Graft-versus-Host Erkrankung, chronisch
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist eine protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers. Sie tritt bei ca. 50% der Patient*innen nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation und in der Regel nach 2 bis 18 Monaten erstmalig auf.
Für die Diagnose muss eine eindeutige klinische Symptomatik/Manifestation oder eine histologische Sicherung vorliegen.
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der chronischen GvHD und der Organmanifestation. Sie besteht aus topischen Maßnahmen, systemischer Gabe von Kortikosteroiden, ggf. in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva.
Insbesondere die schwere chronischen GvHD ist für ca. 25% der Todesfälle nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation mit verantwortlich.
2Grundlagen
2.1Definition
Die chronische GvHD (cGvHD) ist definiert als eine in der Regel protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers in Folge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Die cGvHD tritt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach allo-HSZT erstmalig auf. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge. Darüber hinaus kann eine cGvHD praktisch jedes Organ befallen. Klinisch kommt es zu Symptomen, die Autoaggressionskrankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis ähneln wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Lupus erythematodes, primär biliäre Cholangitis, Bronchiolitis obliterans, Immunzytopenie und chronische Immundefizienz. Zur Klassifikation der verschiedenen Formen der cGvHD siehe Kapitel 5.3.
Das Overlap-Syndrom ist eine Subform der cGvHD (cGvHD mit zusätzlichen Symptomen einer akuten GvHD wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, diffuses Erythem). Abgrenzt wird die späte akute GvHD, welche in 3 verschiedene Subtypen aufgeteilt wird. Die persistierende akute GvHD beginnt vor Tag 100 und hält über diesen Tag hinaus an, die späte Form beginnt erstmals nach dem Tag 100 und die rezidivierende Form der akuten GvHD wurde zunächst vor dem Tag 100 erfolgreich behandelt und tritt erneut nach dem Tag 100 auf. Auch die späte akute GvHD wird nach den Leitlinien der akuten GvHD behandelt. Die Kategorien der akuten und chronischen GvHD sind in Tabelle 1 dargestellt.
2.2Epidemiologie
Die cGvHD tritt bei ca. 50% der Patient*innenPatientinnen und Patienten (Pat.) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf [1] und ist für ca. 25% der Todesfälle mit verantwortlich [2].Während Infektionen und die akute GvHD vor allem die frühe Phase nach der Transplantation komplizieren können und Hauptursache für die transplantations-assoziierte Frühmortalität sind, stellt die cGvHD die wesentlichste Langzeitkomplikation dar, wobei schwere Verläufe auch das Langzeitüberleben negativ beeinflussen, während leichtere und mittlere Verläufe primär die Lebensqualität einschränken. Es gibt Hinweise darauf, dass Patient*innenPat. mit cGvHD einen stärkeren Graft-versus-Malignom (GvM)- Effekt erfahren und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit der Grunderkrankung reduziert wird [3]. Daher wird vor allem die milde und moderate cGvHD bei Patient*innenPat. mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv der malignen hämatologischen Grunderkrankung als Instrument zur dauerhaften Krankheitskontrolle in Kauf genommen. Ab einer moderaten cGVHD besteht eine Indikation zur systemischen Immunsuppression.
2.3Pathogenese
Die Pathogenese der cGvHD wird durch gestörte Toleranzmechanismen geprägt, wobei sowohl alloreaktive als auch autoreaktive T- und B-Zellen sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung eine Rolle spielen [4, 5]. Störungen der Spender-vermittelten peripheren Toleranz widerspiegeln sich hier insbesondere in einem relativen Defizit an antigenspezifischen regulatorischen T-Lymphozyten. So sind bei der cGvHD sowohl alloreaktive als auch autoreaktive Antikörper nachweisbar [5, 8]. Zusätzlich führt die GvHD zu einer Schädigung des Thymus und des Knochenmarkstromas, was die Neubildung von T- und B-Lymphozyten behindert und im Falle des Thymus auch durch eine gestörte T-Zell-Selektion die Bildung autoreaktiver T-Zellen fördert. Im sklerotisch veränderten Bindegewebe wurde eine erhöhte Kollagensynthese beschrieben, was auf die Beteiligung von Makrophagen und Fibroblasten bei der cGvHD hinweist.
2.4Risikofaktoren
Folgende Risikofaktoren, die das Auftreten einer cGvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben:
vorherige akute GvHD
Grad der HLA-Disparität zwischen Spender und Empfänger
Periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle verglichen mit Knochenmark
höheres Alter des Empfängers und des Spenders
vorangegangene Infektion (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV-Reaktivierung)
adoptiver Transfer von Spenderlymphozyten (DLI)
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom einer cGvHD (Symptom differenziert zwischen akuter und chronischer GVHD, ist aber allein nicht beweisend für das Vorliegen einer cGVHD (z.B. Sicca-Symptomatik der Augen oder/und Mundschleimhaut)) erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind. Folgende Manifestationen wurden definiert siehe Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom einer cGvHD (Symptom differenziert zwischen akuter und chronischer GVHD, ist aber allein nicht beweisend für das Vorliegen einer cGVHD (z.B. Sicca-Symptomatik der Augen oder/und Mundschleimhaut)) erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind. Zusätzlich zu den klassischen Organmanifestationen der cGvHD können auch atypische Manifestationen an anderen Organen auftreten, welche häufig Symptome von bekannten Autoimmunerkrankungen (Immunthrombozytopenie, Autoimmun-Pankreatitis) zeigen [9]. Folgende Manifestationen wurden definiert siehe Tabelle 2:
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
In den NIH Konsensus Kriterien werden 8 häufig betroffene Organsysteme definiert [10] und zur Erfassung aller dieser Organmanifestationen soll eine ausführliche Anamnese und physikalische Krankenuntersuchung mit folgenden Beurteilungen erfolgen [11], siehe Tabelle 3:
Da die cGvHD der Haut und Schleimhäute einen Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen darstellt, soll bei Verdacht auf maligne Veränderungen immer eine histologische Abklärung erfolgen. Weiterhin sollen Patient*innenPat. nach allo-HSZT einmal jährlich zum Hauttumorscreening vorgestellt werden. Bei Befall der Mundschleimhaut ist eine jährliche Vorstellung bei einem Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgen notwendig.
5.2.1.1Beurteilung des Schweregrades der Organmanifestation der chronischen GvHD
In einer Nachfolgekonferenz wurden 2014 Ergänzungen und Erläuterungen von der NIH-Konsensusgruppe vorgenommen und im Anschluss publiziert [10].
Die wichtigsten Organschweregrade sind in Tabelle 4 dargestellt. In der klinischen Praxis hat sich ein organbezogener Beurteilungsbogen zur Bestimmung der Organschweregrade bewährt, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen.
Organ-Stadium | 0 | I (mild) | II (moderat) | III (schwer) |
|---|---|---|---|---|
Haut
| keine Veränderungen | < 18% KOF | 18-50% KOF | > 50% KOF |
| lichenoide oder Ichthyosis-artige Veränderungen, keine sklerodermiformen Veränderungen | sklerodermiforme Veränderungen mit oberflächlicher Sklerose keine „gefesselte Haut“, (Falten können noch erzeugt werden) | tiefe Sklerose | |
Gelenke/ Fascien | keine Kontrakturen | leichte Steifheit der Arne und Beine, leichte Bewegungseinschränkung ohne Beeinträchtigung der ATL* | Steifheit der Arme und Beine oder Gelenkkontrakturen oder Erythem durch Fasciitis, moderate Beeinträchtigung der Beweglichkeit, (milde Beeinträchtigung der ATL*) | schwere Gelenkkontrakturen mit Beeinträchtigung der ATL* (Unfähigkeit sich die Schuhe zuzubinden, Knöpfe aufzuknöpfen oder sich anzuziehen) |
Genital Trakt (Mann) | keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | Erythem der Glans Penis, ‚lichen planus-like‘ Symptome | Erythem der Glans Penis und Erosionen, ‚lichen planus-like‘ Symptome | Urethrastenose, Phimose |
Genital Trakt (Frau) | keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | Symptome mit milden typischen Veränderungen aber kein Effekt auf Koitus und minimale Beschwerden bei gyn. Untersuchung | Symptome mit typischen Veränderungen und Schmerzen bei Koitus oder gyn. Untersuchung | Symptome mit schweren typischen Veränderungen (Strikturen, Verwachsungen der Labien, schwere Ulzerationen, Einführen des Spekulums nicht möglich) |
Mundschleimhaut | keine Symptome, keine Veränderungen oder minimale unspezifische Veränderungen | milde Symptome mit typischen Veränderungen, aber normale orale Ernährung möglich | moderate Symptome und partielle Einschränkung der oralen Einfuhr | schwere Symptome mit typischen Veränderungen, erhebliche Einschränkung der oralen Einfuhr |
Leber | normales Bilirubin und AP und GPT < 3x oberer Normwert | Bilirubin normal, GPT ≥ als 3 x oberer Normwert und ≤ als 5x oberer Normwert oder/und AP ≥ 3x oberer Normwert | Bilirubin erhöht aber ≤ 3mg/dl oder GPT > 5x oberer Normwert | Bilirubin >3mg/dl |
Lunge** | keine Symptome FEV1>80% | milde Symptome (z.B. Luftnot beim Treppensteigen), FEV1 60-79% | moderate Symptome (z.B. Luftnot bei Gehen auf ebener Fläche) und/oder FEV1 40-59% | Ruhedyspnoe (O2 Bedarf) und/oder FEV1 ≤39% oder Sauerstoffgabe erforderlich |
Augen | keine Veränderungen | milde Augentrockenheit ohne Beeinträchtigung der allgemeinen Lebensqualität, <3x /Tag Augentropfen, asymptomatische Keratokonjungtivits sicca | moderate symptomatische Keratokonjunktivitis, >3x/Tag Augentropfen oder Verschluss Tränenkanal ohne Beeinträchtigung des Sehvermögens | schwere Beeinträchtigung des Sehvermöges durch Pseudomembranen oder Cornealulcera (bis zum Sehverlust), |
Gastrointestinaltrakt | keine Symptome | Schluckbeschwerden, Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, abdominelle Schmerzen, Durchfall ohne signifikanten Gewichtsverlust und ohne relevante Beeinträchtigung (Gewichtsverlust <5%) | Symptome mit Gewichtsverlust 5-15% oder | Symptome mit Gewichtsverlust >15% oder |
** Die Beurteilung der Schwere der pulmonalen Beteiligung sollte immer nach Symptomen und der pulmonalen Funktion (PFT) erfolgen. Im Falle einer Diskrepanz von Symptomen und der PFT sollte der höhere von beiden Werten benutzt werden. Die Beurteilung der Schwere des pulmonalen Befalls sollte primär mit FEV1 erfolgen.
5.2.1.2Beurteilung des Gesamtschweregrades der chronischen GvHD
Die Beurteilung des Gesamtschweregrades der cGvHD erfolgt nach den NIH-Konsensus-Kriterien aus dem Jahr 2005 sowie der Nachfolgekonferenz 2014 [10, 12], siehe Tabelle 5. Eine milde cGVHD liegt vor, wenn maximal 2 Organe mild betroffen sind und kein pulmonaler Befall nachweisbar ist. Eine moderate cGVHD liegt vor, wenn mehr als 2 Organe oder/und mindestens 1 Organ mit moderater Schwere betroffen ist (Lunge nur mild). Sobald ein Organ schwere Veränderungen (Grad III) zeigt oder die Lunge moderat betroffen ist, liegt eine schwere cGvHD vor.
5.3Klassifikation
Es werden 3 Formen des Auftretens einer cGvHD unterschieden:
„de novo“ Auftreten ohne vorherige akute GvHD
„progressives“ Auftreten aus der akuten GvHD direkt hervorgehend oder Auftreten unter einer Therapie der akuten GvHD mit einer Steroid-Dosis von >0,5mg/kg/Tag Prednisolon
„quiescent“ Auftreten bei abgeklungener früherer akuter GvHD und meist nach Reduktion der Immunsuppression.
Neben der Schwere der Manifestationen der cGvHD und dem progressiven Auftreten einer cGvHD hat das Vorliegen einer Thrombozytopenie (<100 x 109/l) bei Diagnose prognostische Bedeutung und ist mit einer um 10% erhöhten Mortalität assoziiert [13]. Bei gleichzeitigem Auftreten von akuter und cGvHD spricht man von einem "Overlap-Syndrom", welches eine Unterform der cGvHD ist. Ein Overlap-Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn neben distinktiven oder diagnostischen Zeichen einer cGvHD Diarrhoe, Erbrechen oder Übelkeit auftreten oder ein diffuses Erythem der Haut besteht.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapie der milden cGvHD richtet sich nach dem Leidensdruck der Patient*innenPat., dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung und den bisherigen Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf des Patienten und sollte symptomorientiert entweder topisch oder mit niedrig-dosierten Steroiden erfolgen.
Der Einsatz von Kortikosteroiden bildet die Basis der Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD, was bei der Hälfte der Patient*innen zu einer Besserung führt. Für die primär steroid-refraktären Patient*innenPat. mit cGvHD verbleiben dann Zweitlinienmedikationen, für die es keine Arzneimittelzulassung in dieser Indikation gibt. Daher erfolgt deren Einsatz zurzeit noch fast ausschließlich im Off-Label-Use, was bei der Verschreibung und Aufklärung des Patienten/ der Patientinder behandelten Person zu berücksichtigen ist. Die Wahl der therapeutischen Option erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der GvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität und der Verfügbarkeit. Generell ist zu bedenken, dass der Einsatz der meisten Immunsuppressiva mit einer gesteigerten Infektanfälligkeit, mit medikamenten-individuellen Nebenwirkungen und einer möglichen Einschränkung des gewünschten Anti-Malignom-Effektes verbunden ist. Therapeutische Optionen ohne oder mit nur geringer Erhöhung des Rezidivrisikos der Grunderkrankung sind die extrakorporale Photopherese (ECP) und mTOR-Inhibitoren sowie topische Therapien.
6.1.1Erstlinientherapie
Im Falle einer milden cGvHD sollte eine topische Therapie oder, falls nicht möglich, eine systemische Therapie mit niedrig-dosiertem Steroid (Prednisolon oder Methylprednisolon) 1x täglich am Morgen erfolgen [14].
6.1.1.1Systemische Therapie
Im Falle einer moderaten oder schweren cGvHD ist eine systemische Immunsuppression mit einem Kortikosteroid (Prednisolon oder Methylprednisolon 1 mg/kg/Tag als Einmaldosis am Morgen) notwendig (Tabelle 6). Insbesondere bei schwerer cGvHD sollte auch eine primäre Kombinationsimmunsuppression erwogen werden, um mittel- bis langfristig Steroide einzusparen [15]. Dabei kann sowohl Cyclosporin (Zielspiegel 100-150 ng/ml) als auch Tacrolimus (Zielspiegel 4-6 ng/ml) eingesetzt werden. In einer prospektiven, randomisierten Pilotstudie zeigte die Verwendung von ECP mit Standardtherapie in Form eines Calcineurin-Inhibitors (Cyclosporin oder Tacrolimus) und Kortikosteroids bei Patient*innenPat. mit neudiagnostizierter moderater oder schwerer cGvHD hohe Ansprechraten von 74% bei Woche 28 [16].
Eine Kombinationstherapie aus mehr als zwei Immunsuppressiva ist in der Erstlinientherapie nicht indiziert. Eine topische Therapie kann additiv zur Verbesserung des lokalen Ansprechens eingesetzt werden. Patient*innen mit einem Overlap-Syndrom, bei denen akute Symptome insbesondere signifikante gastrointestinale Symptome (Diarrhoe) dominieren, sollten nach den Therapieempfehlungen für eine akute GVHD behandelt werden. Da im Falle eines progressiven Auftretens einer cGvHD der Beginn der Symptome in der Regel unter einer signifikanten Immunsuppression auftritt, ist in diesem Fall in der Regel bereits bei Symptombeginn eine Zweitlinientherapie nötig.
Generell sollte bei der cGvHD eine Einmalgabe der Kortikosteroide am Morgen erfolgen. Ausnahme sind Patient*innenPat. mit Overlap - Syndrom mit gleichzeitigen Symptomen einer akuten und chronischen GvHD.
6.1.1.2Topische Therapie
Folgende lokale Therapiemaßnahmen stehen zur Verfügung (Tabelle 7).
6.2Zweitlinientherapie
Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten 4 Wochen bzw. bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 8 bis 12 Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich. Diese sollte aufgrund einer begrenzten Evidenzlage nach Möglichkeit im Rahmen von prospektiven klinischen Studien durchgeführt werden. Auch nach dem Versagen der Erstlinientherapie bleibt der Einsatz von Steroiden auf Grund ihrer breiten antiinflammatorischen Wirkung wichtig. Auf Grund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte daher das primäre Ziel sein, durch eine Kombination von Kortikosteroiden mit einem weiteren Immunsuppressivum eine möglichst geringe Kortikosteroiddosis und im Falle einer Remission der cGvHD ein Absetzen der Kortikosteroide zu erreichen. Bezüglich der Wahl des Kortikosteroids gibt es keine Hinweise auf einen Vorteil beim Vergleich von Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon, wobei in Studien zur cGvHD fast immer Predison und Prednisolon eingesetzt wurden. Dexamethason sollte bei völligem Fehlen von Evidenz zur Therapie der cGvHD und klinischen Hinweisen auf eine schlechtere Wirksamkeit lediglich bei Patient*innenPat. mit Verdacht auf ZNS-Manifestationen der GvHD eingesetzt werden.
Generell sollten nicht mehr als drei immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente für individuelle Patient*innenPat., weshalb die Medikamentenauswahl sich hauptsächlich nach dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese richtet. Relevante Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Wahl der therapeutischen Zweitlinienoption erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der cGvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität der Patient*in und der Verfügbarkeit des Medikamentes.
Grundsätzlich sind auch zelluläre Therapien im Rahmen von klinischen Studien zu eruieren (Mesenchymale Stromazellen, regulatorische Immunzellen etc.).
Therapie | Empfehlung1 | Evidenz2 | Ansprechrate %
| Nebenwirkungen bei >25% der therapierten Patienten | Kommentare |
|---|---|---|---|---|---|
Kortikosteroide | B | III-1 | n.a. [13] | Osteoporose, -nekrose, Diabetes mellitus | Von zentraler Bedeutung |
Ruxolitinib [17] | C-1 B | II Ib | ~60 | Hämatotoxizität, Infektionen, Lebertoxizität | FDA- und EMA Zulassung für Steroid-refraktäre cGvHD FDA- und EMA Zulassung für Steroid-refraktäre cGvHD (basiert auf randomisierter Phase III Studie) |
Photopherese [18] | C-1 | II | ~ 60-70 ~ (30% CR) | Infektionen bei zentral-venösen Zugängen | Venöser Zugang erforderlich, Steroid-sparender Effekt, gute Verträglichkeit |
mTOR Inhibitoren ((Sirolimus, Everolimus) Sirolimus, Everolimus) [19] | C-1 | III-1 | ~ 60 ~ (20% CR) | TAM, Hyperlipidämie, Hämatotoxizität | Erhöhtes Risiko einer Mikroangiopathie in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren, Spiegelkontrollen erforderlich |
Mycophenolatmofetil (MMF) [20] | C-1 | III-1 | ~ 50 ~(10% CR) | GI NW, erhöhtes Infektions- (viral)- und Rezidivrisiko | Steroid-sparender Effekt |
Calcineurin-Inhibitoren (Cyclosporin, Tacrolimus) Tacrolimus) [21] | C-1 | III-1 | n.a. | renale Toxizität, Hypertonus, erhöhtes Rezidivrisiko | Steroid-sparender Effekt, Spiegelkontrollen erforderlich |
Ibrutinib Ibrutinib [22] | C-1 | III-1 | ~60% | Infektionen Blutungsneigung (Haut) | FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD |
Methotrexat Belumosudil [23] | C-2 C-1 | III-1 | ~50 ~74% ~(10-20% CR) | HämatotoxizitätHepatotoxizität, MukositisInfektionsrisiko | Option bei mucokutaner cGvHD, Steroid sparender Effekt, nicht bei Pleuraerguss, Ascites, Niereninsuffizienz, Zytopenie oder oraler GvHD > Grad 1 FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD (Drittlinie), |
Hochdosis-Kortikosteroide Methotrexat | C-2 | III-2 III-1 | 50-75 (nur PR3) ~50 ~(10-20% CR) | Erhöhtes Infektionsrisiko Hämatotoxizität, Mukositis | Rasche Kontrolle der cGvHD Symptome Option bei mucokutaner cGvHD, Steroid sparender Effekt, nicht bei Pleuraerguss, Ascites, Niereninsuffizienz, Zytopenie oder oraler GvHD > Grad 1 |
Thorako-abdominale Bestrahlung Hochdosis-Kortikosteroide | C-2 | III-2 | ~ 50 50-75 (nur PR3) ~ (25% CR) | Hämatotoxizität Erhöhtes Infektionsrisiko | Beste Ergebnisse bei Fasciitis und mucokutanerRasche Kontrolle der cGvHD Symptome |
Hydroxychloroquin Thorako-abdominale Bestrahlung | C-2 | III-2 | ~ 2550 ~ (10%(25% CR) | GI NW Hämatotoxizität | Beste Ergebnisse bei mucokutanerFasciitis und Lebermucokutaner cGvHD |
Clofazimin Hydroxychloroquin | C-2 | III-2 | ~ 50 (nur PR)25 ~ (10% CR) | GI NW, Hyperpigmentierung | Beste Ergebnisse bei mucokutaner und Leber cGvHD |
Pentostatin Clofazimin | C-2 | II III-2 | ~ 50 (nur PR) ~ (10% CR) | HämatotoxizitätGI NW, InfektionsrisikoHyperpigmentierung | Beste Ergebnisse bei Kindernmucokutaner cGvHD |
Rituximab Pentostatin | C-2 | II | ~ 50 ~ (10% CR) | erhöhtesHämatotoxizität, Infektionsrisiko | Effektiv bei Auto-Antikörper vermittelten Manifestationen Beste Ergebnisse bei Kindern |
Imatinib Rituximab [24] | C-2 | II | ~ 50 ~ (20%(10% CR) | Flüssigkeitsretention erhöhtes Infektionsrisiko | Wirksamkeit vor allem bei sklerodermoider cGvHD und Bronchiolitis obliterans nachgewiesen Effektiv bei Auto-Antikörper vermittelten Manifestationen |
Bortezomib Imatinib (Bisher nur als Erstlinientherapie in Kombination mit Kortison berichtet) | C-2 | III-1 II | ~ 7050 10 CR (Kombinations-effekt Prednison + Bortezomib) ~ (20% CR) | Polyneuropathie, Hämatotoxizität Flüssigkeitsretention | Insbesondere bei gleichzeitiger cGvHD und Rezidiv beim Multiplen Myelom Wirksamkeit vor allem bei sklerodermoider cGvHD und Bronchiolitis obliterans nachgewiesen |
Pomalidomid Bortezomib [25] (Bisher nur als Erstlinientherapie in Kombination mit Kortison berichtet) | C-2 | III-1 | ~60 ~ 70 10 CR (Kombinations-effekt Prednison + Bortezomib) | InfektionPolyneuropathie, FatigueHämatotoxizität | Kann bei frühem Einsatz nach Tx eine kutane Inflammation auslösen Insbesondere bei gleichzeitiger cGvHD und Rezidiv beim Multiplen Myelom |
Ixazomib Pomalidomid [26] | C-2 | III-2 III-1 | ~40 ~60 | HämatotoxizitätInfektion, gastrointestinale ToxizitätFatigue | Kann bei frühem Einsatz nach Tx eine kutane Inflammation auslösen |
Tocilizumab Ixazomib [27] | C-3 C-2 | III-3 III-2 | ~40% ~40 | Suppression der akuten Phase Reaktion Hämatotoxizität, gastrointestinale Toxizität | Wirksamkeit bei fibrosierender mucokutaner GVHD |
Abatacept Tocilizumab [28] | C-3 | III-2 III-3 | ~40% | Infektionen, Suppression der akuten Phase Reaktion Unverträglichkeit | Wirksamkeit bei mucokutaner und pulmonaler cGVHDfibrosierender mucokutaner GVHD |
C-3 | III-1 III-2 | ~ 50 (nur PR) ~40% | FieberInfektionen, ArthralgieUnverträglichkeit | Bei sklerodermoiderWirksamkeit bei mucokutaner und pulmonaler cGVHD | |
Cyclophosphamid Interleukin 2 [31] | C-3 | III-3 III-1 | ~ 50 (nur PR) | Hämatotoxizität Fieber, Arthralgie | Bei vaskulitischer Verlaufsform und/oder Nierenbeteiligungsklerodermoider cGVHD |
Belumosudil Cyclophosphamid [32] | C-2 C-3 | III-1 III-3 | ~70% | Hämatotoxizität | FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD Bei vaskulitischer Verlaufsform und/oder Nierenbeteiligung |
Azathioprin Belumosudil [23] | C-3 C-2 | III-1 | n.a. ~70% | Hämatotoxizität,erhöhtes Infektionsrisiko Hepatotoxizität | Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut FDA-Zulassung bei Steroid-refraktärer cGvHD, BfArM Härtefallprogramm |
Retinoide Azathioprin | C-3 | III-2 III-1 | ~ 60 (nur PR) n.a. | HauttoxizitätHämatotoxizität, Hyperlipidämieerhöhtes Infektionsrisiko | Effektiv bei sklerodermoiden Hautbefall Erhöhtes Risiko für Malignome der Mundschleimhaut |
Alemtuzumab Retinoide | C-4 C-3 | III-3 III-2 | n.a. ~ 60 (nur PR) | erhöhtes Infektionsrisiko Hauttoxizität, Hyperlipidämie | Letzte OptionEffektiv bei refraktärer cGVHDsklerodermoiden Hautbefall |
Etanercept Alemtuzumab | C-4 | III-3 | n.a. | erhöhtes Infektionsrisiko | Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifestationen der cGVHD eingesetzt werden Letzte Option bei refraktärer cGVHD |
Etanercept | C-4 | III-3 | n.a. | erhöhtes Infektionsrisiko | Kann bei Mischbild aus akuter und cGVHD oder GI Manifestationen der cGVHD eingesetzt werden |
2Evidenz: III-1: mehrere Fallberichte von retrospektiven Evaluationen oder kleinen klinischen unkontrollierten Studien, III-2: lediglich eine retrospektive unkontrollierte Studie oder retrospektive Evaluation, III-3: ausschließlich Einzelfallberichte [33].
3Abkürzungen: CR – komplette Remission, n.a. – nicht angegeben, PR – partielle Remission
Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen. Medikamente, welche sich als unwirksam erwiesen haben, sollten entsprechend beendet werden, wobei im Regelfall nur ein Medikament gleichzeitig verändert werden sollte, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.
6.3Spezifische Therapie der betroffenen Organsysteme
6.3.1Oral
zunächst Ausschluss von Infektionen, dann zunächst mit Budenosid-Mundspülllösung beginnen (wenn grossflächig, sonst Triamcinolonacetonid-Haftsalbe, wenn lokal, erst dann Tacrolimus-Salbe
Budesonid Nasenspray
Tacrolimus-Monohydrat 0,1% auf Mullkompresse
Triamcinolon
Schwarzteemundspülung
Xerostomie: häufiges Trinken, zuckerfreie Bonbons, Kaugummi,
Budesonid-Schmelztabletten
Speichelersatz, Mundspülung (enthalten u.a. Carboxymethylcellulose)
Durch Speichelmangel vermehrte Anfälligkeit für Karies. Regelmäßige zahnärztliche Kontrollen empfohlen
Rhabarberwurzel, Salizylsäure bei Mucozelen
6.3.2Neuromuskulär
Polyneuropathie: Carbamazepin, Gabapentin, Pregabalin
Muskelkrämpfe: Versuch mit hochdosiertem Magnesium, Chininsulfat oder Gamma-Aminobuttersäure (GABA)
Steroidmyopathie / Kontrakturen: intensive Physiotherapie
6.3.3Leber
Urodesoxycholsäure, Dosis 3x250 mg bei Cholestase
Budesonid 3x3 mg. (bei Transaminasenerhöhung)
6.3.4Lunge
Azithromycin 250 mg 0-1-0 Mo, Mi, Fr
Hochdosierte Steroidinhalation in Kombination mit Lang-Wirksamen beta2-Mimetikum
Einsatz von Montelukast
Substitution von Immunglobulinen bei IgG-Mangel (IgG < 4g/l oder IgG2-Mangel) und Infektionen
Konsequente immunsuppressive Therapie unter Kontrolle der Lungenfunktion (bevorzugte Medikamente: Steroide, CNI (Tacrolimus), ECP, mTOR-Inhibitoren, MMF, Imatinib, Abatacept)Abatacept, Belumosudil)
Ggf. Lungentransplantations-Ambulanz, wenn Lungentransplantation erwogen wird. Eine Lungentransplantation ist erst möglich, wenn 2 Jahre Rezidivfreiheit besteht.
Atemtherapie
Bei respiratorischer Insuffizienz: Heimsauerstoff
6.3.5Gastrointestinaltrakt
Budesonid 3x3 mg
Ausschluss und Behandlung von Differentialdiagnosen (virale/bakterielle Gastroenteritis, exokrine Pankreasinsuffizienz)
6.3.6Auge
konservierungsmittelfreie und Phosphat-freie Augentropfen einsetzen, auf Grund erhöhten Infektionsrisikos bevorzugt als Einmalphiolen (EDO)
Cyclosporin-Augentropfen zur topischen Langzeittherapie
Cortison-haltige Augentropfen nur zur kurzzeitigen Therapie unter Kontrolle des Augenarztes
immer Mitbetreuung durch Augenarzt
6.3.7Genital
Frauen:
Pflege mit wasserfreie Fetten, wässrige Creme (kann brennen)
ggf. oestrogenhaltige Lokaltherapie - Verordnung durch Gynäkologen
antientzündliche Therapie mit topischen Steroiden oder Calcineurininhibitoren
bei Stenosen: Vaginaldilatation, operative Synechienlösung.
Männer:
Pflege mit Dexpanthenolsalbe, Schwarzteeumschläge, top. Calcineurininhibitoren insbesondere bei Erosionen, topische Steroide nur kurzfristig einsetzen, optimal kombiniert mit top. Antimykotikum
Ggf. Zirkumzision bei Phimose
6.3.8Knochen
Patient*innenPat. mit chronischer GvHD haben ein hohes Osteoporose-Risiko und ein erhöhtes Risiko für aseptische Knochennekrosen. Eine Substitution von 25OH-Vitamin D ist dringend erforderlich (bei zu geringer Calciumzufuhr in Kombination mit Calcium).
Eine jährliche Osteodensitometrie wird empfohlen, sofern nicht bereits eine antiresorptive Therapie (Bisphosphonat oder Denusomab) erfolgt.
6.4Physikalische Therapie
Folgende Begleitmaßnahmen sollten über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, um das Allgemeinbefinden der Patient*innenPat. zu verbessern:
Krankengymnastik zur Prophylaxe und Behandlung der Steroidmyopathie
Bindegewebstechniken (nach vorheriger Wärmeapplikation) und manuelle Therapie insbesondere bei fibrotischen Veränderungen
Lymphdrainage
Atemtherapie, reflektorische Atemgymnastik bei Lungenbeteiligung und Indurationen im Stammbereich
6.5Supportive Therapien
Inhalativa
Antiinfektiva (unter Immunsuppression immer PjP-Prophylaxe, weiterhin sollte zumindest eine Pneumokokken-wirksame ‚Stand by‘ Antibiose rezeptiert werden, eine HSV/VZV-Prophylaxe sollte in den ersten 2 Jahren nach Transplantation bzw. bei Anamnese erwogen werden. Unter Kombinationsimmunsuppression und Steroiden > 0,5 mg/kg/Tag sollte auch eine Aspergillus-wirksame prophylaktische Antimykose erwogen werden.)
Pflegeprodukte
Zusatzernährung
Psychologische Betreuung belasteter Patient*innen und Angehöriger
6.6Response Assessment
Beurteilung des Ansprechens nach den im Anhang cGvHD Beurteilungsbogen aufgeführten Kriterien.
7Rehabilitation
Neben einer begleitenden Physiotherapie kann eine stationäre oder ambulante Rehabilitation nach Kontrolle einer cGvHD sinnvoll sein, mit dem Ziel der Verbesserung des funktionellen Status sowie einer Verbesserung der allgemeinen Leistungsfähigkeit. Auf Grund des mit der cGvHD assoziierten Immundefekts sowie einer nicht selten komplexen Medikation ist eine Expertise der Rehabilitationseinrichtung inkl. Kooperation mit einem Transplantationszentrum bei der Betreuung von Patient*innenPat. nach allogener Blutstammzelltransplantation dringend erforderlich.
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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Kattner AS, Holler E, Holler B, et al.: IL6-receptor antibody tocilizumab as salvage therapy in severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:847-853, 2020. Curtis LM, Ostojic A, Venzon DJ, et al.: A randomized phase 2 trial of pomalidomide in subjects failing prior therapy for chronic graft-versus-host disease. Blood 2021;137:896-907, 2021. DOI:10.1007/s00277-020-03968-w1182/blood.2020006892
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Wertheimer T, Dohse M, Afram G, et al:. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease-a retrospective analysis. Ann Hematol 100:779-787, 2021. Kattner AS, Holler E, Holler B, et al.: IL6-receptor antibody tocilizumab as salvage therapy in severe chronic graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:847-853, 2020. DOI:10.1007/s00277-021-04434-x1007/s00277-020-03968-w
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Fante MA, Holler B, Weber D, et al.: Cyclophosphamide for salvage therapy of chronic graft-versus-host disease: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:2181-2190, 2020. Wertheimer T, Dohse M, Afram G, et al:. Abatacept as salvage therapy in chronic graft-versus-host disease-a retrospective analysis. Ann Hematol 100:779-787, 2021. DOI:10.1007/s00277-020-04193-11007/s00277-021-04434-x
Cutler C, Lee SJ, Arai S, et al.: Belumosudil for chronic graft-versus-host disease after 2 or more prior lines of therapy: the ROCKstar Study. Blood 138:2278-2289, 2021. Koreth J, Matsuoka K, Kim HT et al.: Interleukin-2 and regulatory t cells in graft-versus-host disease. N Engl J Med 365:2055-2066, 2011. DOI:10.1182/blood.20210120211056/NEJMoa1108188 33
Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic gvhd: Second line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 17:1-17, 2011. Fante MA, Holler B, Weber D, et al.: Cyclophosphamide for salvage therapy of chronic graft-versus-host disease: a retrospective analysis. Ann Hematol 99:2181-2190, 2020. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.05.0111007/s00277-020-04193-1
Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S et al.: Consensus conference on clinical practice in chronic gvhd: Second line treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 17:1-17, 2011. DOI:10.1016/j.bbmt.2010.05.011
10 [Kapitel nicht relevant]Beurteilungsbogen
Anhang - Stagingbogen chronische GvHD (aktuelle Version)
11Beurteilungsbogen[Kapitel nicht relevant]
Anhang - Stagingbogen chronische GvHD (aktuelle Version)
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
15Anschriften der ExpertenErklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Dreger, Peter |
Uniklinikum Heidelberg seit 2005
|
Ja
Advisory Board: AbbVie, AstraZeneca, bluebird bio, BMS, Gilead, Janssen, Novartis, Riemser, Roche, Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Speaker: Gilead, Novartis, Riemser, Roche
|
Ja
Riemser
|
Nein
|
Nein
|
| Finke, Jürgen |
Universitätsklinikum Freiburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Fa Riemser
|
Ja
Fa Riemser, Neovii, Medac
|
Nein
|
Nein
|
| Greinix, Hildegard |
Medizinische Universität Graz
|
Ja
Novartis, Sanofi, Gilead, Therakos, Takeda, Janssen
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Gilead, Celgene, Novartis, Janssen, Sanofi, Therakos, Takeda
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Halter, Jörg |
Universitätsspital Basel
CH-4031 Basel
|
Ja
Advisory Board Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Holler, Ernst |
Klinikum der Universität Regensburg
|
Ja
Novartis
Medac
Pharmabiom
Maatpharma
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis
Neovii
|
Ja
Medac
|
Nein
|
Nein
|
| Luft, Thomas |
Universitätsklinikum Heidelberg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
JAZZ Vortrag 11/2021
Janssen Cilag Vortrag 09/2021
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Mielke, Stephan |
Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden
Universitätsklinikum Wuerzburg, Department Med. II, Wuerzburg, Germany
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Celgene/BMS: Speakers bureau (via my institution)
Novartis: Speakers bureau (via my institution)
Gilead/KITE: Other: Travel support, Expert panel (via my institution)
DNA Prime SA: Speakers bureau (via my institution)
Miltenyi: Other: Data safety monitoring board (via my institution)
Immunicum: Other: Data safety monitoring board (via my institution)
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Scheid, Christof |
Uniklinik Köln
|
Ja
Roche, Janssen, BMS, Amgen
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Novartis, MSD, Takeda
|
Ja
Janssen, Takeda, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
| Wolff, Daniel |
Universitätsklinikum Regensburg
|
Ja
Novartis, Kadmon, Incyte, Syndax, Behring, Mallinckrodt, Neovii
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Takeda, Novartis
|
Ja
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
| Zeiser, Robert |
Universitätsklinikum Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
|
Ja
Berater für Novartis und Mallinckrodt.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vorträge für Novartis, Incyte und Mallinckrodt.
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
Autor*in | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien / Fonds | Patent / Urheberrecht / Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Dreger, Peter | Ja Uniklinikum Heidelberg seit 2005 | Ja Advisory Board: AbbVie, AstraZeneca, bluebird bio, BMS, Gilead, Janssen, Novartis, Riemser, Roche, Takeda | Nein | Nein | Ja
| Ja Riemser | Nein | Nein |
Finke, Jürgen | Ja Universitätsklinikum Freiburg | Nein | Nein | Nein | Ja Fa Riemser | Ja Fa Riemser, Neovii, Medac | Nein | Nein |
Greinix, Hildegard | Ja Medizinische Universität Graz | Ja Novartis, Sanofi, Gilead, Therakos, Takeda, Janssen | Nein | Nein | Ja Amgen, Gilead, Celgene, Novartis, Janssen, Sanofi, Therakos, Takeda | Nein | Nein | Nein |
Halter, Jörg | Ja Universitätsspital Basel | Ja Advisory Board Novartis | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein |
Holler, Ernst | Ja Klinikum der Universität Regensburg | Ja Novartis | Nein | Nein | Ja Novartis | Ja Medac | Nein | Nein |
Luft, Thomas | Die Erklärung wird nachgereicht | |||||||
Mielke, Stephan | Ja Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden | Nein | Nein | Nein | Ja Celgene/BMS: Speakers bureau (via my institution) | Nein | Nein | Nein |
Scheid, Christof | Ja Uniklinik Köln | Ja Roche, Janssen, BMS, Amgen | Nein | Nein | Ja Amgen, Bristol Myers Squibb, Celgene, GSK, Janssen, Novartis, MSD, Takeda | Ja Janssen, Takeda, Novartis | Nein | Nein |
Wolff, Daniel | Ja Universitätsklinikum Regensburg | Ja Novartis, Kadmon, Incyte, Syndax, Behring, Mallinckrodt, Neovii | Nein | Nein | Ja Takeda, Novartis | Ja Novartis | Nein | Nein |
Zeiser, Robert | Ja Universitätsklinikum Freiburg | Ja Berater für Novartis und Mallinckrodt. | Nein | Nein | Ja Vorträge für Novartis, Incyte und Mallinckrodt. | Nein | Nein | Nein |
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Reference:
Quellenangabe:
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