv und die gängige Vorstellung ist, dass sie die Bildung von Thrombozytenantikörpern hemmen. Zahlreiche ältere Studien zeigten, dass bei den allermeisten Erwachsenen mit Kortikosteroiden ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht werden kann. Nach Absetzen der Kortikosteroide fallen die Thrombozyten bei Erwachsenen jedoch in der Regel wieder ab; dauerhafte Remissionen sind selten. In älteren Publikationen werden sie mit 5-6% angegeben. Die hohe Rezidivrate spricht dafür, dass Kortikosteroide nur die Krankheitsschwere abmildern, den Krankheitsverlauf aber nicht abkürzen.
Kortikosteroide wirken immunsuppressiv und die gängige Vorstellung ist, dass sie die Bildung von Thrombozytenantikörpern hemmen. Zahlreiche ältere Studien zeigten, dass bei den allermeisten Erwachsenen mit Kortikosteroiden ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht werden kann. Nach Absetzen der Kortikosteroide fallen die Thrombozyten bei Erwachsenen jedoch in der Mehrzahl wieder ab.
In der Vergangenheit richteten sich viele Behandler bei der Dosierung von Kortikosteroiden nach dem McMillan Schema (Predniso(lo)n mit 1 mg/kg/d starten, dann langsam, über mehrere Monate „ausschleichen“). Doch lange Steroidtherapien erreichen keine Verbesserung der Remissionsrate und es gibt praktisch keinen Patient*innen, der während dieser langen Zeit nicht belastende Kortikosteroid-Nebenwirkungen entwickelt, siehe Zu beachten ist, dass lange Steroidtherapien keine Verbesserung der Remissionsrate erreichen, jedoch stets mit belastenden Kortikosteroid-Nebenwirkungen verbunden sind. Deshalb wird heute international eine Limitierung der Therapiedauer mit Kortikosteroiden auf maximal 6-8 Wochen empfohlen. Dosierung siehe Tabelle 12. Deshalb wird heute eine deutlich kürzere Therapiedauer bevorzugt. Sie sollte nicht unter 3 Wochen liegen, aber auch nicht länger als 6 Wochen sein . Dosierung siehe ITP Therapieprotokolle. Zur Minderung des Osteoporose- und Frakturrisikos durch Kortikosteroide hat die British Society of Haematology Empfehlungen publiziert . [British Society of Haematology Good Practice Paper und Tabelle 13].
Zur Minderung des Osteoporose- und Frakturrisikos durch Kortikosteroide hat die British Society of Haematology Empfehlungen publiziert [21].
Eine randomisierte, prospektive Studie konnte zeigen, dass eine Kombinationstherapie von Kortikosteroid mit Mycophenolat in der Erstlinie die Rate therapiefreier Remissionen im Vergleich zur Kortikosteroid Monotherapie signifikant auf ca. 60-70% erhöht [22]. Myophenolat geht jedoch mit relevanten Nebenwirkungen einher und ist für die ITP Behandlung nicht zugelassen.
Die Anwendung von TRAs in der Erstlinientherapie bei Pat., die bisher noch gar keine Kortikosteroidtherapie erhalten hatten, ist „off-label“ und auf Studien beschränkt.
6.1.3.1.1PrednisonPredniso(lo)n versus Dexamethason
Dexamethason wurde erstmals in den 90er Jahren bei der therapierefraktären, chronischen ITP eingesetzt. Mehrere nicht-randomisierte Studien zeigten in den Folgejahren, dass Dexamethason auch bei neu-diagnostizierter ITP gut wirksam ist. Spezifische Effekte auf T-Regulatorische Lymphozyten und Myeloide Suppressorzellen wurden beschrieben. Zwei randomisierte Studien mit allerdings nur geringen Patientenzahlen zeigten höhere Langzeitremissionsraten bei der Erstlinientherapie mit Dexamethason im Vergleich zu Prednison, zur Dosierung, siehe Zwei randomisierte Studien mit allerdings nur geringen Pat.zahlen zeigten höhere Langzeitremissionsraten bei der Erstlinientherapie mit Dexamethason im Vergleich zu Prednison, zur Dosierung, siehe ITP Therapieprotokolle. Andere Studien fanden keinen Unterschied in der Langzeitremissionsrate, aber ein schnelleres Ansprechen mit Dexamethason und damit eine geringere Steroid-Gesamtbelastung [23]. Cushingoide Veränderungen sind unter Dexamethason nicht so häufig wie mit Prednison. Die Entscheidung zwischen Predniso(lo)n und Dexamethason sollte der Expertise des Arztes vorbehalten bleiben.
6.1.3.2Kinder und Jugendliche*
*(Siehe [9])
Die pädiatrische ITP unterscheidet sich in Verlauf und Prognose von der ITP des Erwachsenenalters. Bisher ist kein Standard zur Therapie der chronischen ITP bei Kindern und Jugendlichen definiert worden. Deshalb sollten die Patient*innenPat. in Zentren mit pädiatrisch-hämatologischer Expertise betreut werden.
Je jünger das Kind ist, desto eher findet sich ein akutes Auftreten der Blutungsneigung, häufig nach einem Infekt. Meist ist die Thrombozytopenie aber nur vorübergehend und chronische Verläufe sind seltener als bei Erwachsenen. Je älter das Kind desto eher ähnelt der Verlauf dem des Erwachsenenalters („schleichendes“ Auftreten, keine Infektanamnese, häufig chronischer Verlauf mit leichteren Blutungen). Die Indikation zur Therapie wird unter Berücksichtigung der Blutungszeichen, der Thrombozytenzahl und individueller Risikofaktoren gestellt.
Zur Erstlinienbehandlung gehören nebst Beobachtung ohne Medikamente ggf. auch die Therapie mit Kortikosteroiden und Immunglobulinen. Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ist die medikamentöse Therapie jedoch häufig verzichtbar Zur Erstlinienbehandlung gehören nebst Beobachtung ohne Medikamente ggf. auch die Therapie mit Kortikosteroiden und Immunglobulinen. Bei der neu diagnostizierten ITP im Kindes- und Jugendalter ist die medikamentöse Therapie jedoch häufig verzichtbar. Schleimhautblutungen und Blutungen höher als 3b nach dem modifiziertem Buchanan Blutungsscore (siehe . Schleimhautblutungen und Blutungen höher als 3b nach dem modifiziertem Buchanan Blutungsscore (siehe Tabelle 8) stellen eine Indikation dar. Die Thrombozytenzahlen sind grundsätzlich nicht das entscheidende Kriterium für die Behandlung der neu diagnostizierten pädiatrischen ITP . Individuelle Gesichtspunkte wie Alter, Verletzungsanfälligkeit und psychosoziale Aspekte sollen mitberücksichtigt werden. ) stellen eine Indikation dar. Die Thrombozytenzahlen sind grundsätzlich nicht das entscheidende Kriterium für die Behandlung der neu diagnostizierten pädiatrischen ITP. Individuelle Gesichtspunkte wie Alter, Verletzungsanfälligkeit und psychosoziale Aspekte sollen mitberücksichtigt werden.
Retrospektive Studien und Registerdaten, die sowohl behandelte als auch unbehandelte Kinder umfassen, beschreiben eine Inzidenz von ~3% für schwere bis lebensbedrohliche Blutungen. Besonders gefürchtet sind intrakranielle Blutungen, deren Inzidenz beträgt<1%. In der Regel liegen die Thrombozytenzahlen zum Zeitpunkt der Blutung bei 20 x 109/L oder darunter. Die betroffenen Kinder haben im Vorfeld häufig Schleimhautblutungen (Mund, Nase, pharyngeale Blutungen – „Wet Purpura“), insbesondere bei Hämaturie ist Vorsicht geboten.
Bei schweren Blutungen sollten bevorzugt i.v. ImmunglobulineIVIG und bei lebensbedrohlichen Blutungen zusätzlich Kortikosteroide, Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.
Bei geringem oder fehlendem Therapieansprechen sollte die Diagnose erst recht hinterfragt und der Patientdie Pat. – wenn noch nicht erfolgt - in einem Zentrum mit ausgewiesener hämatologischer Expertise vorgestellt werden. Die wichtigste Differenzialdiagnose der neu-diagnostizierten ITP im Kindesalter ist die Akute Lymphatische Leukämie.
Therapieempfehlungen bei Kindern und Jugendlichen mit neu aufgetretener ITP sind in Tabelle 1412 zusammengefasst.
6.1.3.3Therapie von Notfällen
Bei schweren und lebensbedrohlichen (WHO °III/IV) Blutungen oder vor nicht aufschiebbaren Operationen werden neben Kortikosteroiden zusätzlich i.v. Immunglobuline zur schnellen Anhebung der Thrombozytenzahl empfohlen, siehe Kapitel Bei schweren (WHO °III/IV) oder kritischen Blutungen (siehe Kapitel 6.1.35.3.1. Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate gegeben werden, siehe Kapitel . für ISTH Definition) oder vor nicht aufschiebbaren Operationen werden neben Kortikosteroiden zusätzlich IVIG zur schnellen Anhebung der Thrombozytenzahl empfohlen. Bei lebensbedrohlichen Blutungen sollten zusätzlich Thrombozytenkonzentrate gegeben werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.3.
Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann, wenn die o.g. Maßnahmen keine Blutstillung erreichen und auch wenn es dafür keine Evidenz gibt, die zeitnahe Gabe von Rituximab und Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erwogen werden, siehe Kapitel Bei lebensbedrohlichen Blutungen kann, wenn die o.g. Maßnahmen keine Blutstillung erreichen die zeitnahe Gabe von Rituximab und Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erwogen werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.43.
Zur unterstützenden Behandlung insbesondere von Schleimhautblutungen kann die Gabe des Antifibrino-lytikums Tranexamsäure sinnvoll sein.
6.1.3.3.1Intravenöse Notfalltherapie mit intravenösen Immunglobuline (IVIG)
Intravenös applizierte Immunglobuline blockieren die Phagozytose von antikörperbeladenen Thrombozyten und führen zu einem raschen, aber meist nur kurzfristigen Thrombozytenanstieg. Sie Die empfohlene Dosis beträgt einmalig 0,8-1g/kg KG. Dabei erreichen Immunglobuline keine anhaltenden Remissionen. Nach 2-4 Wochen fallen die Werte in der Regel wieder auf das Ausgangsniveau. Dadurch beschränkt sich die Indikation von IVIG auf Situationen, in denen ein schneller Thrombozytenanstieg erreicht werden muss (Blutungen, nicht-aufschiebbare Operationen) oder wenn höher-dosierte Kortikosteroide vermieden werden sollen, z.B. Schwangerschaft, siehe Kapitel 6.2.5.
6.1.3.3.2Notfalltherapie mit Anti-D-Immunglobulinen
In den 80er Jahren wurde Anti-D-Immunglobulin erstmals zur Behandlung der chronischen ITP eingesetzt. Anti-D bindet an Rh-positive Erythrozyten. Die Antikörper-beladenen Erythrozyten werden in der Milz phagozytiert. Bei ITP-Patient*innen wird dadurch der Abbau von Antikörper-beladenen Thrombozyten kompetitiv gehemmt und die Thrombozytenzahl steigt. Deshalb ist Anti-D nur bei Rh-positiven Patient*innen wirksam und auch nur, wenn die Milz noch nicht entfernt wurde. Das Präparat WinRho wurde Ende der 90er Jahre mit der Indikation ITP für den europäischen Markt zugelassen, 2009 wegen Fällen von schwerer intravasaler Hämolyse aber wieder vom Markt genommen. Es ist in anderen Ländern (z.B. USA) aber noch erhältlich.
Anti-D bindet an Rh-positive Erythrozyten. Die Antikörper-beladenen Erythrozyten werden in der Milz phagozytiert. Bei ITP-Pat. wird dadurch der Abbau von Antikörper-beladenen Thrombozyten kompetitiv gehemmt und die Thrombozytenzahl steigt. Deshalb ist Anti-D nur bei Rh-positiven Pat. wirksam und auch nur, wenn die Milz noch nicht entfernt wurde. Das Präparat WinRho wurde Ende der 90er Jahre mit der Indikation ITP für den europäischen Markt zugelassen, 2009 wegen Fällen von schwerer intravasaler Hämolyse aber wieder vom Markt genommen.
Die in Deutschland, Österreich und der Schweiz erhältlichen Anti-D-Präparate (Rhophylac®, Rhesonativ®, u.a.) wurden zwar in der Vergangenheit auch schon bei ITP eingesetzt, die arzneimittelrechtliche Zulassung ist jedoch auf die Prophylaxe des M. haemolyticus neonatorum beschränkt.
Die aktuell erhältlichen Anti-D-Präparate (Rhophylac®, Rhesonativ®, u.a.) wurden zwar auch schon bei ITP eingesetzt, sind jedoch nicht zugelassen. Neue Studiendaten deuten darauf hin, dass die intramuskuläre Gabe von Anti-D-Präparaten bei ITP Pat. mit besseren Ansprechraten und weniger Nebenwirkungen einhergeht [24].
6.1.3.3.3Notfalltherapie mit Thrombozytenkonzentraten, Rituximab, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten
Bei schweren Blutungen (WHO °III, °IV) kann mit Thrombozytenkonzentraten ein kurzfristiger Anstieg der Thrombozytenzahl und ein Sistieren der Blutung erreicht werden. Meist reichen dazu nicht die üblichen 1-2 Konzentrate. Bei diesen zum Glück seltenen Notfällen beginnt man gleichzeitig auch mit Kortikosteroiden und Immunglobulinen. Bei schwersten Blutungen kann auch der zusätzliche Einsatz von Rituximab und die frühzeitige Gabe von Thromobopoetin-Rezeptor-Agonisten erwogen werden. Eine Stimulation der Thrombozytenantikörper-Bildung durch die Thrombozytengabe wurde bisher nicht beobachtet.
Bei schweren oder kritischen Blutungen (siehe Kapitel 5.3.1). kann möglicherweise mit Thrombozytenkonzentraten ein kurzfristiger Anstieg der Thrombozytenzahl und ein Sistieren der Blutung erreicht werden. Meist reichen dazu nicht die üblichen 1-2 Konzentrate. Eine Stimulation der Thrombozytenantikörper-Bildung durch die Thrombozytengabe ist nicht belegt. Bei schwersten Blutungen kann auch der zusätzliche Einsatz von Rituximab und die frühzeitige Gabe von Thromobopoetin-Rezeptor-Agonisten erwogen werden.
6.1.3.3.4Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs) bei Patient*innen mit neu-diagnostizierter oder persistierender ITP
TRAs waren zunächst nur für die chronische ITP, d.h. für Patient*innen mit einer Erkrankungsdauer über 12 Monaten zugelassen. Man muss jedoch berücksichtigen, dass die Festlegung des Begriffes chronische ITP auf Verläufe von länger als 12 Monaten, erst 2009 erfolgte, nachdem TRAs bereits arzneimittelrechtlich zugelassen waren. In den TRA-Zulassungsstudien waren deshalb auch viele Patient*innen mit deutlich kürzeren Krankheitsverläufen, die man nach heutiger Einteilung als neu-diagnostizierte oder persistierende ITP bezeichnen würde. Tatsächlich zeigen TRAs bei Patient*innen mit einer Erkrankungsdauer <12 Monaten eine mindestens gleich gute, wenn nicht sogar bessere Wirksamkeit (mehr therapiefreie Remissionen) als bei Patient*innen mit einer Erkrankungsdauer über 12 Monaten.
Deshalb kann die Anwendung von TRAs bei Patient*innen, die auf eine Erstlinientherapie nicht ansprechen, auch dann indiziert sein, wenn die Gesamterkrankungsdauer noch kein ganzes Jahr beträgt und das formale Kriterium der chronischen ITP nach heutiger Definition nicht erfüllt ist. 2019 wurde die Zulassung von Eltrombopag auf Patient*innen mit einer Erkrankungsdauer ab 6 Monaten erweitert. Seit Anfang 2021 ist Romiplostim für Patient*innen nach Versagen einer Erstlinientherapie mit z.B. Kortikosteroiden zugelassen, wobei eine Mindesterkrankungsdauer nicht festgelegt wurde. Romiplostim kann also 2nd Line schon in der Phase der neudiagnostizierten Erkrankung verordnet werden.
Die Anwendung von TRAs in der Erstlinientherapie bei Patient*innen, die bisher noch gar keine medikamentöse Therapie hatten, ist „off-label“ und auf Studien beschränkt.
6.1.4Zweitlinientherapie
Wenn die Erstlinientherapie nach 2-4 Wochen gar kein Ansprechen zeigt, dann sollte man zügig auf eine Zweitlinientherapie umstellen. Das gilt auch, wenn die Erstlinientherapie schlecht vertragen wird oder wenn sie zunächst anspricht, es dann aber zeitnah doch wieder zu einem Rezidiv kommt. Wie in der Erstlinientherapie gibt es keinen Thrombozytenschwellenwert, bei dessen Unterschreitung eine Zweitlinientherapie angeboten werden muss, bzw. bei dessen Überschreitung auf eine Therapie grundsätzlich verzichtet werden kann. Die Indikation zur Behandlung ist immer eine individuelle Entscheidung. Dabei sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen, wie bei der Indikation zur Erstlinientherapie, siehe Kapitel Wenn die Erstlinientherapie kein Ansprechen zeigt sollte die Diagnose einer primären ITP reevaluiert werden. Besteht weiterhin der Verdacht auf eine primäre ITP sollte man auf eine Zweitlinientherapie umstellen. Das gilt auch, wenn die Erstlinientherapie schlecht vertragen wurde oder nur zu einer kurzen Remission geführt hat. Wie in der Erstlinientherapie gibt es keinen definierten Thrombozytenschwellenwert zur Einleitung einer Zweitlinientherapie. Die Indikation zur Behandlung ist immer eine individuelle Entscheidung. Dabei sind die gleichen Faktoren zu berücksichtigen, wie bei der Indikation zur Erstlinientherapie, siehe Kapitel 6.1.1.
Wenn die Erstlinientherapie anspricht, es aber länger als nach 6 Monaten zum Rezidiv kommt, dann kann man noch einmal diese Erstlinientherapie probieren, sofern sie initial ohne relevante Nebenwirkungen gut vertragen wurde, siehe Wenn die Erstlinientherapie zum Ansprechen geführt hat es aber nach mehr als 6 Monaten zum Rezidiv kommt, kann man noch einmal mit dieser Erstlinientherapie behandeln, sofern sie initial ohne relevante Nebenwirkungen vertragen wurde, siehe Abbildung 1.
Im Unterschied zur Erstlinientherapie tritt bei der Zweitlinientherapie und auch bei den weiteren Therapielinien die Lebensqualität und Vermeidung von Nebenwirkungen immer mehr in den Vordergrund. Während bei neu-diagnostizierter ITP alle Therapieversuche darauf ausgerichtet sein sollten, eine Kuration zu erreichen, ist mit zunehmender Krankheitsdauer eine dauerhafte Remission immer unwahrscheinlicher, und der potentielle Nutzen einer Therapie muss gegen die Nebenwirkungen abgewogen werden.
Grundsätzlich sollten alle Behandlungsoptionen inkl. einer „Watch & Wait“ Strategie angeboten werden. Die PatientenpräferenzPat.präferenz ist zu berücksichtigen.
Folgende Strategie hat sich als praktikabel erwiesen:
Bei Patient*innen mit fehlender oder minimaler Blutungsneigung (WHO °0 bis °I) (siehe Tabelle 7) kann nach Versagen der Erstlinientherapie eine Zweitlinientherapie angeboten werden, auch ein Therapieverzicht oder eine „Watch & Wait“ Strategie sind möglich. Die Erfahrung zeigt jedoch, dass sich viele dieser Patient*innen mit geringer oder gänzlich fehlender Blutungsneigung angesichts des als bedrohlich empfundenen Blutungsrisikos für eine Zweitlinientherapie entscheiden.
Bei Patient*innen mit mittelschweren Blutungen (WHO °II) kann eine Therapie angeboten werden. Die individuelle Belastung durch die Blutungssymptome muss berücksichtigt werden, Alternative ist eine „Watch & Wait“ Strategie. Die Erfahrung zeigt auch hier, dass sich viele dieser Patient*innen angesichts des als bedrohlich empfundenen Blutungsrisikos für eine Zweitlinientherapie entscheiden.
Bei Patient*innen mit WHO °III oder °IV-Blutungen besteht immer eine Therapieindikation unabhängig von der Thrombozytenzahl. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen.
ITP-Patient*innen haben eine Lebensqualität, die der von Krebspatient*innen nahekommt, z.T. sogar schlechter ist. Dies gilt besonders zu Anfang der Erkrankung, wenn Blutungssymptome noch häufig sind und wenn der Patient bzw. seine Angehörigen erst lernen müssen, mit der Thrombozytopenie umzugehen. Es wird der Situation von ITP-Patient*innen deshalb nicht gerecht, wenn man den Therapieerfolg allein an der Blutungsneigung und Thrombozytenzahl festmacht.
6.1.4.1Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs)
Bis Anfang der 90er Jahre war man der Meinung, dass es keinen Sinn mache, bei einer Erkrankung mit erhöhtem Thrombozytenumsatz wie der ITP die Thrombozytopoese noch weiter zu stimulieren. Dann fand man jedoch, dass bei ITP-Patient*innen die Thrombopoetinspiegel im Vergleich zu gesunden Menschen zwar erhöht, aber nicht so hoch sind, wie bei anderen Erkrankungen mit vergleichbarem Thrombozytenmangel. Man spricht deshalb von einem relativen Thrombopoetinmangel. Ausgehend von dieser Beobachtung wurden die TRAs Romiplostim und Eltrombopag entwickelt. Romiplostim (Nplate®) ist seit 2009 in der EU zugelassen , Eltrombopag seit 2010 (in der EU unter dem Handelsnamen Revolade®, in den USA und anderen Ländern heißt das Präparat PromactaTM) . Beide Wirkstoffe haben in umfangreichen Studien gezeigt, dass sie bei vielen Patient*innen mit chronischer ITP die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich steigern können. Daten der Zulassungs- und weiterführender Studien können folgendermaßen zusammengefasst werden:
TRAs sind die etablierte Zweitlinientherapie bei Nicht-Ansprechen auf Kortikosteroide oder im Rezidiv. Dabei sind ihre unterschiedlichen pharmakologischen Eigenschaften sowie der Zulassungsstatus zu beachten.
Der Zielbereich der Thrombozytenzahl ist 50-150 x 109/L, d.h. eine Normalisierung der Thrombozytenzahl wird nicht angestrebt.
Bei über 90% der Patient*innen wird zumindest ein kurzfristiges Ansprechen erreicht.
Die Zahlen zum langfristigen Ansprechen schwanken zwischen 30 und 90%. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich Patientenkollektive und Definitionen in den Studien z.T. stark unterschieden.
TRAs sind bei Patient*innen mit und ohne Splenektomie wirksam.
TRAs sind bei Erwachsenen und Kindern wirksam.
Eltrombopag und Romiplostim unterscheiden sich in der Applikationsweise und bei einigen Nebenwirkungen, siehe Tabelle 15. Bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit ist jedoch keines dem anderen überlegen.
Eltrombopag und Romiplostim sind nicht kreuzresistent, d.h. wenn der eine TRA nicht ausreichend wirksam ist, kann durchaus der andere noch ansprechen.
Die Thrombozytenzahl sollte nicht über 250 x 109/L ansteigen.
Die Thrombozytenzahl sollte anfangs wöchentlich, dann alle 4 Wochen kontrolliert werden. Bei stabilen Werten und gesundheitskompetenten Patient*innen reichen sicher auch Quartals- oder Halbjahreskontrollen
Bei erhöhten Serum-Thrombopoetinspiegeln scheinen sowohl Eltrombopag als auch Romiplostim weniger gut wirksam zu sein. Eine TPO-Spiegelbestimmung vor Rezeptierung von TRAs wird jedoch nicht empfohlen, da die angegebenen Grenzwerte nicht validiert und von der Testmethode abhängig sind und weil es selbst bei TPO-Spiegeln über diesen Grenzwerten immer noch einige Ansprecher gibt.
Ca. die Hälfte der Patient*innen können unter TRAs alle anderen ITP-Medikamente (z.B. Kortikosteroide) absetzen.
TRAs sind längerfristig deutlich besser verträglich als Kortikosteroide oder andere ITP-Therapien. Weitere Daten zu den TRAs sind in Tabelle 15 zusammengefasst:
Zu Medikamenteninteraktionen verweisen wir auf die Onkopedia Arzneimittelinteraktionen.
TRAs waren ursprünglich nur für die chronische ITP, d.h. für Pat. mit einer Erkrankungsdauer über 12 Monaten zugelassen. Basierend auf neueren Studiendaten erfolgte sowohl für Romiplostim als auch für Eltrombopag eine Zulassungserweiterung, so dass der Einsatz beider Substanzen nun direkt nach Versagen der Erstlinientherapie mit Kortikosteroiden erfolgen kann.
Beim abrupten Absetzen von Romiplostim oder Eltrombopag kann es zu einem überschießenden Abfall der Thrombozytenzahl unter die Ausgangswerte kommen. Deshalb soll nach dem Absetzen die Thrombozytenzahl noch für mindestens 4 Wochen nachkontrolliert werden, siehe ITP Therapieprotokolle.
Bei ITP-Pat. sind die Thrombopoetinspiegel im Vergleich zu gesunden Menschen zwar erhöht, aber nicht so hoch wie bei anderen Erkrankungen mit vergleichbarem Thrombozytenmangel. Man spricht deshalb von einem relativen Thrombopoetinmangel. Ausgehend von dieser Beobachtung wurden die TRAs Romiplostim (Zulassung in der EU 2009) [25] und Eltrombopag (Zulassung in der EU 2010) [26] entwickelt. Seit 2021 hat auch Avatrombopag eine Zulassung in der EU zur Behandlung der chronischen ITP beim Erwachsenen [27]. Alle drei Wirkstoffe können bei ITP Pat. die Thrombozytenzahl in einen sicheren Bereich anheben.
Avatrombopag (Doptelet®) ist ein neuer niedermolekularer TPO-RA, der wie Eltrombopag in der transmembranösen Domäne des Thrombopoetin Rezeptors bindet und einmal täglich oral appliziert wird . Seit Januar 2021 ist Avatrombopag auch für die chronische ITP zugelassen:
Die wichtigsten Daten zu TRA können folgendermaßen zusammengefasst werden:
Avatrombopag ist wie Eltrombopag ein „small molecule“ und bindet an die intramembranöse Domäne des TPO-Rezeptors.
Der Zielbereich der Thrombozytenzahl ist 50-150 x 109/L, d.h. eine Normalisierung der Thrombozytenzahl ist nicht nötig.
Avatrombopag ist zugelassen für die Behandlung der primären chronischen ITP bei erwachsenen Patient*innen, die auf andere Therapien (z. B. Kortikosteroide, Immunglobuline) nicht ansprechen (Zulassung bisher nur in Österreich und Deutschland).
Bei über 90% der Pat. wird zumindest ein kurzfristiges Ansprechen erreicht.
Die Initialdosis ist 20 mg 1 x tgl, siehe ITP Therapieprotokolle.
Die Zahlen zum langfristigen Ansprechen schwanken zwischen 30 und 90%. Dabei ist zu berücksichtigen, dass sich Pat.kollektive und Remissionsdefinitionen in den Studien z.T. stark unterschieden.
Der wesentliche Unterschied zu Eltrombopag ist, dass Avatrombopag mit Lebensmitteln zusammen eingenommen werden kann, auch Mörsern zur Applikation über eine PEG ist möglich. Bei Patient*innen, die mit der mehrstündigen Nahrungskarenz vor der täglichen Einnahme von Eltrombopag nicht zurechtkommen, bietet sich somit ein Substanzwechsel auf Avatrombopag B. Es gibt noch keine Patientendaten, wie man am besten von Eltrombopag auf Avatrombopag umsetzt.
TRAs sind bei Pat. mit und ohne Splenektomie wirksam.
Bei Eltrombopag und Romiplostim wird aktuell der Wert von TPO-Spiegelbestimmung zur Vorhersage der Wirksamkeit diskutiert; siehe oben. Bei chronischen Lebererkrankungen scheint dies auch für Avatrombopag zu gelten; bei der ITP gibt es noch keine publizierten Daten.
TRAs sind bei Erwachsenen und Kindern wirksam.
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen, Erschöpfungssymptome, Infektionen der oberen Atemwege und Entzündungen und somit vergleichbar den anderen TRAs. Thromboembolien scheinen mit Avatrombopag nicht seltener aufzutreten als mit Eltrombopag oder Romiplostim. Bei Avatrombopag kommt es jedoch im Vergleich zu Eltrombopag seltener zu einem Anstieg der Leberwerte.
Avatrombopag, Eltrombopag und Romiplostim unterscheiden sich in der Applikationsweise und bei einigen Nebenwirkungen, siehe Tabelle 13. Randomisierte Vergleichsstudien zur Wirksamkeit existieren nicht.
Die drei Substanzen sind nicht kreuzresistent, d.h. wenn der eine TRA nicht ausreichend wirksam ist, kann durchaus der andere noch ansprechen [28]
Die Thrombozytenzahl sollte nicht über 250 x 109/L ansteigen.
Die Thrombozytenzahl sollte anfangs wöchentlich, dann alle 4 Wochen kontrolliert werden. Bei stabilen Werten und gesundheitskompetenten Pat. reichen auch Quartals- oder Halbjahreskontrollen
Bei erhöhten Serum-Thrombopoetinspiegeln scheinen TRAs weniger gut wirksam zu sein. Eine TPO-Spiegelbestimmung vor Rezeptierung von TRAs wird jedoch nicht empfohlen, da die angegebenen Grenzwerte nicht validiert und von der Testmethode abhängig sind und weil es selbst bei TPO-Spiegeln über diesen Grenzwerten immer noch einige Ansprecher gibt.
Ein abruptes Absetzen von TRAs sollte vermieden werden, da es zum überschießenden Abfall der Thrombozytenzahl unter die Ausgangswerte kommen kann.
Bei ca 20-30% der Pat. kann eine therapiefreie Remission erzielt werden. Das heisst, dass nach Erreichen einer Remission der TRA ausgeschlichen werden kann, ohne dass die Thrombozyten erneut unter 50000/ul abfallen.
Avatrombopag und Eltrombopag binden beide an die transmembranöse Domäne des Thrombopoetin Rezeptors. Ein wesentlich klinisch-praktischer Unterschied besteht darin, dass man Eltrombopag nüchtern bzw. nach Nahrungskarenz einnehmen muss. Bei Avatrombopag ist die Einnahme mit einer Mahlzeit unproblematisch. Romiplostim, das an die extrazelluläre Domäne des Thrombopoetin-Rezeptors bindet wird 1 x/Woche subkutan verabreicht.
Die häufigsten Nebenwirkungen der TRAs sind Kopfschmerzen, Erschöpfungssymptome, Infektionen der oberen Atemwege und Entzündungen
Studien deuten darauf hin, dass TRA das Risiko für Thromboembolien bei ITP Pat. Möglicherweise gering erhöhen. Gleiches gilt auch für Pat. nach Splenektomie. Dies ist von besonderer Relevanz, wenn weitere Risikofaktoren für Thromboembolien hinzukommen. Hierzu gehören eine positive Thromboembolie-Anamnese sowie möglicherweise auch der Nachweis von Antiphospholipidantikörpern. Anzumerken ist, dass diese Vermutung nicht durch prospektive Studien gestützt wird. Bisher ist ein grundsätzlicher Verzicht auf TRAs bei ITP Pat. mit Antiphospholipidantikörpern nicht zu rechtfertigen. Wichtig ist jedoch die betroffenen Pat. und auch ärztliche Kolleginnen und Kollegen für diese Problematik und entsprechende Symptome zu sensibilisieren.
Tabelle 1613 fasst Eigenschaften der zugelassenen TRAs und von Fostamatinib vergleichend zusammen [29- 31].
Abbildung 2 fasst Eigenschaften der zugelassenen TRAs und von Fostamatinib vergleichend zusammen zeigt die Krankheitsphasen der ITP und den Zulassungsstatus verschiedener Medikamente.
6.1.4.1.1Ansprechen auf Zweitlinientherapie mit TRAs
In letzter Zeit beschreiben einige Autoren, dass bei unzureichendem Ansprechen auf eine TRA-Monotherapie die Kombination mit einem niedrig dosierten Steroid dann doch noch einen Thrombozytenanstieg erreichen kann Bei unzureichendem Ansprechen auf eine TRA-Monotherapie kann durch die Kombination mit einem niedrig dosierten Steroid manchmal noch einen Thrombozytenanstieg erreicht werden [32]. Dies wird verständlich, wenn man berücksichtigt, dass bei der ITP wahrscheinlich eine Kombination mehrerer Pathomechanismen für die Thrombozytopenie verantwortlich ist (z.B. verstärkter Abbau plus gestörte Neubildung). Wenn man mit einer Therapie, die nur einen dieser Pathomechanismen beeinflusst keinen ausreichenden Erfolg hat, kann die Kombination mehrerer Wirkprinzipen durchaus erfolgreicher sein (siehe Kapitel . Alternativ kann ein Wechsel der Substanzklasse z.B. auf den Syk-Inhbitor Fostamatinib oder eine Kombinationstherapie erfolgen. Dies wird verständlich, wenn man berücksichtigt, dass bei der ITP wahrscheinlich eine Kombination mehrerer Pathomechanismen für die Thrombozytopenie verantwortlich ist (z.B. verstärkter Abbau plus gestörte Neubildung). Wenn man mit einer Therapie, die nur einen dieser Pathomechanismen beeinflusst keinen ausreichenden Erfolg hat, kann die Kombination mehrerer Wirkprinzipen durchaus erfolgreicher sein (siehe Kapitel 2.3, Pathogenese)
6.1.4.1.2Therapiefreie Remissionen und Absetzen von TRAs
Es gibt immer mehr Berichte, dass nach dem Absetzen von TRAs die Thrombozytenzahl bei einigen Patient*innen nicht wieder abfällt. Übersichtsarbeiten nennen Remissionszahlen von 13% bis 30%. Wenn die Thrombozyten längere Zeit im Zielbereich sind, kann ein Absetzversuch unternommen werden. Wichtig ist, dass TRAs nicht abrupt, sondern langsam über viele Monate ausgeschlichen werden. Die Remissionsrate scheint umso höher zu sein, je früher im Verlauf einer ITP die TRAs verordnet wurden. In Bei bis zu 30% der mit TRA behandelten Pat. kann im Verlauf eine sog. „therapiefreie Remission“ erreicht werden. Das heisst, nach Absetzen des TRAs sind die Thrombozytenzahlen dauerhaft > 50 x 109/L und die Pat. blutungsfrei. Wenn die Thrombozyten längere Zeit stabil > 50 x 109/L liegen, kann ein Absetzversuch unternommen werden. Wichtig ist, dass TRAs dabei nicht abrupt, sondern langsam über einige Wochen bzw. Monate ausgeschlichen werden. Die Remissionsrate scheint umso höher zu sein, je früher im Verlauf einer ITP die TRAs verordnet wurden. Dabei ist zu aber zu bedenken, dass am Beginn der Erkrankung die Spontanremissionsrate wesentlich höher als zu späteren Zeitpunkten ist. In Abbildung 3 der Vorschlag für ein Absetzprotokoll für Eltrombopag und Romiplostim in Anlehnung an die Empfehlungen der Italienischen ITP-Expertengruppe [33] der Vorschlag für ein Absetzprotokoll in Anlehnung an die Empfehlungen der Italienischen ITP-Expertengruppe.. Auch Avatrombopag kann bei stabilen Thrombozytenwerten langsam ausgeschlichen werden. Spezifische Dosis-Reduktionsempfehlungen existieren hierfür bisher nicht.
** Solange die Thrombozytenzahl nach der Dosisreduktion nicht wieder unter 30 x 109/L abfällt (nicht unter 50 x 109/L, wenn die Patient*innenPat. sonst Blutungen entwickeln) reduziert man weiter.
6.1.4.2Fostamatinib
Fostamatinib ist ein neuer („first in class“) Wirkstoff aus der Klasse der SYK-Inhibitoren (Spleen Tyrosine Kinase). SYK spielt bei der Signaltransduktion, der Phagozytose und dem Abbau von Erythrozyten (Autoimmunhämolyse) und Thrombozyten (ITP) in der Milz eine wichtige Rolle.
Aktuelle Studien zeigen, dass Fostamatinib bei der ITP gut wirksam ist Fostamatinib ist seit 2020 in der EU unter dem Handelsnamen Tavlesse. In den beiden Zulassungsstudien wurden insgesamt 150 Patient*innen mit ITP und mindestens 1 Vorbehandlung im Verhältnis 2:1 für Fostamatinib vs Placebo randomisiert. Die gepoolte Analyse zeigte ein stabiles Ansprechen bei 43% der Patient*innen unter Fostamatinib versus 14% unter Placebo. Stabiles Ansprechen war definiert durch Thrombozyten >50x109®/L über die ersten 12 Wochen. für die Behandlung der chronischen ITP bei erwachsenen Pat. ab der 2. Therapielinie zugelassen. Die Zulassung von Fostamatinib ist dabei nicht auf die primäre ITP beschränkt.
Fostamatinib wurde im Januar 2020 in der EU unter dem Handelsnamen Tavlesse® zugelassen, die Markteinführung erfolgte im Juli 2020. Fostamatinib ist zugelassen zur Behandlung der chronischen Immunthrombozytopenie (ITP) bei erwachsenen Patient*innen, die gegenüber anderen Behandlungsarten therapieresistent sind. Die Zulassung von Fostamatinib ist nicht auf die primäre ITP beschränkt.
In den Zulassungsstudien kam es bei 43% der Pat. nach einer medianen Zeit von 15 Tagen zu einem Ansprechen auf Fostamtinib [34, 35]. Eine post-hoc Analyse der Daten zeigte, dass die Ansprechrate in der Zweitlinie höher liegt als bei einem späteren Einsatz [36].
Daten zum direkten Vergleich der Wirksamkeit von Fostamatinib mit anderen Arzneimitteln, insbesondere den TRA, liegen bisher nicht vor.
Prospektive, randomisierte Vergleiche zwischen Fostamatinib und TRA liegen bisher nicht vor. Eine retrospektive Kohortenstudie zeigte eine vergleichbare Wirkung in Bezug auf die Stabilisierung der Thrombozytenwerte [37].
Die häufigsten Nebenwirkungen in den Zulassungsstudien waren Diarrhoe, arterielle Hypertonie, Übelkeit, Erhöhung der GPT und Neutropenie. Da Fostamatinib bzw. R406 hauptsächlich durch CYP3A4 abgebaut werden, haben CYP3A4 Inhibitoren oder Induktoren Einfluss auf die Wirksamkeit, siehe Onkopedia Arzneimittelinteraktionen.. Bisher gibt es für Fostamatinib keinen Nachweis einer erhöhten Thromboembolieinzidenz. Es wird deshalb besonders bei Pat. mit entsprechendem Risikoprofil empfohlen.
6.1.4.3Splenektomie
Die Splenektomie erzielt bei der Behandlung der ITP die höchste Rate an dauerhaften Remissionen in dem Sinne, dass keine weitere Behandlung notwendig ist. Zwei Drittel der Patient*innen erreichen eine partielle oder komplette Remission. TRAs erreichen noch höhere Remissionsraten, wenn man nur das Ansprechen der Thrombozytenzahl betrachtet. Wenn sie dann aber abgesetzt werden, fallen in der Regel die Thrombozyten wieder ab.
Die Splenektomie erzielt bei der Behandlung der ITP die höchste Rate an dauerhaften, therapiefreien Remissionen. Zwei Drittel der Pat. erreichen eine partielle oder komplette Remission. Dies scheint auch zu gelten, wenn die Pat. bereits mit TRAs oder Rituximab vorbehandelt sind [38]. TRAs erreichen höhere Remissionsraten, wenn man das Ansprechen der Thrombozytenzahl betrachtet. Therapiefreie Remissionen werden jedoch nur bei bis zu 30% der Pat. erzielt. Für Pat., die einen hohen Wert darauf legen, nicht längerfristig Medikamente einnehmen zu müssen ist die Splenektomie daher empfehlenswert. Allerdings sollte sie nicht vor dem 12. Monat nach Krankheitsbeginn angeboten werden.
Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für alle Patient*innen mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie und schweren Blutungen WHO °III der IV, die ein ungenügendes Ansprechen auf alle anderen, bisherigen Therapiemodalitäten aufweisen. Bei dringlicher Therapieindikation, wie z.B. einer lebensbedrohlichen Blutung, die nicht auf Steroide und/oder i.v. Immunglobuline anspricht, ist die Notfallsplenektomie die Therapie der Wahl, weil die alternative Gabe von TRAs oder Rituximab nicht ad hoc die Thrombozytenzahl anhebt, sondern Zeit braucht (häufig > 1 Woche).
Während in Europa die meisten Pat. mit chronischer ITP eine 2nd Line Therapie mit TRAs, Fostamatinib oder Rituximab (off-label) bevorzugen hat die Splenektomie insbesondere in den USA, wo Pat. einen erheblichen Teil der Behandlungskosten selber tragen müssen, oder in Ländern mit finanziell weniger gut aufgestelltem Gesundheitssytem aufgrund ihrer geringeren „financial Toxicity“ ihre Attraktivität behalten. Eine Berücksichtigung der Pat.-präferenz in der Entscheidungsfindung ist zwingend notwendig. Pat., die Wert auf die Vermeidung von medikamentösen Langzeittherapien legen, kann die Splenektomie angeboten werden. Pat., die eine Operation vermeiden möchten, sollten nach TRAs und Fostamatinib vor der Entscheidung zur Splenektomie Rituximab erhalten, siehe Abbildung 1.
Es besteht keine zwingende Indikation zur Splenektomie für Patient*innen mit chronischer, therapieresistenter ITP, die keine, leichte oder nur mittelschwere Blutungen (WHO °0, I, II) haben, auch wenn deren Thrombozytenzahlen < 30 x 109/L liegen. Hier muss individuell entschieden werden.
Es besteht eine klare Indikation zur Splenektomie für Pat. mit persistierender oder chronischer Thrombozytopenie und schweren Blutungen WHO °III der IV, die ein ungenügendes Ansprechen auf alle anderen, bisherigen Therapiemodalitäten aufweisen. Auch bei einer lebensbedrohlichen Blutung, die nicht auf Steroide und/oder IVIG anspricht, kann die Notfallsplenektomie die Therapie der Wahl sein, weil die alternative Gabe von TRAs oder Rituximab häufig nicht ad hoc die Thrombozytenzahl anhebt, sondern Zeit braucht (häufig > 1 Woche).
Vor der Splenektomie wird zur zusätzlichen Diagnosesicherung eine Knochenmarkpunktion empfohlen, siehe Kapitel Es besteht keine zwingende Indikation zur Splenektomie für Pat. mit chronischer, therapieresistenter ITP, die keine, leichte oder nur mittelschwere Blutungen (WHO °0, I, II) haben, auch wenn deren Thrombozytenzahlen < 30 x 105.2.1. Dies gilt insbesondere bei atypischem Verlauf, z.B. fehlendes Ansprechen auf Kortikosteroide und Immunglobuline, und/oder bei Patient*innen >60 Jahre. Alle Patient*innen sollten präoperativ gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae B und Meningokokken geimpft werden. Nach Splenektomie ist auch bei jüngeren Personen auf eine regelmäßige Grippeimpfung zu achten, siehe auch Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und-Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie und die Empfehlungen von ‚Asplenie-Net‘ (https://asplenie-net.org/)]. Risiken und Kontraindikationen der Splenektomie sind in Tabelle 179 zusammengefasst/L liegen. Hier muss individuell entschieden werden.
Heute wird nur noch bei wenigen ITP-Patient*innen eine Splenektomie durchgeführt. Dafür ist nur zum Teil die Sorge vor den mit einer Splenektomie verbundenen Risiken und Nebenwirkungen verantwortlich. Weitere wichtige Gründe sind:
Vor der Splenektomie wird zur zusätzlichen Diagnosesicherung eine Knochenmarkpunktion empfohlen, siehe Kapitel 5.2.1. Alle Pat. sollten präoperativ gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae B und Meningokokken geimpft werden. Nach Splenektomie ist auch bei jüngeren Personen auf einen aktualisierten Impfstatus zu achten, siehe auch Onkopedia Leitlinie Prävention von Infektionen und-Thrombosen nach Splenektomie oder bei funktioneller Asplenie und die Empfehlungen von ‚Asplenie-Net‘ (https://asplenie-net.org/).
Nur ~60% der Patient*innen erreichen eine dauerhafte Remission, d.h. der Rest erleidet kurz oder im längeren Verlauf nach Splenektomie einen Rückfall der Erkrankung. Diese Zahlen stammen überwiegend aus der Zeit vor Einführung der TRAs. Es ist deshalb nicht klar, ob die heutigen ITP-Patient*innen, die einer Splenektomie bedürfen, weil sie auf TRAs nicht ansprechen, nicht als therapieresistenter zu werten sind und möglicherweise eine geringere Ansprechrate als 60% haben.
Es ist bisher nicht möglich vorherzusagen, welcher Patient auf eine Splenektomie ansprechen wird und welcher nicht. Eine Versagensrate von 40% oder mehr ist für viele Patient*innen nicht akzeptabel. Der Internationale Consensus-Report empfiehlt die Splenektomie auch nur, wenn der Abbau radioaktiv markierter Thrombozyten vorwiegend in der Milz erfolgt. Diese Empfehlung kann jedoch aufgrund widersprüchlicher Daten bisher nicht als verbindlich betrachtet werden. Auch wenn die Szintigraphie zeigt, dass die Thrombozyten primär nicht in der Milz abgebaut werden, hat die Splenektomie immer noch eine Erfolgsrate von 35-50%]. Bei diesen Zahlen würde man blutenden Patient*innen, bei dem alle anderen Therapien bisher nicht angesprochen haben, wahrscheinlich nicht von der Splenektomie abraten. Insofern sollte man die Entscheidung für oder gegen die Splenektomie weniger vom Ergebnis einer Thrombozytenszintigraphie als von der klinischen Gesamtsituation abhängig machen. In der Bundesrepublik Deutschland gibt es nur noch wenige nuklearmedizinische Abteilungen, die eine Thrombozytenszintigraphie anbieten.
Durch eine Splenektomie bei bis zu zwei Dritteln der Pat. partielle oder komplette Remissionen der ITP erreicht werden können (s.o.) konnten bisher keine eindeutigen prädiktiven Parameter (z.B. Alter, Geschlecht, Erkrankungsdauer, Ansprechen auf Vortherapien etc.) für den Erfolg des Eingriffs identifiziert werden. Die sztintigraphische Untersuchung mit 111Indium-markierten autologen Thrombozyten gibt Hinweise zum primären Abbauort der Thrombozyten. Es wurde gezeigt, dass Pat. bei denen die Thrombozyten vornehmlich in der Milz sequestriert werden eine höhere Ansprechrate haben als Pat. mit hepatischem bzw. gemischten Abbautyp. [39]. Allerdings sprechen auch bei hepatischem/gemischtem Abbautyp bis zu 35% der Pat. doch auf die Splenektomie an. Die Untersuchung ist sehr aufwendig und nur an wenigen nuklearmedizinischen Zentren verfügbar.
Es scheint keinen Unterschied zu machen, ob die Splenektomie laparoskopisch oder mit Laparotomie durchgeführt wird. Hier kommt es primär auf die Expertise des Operateurs an. Zur Anhebung der Thrombozytenzahl im Vorfeld der Splenektomie werden IVIG, Steroide und ggf. auch Thrombozytenkonzentrate gegeben.
6.1.4.4Splenektomie-aufschiebende TherapieKinder und Jugendliche
Viele Patient*innen lehnen die Splenektomie ab und fragen nach sog. Splenektomie-aufschiebenden oder Splenektomie-ersetzenden medikamentösen Therapien. Dies ist z.T. damit begründet, dass in anderen Ländern medikamentöse Therapiealternativen wie Rituximab vor der Splenektomie eingesetzt werden können. Aufgrund der bis zum Ablauf des ersten Erkrankungsjahres häufigen spontanen Remissionen ist das Hinausschieben der Operation aber auch medizinisch sinnvoll und wird von den Leitlinien empfohlen. Die Möglichkeit der medikamentösen Therapie mit Rituximab (Kapitel 6.1.4.6.1) vor Splenektomie sollte auf jeden Fall mit den Patient*innen diskutiert werden.
Bei neu diagnostizierter ITP wird die Indikation zur Therapie prinzipiell zurückhaltend gestellt. Als Erstlinientherapie werden Glukokortikoide oder IVIG empfohlen. Die TRA Eltrombopag und Romiplostim sind etablierte Zweitlinientherapien bei Kindern und Jugendlichen mit ITP. Eine kürzlich erst abgeschlossene Phase IIIb Studie zeigte die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Avatrombopag bei Kindern ab dem 1 Lebensjahr. Die Zulassung der Substanz in dieser Altersgruppe wird erwartet. Unter Eltrombopag wird insbesondere bei hohen Dosierungen ein Transaminasenanstieg beobachtet. Bei einigen wenigen Kindern wurde im Zusammenhang mit der Behandlung mit Eltrombopag oder Romiplostim im Knochenmark eine leichte und reversible Retikulinfaservermehrung 1-2 nachgewiesen, systematische Untersuchungen wurden hierzu nicht durchgeführt. Generell ist as Nebenwirkungsprofil vergleichbar zu beschriebenen Nebenwirkungen bei Erwachsenen.
Während in den europäischen Gesundheitssystemen die meisten Patient*innen mit chronischer ITP eine 2nd Line Therapie mit TRAs, Fostamatinib oder Rituximab (off-label) bevorzugen hat die Splenektomie insbesondere in den USA, wo Patient*innen einen erheblichen Teil der Behandlungskosten selber tragen müssen, oder in Ländern mit finanziell weniger gut aufgestelltem Gesundheitssytem aufgrund ihrer geringeren „financial Toxicity“ ihre Attraktivität behalten. Splenektomie und TRAs, Fostamatinib, aber auch Rituximab sind keine medizinisch gleichwertigen, gegeneinander austauschbaren Therapieoptionen. Die Entscheidung kann aufgrund der unterschiedlichen Behandlungsmodalitäten (Operation vs. nicht-immunsuppressive, medikamentöse Dauertherapie vs. auf wenige Wochen begrenzte, allerdings immunsuppressive, Infusionstherapie) nur nach entsprechender Information und Aufklärung des Patient*innen erfolgen. Eine Berücksichtigung der Patientenpräferenz ist zwingend notwendig. Patient*innen, die Wert auf die Vermeidung von medikamentösen Langzeittherapien legen, kann die Splenektomie angeboten werden. Patient*innen, die eine Operation vermeiden möchten, sollten nach TRAs und Fostamatinib vor der Entscheidung zur Splenektomie Rituximab erhalten, siehe Abbildung 1. Die Bevorzugung einer Therapiemodalität über die andere aus ökonomischen Erwägungen ist abzulehnen.
Die Indikation zur Splenektomie sollte bei Kindern sehr streng gestellt werden. Sie kann jedoch bei therapieresistenter ITP und schwerwiegenden Blutungen als Ultima Ratio diskutiert und individuell erwogen werden.
Supportiv kann, insbesondere zur Behandlung von Schleimhautblutungen, eine antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure erfolgen.
6.1.4.5Kinder und Jugendliche Drittlinientherapie
Eltrombopag und Romiplostim sind bei Kindern und Jugendlichen mit chronischer ITP wirksam. Unter Eltrombopag wird insbesondere bei hohen Dosierungen ein Transaminasenanstieg beobachtet. Bisher wurden keine schweren Nebenwirkungen wie neutralisierende Antikörper oder Myelodysplasien berichtet. Bei einigen wenigen Kindern fand sich eine leichte und reversible Retikulinfaservermehrung °1-2, systematische Untersuchungen wurden hierzu nicht durchgeführt. An weiteren Nebenwirkungen wurden Infekte der oberen Luftwege und Fieber im Zusammenhang berichtet.
Für zahlreiche Arzneimittel wurde eine Wirksamkeit bei der ITP nachgewiesen, in der Regel in Fallserien. Optionen sind in Tabelle 14 zusammengestellt.
Arzneimittel | Anmerkungen |
|---|---|
Azathioprin | Üblicherweise kombiniert man initial Azathioprin und Steroide, um nach einigen Wochen die Steroid-Dosis langsam zu reduzieren („Steroid-Sparing Agent“). Neutropenien sind häufig (ca. 30%), die Leukozytenzahl muss regelmäßig (zu Beginn z.B. alle 2-4 Wochen) kontrolliert werden. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 3-4 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. Azathioprin muss während einer Schwangerschaft nicht abgesetzt werden. |
Ciclosporin (off-label) | Ciclosporin A wird als Monotherapie oder in Kombination mit Prednison eingesetzt. Die niedrigeren Dosen scheinen besser verträglich und nicht weniger wirksam zu sein. Ein CSA-Zielspiegel von 150 bis 400 ng/ml wird angestrebt. Häufige Nebenwirkungen sind Erschöpfung, Schwäche, Niereninsuffizienz, Hypertonie, Neuropathie Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. |
Cyclophosphamid | Cyclophosphamid wird als Monotherapie oder in Kombination mit Prednison eingesetzt. Die Dosis muss an die Leukozytenzahl angepasst werden. Neben den hämatologischen Nebenwirkungen sowie Übelkeit und Erbrechen wurden seltene Fälle von Blasenkrebs und sekundärer Leukämie beschrieben. Die Fertilität kann eingeschränkt sein. |
Danazol (off-label) | Danazol ist ein modifiziertes Androgen und bei längerfristiger Therapie muss auf die Leberfunktion geachtet werden. Bei Frauen sollte es nicht gegeben werden (Virilisierung). Weitere Nebenwirkungen sind Gewichtszunahme, Myalgien, Haarverlust. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. |
Dapson (off-label) | Dapson ist ein vor über 100 Jahren synthetisiertes Sulfon. Bei Pat. aus mediterranen Ländern und besonders bei Afrikanern und Afroamerikanern muss ein Mangel oder Defekt der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase vorher ausgeschlossen werden. Die Therapie spricht langsam an und ist in der Regel erst nach 4-6 Wochen zu erwarten. Danach sollte versucht werden, die Dosis zu reduzieren. |
Hydroxychloroquin (off-label) | Hydroxychloroquin hat multiple Wirkungen auf das Immunsystem. Es wurde in Studien bei ITP-Pat. gegeben, die einen positiven Nachweis von ANA oder einen gesicherten SLE hatten. Die Therapie spricht langsam an und sollte mindestens 2-3 Monate gegeben werden, bevor man die Wirksamkeit beurteilt. Meist kombiniert man Hydroxychloroquin zunächst mit Steroiden, um nach einigen Wochen die Steroid-Dosis langsam zu reduzieren („Steroid-Sparing Agent“). Hydroxychloroquin wird besonders in Ländern mit begrenzten Resourcen des Gesundheitssystems zur Therapie der ITP angeboten. |
Mycophenolat-Mofetil (off-label) | Zur besseren Verträglichkeit beginnt man in der Regel mit einer niedrigen Dosis und steigert dann langsam. Häufig sind gastrointestinale Nebenwirkungen wie Übelkeit, Appetitlosigkeit, Durchfall, Erbrechen |
Rituximab (off-label) | Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam, siehe auch Kapitel 6.1.4.5.1 Kinder scheinen besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später. Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen. ITP-Pat., bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, scheinen auch besser anzusprechen. Wichtige Nebenwirkungen sind Infusionsreaktion mit Schwäche, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen sind häufig (ca. 60%), in der Regel mild und meist nur während der ersten Infusion (deshalb Prämedikation mit Kortikosteroid); erhöhtes Infektionsrisiko |
Die Splenektomie sollte bei Kindern vermieden werden. Sie kann jedoch bei therapieresistenter ITP und ständigen klinisch relevanten Blutungen als Ultima Ratio diskutiert und individuell abgewogen werden.
Die Reihenfolge der o.g. Therapien impliziert keine Präferenz. Die Entscheidung muss individuell getroffen werden. Zusätzliche Informationen zur Dosierung finden sich in ITP Therapieprotokolle und in ITP Zulassung.
In der Pädiatrie hat sich die antifibrinolytische Therapie mit Tranexamsäure insbesondere bei Schleimhautblutungen bewährt. Durch die Gabe des Fibrinolyseinhibitors Tranexamsäure kann bei leichten oralen Schleimhautblutungen, bei Menorrhagien und im Rahmen von Zahneingriffen häufig eine ausreichende Blutstillung erreicht werden.
Man muss berücksichtigen, dass Azathioprin und Cyclophosphamid nur „Altzulassungen“ zur Behandlung der ITP haben. Das bedeutet, dass diese Präparate nicht nach heutigen „Good-Clinical-Practice“- und „Evidence-Based-Medicine“ Standards untersucht wurden. Sie sollten deshalb nur gegeben werden, wenn modernere, besser untersuchte Wirkstoffe wie TRAs, SYK-Inhibitoren und Rituximab nicht wirksam sind. Auch ist der Anteil dauerhafter Remissionen nicht sehr hoch, dafür sind die Nebenwirkungen z.T. erheblich.
6.1.4.5.1Rituximab
Der Einsatz von Rituximab erfolgt in dieser Indikation in Deutschland im Off-Label-Use. Zur Beantragung der Kostenübernahme durch die Krankenkasse stehen für Mitglieder der DGHO Informationen und Formulare zur Verfügung.
Rituximab induziert eine selektive Depletion CD20-positiver B-Lymphozyten. Dadurch werden bei der ITP weniger Thrombozyten-Autoantikörper gebildet. Im Mittel erreicht Rituximab bei 60% der Pat. eine transiente Steigerung der Thrombozytenzahl. Die längerfristigen Remissionsraten liegen jedoch nur bei 10-40% [40, 41].
Obwohl Rituximab weltweit in keinem Land für die Therapie der ITP zugelassen ist, wird es von vielen Leitlinien als valide Therapieoption empfohlen. In der Literatur finden sich unterschiedliche Dosierungen (4 x 375 mg/m2, 4 x 100 mg absolut, 2 x 1000 mg absolut); wobei eine klare Überlegenheit einer Dosierung über eine andere nicht zu erkennen ist.
Für die Autoren ist Rituximab nach Glukokortikoiden, TRAs und SYK-Inhibitoren die nächste Standardbehandlung vor Azathioprin, Cyclophosphamid, Vinca-Alkaloiden oder anderen in der Tabelle 14 genannten Medikamenten.
Es scheint zwei Formen des Ansprechens zu geben. Manche Pat. zeigen eine Besserung bereits nach den ersten Infusionen („Early Responder“), bei anderen tritt der Thrombozytenanstieg erst Wochen nach Therapieende ein („Late Responder“). Bei fehlendem Ansprechen in den ersten 4 Wochen sollte man nicht gleich von einer Unwirksamkeit ausgehen. Aus den publizierten Studien lassen sich folgende Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit ziehen:
Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam.
Kinder scheinen etwas besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später.
Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen.
ITP-Pat., bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, sprechen besser an.
Die Behandlung mit Rituximab ist in der Regel gut verträglich. Zu beachten ist:
Infusionsreaktion mit Schwäche, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost und Kopfschmerzen sind in der Regel mild und meist nur während der ersten Infusion (deshalb Prämedikation mit Kortikosteroid)
anaphylaktische Reaktionen sind selten
erhöhtes Infektionsrisiko
Impfungen mit Tot- und Lebendimpfstoffen können bis zu 4-6 Wochen vor Beginn der Rituximab Therapie gegeben werden
verminderte Wirksamkeit von Impfungen bis zu 6 Monate nach Gabe. Eine Ausnahme stellt die Impfung mit dem Influenzaimpfstoff dar, die auch während der Therapie und innerhalb der ersten 6 Monate nach Rituximab gegeben werden kann [42]
Bei Pat. mit rezidivierter/therapieresistenter ITP und klinisch relevanten Blutungen wird Rituximab häufig als „Rescue“-Therapie eingesetzt, wenn Kortikosteroide, IVIG und TRAs nicht ausreichend wirksam sind. Für diese Indikation gibt es keine randomisierten Daten, zahlreiche Fallberichte sprechen jedoch für die Wirksamkeit.
Rituximab kann vor Splenektomie angeboten werden, um die Chance einer Remission und Vermeidung der Operation zu nutzen, siehe auch Kapitel 6.1.4.3
6.1.4.5.2Kombinationstherapien
Eine ITP, die auf multiple Vortherapien nicht anspricht und bei der die Pat. immer wieder klinisch relevant bluten, ist eine ernsthafte Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität. In dieser Situation werden meist Kombinationen mehrere ITP-Wirkstoffe eingesetzt. Beispielkombinationen hierfür sind:
TRA + Fostamatinib (z.B. Avatrombopag 20-40 mg 1 x täglich + Fostamatinib 100-150 mg 2 x täglich, Dosisreduktion oder Aussetzen eines der beiden Medikamente bei Anstieg der Thrombozyten > 100 x 109/L oder bei Nebenwirkungen),
TRA + Immunsuppression (Rituximab, MMF, Azathioprin, Ciclosporin, Cyclophosphamid)
Eine Übersicht möglicher Kombinationen findet sich bei [43, 44].
Eine refraktäre bzw. immer wieder rezidivierende Thrombozytopenie sollte zu der Frage führen, ob es sich wirklich um eine primäre ITP handelt. Eine aktuelle Übersicht zeigt, dass in der Hälfte der Fälle bei erneuter Diagnostik dann doch eine sekundäre ITP, eine erbliche Thrombozytopenie, Lymphome, Knochenmarkinsuffizienzsyndrome (häufiger in der Pädiatrie), MDS oder eine bisher übersehene Medikamententoxizität gefunden wird [43].
6.1.4.6Drittlinientherapie
Für zahlreiche Arzneimittel wurde eine Wirksamkeit bei der ITP nachgewiesen, in der Regel in Fallserien. Optionen sind in Tabelle 18 zusammengestellt.
Die Reihenfolge der o.g. Therapien impliziert keine Präferenz. Die Entscheidung muss individuell getroffen werden. Zusätzliche Informationen zur Dosierung finden sich in ITP Therapieprotokolle und in ITP Zulassung.
Man muss berücksichtigen, dass Azathioprin, Cyclophosphamid und Vinca-Alkaloide nur „Altzulassungen“ zur Behandlung der ITP haben. Das bedeutet, dass diese Präparate nicht nach heutigen „Good-Clinical-Practice“- und „Evidence-Based-Medicine“ Standards untersucht wurden und dass ihre Zulassung eher auf Tradition als auf Studiendaten beruht. Sie sollten deshalb nur gegeben werden, wenn modernere, besser untersuchte Wirkstoffe wie TRAs und Rituximab nicht wirksam sind. Auch ist der Anteil dauerhafter Remissionen nicht sehr hoch, dafür sind die Nebenwirkungen z.T. erheblich.
6.1.4.6.1Rituximab
Rituximab induziert eine selektive Depletion CD20-positiver B-Lymphozyten. Dadurch werden bei der ITP weniger Thrombozyten-Autoantikörper gebildet. 1998 wurde Rituximab erstmals bei einer chronischen, therapierefraktären ITP erfolgreich eingesetzt. Seither sind zahlreiche Fallberichte und Studien publiziert. Im Mittel erreicht Rituximab bei 60% der Patient*innen eine kurzfristige Steigerung der Thrombozytenzahl. Es kommt jedoch zu Rezidiven. Die längerfristigen Remissionsraten liegen bei 10-40% [24,25].
Es scheint zwei Formen des Ansprechens zu geben. Manche Patient*innen zeigen eine Besserung bereits nach den ersten Infusionen („Early Responder“), bei anderen tritt der Thrombozytenanstieg erst Wochen nach Therapieende ein („Late Responder“). Bei fehlendem Ansprechen in den ersten 4 Wochen sollte man nicht gleich von einer Unwirksamkeit ausgehen. Als Erklärung für dieses unterschiedliche Ansprechen wird vermutet, dass bei den „Early Respondern“ Antikörperbeladene B-Lymphozyten das Retikulohistiozytäre System sättigen und blockieren während bei den „Late Respondern“ die verminderte Neubildung von Thrombozytenantikörpern zum Tragen kommt. Aus den publizierten Studien lassen sich folgende Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit ziehen:
Rituximab ist vor und nach Splenektomie wirksam.
Kinder scheinen etwas besser anzusprechen als Erwachsene. Rückfälle treten bei Kindern nur in den ersten Jahren auf, bei Erwachsenen auch später.
Frauen und Mädchen scheinen auf Rituximab besser anzusprechen als Männer und Jungen. Dies mag am unterschiedlichen Metabolismus von Rituximab liegen.
ITP-Patient*innen, bei denen die Erkrankung noch nicht so lange besteht, scheinen auch besser anzusprechen.
Die Behandlung mit Rituximab ist in der Regel gut verträglich. Wichtige Nebenwirkungen, auf die man achten sollte:
Infusionsreaktion mit Schwäche, Übelkeit, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen sind häufig (ca. 60%), in der Regel mild und meist nur während der ersten Infusion (deshalb Prämedikation mit Kortikosteroid),
anaphylaktische Reaktionen sind selten (nicht zu verwechseln mit dem Zytokin-Freisetzungssyndrom bei Lymphomen),
das Infektionsrisiko ist erhöht (bei Fieber umgehende Vorstellung beim Arzt, auch am Wochenende),
Impfungen sind bis zu 6 Monate nach Rituximab wenig oder gar nicht wirksam. Wenn man den Zeitpunkt der Therapie wählen kann, dann gibt man Rituximab gerne im Frühjahr, dass die jährliche Grippeimpfung im Herbst nicht beeinträchtigt wird.
Rituximab bei Notfällen, zur Vermeidung oder Verzögerung der Splenektomie: Bei Patient*innen mit rezidivierter/therapieresistenter ITP und klinisch relevanten Blutungen wird Rituximab häufig als „Rescue“-Therapie eingesetzt, wenn Kortikosteroide, IVIG und TRAs nicht ausreichend wirksam sind. Für diese Indikation gibt es keine randomisierten Daten, zahlreiche Fallberichte sprechen jedoch für die Wirksamkeit.
Etwas anderes ist die Gabe von Rituximab vor Splenektomie. Rituximab kann vor Splenektomie angeboten werden, wenn der Patient dies wünscht, um die Chance einer Remission und Vermeidung der Operation zu nutzen, siehe auch Kapitel 6.1.4.4.
6.1.4.6.2Kombinationstherapien
Eine ITP, die auf multiple Vortherapien nicht anspricht und bei der die Patient*innen immer wieder klinisch relevant bluten, ist eine ernsthafte Erkrankung mit hoher Morbidität und Mortalität. In dieser Situation werden meist Kombinationen mehrere ITP-Wirkstoffe eingesetzt, z.B. Rituximab mit Steroiden und TRAs. Aufgrund der häufigen Nachfrage hier drei Kombinationen aus aktuellen Publikationen der letzten Jahre:
2er, 3er oder 4er Kombination
Hochdosis IVIG 1 g/kg/d an 2 Tagen hintereinander,
+ Prednison 1 mg/kg/d für mind 4 Wochen,
+ Wenn auf 2er Kombination keine Response, dann zusätzl. Rituximab 375 mg/m2/Wo x 4,
+ Wenn auf 3er Kombination immer noch keine Response, dann zusätzlich Romiplostim (max. 10 µg/kg).
2er Kombination TRA+Kortikosteroid [18]
TRA (Romiplostim 7-10 µg/Woche oder Eltrombopag 50-100* mg/d),
+ Prednison, Startdosis 10-60 mg/d, im Verlauf reduziert auf 5-10 mg/d.
*Zulassung lt. Fachinformation nur 25-75 mg/d
3er Kombination Kortikosteroid+Ciclosporin+Anti-CD20 Antikörper
Dexamethason 40 mg/d x 4 Tage,
Ciclosporin A 2-3 mg/kg/d für 28 Tage.
Rituximab 100 mg an den Tagen 7, 14, 21, und 28
Eine Übersicht weiterer Kombinationen bei [26].
Eine refraktäre bzw. immer wieder rezidivierende Thrombozytopenie sollte zu der Frage führen, ob es sich wirklich um eine primäre ITP handelt. Eine aktuelle Übersicht zeigt, dass in der Hälfte der Fälle bei erneuter Diagnostik dann doch eine sekundäre ITP, eine erbliche Thrombozytopenie, Lymphome, Knochenmarkinsuffizienzsyndrome (häufiger in der Pädiatrie), MDS oder eine bisher übersehene Medikamententoxizität gefunden wird [26]
6.1.5Alternative und komplementäre Behandlungsmethoden
Mehr als die Hälfte aller Patient*innenPat. mit chronischer ITP nutzt alternative oder komplementäre Behandlungsformen ein, siehe auch Onkopedia Komplementäre und alternative Therapieverfahren. Evidenz für die Wirksamkeit spezifischer Verfahren bei der ITP gibt es nicht. Der Arzt sollte aktiv und empathisch danach fragen. Es ist nicht auszuschließen, dass komplementär eingesetzte Präparate Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten haben. Deshalb sollte die Thrombozytenzahl beim Einsatz solcher Therapieverfahren häufiger kontrolliert werden.
6.2Besondere Situationen
6.2.1COVID-19 und ITP
Thrombozytopenien im Rahmen von Viruserkrankungen sind nicht ungewöhnlich. Covid-19 ist davon nicht ausgenommen. Meist sind Thrombopenien im Rahmen von Viruserkrankungen jedoch nicht durch Thrombozytenautoantikörper verursacht, sondern durch andere Pathomechanismen bedingt. Allerdings kann Covid-19 auch zum erstmaligen Auftreten einer ITP-Erkrankung führen. Bei der Behandlung der ITP im Rahmen einer floriden Covid-19 Erkrankung sollten stark immunsuppressiv wirkende Substanzen (v.a. Rituximab, aber auch sehr hohe Steroiddosen) vermieden werden; das thromboembolische Potential von Covid-19 ist zu beachten [45].
6.2.1.1COVID-19 - Thrombozytopenien - Immunthrombozytopenien
Thrombozytopenien im Rahmen von Viruserkrankungen sind nicht ungewöhnlich (HIV, HCV, EBV, CMV, Herpes, Parvovirus, Masern, Röteln, Masern, Zika, Sars-CoV-1, etc.). In den ersten Publikationen zur COVID-19-Erkrankung wurde ebenfalls Thrombozytopenien berichtet. Ein Abfall unter 150.000/µl fand sich bei ca. 20-30% der Patient*innen, meist war die Thrombozytopenie aber nur leichtgradig. Höhergradige Thrombozytopenien und insbesondere Blutungen waren wesentlich seltener, dann aber gehäuft bei Patient*innen mit einem schwerem oder letztlich tödlichen Krankheitsverlauf. Schwere Thrombozytopenien sind im Rahmen einer COVID-19 Erkrankung ein Indikator für eine schlechte Prognose.
Es gibt mittlerweile zahlreiche Fallberichte, dass im Rahmen einer COVID-19 Erkrankung eine ITP neu auftreten kann [27,28,29,30,31,32,33,34,35]. Aber auch eine vorbestehende ITP kann sich unter COVID-19 verschlechtern [36]. Bei einigen COVID-19 Patient*innen fallen die Thrombozytenwerte bis unter 1000/µl und zumindest in Einzelfällen sind auch schwere Blutungen, bis hin zu ZNS-Blutungen beschrieben [28,32,35]. Da in der Regel schwere Verläufe eher publiziert werden, könnte es sich jedoch um einen Bias handeln. Es gibt keine Zahlen, wie häufig eine ausgeprägte Thrombozytopenie bei SARS-CoV-2 Infektionen (alle Infektionen, von asymptomatisch bis schwer erkrankt) auftritt und wie häufig Patient*innen mit vorbestehender ITP eine schwere Thrombozytopenie bei SARS-CoV-2 Infektion entwickeln.
Die Thrombozytopenie tritt typischerweise nicht am Anfang der COVID-19 Erkrankung auf, sondern häufig nach 1 Woche [31,33] oder sogar erst nach der Erholung [„late-phase“ thrombocytopenia, [29,37]. In den meisten Fällen ist die Immunthrombozytopenie transient und schließlich normalisieren sich die Thrombozytenwerte wieder, es wurde aber auch 3 Thrombozytopenie-Rezidive beschrieben, möglicherweise als Zeichen, dass SARS-CoV-2 auch persistierende oder gar chronische Verläufe induzieren kann [33]. Auch ein pädiatrischer Patient mit COVID-19 assoziierter ITP ist mittlerweile beschrieben [38].
Für Fragen zum weiteren Umgang von Patient*innen mit COVID-19 und das Risiko für einen schweren Verlauf, siehe Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patienten mit Blut- und Krebserkrankungen und Leitlinie Asplenie und Hyposplenismus.
6.2.1.2Risiko für einen schweren ITP-Verlauf bei SARS-CoV-2 Infektion
Viele ITP-Patient*innen fragen, ob sie ein erhöhtes Risiko haben, eine schwere Thrombozytopenie zu entwickeln, sollten sie sich mit SARS-CoV-2 infizieren und an COVID-19 erkranken [39,40]. Die Fallberichte und Zahlen sind jedoch zu gering, um hier eine fundierte Empfehlung auszusprechen.
6.2.2Operationen und Zahneingriffe
Wenn bei Patient*innenPat. mit ITP eine Operation oder ein invasiver diagnostischer Eingriff geplant wird, stellt sich die Frage nach den präoperativ anzustrebenden Thrombozytenwerten, siehe Tabelle 1915. Bei Notfalloperationen wird man in der Regel Steroide mit intravenös applizierten Immunglobulinen und ggf. auch Thrombozytenkonzentraten kombinieren. In allen anderen Fällen, insbesondere bei elektiven Operationen, sollte präoperativ eine Anhebung der Thrombozytenzahl mit Kortikosteroiden, TRAs oder anderen bei den Patient*innen als wirksam erkannten Maßnahmen erreicht werden. . Bei Notfalloperationen wird man in der Regel Steroide mit intravenös applizierten Immunglobulinen und ggf. auch Thrombozytenkonzentraten kombinieren. Wenn es sich um eine elektive Operation mit ausreichend Vorlauf handelt, sollte man die Gabe von Kortikosteroiden vermeiden, da diese die Wundheilung beeinträchtigen können. Mit präoperativer Gabe eines TRA kann man die Thrombozytenzahl genauso effizient anheben wie mit IVIG. Zu beachten ist, dass es bis zum Wirkungseintritt der TRA 14 Tage dauern kann.
2Größere Operationen sind z.B. abdominelle oder thoraxchirurgische Eingriffe und Operationen in Regionen, die im Falle einer postoperativen Blutung nicht komprimiert werden können.
Anmerkung:
Diese Zahlen orientieren sich an der aktuellen Querschnitts-Leitlinie der Bundesärztekammer zur Therapie mit Blutkomponenten und Plasmaderivaten - Gesamtnovelle 2020 [https://www.bundesaerztekammer.de/fileadmin/user_upload/downloads/pdf-ordner/mue/querschnitts-leitlinien__baek__zur_therapie_mit_blutkomponenten_und_plasmaderivaten_-_gesamtnovelle_2020, geprüft 10.10.20]. Dabei muss berücksichtigt werden, dass die Grenzwerte für Patient*innenPat. mit Thrombozytenbildungsstörungen erhoben wurden. Für ITP-Patient*innenITP-Pat. gibt es keine eigenen Daten. Hier muss die individuelle Blutungsanamnese dahingehend berücksichtigt werden, ob ein PatientPat. in seiner Vorgeschichte bereits bei den angegebenen Thrombozytenzahlen geblutet hat.
6.2.3Impfungen
6.2.3.1Impfungen bei Thrombozytopenie
ITP-Patient*innenITP-Pat. können alle Standardimpfungen erhalten, die von den nationalen Gesundheitsbehörden empfohlen werden. Nur bei ITP-Patient*innen mitITP-Pat. unter stark immunsuppressiver Therapie wie z. B. hohe Dosen von Kortikosteroiden, Rituximab, etc. oder Rituximab sind Lebendimpfungen kontraindiziert. Diese Einschränkung trifft nicht auf die Therapie mit TRAs zu. Intravenöse Immunglobuline können die Wirkung von Lebendimpfstoffen beeinträchtigen. Die Hersteller empfehlen daher Abstände von mindestens drei Monaten, bzw. bis zu einem Jahr bei Masernimpfungen, zwischen Gabe der Immunglobuline und einer Lebendimpfung einzuhalten. Viele Impfungen können bei ITP-Patient*innenITP-Pat. mit niedrigen Thrombozytenzahlen s.c. statt i.m. verabreicht werden, um eine Muskelblutung zu vermeiden, analog dem Vorgehen bei Patient*innenPat. mit therapeutisch dosierter Antikoagulation. Eine Liste, welche Impfstoffe bei Blutungsneigung statt i.m. alternativ auch s.c. verabreicht werden können, findet sich bei https://www.rki.de/de/content/infekt/impfen/stichwortliste/g/injektionsort_tabelle (abgefragt 1625.205.21)24).
Die derzeit zugelassenen Impfstoffe zur COVID-19-Schutzimpfung werden strikt intramuskulär (i.m.) und keinesfalls intradermal, subkutan oder intravaskulär zu verabreichen. Bei Patient*innen unter Antikoagulation soll die Impfung ebenfalls i.m. mit einer sehr feinen Injektionskanüle (z.B. 23 oder 25 Gauge) und einer anschließenden festen Komprimierung der Einstichstelle über mindestens 2 Minuten erfolgen. Bei Patient*innen mit Thrombozytopenie wird man diese RKI-Empfehlung analog anwenden.
Bei Pat., die eine ITP in der Anamnese haben und jetzt in Remission sind, oder bei Pat., die aktuell unter einer chronischen ITP leiden, scheinen Impfungen keinen Rückfall oder eine Verschlimmerung der Thrombozytopenie zu induzieren. Wenn die Impfung unterlassen wird und Pat. dann an der Infektion erkranken, haben diese möglicherweise ein höheres Risiko, dass eine Infektion die Thrombozytopenie verschlimmert. Deshalb sollte auch die „Thrombozytopenie-behaftete“ Masern-Mumps-Röteln (MMR) Impfung allen bisher nicht geimpften Kindern mit ITP angeboten werden.
Bei Patient*innen, die eine ITP in der Anamnese haben und jetzt in Remission sind, oder bei Patient*innen, die aktuell unter einer chronischen ITP leiden, scheinen Impfungen keinen Rückfall oder eine Verschlimmerung der Thrombozytopenie zu induzieren. Wenn die Impfung unterlassen wird und der Patient dann an der Infektion erkrankt, hat er möglicherweise ein höheres Risiko, dass diese Infektion die Thrombozytopenie verschlimmert. Deshalb sollte auch die „Thrombozytopenie-behaftete“ Masern-Mumps-Röteln (MMR) Impfung allen bisher nicht geimpften Kindern mit ITP angeboten werden.
Bei Reisen in Länder, deren medizinische Versorgung nicht den europäischen Standards entspricht, wäre im Fall einer Gabe von Blutprodukten außerdem eine Infektion nicht ausgeschlossen. Deshalb wird auch eine Hepatitis B-Impfung empfohlen.
ITP-Patient*innen gehören außerdem zu dem Personenkreis, bei denen im Falle einer Hepatitis-B Infektion und bei einer aktuellen oder zukünftigen Therapie-induzierten Immundefizienz ein schwerer Verlauf zu erwarten wäre. Bei Reisen in Länder, deren medizinische Versorgung nicht den europäischen Standards entspricht, wäre im Fall einer Gabe von Blutprodukten außerdem eine Infektion nicht ausgeschlossen. Deshalb wird auch eine Hepatitis B-Impfung empfohlen.
Eine bestehende bzw. unter Behandlung befindliche ITP stellt keine Kontraindikation für eine Covid-19 Impfung dar. Der Effekt der Covid-19 Impfstoffe auf die Thrombozytenzahlen bei ITP Pat. wurde umfangreich untersucht. Milde Thrombozytenabfälle treten bei bis zu 30% aller Pat. mit ITP nach Impfung auf und sind in der Regel mild bzw. klinisch irrelevant. Auch reaktive Thrombozytosen wurden beobachtet.
6.2.3.2Thrombozytopenie nach Impfungen
Kurzfristige Thrombozytopenien in Assoziation mit Impfungen wurden beschrieben. Nach MMR-Impfung liegt die Inzidenz bei 1:40.000. Studien finden aber keine Häufung chronischer Thrombozytopenien nach Impfungen. Bei den seltenen Patient*innenPat., bei denen ein Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer ITP und einer vorhergehenden Impfung vermutet wird, sollten der Nutzen weiterer Impfungen mit diesem oder anderen Impfstoffen, die ähnliche Bestandteile enthalten, gegen die Risiken abgewogen werden.
Eine spezielle Situation ergibt sich gelegentlich nach MMR Impfungen: bei diesen Impfungen sind kurzfristige Thrombozytenopenien nicht selten (s.o.) und werden durch eine direkte Wirkung der lebenden, allerdings attenuierten Masern-, Röteln-, Mumps-Viren auf die Thrombozytopoese erklärt. Andererseits empfiehlt man mindetensmindestens zwei MMR Impfungen, um den vollen Impfschutz zu erreichen. In der Praxis stellt sich dann die Frage, ob eine zweite Impfung zumutbar ist, wenn ein Patientes nach der ersten Impfung eine zu einer transiente Thrombozytopenie entwickelt hat kam. Bei einigen Kindern wurde beschrieben, dass nach Re-Vaccination keine erneute Thrombozytopenie auftrat. Das Risiko einer Thrombozytopenie nach Infektion mit Wildviren ist aber auch nicht von der Hand zu weisen. Man sollte deshalb prüfen, ob das Kind Antikörper entwickelt hat. Im positiven Fall kann man auf die zweite Impfung verzichten. Wenn der Probanddas Kind keine oder nur niedrige Antikörper-Titer aufgebaut hat, dann wird das Risiko, dass er nach einer Infektion mit Wildviren auch eine Thrombozytopenie entwickelt, allgemein als höher angesehen und eine Re-Vaccination empfohlen. Der Arzt muss beurteilen, ob der Patientdas Kind bzw. seine Eltern in der Lage sind, Blutungszeichen mitzuteilen und regelmäßig zu Kontrollen zu kommen (z.B. 2x pro Woche für 6 Wochen).
6.2.3.3Impfungen vor Splenektomie oder Rituximab
ITP-Patient*innen, bei denen aufgrund häufiger oder schwerer Blutungen bzw. bei Therapieresistenz eine baldige Splenektomie zu den näherliegenden Therapieoptionen zählt, sollten frühzeitig gegen Pneumo- und Meningokokken sowie Haemophilus influenzae B geimpft werden, siehe Kapitel 6.2.3. Das gleiche gilt für Patient*innen, die Rituximab erhalten sollen. Impfungen nach Rituximab entfalten keine ausreichende Schutzwirkung, weil die Impfantwort für mehrere Monate unterdrückt wird.
ITP-Pat., bei denen aufgrund häufiger oder schwerer Blutungen bzw. bei Therapieresistenz eine baldige Splenektomie zu den näherliegenden Therapieoptionen zählt, sollten frühzeitig gegen Pneumo- und Meningokokken sowie Haemophilus influenzae B geimpft werden. Das gleiche gilt für Pat., die Rituximab erhalten sollen. Impfungen nach Rituximab entfalten keine ausreichende Schutzwirkung, weil die Impfantwort für mehrere Monate unterdrückt wird.
6.2.4Sekundäre ITP
Man unterscheidet bei der ITP eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache für die erkennbar ist, von sekundären, bei denen die Immunthrombozytopenie durch Medikamente oder andere Erkrankungen ausgelöst wird, siehe Man unterscheidet bei der ITP eine primäre Form, bei der keine auslösende Ursache erkennbar ist, von sekundären, bei denen ein direkter Auslöser für die ITP identifiziert werden kann (vgl. Tabelle 1. Ca. 20% der ITP-Erkrankungen sind sekundär ). Ca. 20% der ITP-Erkrankungen sind sekundär. Folgende Auslöser werden häufiger genannt:. Folgende Auslöser werden häufiger genannt:
Autoimmunerkrankungen (Sjögren Syndrom, SLE, Rheumatoide Arthritis, Autoimmunthyreoiditis, u.a.),
AutoimmuneChronisch entzündliche Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, M. Crohn),
Immundefektsyndrome (z.B. CVID),
Hämatologische Neoplasien: Myelodysplastische Syndrome und Lymphome (1-2% aller Lymphom- und insbesondere 2-5% der CLL-Pat. haben eine sekundäre ITP),
Solide Tumoren. Häufig handelt es sich dabei um Bronchial- und Mammakarzinome. Die Inzidenz bei Tumorpatient*innen ist mit geschätzt 0,1% eigentlich nicht hoch, in der hämato-onkologische Praxis aber dennoch relevant, weil Tumorerkrankungen häufig sind und weiter zunehmen. In ¼ der Fälle geht die ITP der klinischen Manifestation und Diagnose der Tumorerkrankung voraus, weshalb man bei älteren Patient*innen mit einer neu aufgetretenen ITP auch immer nach Tumor-Symptomen, Risikofaktoren und Vollständigkeit der Vorsorgeuntersuchungen fragen sollte.
Solide Tumoren. Häufig handelt es sich dabei um Bronchial- und Mammakarzinome. In ¼ der Fälle geht die ITP der klinischen Manifestation und Diagnose der Tumorerkrankung voraus, weshalb man bei älteren Pat. mit einer neu aufgetretenen ITP auch an einen soliden Tumor denken sollte.
In den letzten Jahren hat die Inzidenz sekundärer Immunthrombozytopenien bei Tumorpatient*innen zugenommen, weil immer mehr Tumorentitäten mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt werden. Bei ~1% der mit Checkpoint-Inhibitoren behandelten Patient*innen kommt es zu einer Immunthrombozytopenie, meist in den ersten Behandlungsmonaten.
Als Nebenwirkung bei Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren
nach allogener Stammzelltransplantation,
Virusinfektionen (CMV, Hepatitis B und C, HIV),
Medikamente, siehe Kapitel 5.5.2.
Besonders bei älteren Patient*innen sollte man an eine sekundäre ITP denken. Die Splenektomie hat bei sekundärer ITP niedrigere Langzeitremissionsraten als bei primärer ITP. Die Milzentfernung verstärkt außerdem eine bereits vorbestehende Immunsuppression und erhöht das Risiko für Infekte. Sie sollte deshalb vermieden werden. In der Regel steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
Besonders bei älteren Pat. sollte man an eine sekundäre ITP denken. In der Regel steht die Therapie der Grunderkrankung im Vordergrund.
Studien zeigen, dass sich bei einem signifikanten Anteil der zu Beginn als primär klassifizierten ITP-Erkrankungen im Verlauf eine ursächliche Grunderkrankung identifizieren lässt.
6.2.5Schwangerschaft*
*(Übersicht [46])
6.2.5.1Epidemiologie
Die Thrombozytenzahl gesunder Erwachsener liegt zwischen 150.000-380.000/µl. Die Thrombozytenzahl gesunder Schwangerer entspricht zunächst diesem Wert, fällt im Verlauf der Schwangerschaft dann jedoch häufig leicht ab. Ursächlich vermutet man eine Dilution des Blutes, die Vergrößerung der Milz in der Schwangerschaft und ein Thrombozytenpooling in der Plazenta.
Milde Thrombozytopenien von 100 x 109/L-150 x 109/L findet man bei 5-10% der Schwangeren. Die häufigste Thrombozytopenie in der Schwangerschaft ist die Gestationsthrombozytopenie (70-80%), gefolgt von Präeklampsie und HELLP Syndrom (15-20%) und der ITP (1-4%). Selten sind Antiphospholipid-Syndrom, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, familiäre Thrombozytopenien und andere Syndrome.
Milde Thrombozytopenien von 100.000-150.000/µl findet man deshalb bei 5-10% der Schwangeren. Die häufigste Thrombozytopenie in der Schwangerschaft ist die Gestationsthrombozytopenie (70-80%), gefolgt von Präeklampsie und HELLP Syndrom (15-20%) und der ITP (1-4%). Selten sind Antiphospholipid-Syndrom, Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, familiäre Thrombozytopenien und andere Syndrome.
Die absolute ITP-Häufigkeit in der Schwangerschaft beträgt ca. 1:1000-10.000. In 70-90% der Fälle ist die ITP vorbekannt, bei ca. 10-30% wird sie erst im Lauf der Schwangerschaft diagnostiziert.
Die absolute ITP-Häufigkeit in der Schwangerschaft beträgt ca. 1:1000-10.000. In 70-90% der Fälle ist die ITP vorbekannt, bei ca. 10-30% wird sie erst im Lauf der Schwangerschaft diagnostiziert.
6.2.5.2Verlauf der ITP und empfohlene Kontrollintervalle
Die ITP ist während der Schwangerschaft nicht statisch. Bei der Hälfte der PatientinnenPat. fallen die Thrombozytenwerte weiter ab und bei einem Viertel ist dann eine Therapie erforderlich. Seltener kommt es zum gegenteiligen Phänomen, dass die Werte ansteigen. Blutungen sind ein relevantes Risiko. Die Angaben in der Literatur schwanken stark zwischen 1% und 25%. Mit fallenden Thrombozytenwerten steigt natürlich die Sorge vor relevanten Blutungen, es gibt aber auch Schwangere mit sehr niedrigen Werten, die gar nicht bluten. Die Konsequenz ist, dass man bei stabilen Werten Man sollte die Thrombozytenzahl alle 4 Wochen bestimmen wird, praktischerweise bei den gynäkologischen Kontrollen. Bei Werten unter 80.0000/µl sollte in den letzten 4 Wochen vor der Entbindung die Thrombozytenzahl wöchentlich gemessen werden. x 109/L sollte in den letzten 4 Wochen vor der Entbindung die Thrombozytenzahl wöchentlich gemessen werden.
6.2.5.3Blutungs- und andere Risiken
Das Blutungsrisiko für Schwangere mit ITP wird mit 16-22% angegeben und ist damit geringer als bei Nicht-Schwangeren mit ITP. Möglicherweise spielt die prokoagulatorische Gerinnungsaktivierung in der Schwangerschaft für die geringere Blutungsneigung eine Rolle.
Auch das ungeborene Kind kann durch die ITP der Mutter betroffen sein, wenn durch den plazentaren Übertritt von Thrombozyten-Antikörpern eine Thrombozytopenie beim Neugeborenen ausgelöst wird. Das Risiko liegt bei ca. 5-10%. Intrazerebrale Blutungen treten bei <1,5% auf und die neonatale Mortalität beträgt <1%. Die Blutungen manifestieren sich nicht wie bei der neonatalen Alloimmunthrombozytopenie bereits intrauterin, sondern in der Regel peri- und bis ca. 1 Woche postnatal.
Die mütterlichen Thrombozytenwerte korrelieren nicht mit denen des Kindes. Dies ist insbesondere bei splenektomierten Frauen zu beachten. Dann können die Thrombozytenwerte der Mutter gering erniedrigt oder sogar normal sein, während der Antikörper, der durch die Splenektomie nicht verschwunden ist, beim Kind eine viel stärkere Thrombozytopenie verursacht. Der einzige prädiktive Marker ist, ob bereits bei einer vorhergehenden Geburt eine Thrombozytopenie des Neugeborenen aufgetreten war. Dann ist die Wahrscheinlichkeit hoch, dass sich dies bei der nächsten Geburt wiederholt.
Für den Nachweis freier Antikörper bei der Mutter als Risiko für eine fetale Thrombozytopenie liegen keine validen Daten vor.
6.2.5.4Diagnostik
Die Diagnostik orientiert sich an der Differenzialdiagnose, siehe Abbildung 4
2 GT – Gestationsthrombozytopenie;
3 ITP – Immunthrombozytopenie;
4 HIV – humaner Immundefizienzvirus;
5 HELLP – Syndrom (hämolytische Anämie, erhöhte Leberwerte, Thrombozytopenie);
6 TTP – Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura;
7 HIT – Heparin-induzierte Thrombozytopenie;
8 z. B. myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Neoplasien
Bei einer in der Schwangerschaft neu diagnostizierten Thrombozytopenie > 100 x 109/L ist in der Regel keine weitere Diagnostik notwendig. Die Wahrscheinlichkeit ist hoch, dass es sich um eine harmlose Schwangerschaftsthrombozytopenie handelt. Bei Werten von < 100 x 109/L wird eine Basisdiagnostik analog dem Vorgehen bei nicht-schwangeren ITP-PatientinnenITP-Pat. empfohlen, siehe Kapitel .5.2.1.
Für den Nachweis freier Antikörper als Risiko für eine fetale Thrombozytopenie liegen keine validen Daten vor.
6.2.5.5Therapieindikation bei Schwangeren
Ca. die Hälfte aller Schwangeren mit ITP benötigt eine Behandlung. Während man bei nicht-schwangeren Patientinnen den sog. Thrombozytenschwellenwert (Wert, ab dem behandelt werden sollte) schon vor Jahren verlassen hat, lebt dieser im praktischen Umgang mit schwangeren ITP-Patientinnen weiter. Dies ist sowohl dem erhöhten Sicherheitsbedürfnis als auch dem Fehlen klinischer Studien geschuldet. Leitlinien und viele Experten empfehlen die Behandlung, unabhängig von der klinischen Blutungsneigung oder anderen Faktoren, sobald bei einer Schwangeren Werte von 20.000-30.000/µl unterschritten werden. Zum Ende der Schwangerschaft sollten die Werte höher liegen. Für die vaginale Entbindung werden Werte über 50.000/µl gefordert, für eine Sectio oder eine Leitungsanästhesie bei der Entbindung 70-80.000/µl. Im Ergebnis wird man zum Schwangerschaftsende den höheren Wert anstreben, damit man bei Problemen unter der Entbindung sofort „umsteigen“ kann.
Grundsätzlich sollte einer Frau mit ITP nicht von einer Schwangerschaft abgeraten werden. Ca. die Hälfte aller Schwangeren mit ITP benötigt eine Behandlung. Während man bei nicht-schwangeren Pat. den sog. Thrombozytenschwellenwert (Wert, ab dem behandelt werden sollte) schon vor Jahren verlassen hat, lebt dieser im praktischen Umgang mit schwangeren ITP-Pat. weiter. Dies ist sowohl dem erhöhten Sicherheitsbedürfnis als auch dem Fehlen klinischer Studien geschuldet. Leitlinien und viele Experten empfehlen die Behandlung, unabhängig von der klinischen Blutungsneigung oder anderen Faktoren, sobald bei einer Schwangeren Werte von 20 x 109/L - 30 x 109/L unterschritten werden. Zum Ende der Schwangerschaft sollten die Werte höher liegen. Für die vaginale Entbindung werden meist Werte über 30 x 109/L - 50 x 109/L gefordert, für eine Sectio oder eine Leitungsanästhesie bei der Entbindung 70 x 109/L - 80 x 109/L. Im Ergebnis wird man zum Schwangerschaftsende den höheren Wert anstreben, damit man bei Problemen unter der Entbindung sofort „umsteigen“ kann.
6.2.5.6Therapie
Steroide [Predniso(lo)n]: Man wird – wenn kein Notfall die Verwendung höherer Dosen erforderlich macht – mit einer Dosis von 20-30 mg/d beginnen und versuchen, diese rasch soweitso weit zu reduzieren, dass eine Thrombozytenzahl von 20-30 x 109/L gehalten werden kann (meist reichen 10-20 mg/d). Neben den bekannten Kortison-Nebenwirkungen auf die Mutter wie Hochdruck, Diabetes, Osteoporose, Cushing, etc. wurde in den letzten Jahren auch ein vermehrtes Auftreten von Fehlbildungen beim Neugeborenen diskutiert (Lippen-Kiefer-Gaumenspalten). Diese sind jedoch insgesamt so selten, dass ein Therapieverzicht allein aus Furcht vor diesem Risiko nicht gerechtfertigt erscheint.
Dexamethason, das bei Nicht-Schwangeren gerne eingesetzt wird, ist in der SS unüblich bzw. kontraindiziert (s. Fachinformation). Störungen der Fötalentwicklung sind möglich.
Dexamethason ist in der SS kontraindiziert. Störungen der Fötalentwicklung sind möglich.
Die Gabe von Steroiden (oder IVIG s.u.) an die Mutter, allein mit dem Ziel, die Thrombozytenzahl beim Fetus zu steigern ist nicht sinnvoll.
Wenn die Patientin längerfristig pränatal Steroide hatte, wird man postpartal nicht abrupt absetzen, sondern über 4-6 Wochen langsam „ausschleichen“ und dabei regelmäßig die Thrombozytenzahl prüfen. Wenn die Thrombozytenzahlen dann postpartal wieder abfallen oder wenn Blutungen auftreten, muss man eine 2nd-Line Therapie erwägen.
i.v. Immunglobuline:IVIG: Wenn höhere Steroid-Dosen notwendig sind oder wenn Therapie-begrenzende Nebenwirkungen wie Hypertonie, diabetische Stoffwechsellage, Osteoporose, starker Gewichtsanstieg, Psychose, etc. auftreten, kann man alternativ i.v. ImmunglobulineIVIG anwenden. Immunglobuline können wiederholt und besonders zum Ende der Schwangerschaft zur weiteren Anhebung der Thrombozytenzahl vor Entbindung (und evtl. PDA) gegeben werden.
Splenektomie: Bei schwerer, nicht anders kontrollierbarer Thrombozytopenie und Blutungen ist die Splenektomie indiziert. Wenn möglich sollte die Splenektomie laparoskopisch im 2. Trimester durchgeführt werden.
Weitere Therapien
Thrombozytenkonzentrate: können bei nicht beherrschbarer Thrombozytopenie und klinisch relevanten Blutungen gegeben werden, siehe Kapitel 6.1.3.3.3.
Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs): sie sollten in der Schwangerschaft nicht gegeben werden, da Sicherheitsdaten fehlen und weil man befürchtet, bei transplazentarer Passage beim Kind eine Thrombozytopenie auszulösen. Aktuell wurde jedoch eine Studie publiziert, dass TRAs zumindest zum Ende der Schwangerschaft vertretbar sind Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TRAs) sind keine etablierten bzw. zugelassene Therapie in der Schwangerschaft. Mehrere aktuelle Arbeiten deuten jedoch darauf hin, dass zumindest mit einer transienten Anwendung keine erhöhten Gefahren für Mutter und Kind verbunden sind [47]. Bei ¾ der Schwangeren wurde ein Anstieg der Thrombozytenzahl erreicht. Schwere peripartale Blutungen oder Thromboembolien traten nicht auf. Ein Teil der Neugeborenen hatte trotz der TRA-Therapie der Mutter postpartal eine Thrombozytopenie, ein Neugeborenes eine Thrombozytose von 555 x 10. Im individuellen Fall (hohes Blutungsrisiko, fehlendes Ansprechen auf zugelassene Medikation) und insbesondere im letzten Trimenon wäre die Gabe eines TRAs somit kein Behandlungsfehler.9/L. Wenn der Entbindungstermin naht, keine Therapie bisher ausreichend angesprochen hat und das Behandlungsteam mit dem „Rücken zur Wand steht“ wäre die Gabe eines TRAs somit kein Behandlungsfehler.
Vor kurzem wurde über die erfolgreiche Gabe von TPIAO bei Schwangeren berichtet. TPIAO ist ein rekombinantes Thrombopoetin-Molekül, das seit 2010 in China zur 2nd-Line Therapie der Immunthrombozytopenie zugelassen ist [http://www.3sbio.com/en/business/list.aspx]. Im Gegensatz zu Romiplostim und Eltrombopag scheint TPIAO bei Schwangeren wirksam und sicher zu sein. TPIAO ist aktuell in China und auf den Philippinen zugelassen und wird dort auch bei Schwangeren eingesetzt. In Deutschland ist es nicht erhältlich.
Rituximab ist trotz fehlender Zulassung fester Bestandteil der Zweit- oder Drittlinienempfehlungen aller aktuellen Leitlinien für nicht-schwangere Pat.. Bei Schwangeren wird Rituximab aufgrund des „Off-Label“ Status jedoch nur sehr zurückhaltend empfohlen. Es gibt nur Fallserien oder Einzelfallberichte. Rituximab kann die Plazenta passieren und in seltenen Fällen beim Neugeborenen eine Lymphozytopenie auslösen. Beim Einsatz von Rituximab ist der potenzielle Nutzen besonders sorgfältig gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus abzuwägen.
Rituximab ist trotz fehlender Zulassung fester Bestandteil der Zweit- oder Drittlinienempfehlungen aller aktuellen Leitlinien für nicht-schwangere Patient*innen. Bei Schwangeren wird Rituximab aufgrund des „Off-Label“ Status jedoch nur sehr zurückhaltend empfohlen. Es gibt nur Fallserien oder Einzelfallberichte. Rituximab kann die Plazenta passieren und in seltenen Fällen beim Neugeborenen eine Lymphozytopenie auslösen. Beim Einsatz von Rituximab ist der potenzielle Nutzen besonders sorgfältig gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus abzuwägen.
6.2.5.7Peri- und postpartales Management
Die Entscheidung zur Sectio sollte nicht durch die ITP, sondern allein durch die geburtshilfliche Situation der Mutter bestimmt werden. Die Angaben zur Häufigkeit schwerer postpartaler Blutungen bei ITP-PatientinnenITP-Pat. schwanken zwischen 8% und 21%. Die Gabe von Thrombozytenkonzentraten sollte Notfällen und nicht anders stillbaren Blutungen vorbehalten bleiben.
Bis zu ⅓ der Neugeborenen sind thrombozytopen mit Werten unter 100.000/µl und bis zu 14% hat Werte unter 50.000/µl. Hat das Neugeborene <20 x 10Bis zu ⅓ der Neugeborenen sind Thrombozytopen mit Werten unter 100 x 109 Thrombozyten/L oder bei Blutungszeichen, soll mit i.v.-Immunglobulinen und Steroiden behandelt werden. Da der Thrombozytennadir z.T. auch erst nach einigen Tagen auftritt (bis zu 1 Woche nach der Geburt), sollte entsprechend lange kontrolliert werden./L und bis zu 14% hat Werte unter 50 x 109/L. Hat das Neugeborene <20 x 109 Thrombozyten/L oder bei Blutungszeichen, soll mit IVIG und Steroiden behandelt werden. Da der Thrombozytennadir z.T. auch erst nach einigen Tagen auftritt (bis zu 1 Woche nach der Geburt), sollte entsprechend lange kontrolliert werden.
Postpartal hat die Mutter durch die präpartale ITP-Therapie meist Thrombozyten >50 x 109/L oder sogar Werte im Normbereich. Da die ITP eine „thrombophile“ Erkrankung ist, siehe Kapitel /L oder sogar Werte im Normbereich. Da die ITP eine „thrombophile“ Erkrankung ist, sollte bei diesen Werten und Immobilität der Wöchnerin eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erwogen werden.6.2.7, sollte bei diesen Werten und Immobilität der Wöchnerin eine Thromboseprophylaxe mit niedermolekularem Heparin erwogen werden.
6.2.6Alte Patient*innenPat., Komorbiditäten, Komedikation
6.2.6.1Grundlagen
Zwischen 20 und 40% aller ITP-Patient*innenITP-Pat. sind >60 Jahre. Bei älteren Patient*innenPat. ist die ITP-Inzidenz fast doppelt so hoch ist wie bei jüngeren. Die ITP der älteren Patient*innenPat. unterscheidet sich von der des jüngeren:
Blutungen sind bei älteren Patient*innenPat. häufiger.
Ältere Patient*innenPat. nehmen mehr Medikamenten und haben eine erhöhte Inzidenz Medikamenten-induzierter Thrombozytopenien.
Ältere Patient*innenPat. sprechen nicht so gut auf die Therapie an wie jüngere. Auch Nebenwirkungen der Therapie sind häufiger.
Bei älteren Patient*innenPat. werden andere Erkrankungen, die mit einer isolierten Thrombozytopenie einhergehen können, z.B. ein MDS, eher als ITP fehldiagnostiziert.
Viele ältere Patient*innenPat. haben Komorbiditäten u.a. Einschränkungenoder erhalten eine medikamentöse Antikoagulation, die bei der Wahl der ITP-Therapie, bei potentiellen Nebenwirkungen und bei der Intensität des MonitoringMonitorings mit beachtet werden müssen.
Eine aktuelle Studie zeigt, dass Knochenmarkdiagnostik, die wegen der häufigeren Differenzialdiagnosen gerade bei Älteren hilfreich wäre, bei nur ca. der Hälfte der Patient*innenPat. durchgeführt wird.
6.2.6.2Komorbiditäten
Fast 2/3 aller ITP-Patient*innenITP- Pat. über 60 Jahre hat Komorbiditäten, die den Verlauf und die Therapie der ITP beeinflussen. Häufig sind: Hypertonie, Diabetes, Koronare Herzkrankheit, Neuropsychiatrische Erkrankungen, Pneumonien, Anämie und Katarakte.
ITP-Patient*innenITP- Pat. haben im Vergleich zu Nicht-ITP-Patient*innenNicht-ITP- Pat. ein ca. 3x höheres Risiko, an einem Malignom, insbesondere einem Lymphom zu erkranken.
6.2.6.3Antikoagulation
Schon allein aufgrund ihres Alters haben viele ITP-Patient*innenITP- Pat. kardiale oder vaskuläre Nebenerkrankungen, die eine Antikoagulation erfordern. Andererseits sind Antikoagulanzien bei Thrombozytopenie in der Regel formal kontraindiziert. Für diese Situationen gibt es nur Fallberichte, die keine evidenzbasierte Empfehlung erlauben. Abbildung 5 fasst die Empfehlungen zum Vorgehen bei Thrombozytopenie und gleichzeitig dringender Indikation zur therapeutischen Antikoagulation zusammen.
2 z.B. Heparin in halbtherapeutischer oder prophylaktischer Dosierung oder Thrombozytenhemmer jeden 2. Tag; wenn es dennoch zu Blutungen kommt: Dosis reduzieren.
Wenn es zu Beschwerden durch erneute Gefäßverschlüsse kommt: Dosis erhöhen
3 In der Regel keine Antikoagulation, außer in Fällen mit hohem Risiko einer erneuten Thromboembolie oder eines erneuten arteriellen Gefäßverschlusses. Empfehlung:
Wenn Blutungen durch die Thrombozytopenie klinisch im Vordergrund stehen → keine Antikoagulation,
Wenn Beschwerden durch Gefäßverschlüsse im Vordergrund stehen → Antikoagulation mit halb-therapeutischer oder prophylaktischer Dosis und je nachdem, ob dann Blutungen auftreten oder nicht, Dosis anpassen. Alternativ: Anheben der Thrombozytenzahl durch ITP-spezifische Therapie. Manchmal kann auch bei ITP-Patient*innenITP-Pat. ein Ansprechen auf Thrombozytenkonzentrate beobachtet werden (siehe Kapitel 6.1.3.3.3). Wenn so Thrombozyten >50.000/µl ansteigen, dann volldosierte Antikoagulation.
6.2.7ITP als Risikofaktor für venöse und arterielle Thrombembolien
Bei ITP kommt es nicht nur zu einer Blutungsneigung, auch das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien ist ca. 2x höher als bei einer vergleichbaren Gruppe von Nicht-ITP-Patient*innenNicht-ITP-Pat. Die ITP ist somit gleichzeitig eine hämorrhagische als auch eine thrombophiliethrombophile Erkrankung. Die Patient*innenPat. sind durch ihre Thrombozytopenie nicht vor Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Thrombosen geschützt. Bei entsprechenden Symptomen sollten diese Differenzialdiagnosen nicht hintangestellt werden. Pat. mit niedriger Thrombozytenzahl (< 50 x 109/L) sind von dem Risiko nicht ausgenommen
Der Grund für die erhöhte venöse und arterielle Thromboembolieneigung bei ITP ist unklar. Veränderungen von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und die vermehrte Freisetzung von Mikropartikeln werden diskutiert. Das Risiko für Thromboembolien ist zusätzlich erhöht [48].
Das Risiko ist nicht nur nach Diagnosestellung und unter Therapie erhöht, sondern auch schon vorher, wenn noch gar keine ITP-spezifische Therapie gegeben wurde,
bei Nachweis von Lupus Antikoagulans oder Antiphospholipid Antikörpern
Patient*innen mit niedriger Thrombozytenzahl (< 50 x 109/L) sind von dem Risiko nicht ausgenommen,
nach Splenektomie,
Das Risiko ist besonders hoch
bei schnellem Thrombozytenanstieg unter Therapie (z.B. unter ivIG)
nach Splenektomie,
nach bereits stattgehabter venöser oder arterieller Thromboembolie,
bei schnellem Thrombozytenanstieg unter Therapie (z.B. nach IVIG oder unter TRAs),
bei älteren Patient*innen, bei Übergewicht, Operationen,
bei ITP mit Antiphospholipid-Antikörpern oder Lupus Antikoagulans.
möglicherweise unter Therapie mit TRA
Der Grund für die erhöhte venöse und arterielle Thromboembolieneiung bei ITP ist unklar. Veränderungen von Gerinnungs- und Fibrinolysefaktoren und die vermehrte Freisetzung von Mikropartikeln werden diskutiert.
Auch andere, allgemeine Risikofaktoren wie Operationen, Thromboembolien in der Anamnese, Tumorerkrankungen, höheres Alter, Adipositas und Übergewicht sind beim ITP Pat. bedeutsam.
Als Konsequenz sollten alle ITP-Patient*innen darüber aufgeklärt werden, dass ihre Erkrankung nicht nur das Blutungsrisiko, sondern auch das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien erhöht. Sie sollten über die Symptome informiert sein und wissen, wo sie sich außerhalb der Dienstzeit und an Wochenenden vorstellen können. Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Bluthochdruck, Blutfettwerte, etc.) sind anzugehen und ggf. in fachärztliche Mitbetreuung zu geben.
Studien, aus denen das thromboembolische Risiko für die zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapieverfahren vergleichend abgeleitet werden können, liegen nicht vor.
Für die klinische Praxis wurde der TH2-Score entwickelt (Thrombosis and Thrombocytopenia Risk Assessment Score, siehe Tabelle 20. Er hilft bei der Einschätzung, ob ein ITP-Patient eher ein erhöhtes Blutungs- oder ein erhöhtes Thromboserisiko trägt und ob eine Antikoagulation empfohlen oder davon abgeraten werden sollte.
Als Konsequenz sollten alle ITP- Pat. darüber aufgeklärt werden, dass ihre Erkrankung nicht nur das Blutungsrisiko, sondern auch das Risiko venöser und arterieller Thromboembolien erhöht. Sie sollten über die Symptome informiert sein und wissen, wann und wo sie sich ärztlich vorstellen müssen. Vorliegende Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Bluthochdruck, Blutfettwerte, etc.) sind zu behandeln. Das individuelle Thromboembolierisiko sollte vor Einleitung der Zweitlinientherapie evaluiert werden. Falls möglich sollte bei deutlich erhöhtem Risikoprofil Substanzen wie Fostamatinib (Cave: Zulassung erst bei chronischer ITP) oder Rituximab (Cave: in Deutschland nicht zur Behandlung der ITP zugelassen) der Vorzug gegeben werden. Wenn beide Substanzen aufgrund der Zulassungsbeschränkungen nicht gegeben werden können, ist eine Therapie mit TRA der Dauertherapie mit Kortikosteroiden (länger als 6 Wochen) vorzuziehen.
Für die klinische Praxis wurde der TH2-Score entwickelt (Thrombosis and Thrombocytopenia Risk Assessment Score, siehe Tabelle 16. Er hilft bei der Einschätzung, ob ITP-Pat. eher ein erhöhtes Blutungs- oder ein erhöhtes Thromboserisiko trägt und ob eine Antikoagulation empfohlen oder davon abgeraten werden sollte [49],
6.2.8Lebensqualität und Fatigue
ITP-Patient*innenITP-Pat. berichten häufig von einer deutlich reduzierten Lebensqualität [51, 52]. Dies gilt besonders für den Anfang der Erkrankung, wenn Blutungssymptome noch häufig sind und wenn der Patientdie Pat. bzw. seinedie Angehörigen erst lernen müssen, mit der Thrombozytopenie umzugehen. Mit zunehmender Erfahrung wird die Lebensqualität besser. Es wird der Situation von ITP-Patient*innenITP-Pat. deshalb nicht gerecht, wenn man den Therapieerfolg allein an der Blutungsneigung und Thrombozytenzahl festmacht.
Nach Blutungssymptomen und Nebenwirkungen der Therapie klagen viele ITP-Patient*innen über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit, bis hin zu depressiven Störungen („Fatigue“) Nach Blutungssymptomen und Nebenwirkungen der Therapie klagen viele ITP-Pat. über Erschöpfungssymptome, Müdigkeit, bis hin zu depressiven Störungen („Fatigue“). Fatigue betrifft auch Kinder und Heranwachsende mit ITP . Fatigue betrifft auch Kinder und Heranwachsende mit ITP [53]. Ein Zusammenhang zwischen ITP und kognitiven Funktionseinschränkungen wird beschrieben [54]. Eine aktuelle Untersuchung findet aber auch bei ITP-Patient*innenITP-Pat. in der Bundesrepublik eine hohe Inzidenz von Fatigue . Die Ursachen der ITP-assoziierten Fatigue sind nicht geklärt und wahrscheinlich multifaktoriell. Einschränkungen der körperlichen Aktivität aufgrund der Thrombozytopenie, verminderte Teilhabe an sozialen Kontakten, Stigmatisierung durch Blutungen, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen, spielen wohl eine wichtige Rolle. Es besteht kein direkter Zusammenhang zwischen Thrombozytenzahl und Fatigue. Auch nach Besserung der Thrombozytopenie klagen viele Patient*innen über Fatigue [55]. . Die Ursachen der ITP-assoziierten Fatigue sind nicht geklärt und wahrscheinlich multifaktoriell. Auch bei anderen Autoimmunerkrankungen sind Fatigue Symptome häufig. Einschränkungen der körperlichen Aktivität aufgrund der Thrombozytopenie, verminderte Teilhabe an sozialen Kontakten, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen, spielen wohl eine Rolle. Es besteht kein klarer Zusammenhang zwischen Thrombozytenzahl und Fatigue. Manche Pat. berichten über eine Verstärkung ihrer Symptome im Zusammenhang mit niedrigen Thrombozytenzahlen. Allerdings klagen viele Pat. auch nach Besserung der Thrombozytopenie über Fatigue.
Es fällt auf, dass Fatigue-Beschwerden in der älteren wissenschaftlichen Literatur zur ITP kaum bis gar nicht erwähnt wurden. Die Relevanz für die Lebensqualität von ITP-Patient*innenITP-Pat. wird deshalb wahrscheinlich auch heute vielfach noch unterschätzt. Dazu kommt, dass erst in den letzten Jahren geeignete Instrumente zur Erfassung von Lebensqualität und Fatigue bei ITP-Patient*innenITP-Pat. entwickelt wurden [für(für FACIT-ITP Fragebogen siehe https://www.facit.org/FACITOrg/Questionnaires]). All diese Untersuchungen zeigen, dass eine Anhebung der Thrombozytenzahl die Lebensqualität von ITP-Patient*innenITP-Pat. deutlich verbessert.
Behandelnde Ärzte sollten heute mehr Aufmerksamkeit auf Fatigue-Symptome richten, um dies frühzeitig zu erkennen. Zur Behandlung gibt es aktuell nur wenige Daten. Neben der erwähnten Anhebung der Thrombozytenzahl empfiehlt sich ein körperliches und mentales Training, analog den Empfehlungen der Deutschen Fatigue Gesellschaft für die tumorassoziierte Fatigue [(https://deutsche-fatigue-gesellschaft.de/behandlung/koerperliches-und-mentales-training]).
6.2.9Sport
ITP-Patient*innenITP-Pat. können grundsätzlich Sport machen. Das individuelle Blutungsrisiko und die Sportart sollten mit dem Arzt besprochen werden. In Analogie zu Patient*innenPat. mit Hämophile anderen Hämorrhagien oder unter Antikoagulation wird man bei niedrigen Thrombozytenzahlen (<50 x 109/L) Kampf- und Kontaktsportarten wie Rugby, Fußball, Eishockey o. ä. vermeiden. Problemlos sind sicher Schwimmen, Fahrradfahren, Leichtathletik. Es gibt jedoch keine absolut sicheren oder unsicheren Sportarten, hier sind – wie überall - Augenmaß und Vorsicht gefordert.
7Rehabilitation
7.1Sozialrecht (gilt nur für die Bundesrepublik Deutschland)
Die Einschätzung des Grades der Behinderung (GdB) gem. Sozialgesetzbuch Neun (SGB IX – Rehabilitation und Teilhabe behinderter Menschen) richtet sich nach den Versorgungsmedizinischen Grundsätzen (VMG) Teil B. Darin gibt es keine spezifischen Vorgaben für Patient*innenPat. mit Thrombozytopenien. Die ITP wird unter die Gruppe der sonstigen Blutungsleiden subsumiert; nach Nr. 16.10 der VMG sind folgende Grade der Behinderungen vorgesehen, siehe Tabelle 2117.
Nach Auffassung der Rechtsprechung ist für die Einschätzung allein die tatsächliche Blutungsneigung ausschlaggebend und nicht die abstrakte Möglichkeit, dass es aufgrund niedriger Thrombozytenwerte in der Zukunft zu starken Blutungen kommen könnte.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge[Kapitel nicht relevant]
9Literatur[Kapitel nicht relevant]
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Matzdorff A, Sachs UJ. Immunthrombozytopenie (ITP) und andere Thrombozytopenien in der Schwangerschaft. Transfusionsmedizin 10:97-112, 2020. DOI:10.1055/a-0972-6490
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Ghanima W, Bussel JB, Provan D et al.: Patients’ reported perceptions on satisfaction with immune thrombocytopenia treatments: results from the ITP world impact survey (I-WISH). EHA Annual Meeting 2020 Abstract. EHA Library. Haenig J. 06/12/20; 294113; EP1631 https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/294113/jens.haenig.patients.reported.perceptions.on.satisfaction.with.immune.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dfatigue (geprüft 19.9.20)
Bussel JB, Ghanima W, Cooper N et al.: Higher symptom burden in patients with immune thrombo-cytoepenia experiencing fatigue: results from the ITP world impact survey (I-WISH). EHA Annual Meeting 2020 Abstract. EHA Library. Bussel J. 06/12/20; 294123; EP1642 https://library.ehaweb.org/eha/2020/eha25th/294123/j.bussel.higher.symptom.burden.in.patients.with.immune.thrombocytopenia.html?f=listing%3D0%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D1%2Asearch%3Dfatigue (geprüft 19.9.20)
Grace RF, Klaassen RJ, Shimano KA et al.: Fatigue in children and adolescents with immune thrombocytopenia. Br J Haematol 2020 DOI:10.1111/bjh.16751 [Epub ahead of print]
Kruse A, Kruse C, Potthast N, Milligan K, Bussel JB. Mental Health and Treatment in Patients with Immune Thrombocytopenia (ITP); Data from the Platelet Disorder Support Association (PDSA) Patient Registry. ASH Annual Meeting Abstract, Blood 134(Suppl. 1). Abstr. #2362, 2019. DOI:10.1182/blood-2019-122278
Mitchell E, Frith J, Newton J. Fatigue and cognitive impairment in immune thrombocytopenic purpura remain stable over time: short report from a longitudinal study. Br J Haematol 186:777-781, 2019. DOI:10.1111/bjh.15993
Lange M, Joly F, Vardy J, Ahles T, et al. Cancer-related cognitive impairment: an update on state of the art, detection, and management strategies in cancer survivors. Ann Oncol 30:1925-40, 2019. DOI:10.1093/annonc/mdz410
Meyer O, Stauch M, Kämpfe D et al. Treatment of Immune Thrombocytopenia (ITP) with Eltrombopag – Results of the 3rd Interim Analysis of the German Non-Interventional Trial RISA. ASH Annual Meeting 2020 (submitted)
10Aktive StudienLiteratur
CETB115JDE01 (XPAG-ITP) - Erstlinienstudie mit Eltrombopag
Eine offene, prospektive, randomisierte Phase-II-Studie zur Bestimmung der anhaltenden Remission nach Absetzen der Therapie durch Eltrombopag in Kombination mit einer Kurzstoßtherapie mit hochdosiertem Dexamethason im Vergleich zu einer Monotherapie mit Dexamethason bei neu-diagnostizierten ITP-Patient*innen.
Die Studie wird in absehbarer Zeit aktiviert. Gern Kontakt über Erstautor der Leitlinie (AM).
NCT02760251: Immunomodulation with Romiplostim in Young Adults with ITP (iROM)
Ansprechpartnerin: Dr. Alexandra Schifferli, Universitätsklinikum Basel, 0041 (61) 704 1212, E-Mail: alexandra.schifferli@ukbb.ch
Diese Studienliste wurde nach bestem Wissen der Autoren erstellt. Studienleiter, deren Studie hier nicht genannt wurde, sind aufgefordert, sich mit den Verantwortlichen der Leitlinie in Verbindung zu setzen, dass die Aufstellung aktualisiert werden kann.
Christiansen CF, Bahmanyar S, Ghanima W et al. Chronic immune thrombocytopenia in Denmark, Sweden and Norway: The Nordic Country Patient Registry for Romiplostim. EClinicalMedicine. 2019 Aug 23;14:80-87. DOI:10.1016/j.eclinm.2019.07.015
Moulis G, Guénin S, Limal N et al.: Seasonal variations of incident primary immune thrombocytopenia in adults: An ecological study. Eur J Intern Med. 2017 Jan;37:e26-e28. DOI:10.1016/j.ejim.2016.09.025
Marini I, Bakchoul T.: Pathophysiology of Autoimmune Thrombocytopenia: Current Insight with a Focus on Thrombopoiesis. Hamostaseologie. 2019 Aug;39(3):227-237. DOI:10.1055/s-0039-1678732
Cooper N, Morrison MA, Vladescu C et al.: Identification of occult cerebral microbleeds in adults with immune thrombocytopenia. Blood. 2020 Dec 17;136(25):2875-2880. DOI:10.1182/blood.2020004858
Sandvad M, Pedersen EA, Frederiksen H et al.: Risk of infection in adult patients with primary immune thrombocytopenia (ITP): a systematic review. Expert Rev Hematol. 2021 Oct;14(10):961-974. DOI:10.1080/17474086.2021.1976635
Feuille EJ, Anooshiravani N, Sullivan KE et al. Autoimmune Cytopenias and Associated Conditions in CVID: a Report From the USIDNET Registry. J Clin Immunol. 2018 Jan;38(1):28-34. DOI:10.1007/s10875-017-0456-9
Kelton JG, Vrbensky JR, Arnold DM.: How do we diagnose immune thrombocytopenia in 2018? Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2018 Nov 30;2018(1):561-567. DOI:10.1182/asheducation-2018.1.561
Sachs UJ.: Diagnosing Immune Thrombocytopenia. Hamostaseologie. 2019 Aug;39(3):250-258. DOI:10.1055/s-0039-1678739
https://register.awmf.org/assets/guidelines/086-001l-S2k-Neu-diagnostizierte-Immunthrombozytopenie-Kindesalter-Jugendalter_2019-06.pdf
Sirotich E, Guyatt G, Gabe C et al.: Definition of a critical bleed in patients with immune thrombocytopenia: Communication from the ISTH SSC Subcommittee on Platelet Immunology. J Thromb Haemost. 2021 Aug;19(8):2082-2088. DOI:10.1111/jth.15368
Ghanima W, Hill QA, Kuter DJ.: ITP definitions: Time for an update. Br J Haematol. 2023 Jun;201(5):1005-1006. DOI:10.1111/bjh.18791
Moulis G, Garabet L.: Markers of refractory primary immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2023 Oct;203(1):112-118. DOI:10.1111/bjh.19076
Mannering N, Hansen DL, Pottegård A et al.: Survival in adult patients with chronic primary and secondary immune thrombocytopenia: A population-based study. Transfusion. 2023 Feb;63(2):415-426. DOI:10.1111/trf.17212
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Kyrle PA, Eichinger S.: How I manage cyclic thrombocytopenia. Blood. 2021 Jan 14;137(2):178-184. DOI:10.1182/blood.2020008218
Zhang H, Villar-Prados A, Bussel JB et al.: The highs and lows of cyclic thrombocytopenia. Br J Haematol. 2024 Jan;204(1):56-67. DOI:10.1111/bjh.19239
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Bradbury CA, Pell J, Hill Q et al.: Mycophenolate Mofetil for First-Line Treatment of Immune Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021 Sep 2;385(10):885-895. DOI:10.1056/NEJMoa2100596
Arai Y, Matsui H, Jo T et al.: Efficacy of Dexamethasone for Acute Primary Immune Thrombocytopenia Compared to Prednisolone: A Systematic Review and Meta-analysis. TH Open. 2017 Jul 14;1(2):e73-e81. DOI:10.1055/s-0037-1604168
Lakhwani S, López-Las Heras A, Rodríguez-García P et al.: Intramuscular Anti-D treatment for immune thrombocytopenia: A single centre experience. Br J Haematol. 2023 Feb;200(3):353-357. DOI:10.1111/bjh.18484
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM et al.: Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised controlled trial. Lancet. 2008 Feb 2;371(9610):395-403. DOI:10.1016/S0140-6736(08)60203-2
Bussel JB, Provan D, Shamsi T et al.: Effect of eltrombopag on platelet counts and bleeding during treatment of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2009 Feb 21;373(9664):641-8. DOI:10.1016/S0140-6736(09)60402-5
Jurczak W, Chojnowski K, Mayer J et al.: Phase 3 randomised study of avatrombopag, a novel thrombopoietin receptor agonist for the treatment of chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018 Nov;183(3):479-490. DOI:10.1111/bjh.15573
Al-Samkari H, Jiang D, Gernsheimer T et al.: Adults with immune thrombocytopenia who switched to avatrombopag following prior treatment with eltrombopag or romiplostim: A multicentre US study. Br J Haematol. 2022 May;197(3):359-366. DOI:10.1111/bjh.18081
Al-Samkari H, Kuter DJ.: Relative potency of the thrombopoietin receptor agonists eltrombopag, avatrombopag and romiplostim in a patient with chronic immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2018 Oct;183(2):168. DOI:10.1111/bjh.15432
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Poston JN, Gernsheimer TB.: Glucocorticoids promote response to thrombopoietin-receptor agonists in refractory ITP: a case series. Int J Hematol. 2019 Aug;110(2):255-259. DOI:10.1007/s12185-019-02638-6
Zaja F, Carpenedo M, Baratè C et al.: Tapering and discontinuation of thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia: Real-world recommendations. Blood Rev. 2020 May;41:100647. DOI:10.1016/j.blre.2019.100647
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Bussel J B, Arnold D M, Boxer M a et al.: Long-term fostamatinib treatment of adults with immune thrombocytopenia during the phase 3 clinical trial program. Am J Hematol. 2019 May;94(5):546-553. DOI:10.1002/ajh.25444
Boccia R, Cooper N, Ghanima W et al.: Fostamatinib is an effective second-line therapy in patients with immune thrombocytopenia. Br J Haematol. 2020 Sep;190(6):933-938. DOI:10.1111/bjh.16959
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Mendoza A, Álvarez-Román M T, Monzón-Manzano M et al.: Study of platelet kinetics in immune thrombocytopenia to predict splenectomy response. 2024 Jan;204(1):315-323. DOI:10.1111/bjh.19145
Ghanima W, Khelif A, Waage A et al.: Rituximab as second-line treatment for adult immune thrombocytopenia (the RITP trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2015 Apr 25;385(9978):1653-61. DOI:10.1016/S0140-6736(14)61495-1
Gudbrandsdottir S, Birgen H S, Frederiksen H et al.: Rituximab and dexamethasone vs dexamethasone monotherapy in newly diagnosed patients with primary immune thrombocytopenia. Blood. 2013 Mar 14;121(11):1976-81. DOI:10.1182/blood-2012-09-455691
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Mitchell E, Frith J, Newton J.: Br J Haematol. 2019 Sep;186(5):777-781. DOI:10.1111/bjh.15993
Meyer O,Kämpfe D, Schlag R et al.: Treatment of immune thrombocytopenia (ITP) with Eltrombopag – results of the 3 rd interim analysis of the German non-interventional trial RISA. Focussing on steroid-pretreatment and fatigue. Hamostaseologie 2021; 41(S 01): S9-S10. DOI:10.1055/s-0041-1728096
11TherapieprotokolleAktive Studien
VAYHIT1
Study of Ianalumab Versus Placebo in Addition to First-line Corticosteroids in Primary Immune Thrombocytopenia (ITP), Clinical Trials ID: NCT05653349
VAYHIT2
A Study of Efficacy and Safety of Ianalumab Versus Placebo in Addition to Eltrombopag in Primary Immune Thrombocytopenia Patients Who Failed Steroids; Clinical Trials ID: NCT05653219
Deutsches ITP Register, Clinical Trials ID: NCT05152238
12StudienergebnisseTherapieprotokolle
13ZulassungsstatusStudienergebnisse
14LinksZulassungsstatus
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
ITP-SHG Giessen:
http://www.itp-information.de
Kontakt: Fr. Arnold (über Homepage)
ITP-SHG Sömmerda:
Kontakt: Fr. Riese (s-riese@t-online.de)
USA: Platelet Disorder Support Organisation
www.pdsa.org
Großbritannien: ITP Support Association
http://www.itpsupport.org.uk
International ITP Alliance
http://www.globalitp.org/
15Anschriften der ExpertenLinks
ITP-SHG Giessen:
Kontakt: Fr. Arnold (über Homepage)
ITP-SHG Sömmerda:
Kontakt: Fr. Riese (s-riese@t-online.de)
USA: Platelet Disorder Support Organisation
Großbritannien: ITP Support Association
International ITP Alliance
Deutsche ITP Register
http://www.d-itp.de
17Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Alesci, Rosa Sonja |
MVZ IMD GmbH
IMD Gerinnungszentrum Hochtaunus
Belchenstrasse 1-5
68163 Mannheim
|
Ja
AdBoard Swedisch Orphan Biovitrium
Amgen
Grifols
Sanofi
Argenx
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Swedisch Orphan Biovitrium
Amgen
Grifols
Novartis
Octapharma
|
Ja
Novartis AG, Forschungsprojekt
Grifols NISS/PASS
SOBI NISS/PASS
Octapharma NISS/PASS
|
Ja
Reisekostenerstattung Swedish Orphan Biovitrium
|
Nein
|
| Gebhart, Johanna |
Medizinische Universität Wien
|
Ja
SOBI, Amgen, Novartis, CSL Behring
|
Nein
|
Nein
|
Ja
SOBI, Amgen, Novartis, CSL Behring
|
Ja
SOBI, Amgen, Novartis, CSL Behring, Takeda
|
Nein
|
Nein
|
| Holzhauer, Susanne | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Hütter-Krönke, Marie Luise |
Charité- Universitätsmedizin Berlin
Klinik m.S. Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie
Hindenburgdamm 30
12200 Berlin
|
Ja
SOBI, Sanofi, AMGEN
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Kühne, Thomas |
Universitäts-Kinderspital beider Basel, Schweiz
|
Ja
Advisory Boards (Dova, SOBI, UCB)
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragstätigkeit (SOBI, Novartis)
|
Ja
Research Funds (Amgen, Novartis)
|
Nein
|
Nein
|
| Matzdorff, Axel |
Asklepios Klinikum Uckermark
|
Ja
AMGEN, Argenix, Grifols, Novartis, Swedish Orphan Biovitrium, Roche, Sanofi, UCB Biopharma
|
Ja
Roche, Johnson&Johnson (Aktien, Familienbesitz)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AMGEN, Grifols, Novartis, Sanofi, Swedish Orphan Biovitrium, Roche,
|
Nein
|
| Meyer, Oliver |
Blutspendedienst der Landesverbände des DRK Niedersachsen, Sachsen-Anhalt, Thüringen, Oldenburg und Bremen gGmbH 31830 Springe
Geschäftsführer
|
Ja
Novartis Pharma GmbH
Amgen GmbH
Grifols Deutschland GmbH
Swedish Orphan Biovitrum GmbH
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis Pharma GmbH
Amgen GmbH
Grifols Deutschland GmbH
Swedish Orphan Biovitrum GmbH
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Ostermann, Helmut |
Klinikum München Großhadern, LMU
|
Ja
Advisory Board Novartis, SOBI, AMGEN, Grifols
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorare Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Pabinger-Fasching, Ingrid |
Medizinische Universität Wien
|
Ja
Sobi, CSL Behring
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Sobi, CSL Behring, Takeda
|
Ja
Sobi, CSL Behring
|
Ja
Reisekostenunterstützung für Kongress: CSL Behring, Sobi, Takeda
|
Nein
|
| Sachs, Ulrich |
Justus-Liebig-Universität Gießen
|
Ja
SOBI (Ad Board)
CSL Behring (Ad Board)
|
Nein
|
Nein
|
Ja
SOBI (Vortragstätigkeit)
CSL Behring (Vortragstätigkeit)
Siemens Healthineers (Vortragstätigkeit)
|
Ja
Octapharma (Forschungsvorhaben)
|
Ja
SOBI (Vortragstätigkeit)
CSL Behring (Vortragstätigkeit)
|
Nein
|
| Stauch, Thomas |
Universitätsklinikum Jena
|
Ja
Amgen, Sobi, Sanofi, Argenx, Grifols
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Sobi, Grifols
|
Ja
Amgen, Sobi, Sanofi, Argenx, Grifols
|
Nein
|
Nein
|
| Trautmann-Grill, Karolin |
Universitätsklinikum Dresden, TU Dresden
|
Ja
Amgen, Argenx, Novartis, Grifols, GSK, Sanofi, Sobi
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, GSK, Grifols, Novartis, Sobi, Roche, Takeda
|
Nein
|
Ja
CSL
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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