Die chronische GvHD (cGvHD) ist definiert als eine in der Regel protrahiert einsetzende Reaktion des Spenderimmunsystems gegen Gewebe des Empfängers in Folge gestörter Toleranzmechanismen nach allogener Blutstammzelltransplantation (allo-HSZT). Die cGvHD tritt in der Regel zwischen 2 und 18 Monaten nach allo-HSZT erstmalig auf. Am häufigsten betroffen sind Haut, Augen, Mundschleimhaut, Speicheldrüsen, genitale Schleimhäute, Darm, Leber, Faszien oder Lunge. Darüber hinaus kann eine cGvHD praktisch jedes Organ befallen. Klinisch kommt es zu Symptomen, die Autoaggressionskrankheiten aus dem rheumatischen Formenkreis ähneln wie Sklerodermie, Sjögren-Syndrom, Lupus erythematodes, primär biliäre Cholangitis, Bronchiolitis obliterans, Immunzytopenie und chronische Immundefizienz. Zur Klassifikation der verschiedenen Formen der cGvHD siehe Kapitel 5.3.
Das Overlap-Syndrom ist eine Subform der cGvHD (cGvHD mit zusätzlichen Symptomen einer akuten GvHD wie Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, diffuses Erythem). Abgrenzt wird die späte akute GvHD, welche in 3 verschiedene Subtypen aufgeteilt wird. Die persistierende akute GvHD beginnt vor Tag 100 und hält über diesen Tag hinaus an, die späte Form beginnt erstmals nach dem Tag 100 und die rezidivierende Form der akuten GvHD wurde zunächst vor dem Tag 100 erfolgreich behandelt und tritt erneut nach dem Tag 100 auf. Auch die späte akute GvHD wird nach den Leitlinien der akuten GvHD behandelt. Die Kategorien der akuten und chronischen GvHD sind in Tabelle 1 dargestellt.

Die cGvHD tritt bei ca. 50% der Patientinnen und Patienten (Pat.) nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf [1] und ist für ca. 25% der Todesfälle mit verantwortlich [2].Während Infektionen und die akute GvHD vor allem die frühe Phase nach der Transplantation komplizieren können und Hauptursache für die transplantations-assoziierte Frühmortalität sind, stellt die cGvHD die wesentlichste Langzeitkomplikation dar, wobei schwere Verläufe auch das Langzeitüberleben negativ beeinflussen, während leichtere und mittlere Verläufe primär die Lebensqualität einschränken. Es gibt Hinweise darauf, dass Pat. mit cGvHD einen stärkeren Graft-versus-Malignom (GvM)- Effekt erfahren und die Rezidiv-Wahrscheinlichkeit der Grunderkrankung reduziert wird [3]. Daher wird vor allem die milde und moderate cGvHD bei Pat. mit einem hohen Risiko für ein Rezidiv der malignen hämatologischen Grunderkrankung als Instrument zur dauerhaften Krankheitskontrolle in Kauf genommen. Ab einer moderaten cGVHD besteht eine Indikation zur systemischen Immunsuppression.

Die Pathogenese der cGvHD wird durch gestörte Toleranzmechanismen geprägt, wobei sowohl alloreaktive als auch autoreaktive T- und B-Zellen sowie Mechanismen der chronischen Entzündung mit nachfolgender Fibrosierung eine Rolle spielen [4, 5]. Störungen der Spender-vermittelten peripheren Toleranz widerspiegeln sich hier insbesondere in einem relativen Defizit an antigenspezifischen regulatorischen T-Lymphozyten. So sind bei der cGvHD sowohl alloreaktive als auch autoreaktive Antikörper nachweisbar [5, 8]. Zusätzlich führt die GvHD zu einer Schädigung des Thymus und des Knochenmarkstromas, was die Neubildung von T- und B-Lymphozyten behindert und im Falle des Thymus auch durch eine gestörte T-Zell-Selektion die Bildung autoreaktiver T-Zellen fördert. Im sklerotisch veränderten Bindegewebe wurde eine erhöhte Kollagensynthese beschrieben, was auf die Beteiligung von Makrophagen und Fibroblasten bei der cGvHD hinweist.

Folgende Risikofaktoren, die das Auftreten einer cGvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben:

• vorherige akute GvHD

• Grad der HLA-Disparität zwischen Spender und Empfänger

• Periphere Blutstammzellen als Stammzellquelle verglichen mit Knochenmark

• höheres Alter des Empfängers und des Spenders

• vorangegangene Infektion (Pneumonie, Gastroenteritis, CMV-Reaktivierung)

• adoptiver Transfer von Spenderlymphozyten (DLI)

Laut NIH Konsensus muss eine eindeutige diagnostische Manifestation/Symptom vorliegen, um von einer cGvHD sprechen zu können. Fehlt diese, ist das Vorliegen einer distinktiven Manifestation/Symptom einer cGvHD (Symptom differenziert zwischen akuter und chronischer GVHD, ist aber allein nicht beweisend für das Vorliegen einer cGVHD (z.B. Sicca-Symptomatik der Augen oder/und Mundschleimhaut)) erforderlich, wobei dann zusätzliche diagnostische Maßnahmen wie eine histologische Absicherung der Diagnose erforderlich sind. Zusätzlich zu den klassischen Organmanifestationen der cGvHD können auch atypische Manifestationen an anderen Organen auftreten, welche häufig Symptome von bekannten Autoimmunerkrankungen (Immunthrombozytopenie, Autoimmun-Pankreatitis) zeigen [9]. Folgende Manifestationen wurden definiert siehe Tabelle 2:

Es werden 3 Formen des Auftretens einer cGvHD unterschieden:

• „de novo“ Auftreten ohne vorherige akute GvHD

• „progressives“ Auftreten aus der akuten GvHD direkt hervorgehend oder Auftreten unter einer Therapie der akuten GvHD mit einer Steroid-Dosis von >0,5mg/kg/Tag Prednisolon

• „quiescent“ Auftreten bei abgeklungener früherer akuter GvHD und meist nach Reduktion der Immunsuppression.

Neben der Schwere der Manifestationen der cGvHD und dem progressiven Auftreten einer cGvHD hat das Vorliegen einer Thrombozytopenie (<100 x 10⁹/l) bei Diagnose prognostische Bedeutung und ist mit einer um 10% erhöhten Mortalität assoziiert [13]. Bei gleichzeitigem Auftreten von akuter und cGvHD spricht man von einem "Overlap-Syndrom", welches eine Unterform der cGvHD ist. Ein Overlap-Syndrom liegt insbesondere dann vor, wenn neben distinktiven oder diagnostischen Zeichen einer cGvHD Diarrhoe, Erbrechen oder Übelkeit auftreten oder ein diffuses Erythem der Haut besteht.

Die Therapie der milden cGvHD richtet sich nach dem Leidensdruck der Pat., dem Rezidivrisiko der Grunderkrankung und den bisherigen Erfahrungen mit dem klinischen Verlauf und sollte symptomorientiert entweder topisch oder mit niedrig-dosierten Steroiden erfolgen.

Der Einsatz von Kortikosteroiden bildet die Basis der Erstlinientherapie bei moderater und schwerer cGvHD, was bei der Hälfte der Patient*innen zu einer Besserung führt. Für die primär steroid-refraktären Pat. mit cGvHD verbleiben dann Zweitlinienmedikationen, für die es keine Arzneimittelzulassung in dieser Indikation gibt. Daher erfolgt deren Einsatz zurzeit noch fast ausschließlich im Off-Label-Use, was bei der Verschreibung und Aufklärung der behandelten Person zu berücksichtigen ist. Die Wahl der therapeutischen Option erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der GvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität und der Verfügbarkeit. Generell ist zu bedenken, dass der Einsatz der meisten Immunsuppressiva mit einer gesteigerten Infektanfälligkeit, mit medikamenten-individuellen Nebenwirkungen und einer möglichen Einschränkung des gewünschten Anti-Malignom-Effektes verbunden ist. Therapeutische Optionen ohne oder mit nur geringer Erhöhung des Rezidivrisikos der Grunderkrankung sind die extrakorporale Photopherese (ECP) und mTOR-Inhibitoren sowie topische Therapien.

Kommt es unter der Erstlinientherapie zum Progress der Symptome während der ersten 4 Wochen bzw. bleibt eine Verbesserung der Symptome innerhalb von 8 bis 12 Wochen aus, ist die Einleitung einer Zweitlinientherapie erforderlich. Diese sollte aufgrund einer begrenzten Evidenzlage nach Möglichkeit im Rahmen von prospektiven klinischen Studien durchgeführt werden. Auch nach dem Versagen der Erstlinientherapie bleibt der Einsatz von Steroiden auf Grund ihrer breiten antiinflammatorischen Wirkung wichtig. Auf Grund der zahlreichen Nebenwirkungen sollte daher das primäre Ziel sein, durch eine Kombination von Kortikosteroiden mit einem weiteren Immunsuppressivum eine möglichst geringe Kortikosteroiddosis und im Falle einer Remission der cGvHD ein Absetzen der Kortikosteroide zu erreichen. Bezüglich der Wahl des Kortikosteroids gibt es keine Hinweise auf einen Vorteil beim Vergleich von Methylprednisolon, Prednison und Prednisolon, wobei in Studien zur cGvHD fast immer Predison und Prednisolon eingesetzt wurden. Dexamethason sollte bei völligem Fehlen von Evidenz zur Therapie der cGvHD und klinischen Hinweisen auf eine schlechtere Wirksamkeit lediglich bei Pat. mit Verdacht auf ZNS-Manifestationen der GvHD eingesetzt werden.

Generell sollten nicht mehr als drei immunsuppressive Medikamente kombiniert werden, da dies häufig nicht zu einer verbesserten Wirksamkeit, jedoch zu einem deutlich erhöhten Nebenwirkungs- und Infektionsrisiko führt. Bisher gibt es kaum Hinweise auf die zu erwartende Wirksamkeit der Medikamente für individuelle Pat., weshalb die Medikamentenauswahl sich hauptsächlich nach dem Nebenwirkungsprofil und der Anamnese richtet. Relevante Informationen zu den verfügbaren Arzneimitteln sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Wahl der therapeutischen Zweitlinienoption erfolgt auf der Basis der Evidenz, dem Nebenwirkungsspektrum, der Schwere der cGvHD, dem Rezidivrisiko, der Komorbidität und der Verfügbarkeit des Medikamentes.

Grundsätzlich sind auch zelluläre Therapien im Rahmen von klinischen Studien zu eruieren (Mesenchymale Stromazellen, regulatorische Immunzellen etc.).

Die Beurteilung des Ansprechens erfolgt in Analogie zur Erstlinientherapie, siehe Anhang cGvHD Beurteilungsbogen. Medikamente, welche sich als unwirksam erwiesen haben, sollten entsprechend beendet werden, wobei im Regelfall nur ein Medikament gleichzeitig verändert werden sollte, um die Wirksamkeit der gesetzten Therapiemaßnahmen besser beurteilen zu können.

Folgende Begleitmaßnahmen sollten über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, um das Allgemeinbefinden der Pat. zu verbessern:

• Krankengymnastik zur Prophylaxe und Behandlung der Steroidmyopathie

• Bindegewebstechniken (nach vorheriger Wärmeapplikation) und manuelle Therapie insbesondere bei fibrotischen Veränderungen

• Lymphdrainage

• Atemtherapie, reflektorische Atemgymnastik bei Lungenbeteiligung und Indurationen im Stammbereich

• Inhalativa

• Antiinfektiva (unter Immunsuppression immer PjP-Prophylaxe, weiterhin sollte zumindest eine Pneumokokken-wirksame ‚Stand by‘ Antibiose rezeptiert werden, eine HSV/VZV-Prophylaxe sollte in den ersten 2 Jahren nach Transplantation bzw. bei Anamnese erwogen werden. Unter Kombinationsimmunsuppression und Steroiden > 0,5 mg/kg/Tag sollte auch eine Aspergillus-wirksame prophylaktische Antimykose erwogen werden.)

• Pflegeprodukte

• Zusatzernährung

• Psychologische Betreuung belasteter Patient*innen und Angehöriger

Beurteilung des Ansprechens nach den im Anhang cGvHD Beurteilungsbogen aufgeführten Kriterien.