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HIV-assoziierte Lymphome

Stand September 2022
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1Zusammenfassung/ Einführung

HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome zählen zu den AIDS-definierenden Neoplasien. Demgegenüber ist das Hodgkin Lymphom (HL) eines der häufigsten nicht-AIDS definierenden Malignome. Die Therapie HIV-assoziierter Lymphome orientiert sich sowohl an den Ergebnissen großer multizentrischer Studien bei HIV-negativen Patientinnen und Patienten (Pat.) und entsprechenden nationalen und internationalen Leitlinien, wie auch an den Ergebnissen klinischer Studien, die bei Personen mit HIV durchgeführt wurden.

Die Empfehlungen „Therapy of HIV-associated lymphoma” wurden erstmals von der Kerngruppe Onkologie der Deutschen Arbeitsgemeinschaft niedergelassener Ärzte für die Versorgung HIV-Infizierter e.V. (DAGNÄ), in Kooperation mit der Deutschen AIDS-Gesellschaft e.V. (DAIG) erstellt [1]. Grundlagen sind eine systematische Literaturrecherche, die einheitliche Bewertung der Evidenzstärke [2] und ein Konsensfindungsprozess. Dies ist eine aktualisierte deutsche Version dieser Empfehlungen.

2Grundlagen

2.1Definition und Basisinformation

HIV-assoziierte aggressive B-Zell-Lymphome (HIV-NHL) sind AIDS-definierend und zählen ebenso wie das nicht-AIDS-definierende Hodgkin-Lymphom zu den häufigsten HIV-assoziierten Neoplasien [3, 4]. Bei den AIDS-assoziierten Todesursachen stehen NHL mit deutlichem Abstand an erster Stelle [5]. Neben dem Bronchialkarzinom sind NHL die häufigste Ursache Krebs-bedingter Todesfälle bei HIV-Infizierten [5, 6].

2.2Epidemiologie

Bei Personen mit HIV ist das Risiko für ein NHL bzw. HL auch unter moderner kombinierter antiretroviraler Therapie (cART) um das 10 - 20- bzw. 5 - 15-fache erhöht. [4, 7, 8]. Das Risiko für die Entwicklung eines HIV-NHL nimmt mit dem CD4-Zell-Nadir bzw. mit fallenden CD4-Zellzahlen zu [7, 8] und wird durch eine anhaltende virale Suppression gesenkt [9]. Der Zusammenhang zwischen niedrigen CD4-Zellen und dem Erkrankungsrisiko ist bei primären ZNS-Lymphomen (PCNSL) sehr stark und bei Burkitt-Lymphomen (BL) nicht bzw. nur schwach ausgeprägt. Frauen weisen ein etwas geringeres Risiko auf als Männer.

Hauptrisikofaktor für die Entwicklung eines HL bei HIV-Infizierten (HIV-HL) ist eine moderat erniedrigte CD4-Zellzahl [8, 10]. Männer haben gegenüber Frauen ein deutlich erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines HIV-HL [4].

2.3Pathogenese

Neben einer chronischen Antigenstimulation und Zytokin-Dysregulation spielen Koinfektionen mit onkogenen Viren eine wichtige Rolle. Epstein-Barr-Virus (EBV)-Genom wird in 40% - 50% aller HIV-assoziierten Lymphome, das Humane Herpes-Virus 8 (HHV8) bei 100% der primären Erguss-Lymphome (PEL) und des multizentrischen Morbus Castleman (MCD) nachgewiesen.

Die WHO-Klassifikation unterscheidet Lymphome, die auch bei Immunkompetenten auftreten, von solchen, die überwiegend bei Personen mit HIV diagnostiziert werden [11]. Häufigste Vertreter sind die diffusen großzelligen B-Zell-Lymphome (DLBCL), BL sowie HL. Primäre Erguss-Lymphome (PEL) manifestieren sich in Form von Körperhöhlenergüssen (pleural, perikardial, peritoneal) oder extrakavitär mit Nachweis maligner, in der Regel CD20-negativer immunoblastischer oder anaplastischer Zellen [12, 13]. Plasmoblastische Lymphome (PBL) weisen weder B- noch T-Zell-Marker auf und entwickeln sich häufig im Bereich der Mundhöhle oder des Kieferknochens [14].

3Diagnose

3.1Klassifikation

3.1.1Stadien

Die Stadieneinteilung der HIV-NHL erfolgt nach der Ann Arbor Klassifikation. Die diagnostischen Schritte entsprechen denen bei nicht-HIV-Infizierten mit malignen Lymphomen. Etwa 70% der Fälle werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert. Häufig finden sich B-Symptome und ein extranodaler Befall. Einer retrospektiven Untersuchung zufolge weisen 6% aller Pat. mit HIV-DLBCL einen ZNS-Befall auf [15].

3.2Prognostische Faktoren

Die Prognose wird maßgeblich bestimmt von der Lymphom-Entität, der CD4-Zellzahl und dem internationalen Prognose-Index (IPI), in den die Faktoren Alter, Lymphom-Stadium, Höhe der LDH, Extranodalbefall und Performance-Status (PS) eingehen [16, 17]. Bei CD20-positiven Lymphomen, guter CD4-Zellzahl und niedrigem IPI scheint die HIV-Infektion nicht mehr Prognose-bestimmend zu sein. Demgegenüber sind ein hoher IPI und das Vorliegen CD20-negativer NHL (PBL, PEL) prognostisch weiterhin ungünstig [16, 18]. Auch eine Expression des MYC-Proteins ist mit einer ungünstigen Prognose verbunden [19]. Ein neuerer Prognose-Index für AIDS-Lymphome (ARL-IPI) unterscheidet anhand der Faktoren altersadjustierter IPI, Zahl extranodaler Manifestationen und HIV-Score (in den die Faktoren CD4-Zellzahl, HI-Viruslast und vorherige AIDS-Diagnose eingehen) drei prognostische Gruppen mit unterschiedlichem Gesamtüberleben [20]. Der ARL-IPI ist im Vergleich zum IPI jedoch komplizierter in der Anwendung und wurde bisher nicht durch weitere Studien bestätigt.

4Therapie

4.1Therapiestruktur

Das Therapieziel ist kurativ. Die Behandlung richtet sich nach der Lymphom-Entität, dem Krankheitsstadium ebenso wie nach dem Allgemeinzustand und der durch die HIV-Infektion bedingten Komorbidität. Ein orientierender Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Therapie HIV-assoziierter Lymphome und lymphoproliferativer Erkrankungen 
kurativ intendierte Therapie;

4.1.1Antiretrovirale Therapie

Die cART sollte simultan zur Chemotherapie fortgeführt bzw. den aktuellen Leitlinien zur cART entsprechend mit Start der Chemotherapie initiiert bzw. modifiziert werden [21, 22, 23]. Dabei sind Interaktionen zwischen zytotoxischen und antiretroviralen Substanzen zu beachten, da es in Einzelfällen zu einer deutlichen Steigerung der Chemotherapie-assoziierten Toxizität kommen kann [24, 25]. Obgleich kontrollierte Studien fehlen, scheint bei antiretroviralen Kombinationen mit starken Enzyminduktoren wie Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitoren oder Cobicistat das höchste Interaktions- und damit Toxizitätspotential zu bestehen. Sofern es Therapie-Vorgeschichte und Resistenzlage erlauben, empfiehlt sich daher während der Chemotherapie ein Integrasehemmer-basiertes Therapieregime, vorzugsweise Raltegravir in Kombination mit zwei nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern. Bei Platin-haltigen Chemotherapien (DHAP, ICE) sollte Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF) wegen der Gefahr kumulierender Nephrotoxizität nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden. In jedem Fall empfiehlt sich eine konsiliarische Beratung durch in der HIV-Therapie und möglichst auch onkologisch erfahrene Ärztinnen und Ärzte. Eine hilfreiche web-basierte Plattform zur schnellen Ermittlung möglicher Arzneimittelinteraktionen findet sich unter https://www.hiv-druginteractions.org.

Obwohl sich ein Abfall der CD4-Zellen auch durch die simultane Gabe einer cART nicht verhindern lässt [26, 27], sollte die cART während der Chemotherapie fortgeführt oder neu aufgenommen werden, da es bei einer Unterbrechung der cART nach Ende der Chemotherapie ca. 12 Monate dauert, bis die CD4-Zellen wieder das Ausgangsniveau erreicht haben [28].

4.1.2Supportive Therapie

Eine PCP-Prophylaxe vorzugsweise mit Cotrimoxazol ist bei CD4-Zellzahlen < 200/µl indiziert. Hingegen kann eine generelle antibakterielle Prophylaxe nicht empfohlen werden. Die Verabreichung einer antibakteriellen, antifungalen und antiviralen Prophylaxe sollte sich nach entsprechenden Leitlinien unter Berücksichtigung des Stadiums der HIV-Infektion bzw. opportunistischer Vorerkrankungen richten [29- 31], siehe auch Onkopedia Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jirovecii Pneumonie – Prophylaxe, Onkopedia Antimykotische Primärprophylaxe bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien und Onkopedia Antivirale Prophylaxe. Hierbei ist es wichtig auf mögliche Arzneimittelinteraktionen mit antiretroviralen Substanzen zu achten.

4.1.3Diffuse großzellige B-Zell Lymphome (DLBCL)

4.1.3.1Standardtherapie

Standardtherapie sind 4-6 Zyklen R-CHOP-21, einer Kombination aus dem Anti-CD20-Antikörper Rituximab und dem CHOP-Protokoll (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, und Prednisolon) [32- 34], siehe Onkopedia Diffuses Großzelliges B-Zell Lymphom. Während eine alleinige Therapie mit CHOP ohne Rituximab in prospektiven Studien in ca. 50% - 60% zu kompletten Remissionen (CR) führte [16, 32], wird die CR-Rate durch Zugabe von Rituximab um ca. 10% gesteigert [32- 34].

Die einzige in der cART-Ära bei HIV-NHL durchgeführte randomisierte Phase III-Studie prüfte CHOP gegen R-CHOP. Hier zeigte sich im Rituximab-Arm eine erhöhte Rate von durch bakterielle Infektionen bedingten Todesfällen (2 % vs.14 %) [32]. Dieser Effekt war bei sehr niedrigen Helferzellzahlen (< 50/µl) besonders deutlich. In verschiedenen prospektiven Kohorten- und Phase-II-Studien erwies sich dagegen die Kombination von Rituximab mit CHOP oder infusionalen Chemotherapie-Regimen wie EPOCH (Etoposid / Prednison / Vincristin / Cyclophosphamid / Doxorubicin) oder CDE (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid) als effektiv und sicher [33- 37]. Die CR-Raten betrugen 69 -76% und die therapieassoziierte infektionsbedingte Mortalität lag zwischen 2% und 9%. Das Gesamtüberleben (OS) nach 2 bzw. 3 Jahren war mit 56 - 75% höher als im historischen Vergleich mit CHOP.

Eine Metaanalyse von 16 prospektiven Phase II/III-Studien zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil durch Therapie mit Rituximab (HR 0.51) [21]. In der prospektiven Deutschen Lymphom-Kohortenstudie führte die Kombination aus Rituximab mit Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie auch bei niedrigen Helferzellen (< 100/µl) zu besseren Überlebensraten [36]. Einer aktuellen Auswertung der Studie zufolge liegt das 2-Jahres-Gesamtüberleben von HIV-DLBCL bei 62% [13]. Rituximab sollte wegen höherer Ansprechraten simultan und nicht sequentiell zur Chemotherapie verabreicht werden [38]. Bei CD4-Zellen < 50/µl erfordert die Gabe von Rituximab eine erhöhte Aufmerksamkeit gegenüber Infektionen. Der Ersatz von Doxorubicin durch pegyliertes liposomales Doxorubicin im Rahmen von R-CHOP führt zu keinen weiteren Vorteilen [39], kann jedoch bei simultanem Kaposi-Sarkom erwogen werden.

Aus der Unterscheidung Keimzentrums-(Germinal center) B-Zell Lymphome (GCB) und nicht-GCB (aktivierter B-Zell Typ, ABC) ergeben sich keine therapeutischen Konsequenzen [37, 40].

Dosisadjustiertes (DA) EPOCH führte als 4-tägige Dauerinfusion in Kombination mit Rituximab in zwei Phase II-Studien zu CR-Raten von 73% bzw. 91% und einem Überleben von 63% nach 2 Jahren bzw. 68% nach 5 Jahren [37, 38]. Eine Meta-Analyse zeigte bei HIV-Lymphomen allerdings keinen signifikanten Überlebensvorteil von R-EPOCH gegenüber R-CHOP [21] und DA-R-EPOCH erwies sich gegenüber R-CHOP in einer randomisierten Studie bei HIV-negativen Pat. mit DLBCL in Bezug auf Remissionsraten und Überlebenszeiten ohne Vorteil [41]. Da die Verabreichung von EPOCH im Vergleich zu CHOP jedoch mit einem deutlich höheren Aufwand verbunden ist, ist die Gabe von R-EPOCH kein Standard.

Bei hohem IPI können intensivere Protokolle wie R-CHOEP (R-CHOP plus Etoposid) über 8 Zyklen erwogen werden.

Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie von Pat. mit DLBCL findet sich in der Onkopedia-Leitlinie Diffuses großzelliges B-Zell Lymphom (DLBCL) sowie in den hierzu gehörigen Dokumenten Zulassungsstatus und Medikamentöse Tumortherapie.

4.1.3.2ZNS-Prophylaxe

Zur Frage einer ZNS-Prophylaxe bei HIV-DLBCL gibt es kein international einheitliches Vorgehen. Bei HIV-negativen DLBCL ist das Risiko für ein ZNS-Rezidiv hoch (10,2% ZNS-Rezidive nach 2 Jahren), wenn mindestens 4 der folgenden 6 Faktoren vorliegen [42]:

  • Befall der Nieren und/oder Nebennieren

  • Alter > 60 Jahre

  • LDH > Normwert

  • ECOG PS > 1

  • Stadium III/IV

  • > 1 Extranodalbefall.

Bei Pat. mit hohem Risiko für ein ZNS-Rezidiv kann eine ZNS-Prophylaxe erfolgen. Allerdings gibt es hierzu keine Daten aus kontrollierten Studien. Zudem gibt es auch im HIV-negativen Setting für eine medikamentöse ZNS-Prophylaxe z.B. mit hochdosiertem Methotrexat keine eindeutige Evidenz (siehe auch Onkopedia-Leitlinie DLBCL) [43- 45].

Bei manifestem leptomeningealem Befall ist eine i.th. Therapie mit liposomalem Cytarabin ähnlich wirksam wie eine Standardtherapie mit i.th. MTX und Cytarabin [46].

4.1.4Burkitt Lymphom (BL)

Analog zum Vorgehen bei nicht-HIV-Infizierten werden auch bei HIV-assoziierten BL dosisintensive Therapien wie das B-ALL-Protokoll der Deutschen ALL-Studiengruppe (GMALL) mit Erfolg eingesetzt [47, 48]. In einer gemeinsamen Auswertung prospektiv erhobener Daten aus Spanien und Deutschland führte der Einsatz des B-ALL Protokolls zu einer CR-Rate von 80% und einem 4-Jahresüberleben von 72%, allerdings auch zu einer 11%igen Todesfallrate in der Induktion [48]. Die Lymphom-bedingte Mortalität unterscheidet sich zwischen HIV-positiven und HIV-negativen Pat. nicht [47]. Andere dosisintensive Protokolle wie CODOX-M/IVAC (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, HD-Methotrexat, Ifosfamid, Etoposid, HD-Cytarabin) oder die französischen LMB-Regime sind ebenfalls sehr effektiv mit Überlebensraten nach 2 Jahren von 69% bzw. 87% [49, 50]. In einer Studie lag das 3-Jahres-OS mit CODOX-M/IVAC allerdings nur bei 52% [51]. Da unter dem B-ALL-Protokoll bei HIV-Infizierten häufiger schwerwiegende Infektionen und Mukositiden auftreten, sollten Betroffene in erfahrenen Zentren mit engmaschiger Überwachung und einer breiten Supportivtherapie behandelt werden.

Eine weniger intensive Therapie mit DA-EPOCH-R führte in einer multizentrischen Studie zu einem Gesamtüberleben nach ca. 6 Jahren von 87% [52]. 25% der 113 eingeschlossenen Pat. waren HIV-infiziert, der Anteil derer mit Hochrisikokriterien wie Befall des Knochenmarks oder des ZNS war jedoch geringer als in Studien mit dosisintensiven Regimen. Zudem zeigte sich in einer retrospektiven Studie mit 249 neu diagnostizierten HIV-BL unabhängig von Risikofaktoren ein signifikanter Vorteil im 3-Jahres-progressionsfreien Überleben (PFS) zugunsten des intensiven CODOX/M-IVAC-Regimes im Vergleich zu EPOCH (HR 2,1; P = 0,02; bei ZNS-Befall HR 4,07; P = 0,03) [53]. Auch im Gesamtüberleben (OS) ergab sich ein numerisch klarer Vorteil für das dosisintensive Regime von 78 % vs. 61 %, der sich in der multivariaten Analyse auch als signifikant erwies (aHR 0.44, P = .007). Der Unterschied im PFS und OS war bei Vorliegen eines ZNS-Befalls besonders deutlich (3-Jahres-PFS und -OS jeweils 75 % unter CODOX-M/IVAC vs. 33 % bzw. 48 % unter EPOCH). Die ZNS-Rezidivrate betrug unter CODOX-M/IVAC 2 % im Vergleich zu 16 % unter EPOCH (p = 0,046) [53].

Zusammenfassend sollte bei HIV-BL das B-ALL-Protokoll zum Einsatz kommen [54]. Für nicht B-ALL-Protokoll-fähige Pat. steht mit DA-EPOCH-R jedoch ein effektives Regime zu Verfügung [55]. In großen Kohortenstudien zeigen sich keine Unterschiede mehr in den Überlebensraten zwischen HIV-DLBCL und HIV-BL [13, 56].

4.1.5Plasmoblastische Lymphome (PBL)

HIV-PBL sind eine seltene und aggressive Lymphomentität [14]. Allerdings gibt es Hinweise darauf, dass sich die Prognose der Betroffenen in den letzten 10-15 Jahren verbessert hat. Während das mediane Überleben von 18 männlichen Pat. mit HIV-PBL in einer früheren Auswertung der deutschen prospektiven Kohortenstudie lediglich 4 Monate betrug [57], liegt das 2-Jahres-OS in einer aktuellen Auswertung bei 61.9% mit einem medianen Überleben von 7.3 Jahren [13]. Auch in einer italienischen Studie betragen PFS und OS nach 3 Jahren 65.6 bzw. 83.3% [58]. Da der Einsatz intensiverer Protokolle im retrospektiven Vergleich nicht zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebenszeit geführt hat, werden im Regelfall 6-8 Zyklen CHOP verabreicht [14, 59].

Durch eine primäre konsolidierende Hochdosischemotherapie (HDCT) mit autologer Stammzelltransplantation (ASCT) wurden in einer kleinen Fallserie bei 4 von 5 Pat. anhaltende Remissionen erreicht [58], ohne dass sich aus dieser Beobachtung eine klare Empfehlung ergibt.

Durchaus vielversprechend ist der Einbezug von Bortezomib [60]. Eine Therapie mit Bortezomib-EPOCH führte in einer kleinen retrospektiven Serie von 6 Pat. zu einem medianen Überleben von 53 Monaten [61]. Zusammenfassend sind 6 Zyklen Bortezomib-CH(O)P oder Bortezomib-EPOCH sinnvolle Optionen. Allerdings ist Bortezomib für die Therapie von PBL nicht zugelassen. Bei Vorliegen eines guten Allgemeinzustands und einer stabilen Immunsituation kann auf Basis einer Einzelfallentscheidung eine konsolidierende HDCT mit ASCT angeschlossen werden.

4.1.6Primäre Erguss-Lymphome (PEL)

PEL zeigen einen aggressiven Verlauf mit ungünstiger Prognose [62]. Unterschieden wird eine klassische Variante, die sich in Form von Körperhöhlenergüssen manifestiert, von einer soliden Variante mit nodalen und extranodalen Manifestationen. Am häufigsten werden CHOP bzw. CHOP-ähnliche Protokolle eingesetzt. Die CR-Raten lagen kleinen Fallserien und retrospektiven Studien zufolge zwischen 43% und 57% bei einem medianen Gesamtüberleben von 6 Monaten [62, 63]. In der Deutschen Lymphom-Kohorte erreichten lediglich 2 von 13 Pat. (15%) eine anhaltende Remission [13]. Etwas besser sind die Ergebnisse einer retrospektiven Studie aus Frankreich, in der bei 32 von 45 CHOP/CHOP-like behandelten Fällen von HIV-PEL auch Hochdosis-Methotrexat (HD-MTX) gegeben worden war [64]. Die CR-Rate und 5-Jahres-Überlebens-Wahrscheinlichkeit betrugen 62% bzw. 43% in der klassischen sowie 41% bzw. 39% in der extracavitären Gruppe. Wegen ergussbedingt möglicher Verzögerung der MTX-Clearance sollte MTX jedoch eher zurückhaltend eingesetzt werden. Die Kombination von Bortezomib mit Chemotherapie führte in einer Serie von 4 betroffenen Männern zu anhaltenden Remissionen nach einer Nachbeobachtungszeit von 4, 12, 63 und 100 Monaten [65]. Unter modifiziertem EPOCH lag die CR-Rate in einer Studie bei 43% [66].

Zusammenfassend ist eine Standardtherapie nicht definiert, Therapie der Wahl ist eine Chemotherapie mit CHOP oder EPOCH, gegebenenfalls unter Zugabe von Bortezomib (cave off-label).

4.1.7Multizentrischer Morbus Castleman (MCD)

Der HIV-assoziierte MCD zählt nicht zu den malignen Lymphomen, ist aber eine maligne lymphoproliferative Erkrankung mit variablen Verläufen und, sofern unbehandelt, hoher Mortalität [67, 68]. Es besteht eine annähernd 100%ige Assoziation mit HHV-8. Die Inzidenz des HIV-MCD korreliert nicht mit der CD4-Zellzahl oder dem Einsatz von cART. Eine Mono-Therapie mit Rituximab führte in prospektiven Studien zu Ansprechraten von 67 - 71%, einem 2-Jahresüberleben von 92 - 95% [67, 69] und 5-Jahresüberleben von 88% [70]. Zu beachten ist, dass unter Rituximab Kaposi-Sarkome reaktiviert werden können. In einer retrospektiven Studie mit 52 HIV-MCD führte eine Therapie mit Rituximab alleine oder in Kombination mit Chemotherapie zu einem signifikanten Überlebensvorteil gegenüber einer alleinigen Chemotherapie [71]. Bei schlechtem PS und einer Organbeteiligung als Ausdruck einer fortgeschrittenen Erkrankung sollte eine Rituximab-haltige Chemotherapie erwogen werden [68]. In kleinen Serien haben sich CHOP(+R) oder Etoposid (100 mg/m2 wöchentlich x 4) (+R) als effektiv erwiesen.

Rezidive sind häufig, lassen sich aber auch wiederholt gut mit Rituximab behandeln [70]. Der für die Therapie des idiopathischen MCD zugelassene Anti-IL-6 Antikörper Siltuximab wurde in der Zulassungsstudie nur an HHV8-negativen Pat. untersucht, da virales IL-6 wahrscheinlich nicht gebunden wird. Hierfür spricht auch, dass eine Therapie mit dem IL-6-Rezeptor Antikörper Tocilizumab zwei Fallberichten zufolge nur zu einer vorübergehenden klinischen Besserung mit Rezidiven nach 15 bzw. 22 Wochen geführt hatte [72] (siehe auch Onkopedia Leitlinie Morbus Castleman).

4.1.8Primäre ZNS-Lymphome (PCNSL)

Die Inzidenz primärer AIDS-assoziierter PCNSL korreliert mit dem Grad der CD4-Zell Depletion und ist seit Einführung der cART deutlich zurückgegangen [54, 73].

Wegen der Spättoxizität einer Ganzhirnbestrahlung sollte diese früher gängige Option vermieden werden und die Therapie in einer HD-MTX-basierten Chemotherapie plus obligater cART bestehen. Dieses Vorgehen (HD-MTX ± weitere Zytostatika + Rituximab) führte in einer retrospektiven Serie bei 13 von 20 Patienten (65%) zu anhaltender Lymphomfreiheit [74]. In einer kleinen prospektiven Studie mit 12 HIV-PCNSL erwies sich die Kombination aus Rituximab und HD-MTX als effektiv mit anhaltender CR in 67% der Fälle [75], von denen ein Patient mit Niereninsuffizienz Temozolamid anstelle von HD-MTX erhalten hatte und einer anderer nach Erreichen einer PR mit einer Kombination aus HD-MTX und HD-AraC erfolgreich behandelt wurde. In erfahrenen Zentren können Pat. in gutem AZ auch eine konsolidierenden HDCT mit ASCT erhalten, die in Einzelfällen zu anhaltenden Remissionen geführt hat [76].

4.1.9Hodgkin Lymphom

Die höchsten Inzidenzraten werden bei CD4-Zellen zwischen 50/µl und 199/µl beobachtet und der Diagnose geht ein Abfall der CD4-Zellen innerhalb der vorherigen 12 Monate voraus [77]. In einer neueren Studie war das Risiko für die Entwicklung eines HL bei HIV-Infizierten mit CD4-Zellen von 100-200/µl um den Faktor 6.3 erhöht gegenüber solchen mit CD4-Zellen > 500µl [10]. Inzidenz und Prävalenz des HIV-HL haben seit Einführung der cART eher zugenommen [4, 8, 78], während sich die Prognose deutlich gebessert hat [79]. Fortgeschrittene Stadien liegen in 66 - 80% der Fälle vor [27,80-82]. Ein hohes metabolisches Tumorvolumen bei Diagnose ist prognostisch ungünstig [83].

Eine Stadien-adaptierte Therapie des HIV-HL führte in einer prospektiven Studie zu CR-Raten von 96% bei frühen, 100% bei intermediären und 86% bei fortgeschrittenen Stadien. Das Gesamtüberleben nach 2 Jahren betrug je nach Stadium 96%, 100%, und 87% [27]. Ein Langzeit-Follow-Up dieser Studie ergab OS-Raten nach 10 Jahren von 96%, 85% bzw. 76% [84].

In drei vergleichenden Kohortenstudien ergaben sich unter Therapie mit ABVD in Bezug auf den HIV-Status keine Unterschiede mehr in den Überlebenszeiten [80- 82]. Die Kombination von Brentuximab und AVD wird gegenwärtig in einer Phase II Studie geprüft [85]. Auch wenn retrospektive Daten einen hohen negativ-prädiktiven Wert eines nach 2 oder 3 Zyklen ABVD erfolgten Interim-PETs nahelegen [86], kann eine PET-adaptierte Therapiestrategie in der Behandlungsroutine wegen der hierfür noch unzureichenden Evidenz nicht empfohlen werden [87].

Standardtherapie des HIV-HL in frühen Stadien sind 2 Zyklen ABVD gefolgt von einer involved-site (IF) Bestrahlung mit 20 Gy [27, 88]. In intermediären Stadien sollten 4 Zyklen ABVD gefolgt von 30 Gy IF-Strahlentherapie, in fortgeschrittenen Stadien 6-8 Zyklen ABVD oder 6 Zyklen BEACOPP-basis eingesetzt werden [27]. Zum Einsatz von BEACOPP eskaliert gibt es bei HIV-Infizierten keine aussagekräftigen Daten.

Eine ausführlichere Darstellung der Empfehlungen zu Diagnostik und Therapie findet sich in der Onkopedia Hodgkin Lymphom.

4.1.10Rezidivtherapie

Die Rezidivrate von Pat. mit AIDS-Lymphomen in erster CR beträgt in der Deutschen Lymphomkohorte 11,4% [89]. Standardtherapie bei Chemotherapie-sensitivem Rezidiv eines aggressiven B-Zell Lymphoms oder eines HL ist eine Salvage-Chemotherapie gefolgt von einer HDCT mit ASCT [90, 91]. Suffiziente Stammzell-Mobilisierungen sind meist problemlos durchführbar. In einer prospektiven Phase II Studie bei Pat. mit chemosensitivem Rezidiv oder Erkrankungspersistenz nach Primärtherapie führte die HDCT mit BEAM gefolgt von einer ASCT zu einem 1-Jahres-Überleben von 87% bei einer Therapie-assoziierten Mortalität (TRM) von 5.2% [91]. In vergleichenden retrospektiven Studien zeigte sich kein signifikanter Unterschied im erkrankungsfreien Überleben und Gesamtüberleben zwischen Pat. mit oder ohne HIV-Infektion [92].

Der Erfolg einer HDCT wird im Wesentlichen durch Lymphom-assoziierte Faktoren wie Zahl der Vortherapien oder Chemosensitivität der Erkrankung und weniger durch die HIV-Infektion bestimmt. Allerdings ist die nicht rezidivbedingte Mortalität (NRM) bei HIV-Infizierten mit 8 - 9% höher als im HIV-negativen Setting. In der letzten Analyse der EBMT waren 65% der Todesfälle infektionsbedingt [93].

Werden HIV-Infizierte mit Rezidiv eines aggressiven B-Zell-Lymphoms oder HL als nicht-transplantabel eingeschätzt oder handelt es sich um spätere Rezidive, sollte auf Salvage-Regime zurückgegriffen werden, die im HIV-negativen Setting etabliert sind.

Mittlerweile gibt es einige Fallberichte zur erfolgreichen Therapie mit CAR-T-Zellen, die HIV-Infizierten nicht grundsätzlich vorenthalten werden sollte [94].

5Verlaufskontrolle und Nachsorge

5.1Nachsorge

Die Nachsorge sollte sich nach den für HIV-negative Lymphom-Pat. entwickelten Empfehlungen richten.

Es gibt bisher keinen Hinweis auf eine erhöhte Infektionsrate durch SARS-CoV-2 bei Personen mit HIV im Vergleich zu HIV-negativen Personen. Die Therapie von COVID-19 sollte sich nicht von der Behandlung der Allgemeinbevölkerung unterscheiden [95]. Eine ausführliche Darstellung der Therapie findet sich in der Onkopedia-LL zur Coronavirus-Infektion.

6[Kapitel nicht relevant]

7[Kapitel nicht relevant]

8[Kapitel nicht relevant]

9Literatur

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10[Kapitel nicht relevant]

11[Kapitel nicht relevant]

12[Kapitel nicht relevant]

13[Kapitel nicht relevant]

14[Kapitel nicht relevant]

15Anschriften der Verfasser

Ao. Univ. Prof. Dr. Alexander Egle
Landeskrankenhaus Salzburg
3. Med. Universitätsklinik für Hämatologie
Müllnerhauptstr. 48
A-5020 Salzburg
Prof. Dr. med. Manfred Hensel
Mannheimer Onkologie Praxis
Q5, 14-22
68161 Mannheim
Prof. Dr. med. Marcus Hentrich
Rotkreuzklinikum München gGmbH
III. Medizinische Abteilung -
Hämatologie und Onkologie
Nymphenburger Str. 163
80634 München
PD Dr. Christian Hoffmann
ICH Stadtmitte
Adam · Hansen · Hoffmann · Sabranski · Schewe
Glockengießerwall 1
20095 Hamburg
Prof. Dr. med. Kai Hübel
Universitätsklinikum Köln
Klinik I für Innere Medizin
Kerpener Str. 62
50937 Köln
Dr. med. Franz A. Mosthaf
Gemeinschaftspraxis für
Hämatologie, Onkologie und Infektiologie
Zentrum für ambulante Onkologie
Kriegsstr. 236
76135 Karlsruhe
Dr. Markus Müller
St.-Joseph Krankenhaus Berlin
Klinik für Infektiologie
Wüsthoffstr. 15
12101 Berlin
Prof. Dr. med. Davide Rossi
Ospedale Regionale di Bellinzona e Valli
Istituto Oncologico della Svizzera Italiana
Laboratorio di ematologia EOLAB
CH-6500 Bellinzona
Dr. med. Jan Michael Siehl
Onkologie Seestrasse
Seestr. 64
13347 Berlin
PD Dr. Christoph Wyen
MVZ II des Universitätsklinikums Köln
Infektiologie
Infektionsambulanz
Kerpener Str. 62
50937 Köln

16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

Autor*in Anstellung1 Beratung / Gutachten2 Aktien / Fonds3 Patent / Urheberrecht / Lizenz4 Honorare5 Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 Andere finanzielle Beziehungen7 Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8
Egle, Alexander
Universitätsklinikum Salzburg - Salzburger Landeskliniken GesmbH
Ja
Advisory Board (Astra Zeneca, Abbvie, Janssen, Roche)
Nein
Nein
Ja
Vortragshonorare (Astra Zeneca, Abbvie, Janssen, Novartis, Roche)
Nein
Nein
Nein
Hensel, Manfred
Mannheimer Onkologie Praxis
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Hentrich, Marcus
Rotkreuzklinikum München
Ja
Mitwirkung an Advisory Boards von EusaPharma und Takeda
Nein
Nein
Ja
Vortragstätigkeit für EusaPharma und Gilead
Nein
Nein
Nein
Hoffmann, Christian
Selbstständig
Ja
Gilead Sciences, MSD, Viiv Healthcare, Eusa Pharm, Janssen-Cilag
Nein
Nein
Ja
Gilead Sciences, MSD, Viiv Healthcare, Eusa Pharm, Janssen-Cilag
Ja
Gilead Sciences, MSD, Viiv Healthcare, Eusa Pharm, Janssen-Cilag
Nein
Nein
Hübel, Kai
Universitätsklinik Köln
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Mosthaf, Franz A.
selbständig
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Müller, Markus Eine Erklärung liegt noch nicht vor
Rossi, Davide
Ospedale Regionale di Bellinzona
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Siehl, Jan Michael
PD Dr. Alexander Schmittel Onkologie Seestrasse Seestrasse 64 13347 Berlin
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Wyen, Christoph
Eigene Praxis
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
Nein
1 - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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