Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist mit rund 6.000 in den Krebsregistern erfassten Neuerkrankungen pro Jahr der häufigste maligne Tumor der Leber in Deutschland. Rund drei Viertel der Fälle betreffen Männer. Laut Todesursachsenstatistik sind in den letzten Jahren etwa 4.300 Sterbefälle pro Jahr auf das HCC zurückzuführen. Die altersstandardisierten Neuerkrankungs- und Sterberaten sind bei den Männern zuletzt leicht rückläufig, bei den Frauen dagegen unverändert (Abbildung 1).

Das mittlere Erkrankungsalter (Median) beträgt bei Männern 71, bei Frauen 74 Jahre. Abbildung 2 zeigt die aktuellen Inzidenzraten in Deutschland nach Alter und Geschlecht.

Das mediane Überleben lag zuletzt (2016-2020) für unter 60-jährige bei 13 Monaten, für 60 bis 74- jährige bei 12 Monaten und für über 75-jährige bei 8 Monaten. Die relativen Überlebensraten, die das beobachtete Überleben in ein Verhältnis zum Überleben in der Allgemeinbevölkerung gleichen Alters und Geschlechts setzen, liegen nach 5 Jahren bei 20% und nach 10 Jahren bei 13%. Das relative 5-Jahres-Überleben hat sich damit in den letzten 10 Jahren um etwa 5 Prozentpunkte erhöht.

Nach den epidemiologischen Daten von GLOBOCAN wurden 2020 weltweit 905.700 Neudiagnosen von primärem Leberkrebs und 830.200 Todesfälle jährlich registriert [70], wobei hier die Cholangiokarzinome eingeschlossen sind. Die Inzidenz ist global in den letzten Jahren ansteigend. Bis zu 80% der globalen Erkrankungsfälle betreffen süd-ostasiatische Länder und Länder des afrikanischen Kontinents südlich der Sahara. Hier spielt die hohe Inzidenz einer chronischen Hepatitis-B-Virusinfektion eine entscheidende Rolle.

Als wichtigster Risikofaktor für die Entstehung eines HCC gilt die Leberzirrhose, in Deutschland vor allem auf Grund eines übermäßigen Alkoholkonsums und/oder einer chronischen Hepatitis C. Das jährliche Risiko der HCC-Entwicklung bei bestehender Leberzirrhose beträgt 2,5% pro Jahr [12]. Diese Rate variiert jedoch mit der Ursache und beträgt bei Hepatitis B-bedingter Zirrhose 2% und bei Hepatitis C-bedingter Zirrhose 3-8%. Bei nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (MASLD, bisher als NAFLD bezeichnet) und bei nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (MASH, bisher NASH) werden Raten von 0,004% bis 7,6% angegeben [94].

Bei chronischer Hepatitis B bzw. C sowie bei MASLD besteht das Risiko der HCC-Entwicklung auch ohne Zirrhose und liegt bei 0,12% bzw. 1,3%.

Die zugrunde liegenden Risikofaktoren für primäre Leberzellkarzinome sind weltweit stark unterschiedlich [31]. So findet sich Alkoholkonsum als Ursache in Westeuropa bei 32%, in Osteuropa bei 53%, in Nordafrika und im mittleren Osten jedoch nur bei 13% der Betroffenen. In Lateinamerika und in Westafrika dominiert die chronische Hepatitis B mit jeweils 45%, während in Westeuropa, Nordafrika und im mittleren Osten die chronische Hepatitis C mit jeweils 44% und im asiatisch-pazifischen Raum gar mit 55% Hauptursache des HCC ist. MASH und MASLD sind in Europa, aber auch in den USA und China deutlich zunehmend als Auslöser von Leberzirrhose und HCC [61, 94].

Bei Pat. mit Hämochromatose besteht im Vergleich zu Patientinnnen und Patienten (Pat.) mit anderen Formen der chronischen Lebererkrankung ein um den Faktor 1,8 erhöhtes HCC-Risiko [28].

Neben ernährungs- und infektionsbedingten Ursachen spielen genetische Polymorphismen in der Keimbahn eine Rolle für das Risiko einer HCC-Entstehung. So sind die Phospholipase-PNPLA3-Variante rs738409 und die TM6SF2-Variante rs58542926 bei Pat. mit alkoholbedingter Leberzirrhose mit einem erhöhten HCC-Risiko assoziiert. Ein Polymorphismus im Locus rs2242652(A) der Telomerase-reversen-Transkriptase TERT ist hingegen mit einer relativen Protektion gegen eine HCC-Entwicklung verbunden [87, 12]. Für die Abschätzung des Risikos, dass in einer MASH/MASLD Situation ein HCC entsteht sind verschiedene polygene Risiko-Scores entwickelt worden [8, 52], welche in Abhängigkeit der Genese der Leberschädigung und der jeweils untersuchten Population (asiatisch vs. nicht-asiatisch) die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung eines HCC aus einer Zirrhose beschrieben können.

Als molekularpathogenetische Treiber der HCC-Entstehung gelten TP53, TERT und die Aktivierung des hepatischen WNT-Signalwegs [74, 87].

Entscheidende Maßnahmen zur Reduktion des HCC-Risikos in westeuropäischen Ländern sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Zur Früherkennung eines HCC werden regelmäßige Kontrolluntersuchungen bei Pat. mit fortgeschrittener Leberfibrose, wie etwa bei chronischer HCV-Infektion oder MASLD, sowie bei Pat. mit seltenen prädisponierenden hereditären Erkrankungen wie akuter intermittierender Porphyrie, hereditärer Hämochromatose, Glykogenspeicherkrankheit, Morbus Gaucher oder Tyrosinämie Typ I empfohlen [3].

Bei Pat. mit Leberzirrhose wird ein HCC-Screeningprogramm mit qualifizierter Sonographie ± AFP-Bestimmung alle 6 Monate empfohlen. Die regelmäßige Bestimmung des AFP-Wertes erscheint sinnvoll, da APF-Werte ≥ 20 ng/mL mit einer Sensitivität von 49-71% und einer Spezifität von 49-86% ein HCC < 5 cm anzeigen [80]. Gleichzeitig zeigte eine retrospektive koreansche Analyse von mehr als 185.000 HCC-Pat., dass die regelmäßige AFP Bestimmung das Überleben verbesserte [56]. Dieser Effekt war bei Hepatitis B erkrankten besonders groß.

Eine randomisierte Studie zeigte eine Verbesserung der Früherkennung von HCC sowie der Operabilität und des Gesamtüberlebens durch Screening [95], die Ergebnisse wurden in einer Metaanalyse von 59 Studien mit 145.396 Pat. bestätigt [78]. Durch eine strukturierte Vorsorge bei Pat. mit Leberzirrhose konnten fast doppelt so viele Pat. in einem frühen HCC Stadium (HR 1.83) erkannt und in kurativer Zielsetzung (HR 1,83) behandelt werden. Dies wirkte sich auch auf das Überleben (HR für OS 0,67) signifikant aus [78].

Bei Pat. mit Hämochromatose kann ein HCC auch ohne Zirrhose entstehen, sodass ein Screening empfohlen wird, sobald das Ausmaß der Leberfibrose einen bestimmten Schweregrad (METAVIR F3, Ishak Stadium 4-5) erreicht hat [24].

Einen Sonderfall stellen Pat. mit einer chronischer Hepatitis B und nicht-zirrhotischer Leber dar. Hier wurde mit dem PAGE-B Score für kaukasische Pat. ein Prognostikator validiert [57] (Tabelle 2). Ein PAGE-B Score von <10 hatte dabei einen negativen Vorhersagewert für das Auftreten eines HCC in den nächsten 5 Jahre von 99%. Für Pat. mit HBsAg positiver Hepatitis B mit Zirrhose empfehlen die AASLD Leitlinien eine Ultraschall und AFP Untersuchung alle 6 Monate.

Diagnostische Kategorien der Diagnosesicherung durch Bildgebung mittels dynamischer MRT nach dem Liver Imaging and Reporting System (LI-RADS) umfassen die Tumorgröße, die Kontrastmitteldynamik (arterielle und Auswaschphase), das Kapselenhancement und die Wachstumsdynamik (≥ 50% Zunahme in ≤ 6 Monaten, ≥ 100% Zunahme in > 6 Monaten, neue Raumforderung ≥ 10 mm). Diese Kriterien resultieren in den LI-RADS-Kategorien [38], welche aktuell in der revidierten Fassung (revised LI-RASD oder rLI-RADS angewendet werden [34].

Trotz der hohen diagnostischen Treffsicherheit ergeben sich jedoch ca. 9% falsch-negative Beurteilungen bei alleiniger bildgebender Diagnostik [18], so dass insbesondere in der palliativen Situation eine histologische Sicherung empfohlen wird.

Die histopathologische Typisierung des HCC soll sich nach der aktuellen WHO-Klassifikation (zuletzt von 2019) richten [51], wofür eine Biopsie erforderlich ist. Die Diagnose erfolgt anhand definierter histomorpholgischer Kriterien der hepatozellulärer Differenzierung (trabekuläres Wachstum, Galleproduktion, mittelgroße bis große Zellen mit runden Kernen und prominenten Nukleolen) und der Malignität (Architekturstörung mit Reduktion des Retikulinfasergerüstes, nukleäre Atypien, vaskuläre Invasion). Spezielle Subytpen (stetaohepatitisch, klarzellig, makrotrabekulär, szirrhös, neutrophilenreich, lymphozytenreich, chromophob, fibrolamellär) können anhand der charakteristischen Morphologie, teilweise der molekularen Veränderungen (beispielweise DNAJB1-PRKACA Fusion beim fibrolamellären HCC) und des Aspektes des nicht-tumorösen Lebereparenchyms identifiziert werden. Die immunhistochemische Expression von Arginase-1 und HepPar1 ist hilfreich in der Unterscheidung von nicht hepatozellulären Tumoren, beispielsweise Metastasen, und in der Bestimmung der Liniendifferenzierung bei kombinierten HCC-Cholangiokarzinomen. Besonders herausfordernd in der Biopsie ist die Unterscheidung des hochdifferenzierten HCC von gutartigen, präinvasiven und frühen hepatozellulären Läsionen. Dazu gehören die Fokale Noduläre Hyperplasie (FNH), das hepatozelluläre Adenom, die dysplastischen Knoten, das frühe HCC (<2 cm Durchmesser, hochdifferenziert, nicht umkapselt) und das kleine, progrediente HCC, bei dem intra- und extrahepatische Metastasen auftreten können [35]. Hierbei kann ein immunhistochemisches Panel mit den Antikörpern Glypican-3, HSP70 und Glutaminsynthetase hilfreich sein [87]. Bei Positivität von ≥ 2 dieser Marker besteht eine Spezifität von 100% für die HCC-Diagnose [22, 82]. Der Nachweis von Mutationen in hTERT-Promotor unterstützt ebenfalls die HCC Diagnose.

Der histopathologische Befund eines Resektats oder Explantats soll die Ausdehnung des Tumors (Staging) gemäß der aktuellen TNM-Klassifikation, seinen Typ und Differenzierungsgrad (Grading) und die Frage des Tumorgewebsnachweises am Resektatrand (R-Klassifikation) enthalten. Für eine standardisierte Befundung ist das Template der International Collaboration on Cancer Reporting (ICCR) zu empfehlen [58]. Das Grading hat eine prognostische Relevanz nach Resektion und Transplantation; ein dreistufiges System wird derzeit empfohlen.

Zur Behandlung des HCC ist aktuell (noch) keine molekulare Testung notwendig. Allerdings können molekularpathologische Methoden zur Bestimmung der Entität und Dignität zum Einsatz kommen. Die molekulare Testung zur Identifikation eventueller therapeutischer Zielstrukturen ist beim kurativ behandelbaren HCC kein Standard, kann aber als individueller Heilversuch oder für den Einschluss in Therapiestudien sinnvoll sein. Mögliche Angriffspunkte molekular zielgerichteter systemischer Therapien sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

Zur Unterstützung der Tumortypisierung und Dignitätsbestimmung von hepatozellulären Tumoren können molekularpathologische Methoden zum Einsatz kommen.

• Bei Untersuchungen an zellfreier DNA aus dem zirkulierenden Blut konnten in 92,2% molekulare Alterationen, und in 37% mögliche therapeutische Zielstrukturen (TSC1/2 18%, BRCA1/2 8% und PIK3CA 8%) nachgewiesen werden [19].

• Ein spezifisches Fusionstranskript (DNAJB1- PRKACA) ist pathognomonisch für ein fibrolamelläres HCC und wird auch als Angriffspunkt für eine molekular zielgerichtete Therapie evaluiert [4].

In der Regel findet sich bei molekularen Sequenzierungsverfahren beim HCC typischerweise eine niedrige bis mäßig erhöhte Tumormutationslast (TMB) mit durchschnittlich 2,9 Mut/Megabase, entsprechend etwa 40-60 kodierenden somatischen Mutationen. Rekurrente genetische Alterationen betreffen TERT-Promotormutationen (50–60%), TP53-Alterationen (20–40%), CTNNB1-Mutationen (15–40%) und ARID1A-Mutationen (10–20%) [87].

Die Aktivierung onkogener Signalwege (Wnt-TGFβ, PI3K-AKT-mTOR, RAS-MAPK, MET-Überexpression, IGF) ist häufig nachweisbar; ebenso eine FGF19/FGFR4-Überexpression [43] und erlaubt potentiell den zielgerichteten Einsatz von FGFR4-Inhibitoren.

Die Bestimmung des MSI/MMR-Status, der Tumormutationslast (TMB) oder der PD-L1-Expression sind für die Diagnostik des HCC bislang nicht als Routineparameter für die Primärdiagnostik etabliert. Der Einsatz immuntherapeutischer Behandlungsverfahren wird bislang nicht nach diesen Befunden stratifiziert (siehe Kapitel 6 Therapie). Die routinemäßige Untersuchung auf NTRK-Fusionen ist für die Primärdiagnostik ebenfalls nicht indiziert. Die Untersuchung dieser molekularpathologischen Alterationen kann aber im Kontext der Entscheidung über eine systemische Therapie nach Ausschöpfung der gesicherten Standardoptionen indiziert sein. Bei Vorliegen einer (sehr seltenen) NTRK-Fusion oder einer TMB > 10 Mutationen/Megabase kann auf bestehende tumoragnostische Zulassungen von Entrectinib oder Larotrectinib bzw. Pembrolizumab Bezug genommen werden.

Die Testung auf Keimbahnmutationen wird bislang nicht regulär empfohlen (NCCN 3.2024).

Das Staging eines HCCs soll ein kontrastmittelverstärktes CT des Thorax und des Abdomens beinhalten. Falls das kontrastverstärkte MRT das gesamte Abdomen diagnostisch abdeckt, soll lediglich eine native CT-Thorax ergänzt werden. Bezüglich der bildmorphologischen Tumoraspekte sollen bildgebende Analyseverfahren verwendet werden, die die Vaskularität berücksichtigen [3]. Für die Abklärung einer eventuellen Gefäßinfiltration, welche einen wichtigen prognostischen Faktor darstellt, wird ein mit Gadobutrol (Gadovist®) durchgeführtes kontrastmitelverstärktes MRT empfohlen. Im weiteren Verlauf wird ein leberspezifisches Kontrastmittel präferiert.

Das Staging dient der Festlegung der TNM-Formel, der daraus resultierenden Stadienzuordnung (aktuell gemäß AJCC 8th edition 2017), der Festlegung des Grading und des Fibrosegrades sowie der Ermittlung des BCLC-Stadiums nach den Barcelona-Kriterien [68] (Tabelle 5). Zur Beurteilung der Therapiemöglichkeiten ist die Festlegung der hepatischen Funktionsreserve bei Leberzirrhose nach dem Child-Pugh-Score erforderlich [62] (Tabelle 6). Die alleinige Fokusierung auf das BCLC-Stadium spiegelt bei der Therapieentscheidung nicht die aktuelle klinische Praxis wider. In mehrern Arbeiten konnte gezeigt werden, dass die Entscheidung des mulidiziplinären Tumorboard des jeweiligen Zentrums bzgl. der für den Pat. passenden Therapie bessere Erfolgraten haben kann als die alleinige BCLC gesteuerte Entscheidung [33, 47].

Die Indikation zur LTx besteht bei Ausschluss Makrogefäßinvasion, Ausschluss extrahepatischer Tumormanifestation und grundsätzlicher Eignung zur LTx. Die Zuteilung eines match-MELD durch Standardausnahme [88, 48] erfolgt anhand der Milan-Kriterien [49], wobei Tumoren unter 20 mm reseziert werden sollen und somit Milan-Kriterien durch UNOS T2 ersetzt wurden. Die statische Einteilung dient lediglich der Priorisierung auf der Warteliste.

Es zeigt sich zunehmend, dass die dynamischen Selektionskriterien (biological response, AFP-slope, G3, V+) besser geeignet sind als die statischen.

Zur Entscheidung über das adäquate Therapieverfahren sollen alle Pat. mit HCC in einer interdisziplinären Tumorkonferenz eines Zentrums mit Assoziation zu einem Lebertransplantationszentrum vorgestellt werden. Hier ist die Teilnahme fachkompetenter Vertreter(innen) aus den Disziplinen Radiologie (diagnostisch und interventionell), Strahlentherapie, Nuklearmedizin, Pathologie, Gastroenterologie/Hepatologie, Viszeralchirurgie und Hämatologie/Onkologie erforderlich. Zur korrekten Entscheidung müssen dabei ggf. der histopathologische Befund, der radiologische Befund, der Infektionsstatus (Hepatitis), die Tumorlast (Stadium und TNM-Formel nach UICC), BCLC-Stadium, die aktuellen Leberfunktionsparameter, der AFP-Wert, die Thrombozytenzahl, das Child-Pugh/ALBI-Stadium bei Leberzirrhose und der Allgemeinzustand (Karnofsky oder ECOG) vorliegen.

Bei Pat. mit einer chronischen HBV-Infektion und HCC ist eine leitliniengerechte antivirale Therapie indiziert. Hier sind Tenofovir und Entecavir als Standard etabliert. Die Indikation zur antiviralen Therapie gilt auch für Pat. mit einer chronischen HCV-Infektion und HCC, hier ggf. angepasst an den HCV-Genotyp und den entsprechenden Zulassungsstatus, wobei hier der Benefit bei Pat. mit weit fortgeschrittenem und nicht kurativ behandelbarem HCC noch nicht belegt ist [59]. In der kurativ intendierten Behandlung ist durch antivirale Therapie der HCV-Infektion eine Verbesserung des Gesamtüberlebens belegt [13].

Zur primären Entscheidungsfindung bei einem kurativ behandelbaren HCC wird die Einbeziehung eines Zentrums für Lebertransplantationen empfohlen. Dies gilt auch für Pat. mit resektablem HCC; insbesondere aber für Pat. mit nicht resektablem HCC bei Zirrhose innerhalb der Mailand-Kriterien (BCLC A), kann aber auch bei resektablem bzw. grenzwertig resektablem HCC in Zirrhose bei Erfüllung der Mailand-Kriterien [49] erfolgen [3] (siehe Tabelle 7). Die Indikation und Dringlichkeit zu einer Lebertransplantation muss daher schnellstmöglich in einerm Lebertransplantationszentrum getroffen werden. Die Transplantation kann auch ausserhalb der UNOS T2-Kriterien indiziert sein (siehe Tabelle 7). In Deutschland ist bei diesen Tumoren keine Listung mittels SE Kriterien möglich, so dass mit dem jeweiligen Transplantationszentrum andere Möglichkeiten der Listung evaluiert werden müssen (Lebendspende, Listung ohne SE Kriterien, Zentrumsangebote). Diese gilt insbesondere für Tumore, die sehr gut auf lokale und systemische Therapie angesprochen haben. Die Höhe des AFP-Wertes weist eine Korrelation mit dem Transplantationsergebnis auf [6] und ein AFP > 1.000 ng/ml wird in vielen Ländern als Kontraindikation einer Lebertransplantation betrachtet. Ein Abfall auf < 500 ng/ml durch eine lokale oder systemische Therapie führt zu einer Verbesserung der Prognose nach Transplantation [50].

Vergleicht man Pat., welche innerhalb der Mailand-Kriterien eine Lebertransplantation erhalten haben, mit denen, die erst nach einem Downstaging die Mailand-Kriterien erreicht haben, so ist das 10-Jahresüberleben und auch die Rate an Rezidiven vergleichbar (61,5% vs 52,1% bzw. 13,3% vs 20,6%) [81].

Bei einem rezidivfreiem Intervall von mehr als 2 Jahren darf, nach Richtlinie der Bundesärztekammer, ein de-novo HCC angenommen werden, wodurch sich die Indikation für eine LTx ergeben kann.

Nicht indiziert ist die Lebertransplantation bei extrahepatischen HCC-Manifestationen und/oder einer makrovaskulären Invasion der Lebergefäße.

Wird die Indikation zur Lebertransplantation gestellt, sollte ein Bridging mittels lokaler Ablation (s.u.), chirurgischer Resektion oder transarterieller Embolisation (s.u.) angestrebt werden. Die Indikation zu einer Bridging Therapie sollte immer in Absprache mit einem Transplantationszentrum getroffen werden.

Außerhalb von Studien sollen Pat. mit HCC nach Lebertransplantation nicht adjuvant systemisch behandelt werden. Die interdisziplinär zu entscheidende Weiterführung einer antiviralen Therapie bei HBV-/HCV-bedingtem HCC (s.o.) bleibt hiervon unbenommen.

Voraussetzung für eine primäre chirurgische Resektion ist die Möglichkeit der R0-Resektion. Zuvor sollte eine portale Hypertension (Splenomegalie, Ösophagusvarizen, Ascites, Thrombopenie), ggf. mittels Bestimmung des Wedgedrucks, ausgeschlossen werden.

Können nicht alle intrahepatischen HCC-Manifestationen R0-reseziert werden, ist prätherapeutisch über die Kombination mit lokal ablativen oder Embolisationsverfahren (s.u.) in kurativer Intention zu entscheiden.

Bei einem singulären HCC-Knoten <2 cm in Leberzirrhose mit funktioneller Resektabilität sollte eine Leberresektion erfolgen. In dieser Konstellation kann aber auch eine Lebertransplantation indiziert sein [5]. Bei Tumoren >2cm sollte eine individuelle Diskussion erfolgen in der die Lage des Tumors, die Tumorbiologie, das Rezidivrisiko und eine eventuelle Lebendspendeoption mit in die Entscheidung einfliessen sollen. Die Leberresektion kann offen oder minimalinvasiv durchgeführt werden. Wird die Resektion als Bridging zu einer geplanten Lebertransplantation vorgenommen, sollte sie minimal-invasiv erfolgen.

Wird eine neoadjuvante oder adjuvante Systemtherapie vor/nach R0-Resektion geplant, ist die Einbringung in klinische Studien zu empfehlen. Die aktuelle Datenlage hierzu ist wie folgt:

• Für die adjuvante Therapie konnte erstmals für die Therapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab im randomisierten Vergleich zu alleiniger Nachkontrolle (Phase-III-Studie IMbrave 050) eine signifikante Verbesserung des PFS (primärer Endpunkt) gezeigt werden [64]. Auch wenn die Studie nicht für OS gepowert war, zeigten die reifen OS Daten [93] keinen Vorteil der Therapie gegenüber der Nachkontrolle, so dass eventuell die Therapie mit Atezolizumab plus Bevacizumab nur als vorgezogene pallitiave Therapie zu diskutieren ist. Dies sollte im Gespräch mit den Pat. erörtert werden.

• Die neoadjuvante und postoperativ weitergeführte Immuntherapie mit Cemiplimab bei Pat. mit resektablem HCC ist bislang experimentell [46].

• Eine perioperative Systemtherapie mit Nivolumab oder Nivolumab plus Ipilimumab hat sich als sicher durchführbar erwiesen, histopathologisch wurde nach neoadjuvanter Gabe bei einzelnen Pat. ein deutliches Ansprechen (major pathological response) dokumentiert [36].

• Bei histopathologischem Nachweis einer Gefäßinfiltration (V1) ist eine Senkung der Rezidivrate (von 55,7% auf 40,1%) durch intraarterielle Chemotherapie mit FOLFOX nachgewiesen worden [41].

Im intermediärem Stadium sollte bei nicht resektablen Pat. zunächst die Indikation für intraaterielle Therapieverfahren geprüft werden. Als lokale Therapieverfahren stehen dabei die TACE und die SIRT zur Verfügung. Wenn bei Pat. durch diese Therapien ein gutes Ansprechen erreicht werden kann, können die Behandlungen bei Pat. mit guter Leberfunktion wiederholt eingesetzt werden [11, 86]. Die Entscheidung dazu soll im interdisziplinären Tumorboard getroffen werden und sollte nach zwei Behandlungen reevaluiert werden. Die beiden Verfahren wurden in zwei Meta-Analysen als gleichwertig ermittelt [10, 45, 16].

In den 2024 erstmals vorgestellten Ergebnissen der EMERALD-1-Studie zeigte sich bei 616 HCC-Pat. ein signifikanter Vorteil der Kombination von TACE mit Durvalumab und Bevacizumab im Vergleich mit TACE allein hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (HR 0,77, 95% CI 0,61-0,98, p=0,032), jedoch bislang ohne Vorteil im Gesamtüberleben [40]. Auch der randomisierte Vergleich von Lenvatinib + Pembrolizumab + TACE vs Placebo + TACE (LEAP-012) ergab bei 480 HCC-Pat. mit Child Pugh A in der Erstlinientherapie einen signifikanten PFS-Vorteil für die Kombinationstherapie (HR 0,66, 95% CI 0.51-0.84; p=0,0002), während auch hier noch keine reifen Daten zum Gesamtüberleben vorliegen [44].

Eine systemische medikamentöse Therapie unter Einsatz von Tyrosinkinaseinhibitoren (Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib oder Cabozantinib) oder Immuntherapeutika (Atezolizumab, Durvalumab, Pembrolizumab, Tislelizumab, Nivolumab, Ipilimumab, Tremelimumab) bzw. anti-angiogenetische Antikörper, Bevacizumab, Ramucirumab, teils in Kombinationstherapien) ist seit Publikation der Ergebnisse der SHARP-Studie [42] als Standard etabliert worden. Während in der SHARP-Studie der Vergleich von Sorafenib mit Placebo erfolgte, wurde in den nachfolgenden Studien der neue Therapieansatz jeweils gegen Sorafenib und/oder Lenvatinib als Kontrollarm verglichen. Ein randomisierter Vergleich mit Placebo erfolgte aus ethischen Gründen nicht mehr, allerdings auch kein randomisierter Vergleich neuerer Therapieverfahren gegeneinander, was die differenzierte Bewertung des Nutzens der zahlreichen neueren Therapieoptionen nicht erlaubt.

Prinzipiell ist bei Pat. bei denen das Lebertransplantationszentrum keine kurative Behandlungsoption sieht, mit einer Zirrhose im Stadium Child-Pugh A eine Behandlung mit Atezolizumab plus Bevacizumab, Durvalumab mit und ohne Tremelimumab sowie mit Sorafenib, Lenvatinib, Regorafenib, Cabozantinib und Ramucirumab möglich. Im Stadium Child-Pugh B liegen für Sorafenib Daten aus Beobachtungstudien vor sowie für Immuncheckpointinhibitoren aus kleineren Phase-2-Studien. In einer Meta-Analyse über bislang publizierte Berichte mit PD1-Antikörpern bei Pat. in diesem Stadium konnte insgesamt ein vertretbares Sicherheitsprofil für die Substanzen bestätigt werden, wenngleich mit höherer assoziierter Morbidität als bei Pat. mit Child Pugh A Leberzirrhose [89]. Dementsprechend kann bei selektierten Pat. mit Child-Pugh B in einem guten Allgemeinzustand (ECOG PS ≤ 1) auch eine systemische Therapie erwogen werden [3]. Bei Pat. mit Zirrhose-Stadium Child-Pugh C ist eine medikamentöse systemische HCC-Therapie nicht indiziert.

Eine Systemtherapie sollte nicht über den Zeitpunkt eines nachgewiesenen Therapieversagens fortgeführt werden, jedoch nach Beschluss einer interdisziplinären Tumorkonferenz bei entsprechender Indikation auf eine andere Systemtherapie umgestellt werden.

Sollte sich bei Pat. mit primär nicht kurativ angehbarem HCC ohne Fernmetastasen ein sehr gutes Ansprechen auf eine systemischen Tumortherapie zeigen, ist eine erneute Vorstellung im Tumorboard mit der Frage einer sekundären, potentiell kurativen, Therapie zu empfehlen [3].

Die aktuell verfügbaren Studienergebnisse zu den o.g. Substanzen zur systemischen Erstlinientherapie bei HCC lassen sich wie folgt zusammenfassen:

• Sorafenib zeigte im Vergleich zu Placebo eine Ansprechrate von 2,3%, ein progressionsfreies Überleben (PFS) von 4,9 vs. 4,1 Monaten und ein signifikant verbessertes Gesamtüberleben (OS) von 10,7 vs. 7,9 Monaten (HR 0,69; p<0,001) [42]. In den aktuellen Phase-III Studien in denen Sorafenib als Kontrollarm fungierte, konnte ein Überleben von 13 – 15 Monaten erreicht werden, was wahrscheinlich primär auf den Einsatz Evidenz-basierter Zweitlinientherapien zurückzuführen ist.

• Lenvatinib zeigte im Vergleich zu Sorafenib ein PFS von 7,4 vs. 3,7 Monaten und ein OS von 13,6 vs. 12,3 Monaten (HR 0,92) [39]. Ähnlich wie bei Sorafenib, konnte mit Lenvatinib in aktuelleren Phase-3 Studien ein Überleben von bis zu 20 Monaten erreicht werden.

• Unter der Kombination von Atezolizumab plus Bevacizumab vs. Sorafenib wurde ein Gesamtansprechen von 27,3 vs. 11,9%, ein PFS von 6,8 vs. 4,3 Monaten (HR 0,66; p<0,001) und ein 1-Jahres-OS von 67,2% vs. 54,6% beobachtet [26]. Die längere Nachbeobachtung ergab ein medianes OS von 19,2 vs. 13,4 Mo. (HR 0,65; p<0,001) [69]. Die Ergebnisse konnten auch unter praktischen „Real World“-Bedingungen reproduziert werden [29]. Aufgrund von potentiellen Blutungsnebenwirkungen sollten vor Beginn einer Therarpie mit Bevacizumab behandlungsbedürftige Ösophagusvarizen mittels ÖGD ausgeschlossen bzw. mittels Ligatur versorgt werden.

• Die Kombination von Tremelimumab und Durvalumab („STRIDE“ Schema) (HIMALAYA Studie) vs. Sorafenib ergab eine Ansprechrate von 20,1% vs. 5,1% (für das STRIDE Schema), ein PFS von 3,8 vs 4,1 Mo. (für Sorafenib) (HR 0,90 für STRIDE) und ein OS von 16,4 Mo. vs. 13,8 Mo. (HR 0,76; p=0,0008) [1].

• Die Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab (CheckMate-9DW Studie) getestet gegen Lenvatinib oder Sorafenib zeigte eine Ansprechrate von 36% vs. 13%, ein PFS von 7,5 Mo. vs. 7,5 Mo. (HR 0,72) und ein OS von 23,7 Mo. vs. 20,6 Mo (HR 0,79; p=0,018) [32, 21].

• Im Vergleich der Immuntherapie/TKI-Kombination von Atezolizumab plus Cabozantinib mit Sorafenib zeigte sich in der COSMIC Studie ein signifikant verlängertes PFS von 6,9 vs. 4,3 Mo. (HR 0,63; p= 0,0012), jedoch ein vergleichbares OS von 16,5 vs. 15,5 Mo. (HR 0,90; p=0,44) [91].

• Trotz der Unterschiede in den Studienergebnissen, die in erster Linie auf jeweils studienspezifischen Selektionsmerkmalen beruhen dürften, zeigen Meta-Analysen keinen signifikanten Unterschied zwischen den verschiedenen geprüften Kombinationstherapien [15, 30].

• In der Studie CARES-310 konnte mit Camrelizumab plus Rivoceranib (vormals Apatinib) gegen Sorafenib ein verbessertes PFS mit 5,6 vs. 3,7 Mo. (HR 0,52; p<0,0001) sowie deutlich längeres OS von 22,1 vs. 15,2 Mo. (HR 0,62; p<0,0001) erreicht werden. Insgesamt war mit dieser Kombination die Therapietoxizität erhöht, ohne das allerdings ein negativer Einfluss auf die Lebensqualität der Pat. zu beobachten war [63].

• Eine Erstlinientherapie mit einem Immuncheckpointinhibitor als Monotherapie ist nach derzeitiger Datenlage nicht überlegen gegenüber Sorafenib:

  • Durvalumab vs Sorafenib ([1]) – es besteht jedoch eine EMA-Zulassung für Durvalumab als Monotherapie zur HCC-Erstlinienbehandlung.

  • Tislelizumab vs Sorafenib [63]

  • Nivolumab vs Sorafenib [91]

    • Eine Rücknahme der zuvor beschleunigt erfolgten FDA-Zulassung von Nivolumab für diese Indikation erfolgte im Juli 2021.

• Die Kombination von Lenvatinib mit einer TACE hat in einer randomisierten Phase-III-Studie aus China im Vergleich zu Lenvatinib allein eine signifikante OS-Verbesserung (17,8 vs. 11,5 Mo.) und PFS-Verbesserung (10,6 vs 6,4 Mo.) sowie bessere Ansprechrate gemäß mRECIST (54,1% vs. 25,0%) bei Pat. im fortgeschrittenen Stadium gezeigt [60]. Der Einsatz von lokalen Therapien bei BCLC C gilt aber nicht als akzeptierter Standardoption [3] und sollte nur nach interdisziplinärer Diskussion im Tumorboard erfolgen.

• Die Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren ist nach den Ergebnissen der CATCH-IT-Studie bei Pat. mit einer HIV-Infektion mit vergleichbarer Effektivität und Sicherheit wie bei HIV-negativen Pat. einsetzbar [23].

Daraus ergibt sich für die systemische Erstlinientherapie bei nicht kurativ behandelbaren Pat. im Zirrhose-Stadium Child-Pugh A ohne Kontraindikationen die Empfehlung, primär die Kombination von Atezolizumab plus Bevacizumab oder Durvalumab plus Tremelimumab, jeweils bis zur radiologisch nachweisbaren Tumorprogression einzusetzen.

Bei Pat. mit Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber diesen Substanzen soll primär Lenvatinib oder Sorafenib als Monotherapie eingesetzt werden (siehe Abbildung 5).

Nach Versagen einer systemischen Erstlinientherapie sollte eine Zweitlinientherapie erfolgen. In Phase-3-Studien konnte die Wirksamkeit von Regorafenib, Cabozantinib und Ramucirumab nach Versagen einer Therapie mit Sorafenib gezeigt werden. Für Pat., die nicht mit Sorafenib behandelt worden sind, liegen formal bislang keine Phase-3-Daten vor, es wird aber insbesondere bei Pat. mit gut erhaltener Leberfunktion eine Therapie mit den zugelassenen Substanzen empfohlen. Bislang liegen keine randomisierte Vergleiche zwischen den TKIs in dieser Indikation vor.

Es besteht für keines der o.g. Immuntherapeutika (Atezolizumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Nivolumab, Ipilimumab, Tremelimumab) eine Zulassung für die Zweitlinientherapie nach TKI-Versagen. Sollte bei Pat. in der Erstlinie keine IO-basierte Therapie erfolgt sein (z.B. auf Grund von relativen Kontraindikationen), kann diese in der Therapiesequenz erwogen werden. Die bislang durchgeführten Studien ergaben die folgenden Resultate:

• In der Checkmate-040-Studie zeigte sich unter der Kombination von Nivolumab plus Ipilimumab nach Sorafenib-Vorbehandlung eine Ansprechrate von etwa 30% [90].

• Pembrolizumab als Monotherapie im randomisierten Vergleich zu Placebo führte zu einem PFS von 3,0 vs 2,8 Mo. und einem OS von 13,9 vs. 10,6 Mo. [27].

• Bei asiatischen Pat. nach Vorbehandlung mit Sorafenib oder einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie führte eine Pembrolizumab-Monotherapie im Vergleich zu Placebo zu einer Ansprechrate von 12,7% vs. 1,3%, einem PFS von 2,6 vs. 2,3 Mo. und einem OS von 14,6 vs. 13,0 Mo. [65].

Der VEGFR2-Inhibitor Ramucirumab ist jedoch als Monotherapie nach Sorafenib-Vorbehandlung für Pat. mit einem AFP-Wert von ≥ 400 ng/ml zugelassen. Während in dieser Indikation bei unselektierten Pat. im Vergleich zu Placebo kein signifikanter Benefit beobachtet wurde [97], konnte in einer Nachfolgestudie bei Pat. mit einem AFP-Ausgangswert ≥ 400 ng/ml ein signifikanter OS-Vorteil (8,5 vs. 7,3 Mo.) gezeigt werden. Das PFS war mit 2,8 vs. 1,6 Mo. ebenfalls signifikant verlängert [96].

Als Tyrosinkinaseinhibitoren stehen (nach Versagen von Sorafenib) Lenvatinib und Cabozantinib, Regorafenib und Ramucirumab (bei AFP ≥ 400ng/mL) und (nach Versagen von Lenvatinib) Sorafenib und Cabozantinib zur Verfügung (s. Abbildung 5 zur Sequenztherapie). Lenvatinib ist für die Zweitlinientherapie nach Sorafenib-Versagen nicht zugelasssen.

Auch für die Zweitlinientherapien gilt generell eine Beschränkung auf Pat. mit einem ausreichenden Allgemeinzustand (ECOG ≤ 1) und einem Zirrhose-Stadium Child-Pugh A, nur im selektierten Einzelfall ist eine solche Therapie bei Child-Pugh B zu diskutieren.

Experimentelle Therapieoptionen, die sich aus molekularpathologischen Befunden ableiten lassen, so etwa Dostarlimab bei MSI-H/dMMR, Selpercatinib bei Nachweis einer RET-Fusion, Larotrectinib oder Entrectinib bei (extrem seltenem) Nachweis einer NTRK-Fusion oder Pembrolizumab bzw. Nivolumab plus Ipilimumab bei erhöhter Tumormutationslast (NCCN 3.2024), sofern zuvor noch keine Immuncheckpointinhibition eingesetzt wurde, sind Einzelfallentscheidungen außerhalb gesicherter Therapiestandards, die von einem molekularen Tumorboard vorgeschlagen werden können.

Atezolizumab ist ein gegen PD-L1 gerichteter humanisierter IgG1-Antikörper und gehört zur Wirkstoffklasse der Immuncheckpointinhibitoren. Er ist zur Behandlung des hepatozellulären Karzinoms [27] in Kombination mit Bevacizumab sowie eines breiten Spektrums weiterer maligner Neoplasien zugelassen. Für den Einsatz beim HCC ist dabei kein Nachweis einer PD-L1-Expression gefordert. Wie bei anderen gegen PD1 oder PD-L1 gerichteten Immuncheckpointinhibitoren wurden in klinischen Studien immunvermittelte Nebenwirkungen wie Hepatitis, Pneumonitis, Kolitis, Endokrinopathien oder Hautreaktionen dokumentiert, sowie eine teils ausgeprägte Fatigue. Es besteht das Risiko der Exazerbation einer vorbestehenden Autoimmunerkrankung. Klinisch bedeutsame pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen wurden nicht beschrieben, bei vorausgehender Verabreichung immunsupprimierender Medikamente ist eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Atezolizumab zu erwarten.

Siehe Kapitel 7.13 Rivoceranib.

Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogenetisch wirksamer Antikörper gegen VEGF. Die Fachinformation zu Atezolizumab weist die Zulassung in Kombination mit Bevacizumab zur Erstlinientherapie des HCC aus, während in Fachinformationen zu den verschiedenen Bevacizumab-Präparaten diese Indikation fehlt. Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4), die bei mehr als 5% der Pat. in den Zulassungsstudien auftraten, waren Hypertonie und Proteinurie. Seltenere kritische Komplikationen sind arterielle thromboembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt. Der im Leitlinientext enthaltene Vermerk zum Blutungsrisiko bei Vorliegen von Ösophagusvarizen ist zu beachten.

Bevacizumab wird im Körper proteolytisch abgebaut. Die Elimination erfolgt weder über die Niere noch über die Leber. Eine relevante pharmakokinetische Beeinflussung der Wirkung von Bevacizumab durch andere Arzneistoffe ist daher unwahrscheinlich. Es wurden Fälle von mikroangiopathischer hämolytischer Anämie bei Pat. unter der Kombinationstherapie mit Bevacizumab und Sunitinib berichtet, auf die auch in der Fachinformation von Bevacizumab hingewiesen wird.

Cabozantinib ist ein Multikinase-Inhibitor. Neben den VEGFR1-, VEGFR2- und VEGFR3-Kinasen hemmt es auch AXL und MET. Cabozantinib ist für die Zweitlinienbehandlung nach Versagen von Sorafenib bei Leberzellkarzinom (verlängertes Gesamtüberleben im Vergleich zu Placebo) sowie bei Nierenzellkarzinom und differenziertem Schilddrüsenkarzinom zugelassen. In der Erstlinientherapie wurde in der Kombination mit Atezolizumab keine Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Sorafenib gefunden [92]. Die in größeren klinischen Studien am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen unter Cabozantinib-Monotherapie waren palmoplantare Erythrodysästhesie (17%), Hypertonie (16%), Diarrhoe (10%) und Fatigue (10%).

Cabozantinib weist eine sehr hohe Plasmaeiweißbindung auf. Dadurch kann es andere stark an Plasmaproteine gebundene Arzneistoffe aus der Plasmaeiweißbindung verdrängen. Dies kann bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite zu einer Verstärkung erwünschter und unerwünschter Wirkungen führen, wenn gleichzeitig deren Abbau- und Ausscheidungswege eingeschränkt sind. Wird Cabozantinib mit einer sehr fettreichen Mahlzeit eingenommen, erhöht sich dessen orale Bioverfügbarkeit im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand von Cabozantinib um 57%. Der Abbau von Cabozantinib erfolgt hauptsächlich über CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit Cabozantinib und starken Induktoren von CYP3A4 kann die systemische Verfügbarkeit von Cabozantinib und somit dessen klinische Wirksamkeit verringern. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Cabozantinib und starken Inhibitoren von CYP3A4 können vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten. Die gleichzeitige Behandlung mit Cabozantinib und Arzneistoffen, die starke CYP3A4-Induktoren oder CYP3A4-Inhibitoren sind, sollte vermieden werden. Während der gesamten Dauer der Behandlung mit Cabozantinib ist auf den Verzehr von Grapefruits, grapefruitartigen Früchten (z.B. Pomelo, Bitterorange) und deren Zubereitungen zu verzichten. Eine durch Cabozantinib verursachte und sehr häufig auftretende Myelosuppression kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer myelosuppressiver Arzneistoffe verstärkt werden. Da unter der Therapie mit Cabozantinib sehr häufig Eletrolytstörungen beobachtet wurden, kann eine gleichzeitige Behandlung mit Cabozantinib und QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen das Risiko für das Auftreten polymorpher ventrikulärer Arrhythmien, sogenannter „Torsade de pointes“, erhöhen. Während der Behandlung mit Cabozantinib sollte auf eine mögliche Verminderung der Werte einzelner oder aller Blutzellreihen geachtet werden. Gegebenenfalls sind entsprechende Maßnahmen zu ergreifen. Die gleichzeitige Behandlung mit Cabozantinib und QTc-Zeit-verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollten auf einen ausgeglichenen Elektrolythaushalt geachtet und regelmäßig die QTc-Zeit kontrolliert werden. Die Einnahme von Cabozantinib kann zu teilweise schweren Blutungen führen. Dieses Risiko wird durch die gleichzeitige Gabe von Cabozantinib mit gerinnungshemmenden Arzneistoffen erhöht. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cabozantinib und gerinnungshemmenden Arzneistoffen sollten regelmäßig gerinnungsbezogene Laborparameter kontrolliert werden. In klinischen Studien wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation berichtet. Dieses Risiko kann durch gleichzeitige Einnahme von Cabozantinib mit Substanzen mit bekanntem Risiko für gastrointestinale Perforationen erhöht sein. Die gleichzeitige Behandlung mit Cabozantinib und Arzneistoffen mit einem Risiko für gastrointestinale Perforationen sollte vermieden werden.

Camrelizumab ist ein gegen PD1 gerichteter humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der zur Substanzklasse der Immuncheckpointinhibitoren gehört. Eine Zulassung in der EU besteht bislang nicht. Camrelizumab wurde in Kombination mit Rivoceranib (vormals: Apatinib) zur Erstlinientherapie des HCC im Vergleich zu Sorafenib in der CARES-310-Studie geprüft [63] und hat dort einen Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt. Anfang August 2024 erfolgte durch die EMA eine „Orphan Drug“-Zulassung dieser Kombination für die Erstlinientherapie des HCC (https://elevartherapeutics.com/2024/08/01/elevar-therapeutics-granted-orphan-designation/). Unter Monotherapie bei HCC wurden als hauptsächliche therapieassoziierte Nebenwirkungen vaskuläre Hautreaktionen (bis 70%), Proteinurie (23%), Transaminasen- und Bilirubinerhöhungen (15-20%) und Thrombopenien (15%) berichtet.

Gravierende pharmakologische Interaktionen sind auf Grund der Eigenschaften von Camrelizumab nicht zu erwarten, es liegen dazu noch keine zuverlässigen Daten vor.

Durvalumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper gegen PD-L1 und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Eine Zulassung besteht für die Behandlung kleinzelliger und nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome, hepatozellulärer und biliärer Karzinome. Beim HCC besteht die Zulassung als Monotherapie sowie in Kombination mit Tremelimumab zur Erstlinientherapie. In der Anwendung als Monotherapie bei HCC wurden bei 8,2% der Pat. schwere therapieassoziierte Nebenwirkungen berichtet [1]. Wie bei anderen Immuncheckpointinhibitoren wurden bei der Anwendung von Durvalumab immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Kolitis, Endokrinopathien, Hautreaktionen, Hepatitis, Pankreatitis u.a. dokumentiert. Es besteht das Risiko der Exazerbation vorbestehender Autoimmunerkrankungen. Daneben werden häufig Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben. Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen wurden nicht festgestellt, bei vorausgehender Verabreichung immunsupprimierender Medikamente ist eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Durvalumab zu erwarten.

Entrectinib ist ein starker Inhibitor der neurotrophen Tropomyosin-Rezeptorkinasen (NTRK) A, B, and C und zur Behandlung NTRK-fusionspositiver Tumoren sowie bei ROS1-mutiertem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom zugelassen. Aus drei entitätsübergreifenden Studien wurden als unerwünschte Nebeneffekte Geschmacksstörungen, Obstipation, Diarrhoe, Fatigue, Verwirrtheit, Serumkreatitinerhöhung, Parästhesien, Übelkeit, Erbrechen, Arthralgien, Myalgien und Gewichtszunahme sowie Einzelfälle gravierender Neurotoxizität berichtet. Auch eine QT-Verlängerung kann auftreten.

Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Grapefruit oder Bitterorange) ist zu vermeiden bzw. bei Unvermeidbarkeit eine Dosisreduktion von Entrectinib gemäß der Fachinformation vorzunehmen. Die gleichzeitige Zufuhr starker CYP3A4-/PGP-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin, Johanniskraut, Apalutamid, Ritonavir) ist zu vermeiden. Entrectinib kann P-Glykoprotein hemmen, klinisch relevante Auswirkungen z.B. auf Digitoxin wurden jedoch nicht beobachtet.

Ipilimumab ist ein Medikament aus der Gruppe der monoklonalen Antikörper. Es blockt den inhibitorischen T-Zell-Regulator CTLA-4 und verstärkt dadurch die autologe Immunantwort. Eine Zulassung besteht für die Behandlung des Melanoms, des Nierenzellkarzinoms, des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms, des malignen Pleuramesothelioms, des Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus sowie kolorektaler Karzinome. Außer beim Melanom ist diese Zulassung an die Kombination mit Nivolumab gebunden. In der Phase-I/II-Studie CheckMate 040 zur HCC-Behandlung in Kombination mit Nivolumab [90] wurden bei 3 unterschiedlichen Dosierungsvarianten bei 70-94% der Pat. therapiebedingte Nebenwirkungen verzeichnet. Im Vordergrund standen dabei Hautreaktionen, gastrointestinale Beschwerden wie Diarrhoe sowie immunvermittelte Entzündungsreaktionen bzw. Organfunktionsstörungen. Eine interstitielle Pneumonitis trat bei 10% der Pat. auf.

Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen wurden nicht festgestellt, bei Verabreichung immunsupprimierender Medikamente vor Beginn der Ipilimumab-Therapie ist eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Ipilimumab zu erwarten.

Larotrectinib ist ein selektiver NTRK-Inhibitor, der zur Behandlung NTRK-fusionspositiver Tumoren zugelassen ist. Aus klinischen Studien wurden als Nebenwirkungen Fatigue, Leberenzymerhöhungen, Verwirrtheit/Schwindel, Obstipation, Übelkeit/Erbrechen und Obstipation berichtet, daneben aber auch in weniger häufigen Fällen Muskel- und Gelenkbeschwerden, Ödeme, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, Hyperglykämie und periphere Neuropathie.

Pharmakologische Interaktionen sind mit Inhibitoren (z. B. Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol oder Grapefruit) sowie Induktoren (z. B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin oder Johanniskraut) von CYP3A und P-Glykoprotein zu erwarten. In der Fachinformation wird darauf hingewiesen, dass wenn die gleichzeitige Verabreichung mit einem starken CYP3A4-Inhibitor erforderlich ist, die Larotrectinib-Dosis um 50% reduziert werden sollte.

Lenvatinib ist ein Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor, der eine Hemmung von VEGFR1-3, FGFR1-4, PDGFR alpha, PDGF, KIT und RET bewirkt. Eine Zulassung besteht für die Behandlung des Nierenzellkarzinoms. Aus der Phase-III-Studie zum Vergleich mit Sorafenib in der Erstlinientherapie des HCC [39] wurden vor allem kutane Erythrodysästhesien an Hand- und Fußsohlen, Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden (z. B. Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit/Erbrechen, Inappetenz und Gewichtsverlust), Hypothyreose und Leberenzymerhöhungen berichtet. Laut Fachinformation können zudem Proteinurie, Aneurysmen, Aortendissektionen, Nierenversagen, ZNS-Toxizität, Fisteln/Perforationen, Blutungen, arterielle Thromboembolien, Wundheilungsstörungen, Kieferosteonekrosen und kardiale Funktionseinschränkungen wie QT-Zeitverlängerung auftreten.

Eine durch Lenvatinib verursachte Myelosuppression kann durch die gleichzeitige Anwendung anderer myelosuppressiver Arzneistoffe verstärkt werden. Da unter der Therapie mit Lenvatinib Verlängerungen der ventrikulären Repolarisation beobachtet wurden, kann die gleichzeitige Gabe von Lenvatinib mit QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen das Risiko für das Auftreten polymorpher ventrikulärer Arrhythmien, sogenannter „Torsade de pointes“, erhöhen. Die gleichzeitige Behandlung mit Lenvatinib und QTc-Zeit verlängernden Arzneistoffen sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollte auf einen ausgeglichenen Elektrolythaushalt geachtet und regelmäßig die QTc-Zeit kontrolliert werden. Bei der Anwendung von Lenvatinib treten außerdem sehr häufig Blutungen auf. Die gleichzeitige Behandlung mit Lenvatinib und gerinnungshemmenden Arzneistoffen kann das Blutungsrisiko zusätzlich erhöhen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lenvatinib und gerinnungshemmenden Arzneistoffen sollten regelmäßig gerinnungsbezogene Laborparameter kontrolliert werden. Unter der Behandlung mit Lenvatinib treten häufig Störungen der Nierenfunktion, vor allem eine akute Niereninsuffizienz auf. Bei der gleichzeitigen Gabe von Lenvatinib und Arzneistoffen, die in das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) eingreifen, besteht möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer akuten Niereninsuffizienz. Bei gleichzeitiger Gabe von Lenvatinib und Arzneistoffen, die in das RAAS eingreifen, sollte die Nierenfunktion regelmäßig kontrolliert werden. Die Gabe von Kortikosteroiden oder NSAR während der Therapie mit Lenvatinib sollte vermieden werden.

Unter der Therapie mit Lenvatinib wurden gastrointestinale Perforationen beobachtet. Das Risiko hierfür kann sich durch die gleichzeitige Gabe Lenvatinib und Arzneistoffen, die in den Prostaglandinstoffwechsel eingreifen (z.B. NSAIDs, Kortikosteroide) erhöhen.

Der Abbau von Lenvatinib erfolgt hauptsächlich über eine Oxidation durch die Aldehydoxidase. Die N-Demethylierung über CYP3A4 und die Glutathion-Konjugation stellen Nebenwege des Abbaus dar. Daher haben sowohl CYP3A4-Inhibitoren als auch CYP3A4-Induktoren keinen bedeutsamen Einfluss auf die systemische Verfügbarkeit von Lenvatinib.

Nivolumab ist ein monoklonaler Anti-PD1-Antikörper und gehört zur Substanzklasse der Immuncheckpoint-Inhibitoren. Eine Zulassung besteht als Mono- sowie Kombinationstherapie für die Behandlung eines breiten Spektrums maligner Neoplasien, jedoch nicht für das HCC. Aus der Phase-III-Studie zur Erstlinienbehandlung des HCC im Vergleich zu Sorafenib [91] wurden an therapieassoziierten Nebenwirkungen von Nivolumab vor allem Fatigue, Hautreaktionen, gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Übelkeit, Inappetenz) und Transaminasenerhöhungen berichtet. berichtet. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind unter anderem Anämie, Hypoalbuminämie, Hyperkaliämie, Leberenzymerhöhungen, Herzinsuffizienz, Serumamylaseerhöhung, Hyponatriämie, Kreatinphosphokinaseerhöhung und Nierenfunktionsstörungen sowie teils schwerwiegende Pyrexien und interstitielle Lungenentzündungen (immunvermittelte Pneumonitis) sowie immunvermittelte Leber- oder Nierenentzündungen und Endokrinopathien.

Wie bei anderen humanisierten monoklonalen Antikörpern besteht keine pharmakologische Interaktion mit dem Cytochrom P450-Isoenzymsystem oder anderen Enzymen des Arzneimittelmetabolismus. Bei vorausgehender Verabreichung immunsupprimierender Medikamente ist eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Nivolumab zu erwarten.

Ramucirumab ist ein humaner IgG1-Antikörper, der spezifisch an den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor Rezeptor-2 (VEGFR2) bindet. Eine Zulassung besteht für die Zweitlinientherapie nach Versagen von Sorafenib bei Pat. mit HCC und einem AFP im Serum von ≥ 400 ng/ml sowie für Adenokarzinome des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, kolorektale Karzinome und nicht-kleinzellige Lungenkarzinome. In der placebokontrollierten Phase-III-Studie REACH-2 zur Zweitlinientherapie bei HCC [96] wurden an therapieassoziierten Nebenwirkungen im Ramucirumab-Arm vor allem Fatigue, Übelkeit/Erbrechen, Inappetenz, Proteinurie, Hypertonie, Blutungsneigung, periphere Ödeme und Diarrhoe oder Obstipation berichtet. Zur Vermeidung infusionsassoziierter Unverträglichkeitsreaktionen ist eine Prämedikation mit einem H1-Antagonisten zu empfehlen.

Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen werden in der Fachinformation nicht beschrieben und sind wie bei anderen humanisierten monoklonalen Antikörpern nicht zu erwarten.

Rivoceranib ist ein gegen VEGFR2 gerichteter Tyrosinkinaseinhibitor, der bislang in den USA und in der EU nicht zugelassen ist. Er wurde in Kombination mit Camrelizumab zur Erstlinientherapie des HCC im Vergleich zu Sorafenib in der CARES-310-Studie geprüft [63] und hat dort einen Vorteil im Gesamtüberleben gezeigt. Anfang August 2024 erfolgte durch die EMA eine „Orphan Drug“-Zulassung dieser Kombination für die Erstlinientherapie des HCC (https://elevartherapeutics.com/2024/08/01/elevar-therapeutics-granted-orphan-designation/). Aus Monotherapie-Studien sind an Nebenwirkungen vor allem Hypertonie, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Fatigue, Hand-Fuß-Syndrom und Hautreaktionen berichtet worden.

Der hauptsächliche Metabolisierungsweg ist CYP3A4, so dass relevante pharmakologische Interaktionen mit CYP3A4-Inhibitoren wie Itraconazol oder Voriconazol und CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin oder Johanniskraut zu erwarten ist. Eine Fachinformation ist noch nicht verfügbar.

Selpercatinib ist ein hochselektiver RET-Kinaseinhibitor. Eine Zulassung besteht entitätsübergreifend für die Behandlung RET-Fusions-positiver Tumoren sowie für RET-mutierte Schilddrüsenkarzinome. Hauptnebenwirkungen in der entitätsübergreifenden Phase-I-/Phase-II-Studie waren Hypertonie und Leberenzymerhöhungen, daneben Fatigue, Proteinurie und abdominelle Beschwerden. Schwere therapieassoziierte Nebenwirkungen wurden bei 40% der Pat. berichtet. Die Fachinformation führt als häufige Nebenwirkungen zudem Pneumonien, Überempfindlichkeitsreaktionen, Kopfschmerzen, QT-Verlängerung, Blutungen, interstitielle Pneumonitis, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe oder Obstipation, Ödeme und Myelosuppression auf. Bei Pat. mit einer bekannten QT-Verlängerung werden vor dem Einsatz von Selpercatinib besondere kardiologische Untersuchungen empfohlen (s. Fachinformation). Selpercatinib weist auf Grund seiner Metabolisierung über CYP3A4 und P-Glykoprotein sowie seinen Einfluß auf CYP2C8 zahlreiche Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Wirkstoffen (Johanniskraut, Azol-Antimykotika, Grapefruitsaft, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, HIV-Virustatika u.v.a.m. für CYP3A4, sowie Cerivastatin, Enzalutamid, Paclitaxel, Repaglinid, Torasemid, Sorafenib, Rosiglitazon, Buprenorphin, Selexipag, Dasabuvir oder Montelukast für CYP2C8) auf und wird in seiner Resorption nach oraler Einnahme durch Protonenpumpenhemmer (PPI) beeinflusst. Hierzu sind die ausführlichen Angaben in der Fachinformation zu beachten.

Sorafenib ist ein gegen PDGFR-beta, VEGF-Rezeptoren 2 und 3, BRAF, CRAF, FLT3 und c-KIT gerichteter Tyrosinkinasehemmer, der zur Behandlung des HCC sowie des Nierenzellkarzinoms und des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms zugelassen ist. In der Zulassungsstudie zur Behandlung des HCC wurden im Vergleich zu Placebo als therapieassoziierte Nebenwirkungen von Sorafenib vor allem Diarrhoe, Gewichtsverlust, palmo-plantare Erythrodysästhesie (Hand-Fuß-Syndrom) und Hypophosphatämie berichtet. Die Fachinformation führt zahlreiche weitere mögliche Sorafenib-assoziierte Nebenwirkungen auf, die beachtet werden sollten.

Sorafenib wird primär in der Leber durch oxidativen Abbau über CYP3A4 wie auch durch UGT1A9-vermittelte Glukuronidierung metabolisiert. Klinisch relevant ist dabei nach Angaben der Fachinformation vor allem die Gruppe der CYP3A4-Induktoren (Rifampicin, Johanniskraut, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Dexamethason), deren gleichzeitige Verabreichung zu einer Verminderung der Sorafenib-Konzentrationen führen kann.

Tislelizumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper mit hoher Affinität und Bindungsspezifität gegen PD-1, der spezifisch entwickelt wurde, um die Bindung an FcγR auf Makrophagen zu minimieren. Die Bindungsfläche von Tislelizumab an PD-1 überschneidet sich weitgehend mit der von PD-L1, was zu einer vollständigen Blockade der PD-1/PD-L1-Interaktion führt. Tislelizumab gehört zu den Immuncheckpointinhibitoren. Es besteht eine Zulassung zur Behandlung nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome und von Ösophaguskarzinomen. In der Erstlinientherapie des HCC hat Tislelizumab im randomisierten Vergleich mit Sorafenib (RATIONALE-301) keine signifikante Überlegenheit gezeigt [66]. Als Tislelizumab-assoziierte Nebenwirkungen wurden vor allem Erhöhungen von Transaminasen und Bilirubin, Hautreaktionen, Thrombopenie und gastrointestinale Beschwerden (Diarrhoe, Inappetenz, Gewichtsverlust) berichtet. Immunvermittelte Nebenwirkungen (Pneumonitis, Hepatitis, Kolitis, Endokrinopathie u.a.) traten bei 18,3% der Pat. auf.

Tislelizumab wird durch katabolischen Abbau aus der Blutzirkulation entfernt. Es wurden keine formellen pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme oder andere arzneimittelabbauende Enzyme metabolisiert werden, ist nicht zu erwarten, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Tislelizumab beeinflusst (Fachinformation). Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Tislelizumab sollte mit Ausnahme von physiologischen Dosen systemischer Kortikosteroide (10 mg/Tag Prednison oder ein Äquivalent) aufgrund ihrer potenziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Aktivität und Wirksamkeit vermieden werden (Fachinformation).

Tremelimumab ist ein humaner monoklonaler gegen das zytotoxische T-Lymphozyten assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) gerichteter IgG2a-Antikörper, der zu den Immuncheckpointinhibitoren zählt. Eine Zulassung besteht für die Erstlinienbehandlung des HCC in Kombination mit Durvalumab sowie für nicht-kleinzellige Lungenkarzinome.

Bei der Anwendung von Tremelimumab in Kombination mit Durvalumab zur Behandlung des HCC wurden immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Kolitis, Endokrinopathien, Hautreaktionen, Hepatitis, Pankreatitis u.a. dokumentiert. Es besteht das Risiko der Exazerbation vorbestehender Autoimmunerkrankungen. Daneben werden häufig Fatigue und gastrointestinale Nebenwirkungen beschrieben. Aus früheren Monotherapie-Studien zur Melanombehandlung wurden unter Tremelimumab vor allem Fatigue, Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe/Kolitis, Hautreaktionen und Endokrinopathien, aber auch zahlreiche weitere therapieassoziierte Nebenwirkungen berichtet.

Klinisch relevante pharmakologische Interaktionen mit anderen Wirkstoffen wurden nicht festgestellt, bei Verabreichung immunsupprimierender Medikamente vor Beginn der Ipilimumab-Therapie ist eine Beeinträchtigung der Wirksamkeit von Tremelimumab zu erwarten.