Graft-versus-Host Erkrankung, akut
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Bei der Prophylaxe der aGvHD wurden die Daten zum Einsatz von Cyclophosphamid nach Transplantation (PTCY) kombiniert mit Tacrolimus und MMF zur Verbesserung von GVHD freiem, Rezidiv-freiem Überleben bei MRD, MUD und MMUD ergänzt (neue Abb 1). Zudem wurde die Option des Einsatzes von Vedolizumab in der Prophylaxe der aGvHD eingefügt. Hinsichtlich der Behandlung der aGvHD wurde nun nach Steroid Ruxolitinib in der Dosierung 10 mg BID als zugelassenen Zweitlinie für die Steroid-refraktäre aGVHD im Text und der Abb 2 nochmlas prominenter plaziert und als SOC definiert, die Drittlinie umfasst dann wie bisher ein breites Spektrum an Möglichkeiten und bleibt inhaltlich unverändert.
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1Zusammenfassung
Die akute Graft-versus-host Erkrankung (aGvHD) ist eine bei 30-60% der Patientinnen und Patienten (Pat.) nach allogener peripherer Blutstammzelltransplantation, Nabelschnurbluttransplantation oder Knochenmarktransplantation infolge einer systemischen Entzündungsreaktion auftretende Erkrankung. Es werden vornehmlich die Organe Darm, Haut und Leber betroffen, jedoch gibt es auch Hinweise für aGvHD Manifestationen an anderen Organen wir Zentralnervensystem, Niere, hämatopoetisches System und andere [51].
Entscheidend für Ausprägung und Prognose der aGvHD ist die medikamentöse Prophylaxe. Wahl der Medikamente, Dosis und Dauer orientieren sich an individuellen Risikofaktoren wie Grad der HLA-Kompatibilität zwischen Spender und Empfänger, Remissionsstand der Grunderkrankung und Alter des Empfängers.
Die Therapie einer aGvHD richtet sich nach dem klinischen Schweregrad. Bei Vorliegen eines Schweregrades II ist eine systemische immunsuppressive Therapie auf der Basis von Kortikosteroiden indiziert.
2Grundlagen
2.1Definition
Die akute Graft-versus-host Erkrankung ist eine systemische, entzündliche Erkrankung, die nach allogener peripherer Blutstammzelltransplantation, Nabelschnurbluttransplantation oder Knochenmarktransplantation auftritt und zur Schädigung insbesondere von Darm, Haut und Leber führt. Die aktuell gültige Definition des National Institute of Health (NIH) unterscheidet
Klassische akute GvHD bis Tag 100
„Late-onset“ akute GvHD (nach 100 Tagen)
Persistierende und rekurrierende akute GvHD.
2.2Epidemiologie
Die aGvHD entsteht bei 30%-60% der Pat. die eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) erhalten und trägt zu 15-30% der Todesfälle bei [1]. Ihre Inzidenz ist bei HSZT mit einem unverwandten Spender und vor allem nach HSZT von Mismatch-Spender*innen höher als bei Verwendung eines HLA-identen verwandten Stammzellspenders.
2.3Pathogenese
Die akute GVHD entsteht, wenn T-Zellen des Spenders Gewebe des Empfängers als fremd erkennen und schädigen. Dies geschieht in der HLA-kompatiblen Situation (10/10 Gewebemerkmale passend) durch Erkennung von Minor Histokompatibilitätsantigenen durch die Spender T-Zellen mit dem passenden T-Zell Rezeptor. Passend dazu führt die Depletion von T-Zellen aus dem Transplantat zur Vermeidung von GvHD, war jedoch wegen der Beeinträchtigung des Graft-versus-Leukämie-Effektes mit erhöhten Rezidivraten assoziiert. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass neben T-Zellen auch Zellen des angeborenen Immunsystems eine wichtige Rolle bei der Pathophysiologie der GVHD spielen [2, 3].
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
4.1.1Darm-aGvHD
Typische klinische Zeichen der Darm-aGvHD sind profuse wässrige Diarrhoen in Verbindung mit schmerzhaften abdominellen Krämpfen (Tenesmen). Die Pat. sind durch den Flüssigkeitsverlust sowie die Translokation intestinaler Bakterien mit nachfolgender Sepsis akut gefährdet, und erleiden zudem eine Malabsorption mit ausgeprägtem Gewichtsverlust. Bei ausschließlichem Befall des oberen Magen-Darm-Traktes sind Anorexie, Dyspepsie und Gewichtsverlust typisch. Diagnostik der Darm-aGvHD siehe Kapitel 5.1.1.1.
4.1.2Haut-aGvHD
Das klinische Bild der Haut-aGvHD ist ein makulopapulöses Exanthem sowie Erythrodermie, die häufig durch Juckreiz begleitet wird. Prädilektionsstellen, die intensiv untersucht werden sollten, sind lichtexponierte Hautareale wie Dekolleté, Nacken, Unterarme und Gesicht. Diagnostik der Haut-aGvHD siehe Kapitel 5.1.1.2.
4.1.3Leber-aGvHD
Charakteristisch für die akute GvHD der Leber ist klinisch der Ikterus durch den Anstieg von Bilirubin. Sind toxische oder infektiöse Ursachen für den Bilirubin Anstieg ausgeschlossen und besteht möglichweise auch eine GvHD-Manifestation an den Organen Haut oder Darm, ist eine Leberbiopsie zur Diagnose nicht erforderlich. Diagnostik der Leber-GvHD siehe Kapitel 5.1.1.3.
5Diagnose
5.1Diagnostik
5.1.1Erstdiagnose
5.1.1.1Darm aGvHD
Bei Verdacht auf Darm-aGvHD sollte (je nach führender klinischer Symptomatik) eine histologische Sicherung aus dem oberen oder unteren Gastrointestinaltrakt erfolgen. Wichtig bei V.a. aGvHD des unteren Gastrointestinaltraktes ist die Untersuchung des terminalen Ileums im Rahmen der Koloskopie, da hier aGvHD gehäuft zu finden ist [4]. Histologische Kriterien für das Vorliegen einer aGvHD (Tabelle 1) sind Anzahl der Apoptosen, Kryptenabszesse und Epithelverlust [5].
Grad | Beschreibung |
|---|---|
I | Einzelzellnekrosen und/oder Apoptosen des Kryptenepithels, fakultativ Kryptendilatation ohne Verlust von Krypten |
II | Grad I mit Nekrose und Untergang vollständiger Einzelkrypten |
III | Grad II mit Verlust zusammenhängender Krypten, fokale mikroskopische Mukosadefekte |
IV | Diffuse mikroskopische Mukosadefekte bis zum vollständigen Epithelverlust |
Differenzialdiagnostisch kommen für Durchfälle und abdominelle Schmerzen nach HSZT infektiöse Ursachen in Frage. Bakterielle Infektionen wie Salmonellen, Clostridium difficile, Campylobacter, virale Infektionen wie Noroviren, Rotaviren, Adenoviren, Astroviren oder Cytomegalievirus (CMV) sollten ausgeschlossen werden, da sich diese Erkrankungen durch die zusätzliche Immunsuppression zur Therapie der GvHD verschlimmern könnten. Ebenfalls kommen differenzialdiagnostisch Chemotherapie-Nebenwirkung und hoch dosierte Magnesium Gaben in Frage. Weiterhin kann gastrointestinale Mycophenolat-Toxizität eine milde aGvHD klinisch und teilweise auch histologisch imitieren.
5.1.1.2Haut-GvHD
Bei relevanten Differenzialdiagnosen der Haut aGvHD sollte eine histologische Sicherung erwogen werden, um Arzneimittelexantheme oder toxische Schädigung der Haut auszuschließen und das Ausmaß der kutanen Schädigung histologisch beurteilen zu können (Tabelle 2) [6].
Eine hyperakute Form der GvHD mit generalisierter Erythrodermie und Desquamation kann in der Zeit von 7-14 Tagen nach Transplantation (teils bereits vor oder während der Engraftmentphase) auftreten. Die aGvHD kann auch die Schleimhäute (oral, genital, anal und okulär) betreffen. Die orale aGvHD kann sich als schmerzhafte Mukositis manifestieren, differenzialdiagnostisch kommen eine Herpes-simplex-virus (HSV)-Mukositis, oder Chemotherapie Nebenwirkungen z.B. durch MTX, Thiotepa oder Busulfan in Frage. Bei Augen-aGvHD berichten die Pat. über erhöhte Lichtempfindlichkeit und Fremdkörpergefühl. Eine Vorstellung beim Augenarzt zum Ausschluss von CMV, Adenoviren, oder HSV als Ursache sollte erfolgen.
5.1.1.3Leber-aGvHD
Besteht eine isolierte Erhöhung der Leberwerte und/oder führt die initiale immunsuppressive Therapie nicht zu einer Besserung der Symptome sollte eine Biopsie durchgeführt werden. Dabei lässt sich die Leber-GvHD durch die histologischen Kriterien wie lobuläre Hepatitis, Cholestase, Apoptosen der Gallengangsepithelien, mit Zelltrümmern gefüllte, proliferierende Ductuli, periduktale lymphozytäre Infiltration und segmentale Nekrosen identifizieren [7]. Anhand der Prozentzahl der betroffenen interlobulären Gallengänge wird der histologische Schweregrad der Leber aGvHD definiert [8] (Tabelle 3).
Grad | Beschreibung: Pathologische Veränderungen in den kleinen interlobulären Gallengängen |
|---|---|
1 | < 25 % |
2 | 25-50 % |
3 | 50-75 % |
4 | >75 % |
Differenzialdiagnostisch kommen lebertoxische Medikamente (z.B. Posaconazol, Voriconazol, Fluconazol, u.a.), ein sinusoidales Obstruktionssyndrom (SOS, früher Veno-occlusive disease; VOD) oder Infektionen (z.B. Hepatitis B oder Hepatitis C Reaktivierung u.a.) in Frage.
5.2Klassifikation
Zur Beurteilung der Schwere der aGvHD werden derzeit zwei unterschiedliche Einteilungen eingesetzt [9, 10]. In beiden wird die aGvHD in Gesamtschweregrade (null bis vier) eingeteilt. Der jeweilige Gesamtschweregrade ergibt sich aus dem Muster und der Ausprägung (Stadien) des Befalls der verschiedenen Organe. Die Einstufung in die verschiedenen Stadien der aGvHD erfolgt organbezogen aufgrund des Schweregrads der klinischen Symptome.
Einteilung nach Harris (Tabelle 4) [9]:
Haut | Darm | Leber | |
|---|---|---|---|
Stadium | Klinisches Bild | Diarrhoe ml/Tag | Bilirubin mg/dl |
0 | Kein Erythem/Exanthem | Diarrhoe <500 ml/Tag Kinder: <10ml/kg/d oder < 4x/d | Bilirubin <2 mg/dl (<34 umol/l) |
1 | Makulopapulöses Exanthem <25% der Körperoberfläche1 | Diarrhoe 500-1000 ml/Tag2 oder 3 – 6 Stühle/Tag oder Übelkeit3 Kinder: 10-19,9ml/kg/d oder 4-6x/Tag | Bilirubin 2 – 3 mg/dl (34-51 umol/l) |
2 | Makulopapulöses Exanthem 25-50% der Körperoberfläche | Diarrhoe 1000-1500 ml/Tag oder > 6 Stühle/Tag3 Kinder: 20-30ml/kg/d oder 7-10x/Tag | Bilirubin 3 -6 mg/dl (52-102 umol/l) |
3 | Generalisiertes Exanthem | Diarrhoe >1500 ml/Tag Kinder: >30ml/kg/d oder > 10x /Tag | Bilirubin 6 - 15 mg/dl (103-255 umol/l) |
4 | Generalisiertes Exanthem mit Blasenbildung und Desquamation > 5% KO | „akuter Bauch“ mit oder ohne paralytischen Ileus blutige Diarrhoe | Bilirubin >15 mg/dl (>255 umol/l) |
1Berechnung der Körperoberfläche (KO) nach 9er-Regelung Kopf 9 %, je Arm 9 %, Vorder- oder Rückseite des Stammes je 18 %, je Bein 18 %;
2Stuhlmenge pro Stuhlgang mindestens 100-200ml;
3anhaltende Übelkeit mit histologischen Zeichen einer aGVHD in Magen- oder Duodenalbiopsien.
Aufgrund der Beurteilung der Stadien der einzelnen Organe erfolgt die Einstufung des Gesamtschweregrades der aGVHD (Tabelle 5) [9]:
Gesamtschweregrad | Charakteristika |
|---|---|
0 | Kein Stadium 1-4 irgendeines Organs |
I | Stadium 1-2 Haut ohne Leber, oberer GI Trakt, oder unterer GI Trakt beteiligt |
II | Stadium 3 Haut und/oder Stadium 1 Leber und/oder Stadium 1 oberer GI Trakt und/oder Stadium 1 unterer GI Trakt |
III | Stadium 2-3 Leber und/oder Stadium 2-3 unterer GI Trakt, mit Stadium 0-3 Haut und/oder Stadium 0-1 oberer GI Trakt |
IV | Stadium 4 Haut, Leber, oder unterer GI Trakt Beteiligung, mit Stadium 0-1 oberer GI Trakt |
Einteilung nach Glucksberg [10], Tabelle 6:
Gesamtschweregrad | Muster und Schwere der Organbeteiligung nach [10] | Karnofsky (%) | ||
|---|---|---|---|---|
Haut | Leber | Darm | ||
0 | 0 | 0 | 0 | 100 |
I (leicht) | 1 – 2 | 0 | 0 | 80 |
0 | 0 -1 | 0 -1 | ||
II* (moderat) | 0 | 0 -1 | 1 | 70 |
1 – 3 | 1 | 0 - 1 | ||
3 | 0 | 0 | ||
III (schwer) | 2 – 3 | 2 – 3 | 2 - 3 | 60 |
IV (lebensbedrohlich) | 2 – 4 | 2 - 4 | 2 - 4 | 40-50 |
Nach Möglichkeit sollte die Diagnose einer akuten GvHD histologisch bestätigt werden.
5.3Risikofaktoren
Multiple Risikofaktoren, die das Auftreten einer akuten GvHD wahrscheinlicher machen, sind beschrieben worden und können zu Entscheidung beitragen, wie schnell eine GvHD-Prophylaxe mit immunsuppressiver Medikation reduziert werden sollte.
Folgende Risikofaktoren sind beschrieben:
Ausmaß des HLA-Klasse I- und II-Mismatch zwischen Spender und Empfänger
Geschlechts-Mismatch: weibliche Spenderin für männlichen Empfänger (T-Zellen erkennen Genprodukte des Y-Chromosoms)
Weiblicher Spender mit vorangegangener Schwangerschaft (T-Zellen der Spenderin sind gegen HLA-merkmale sensibilisiert)
Stammzellquelle: Blutstammzellen (PBSZ) >Knochenmark (KM) >Nabelschnurblut
Anzahl der T-Zellen im Transplantat bei HLA-Mismatch-HSZT
Reduzierte immunsuppressive Prophylaxe: <80 % der Zieldosis von Methotrexat (MTX) oder Abfall des Cyclosporin (CyA)-Spiegels <200 ng/ml in den ersten Wochen nach Transplantation
Zunehmendes Alter des Empfängers und Spenders
Ganzkörperbestrahlung
Infektionen
Dysbiose des intestinalen Mikrobioms, e.g. durch Beginn einer Breitbandantibiose vor der Transplantation (während Konditionierung)
UV-Exposition
6Prophylaxe und Therapie
6.1Prophylaxe
Ziel der GvHD-Prophylaxe ist es, das Auftreten einer GvHD zu verhindern. Die Intensität und Dauer der GvHD-Prophylaxe wird angepasst an mehrere Faktoren wie beispielsweise den Remissionsstand der Grunderkrankung, das Alter des Empfängers und den Grad der HLA-Kompatibilität zwischen Spender*in und Empfänger*in. Die in Deutschland und in der Schweiz am häufigsten genutzte Standardprophylaxe der GvHD ist die Kombination eines Calcineurin-Inhibitors wie Cyclosporin A (CyA) oder Tacrolimus mit Methotrexat (MTX) oder Mycophenolat Mofetil (MMF). Für die Wirksamkeit von Cyclosporin A, Tacrolimus, MTX und MMF besteht der Evidenzlevel IIb und III (Phase II Studien, Fall-Kontroll-Studien), wobei die beste Evidenz für die GvHD-Prophylaxe mit Cyclosporin und MTX besteht. Eine neuere Studie zeigte, dass die Kombination MMF/CyA bei myeloablativer Blutstammzelltransplantation der MTX/CyA Kombination nicht unterlegen war und mit einem früheren Engraftment, jedoch auch mit mehr CMV-Reaktivierungen einherging [11].
Für den zusätzlichen Einsatz von ATG zur Reduktion von GvHD bei Transplantationen mit unverwandten Spendern besteht Evidenzlevel Ib (Phase III, randomisiert, multizentrisch) [12]. Für den Einsatz von Cyclophosphamid nach Transplantation (PTCY) kombiniert mit Tacrolimus und MMF zur Verbesserung von GVHD-freiem, Rezidiv-freiem Überleben nach 1 Jahr bei HLA-gematchten, verwandten Spender oder bei unverwandtem 7/8 gematchten Spender besteht Evidenzlevel Ib (Phase III, randomisiert multizentrisch) [52].
Eine retrospektive EBMT Analyse von Transplantationen mit MMUD (1-Ag Mismatch) zeigt, dass das Gesamtüberleben mit 65.7% vs. 55.7% (p < 0.001, HR 0.77) in der PTCy Kohorte höher als in der rATG Kohorte war, Evidenzlevel III (retrospektive Analyse) [53]. Im Folgenden werden einige wesentliche Komponenten der Immunsuppression sowie deren mögliche Dosierung und Anwendung zur GvHD Prophylaxe beschrieben. Ein orientierender Algorithmus ist in Abbildung 1, die zugrundeliegende Evidenz in Tabelle 7 dargestellt.
Familienspender / Fremdspender | Immunsuppressiva | Art der Studie | Fazit | Referenz |
|---|---|---|---|---|
Familienspender ohne Mismatch | CyA / MTX versus CyA alleine | Phase II, randomisiert, unizentrisch | CyA/MTX ist besser als CyA alleine | [17] |
Familienspender ohne Mismatch | Tacrolimus/Sirolimus versus Tacrolimus/MTX | Phase III, randomisiert multizentrisch | Tac/Sir ist vergleichbar mit Tac/MTX | [25] |
Familienspender und Fremdspender | Tac/MMF versus Tac/MTX | Phase II, randomisiert, unizentrisch | MMF ist weniger toxisch als MTX | [18] |
Fremdspender ohne Mismatch | CyA/MTX mit/ohne ATG-F | Phase III, randomisiert, multizentrisch | Hinzunahme von ATG-F führte zu weniger aGvHD und cGvHD | [12] |
Familienspender und Fremdspender, nur Knochenmark | Cyclophosphamid nach Transplant allein | prospektiv, unizentrisch | CY Tag 3/4 post Tx ist wirksam | [27] |
Familienspender und Fremdspender, | Cyclophosphamid plus Tac/MMF nach Transplant | Prospektiv, multizentrisch | CY/Tac/MMF führt zur Verbesserung von GVHD-freiem, Rezidiv-freiem Überleben nach 1 Jahr gegenüber Tac/MTX | [52] |
6.1.1Arzneimittel
6.1.1.1Cyclosporin A
Um zum Zeitpunkt der Transplantation bereits einen wirksamen CyA Spiegel zu erreichen, sollte bereits vor Transplantation mit der Medikation begonnen werden. Beschrieben wird eine Dosierung von 2 x 2,5 mg/kg/Tag i.v. über 4 Std. Die erste Spiegelbestimmung soll am Tag 0 erfolgen mit einem Zielspiegel >250 ng/ml [13]. Eine Umstellung auf orale Verabreichung soll erfolgen, wenn die Nahrungsaufnahme möglich ist. Bei reduzierter Konditionierung ohne relevante Mukositis kann bereits ab Beginn eine orale Gabe erfolgen. Zu beachten ist die Interaktion von CyA mit anderen Medikamenten [14]. CyA wird über Cytochrom P-450 abgebaut (Isoenzym P-3A4) und die Induktion dieses Enzyms führt zur Senkung des CyA-Spiegels. Die maximale Wirkung der Enzyminduktion durch Ko-Medikation erfolgt nach 1–2 Wochen und der CyA Spiegel kann bis auf die Hälfte fallen. Hemmung des P450-Enzyms führt zur Erhöhung des CyA-Spiegels. Im Gegensatz zur Induktion wirkt sich die Hemmung schon mit der ersten Dosis aus.
6.1.1.2Tacrolimus
Tacrolimus wird in vielen Zentren alternativ zu CyA verwendet [15]. Der angestrebte Talspiegel liegt bei 5-12 ng/ml. Obwohl sich das Toxizitätsprofil von Tacrolimus und CyA sehr ähnlich ist, kann es insbesondere bei Lebertoxizität sinnvoll sein, von CyA auf Tacrolimus zu wechseln. Eine gefürchtete Nebenwirkung ist das Auftreten von transplant-assoziierter Mikroangiopathie (TA-TMA) unter Calcineurin-Inhibitoren, die besonders bei Kombination mit mTOR-Inhibitoren beschrieben wurde [16].
6.1.1.3Methotrexat
MTX ist seit den 1980er Jahren eine Komponente der akuten GvHD Prophylaxe, meist in Kombination mit CyA. Eine Nebenwirkung der MTX-Gabe ist die Mukositis [17] Kontraindikationen für den Einsatz von MTX sind eine Niereninsuffizienz sowie Pleuraergüsse oder Aszites.
6.1.1.4Mycophenolatmofetil / Mycophenolsäure (MMF)
MMF ist neben MTX ein weiterer wesentlicher Kombinationspartner zu CyA oder Tacrolimus in der GvHD Prophylaxe. Als Vorteil gegenüber MTX wurde eine geringere Mukositis-Häufigkeit und raschere hämatopoetische Regeneration beschrieben, dagegen scheint die prophylaktische Wirkung gegenüber MTX etwas geringer zu sein, da höhere GVHD Grad 3 und 4 Raten unter MMF beobachtet im Vergleich zu MTX beobachtet wurden [18- 20].
6.1.1.5Anti T Zell-Immunglobulin
ATG-Fresenius (ATG-F) wird basierend auf einer randomisierten Phase-III-Zulassungsstudie [12] in vielen Institutionen zusätzlich zur Standard-Immunsuppression bei unverwandten Spendern verwendet. In dieser Studie zum Fremdspender wurde ATG-F in einer Dosierung von 3 x 20mg/kg verteilt auf 3 Tage vor Transplantation gegeben. Andere Dosierungen (z.B. 3 x 10mg/kg) werden häufig insbesondere im Kontext reduzierter Konditionierung verwendet. Ein Einsatz ist auch möglich, wenn bei der Transplantation von Zellen eines Geschwisterspenders ein erhöhtes GvHD-Risiko vorliegt (siehe Kapitel 5.3 Risikofaktoren für GvHD).
Mögliche Dosierungen:
Fremdspender: 20 mg/kg/ Tag für Tag -3 bis -1 mit "Vorphase" 100 mg abs. an Tag -4
Geschwisterspender: 10 mg/kg/Tag für Tag -3 bis -1
Thymoglobulin wird im Gegensatz zu ATG-F durch Immunisierung mit Thymozyten gewonnen, ist für Aplastische Anämie zugelassen und wird daher häufig zu deren Konditionierung verwendet (3.75 mg/kg für 4 Tage). Bei anderen Indikationen ist die üblicherweise verwendete Dosierung 1,5 bis 2,5 mg/kg/Tag (Evidenzlevel II-III).
6.1.1.6mTOR-Inhibitoren (Sirolimus, Everolimus)
Eine Reihe von Phase-II-Studien haben mTOR-Inhibitoren anstelle von MTX oder MMF in Kombination mit Calcineurin-Inhibitoren oder Tacrolimus [16] untersucht. Neben einer reduzierten Toxizität wurde zum Teil eine höhere Wirksamkeit postuliert. Letzteres wurde aber in einer aktuellen randomisierten Phase III Studie nicht bestätigt [21]. Die Rate von SOS und Mikroangiopathie, die in einer Phase II Studie 25% bzw. 29% betragen hatte [22] lag in der Phase III Studie bei 11% bzw. 5% und war nicht signifikant höher als im Vergleichsarm [21]. Beide Substanzen liegen nur für die orale Gabe als Tabletten bzw. Lösungen vor. Der angestrebte Talspiegel im Serum beträgt für Sirolimus 4-12 ng/ml und für Everolimus 5-10 ng/ml. Da sowohl Sirolimus als auch Everolimus über CYP 3A4 abgebaut werden, aber das Enzym gleichzeitig auch hemmen, kommt es zu einer wesentlichen gegenseitigen Beeinflussung der Spiegel durch mTOR- und Calcineurin-Inhibitoren. Daher müssen die Spiegel beider Substanz-Gruppen engmaschig überwacht werden, insbesondere bei Dosisänderungen z.B. von Antimykotika.
6.1.1.7Cyclophosphamid
Die Gabe von Cyclophosphamid an den Tagen 3 und 4 nach Transplantation wurde zunächst in Ergänzung zu einer zweifach-GvHD-Prophylaxe bei haploidenter Transplantation eingeführt. Es zeigte sich dann, dass sie auch erfolgreich als alleinige GvHD-Prophylaxe nach HLA-kompatibler Knochenmarktransplantation eingesetzt werden kann [23, 27]. PTCY kombiniert mit Tacrolimus und MMF wurde erfolgreich bei HLA-identen, verwandten Spender oder bei unverwandtem 7/8 gematchten Spender eingesetzt (Evidenzlevel 1b) und beim MMUD (9/10 Antigen Match) [53] (Evidenzlevel III). Bei Verwendung von PBSZ wurde post-Transplant Cyclophosphamid erfolgreich in Kombination mit Sirolimus als GvHD-Prophylaxe verwendet [24].
Mögliche Dosierungen:
Haploidente Transplantation/Fremdspender: 50 mg/kg/ Tag für Tag 3 und 4 nach Transplantation.
6.1.1.8Vedolizumab (VDZ)
Die Hinzunahme von Vedolizumab (VDZ) zur Standard GVHD Prophylaxe bei MRD und MUD zeigte in einer randomisierten Doppelblind Studie eine niedrigere GI aGvHD Rate (18.8% Placebo, 7.1% VDZ) und ein besseres Unterer GI-Trakt aGvHD-freies Überleben [54].
6.2Therapie der aGvHD
Die Therapie der akuten GvHD richtet sich nach deren Schweregrad. Bei Vorliegen eines Schweregrades II oder mehr soll eine systemische immunsuppressive Therapie verabreicht werden. Die Empfehlung der EBMT Leitlinie sieht vor als Erstlinientherapie Kortison in einer Dosierung von 2 mg/kg KG bei GvHD Schweregrad 2 oder höher einzusetzen (Evidenzlevel IIb) [55]. Als Zweitlinientherapie wird von der EBMT Leitlinie Ruxolitinib in einer Dosierung von 10mg 2x täglich empfohlen [55], basierend auf einer randomisierten Phase III Studie bei Pat. mit Steroid-refraktärer aGvHD (Evidenzlevel IB) [56]. In der dritten Linie können verschiedene Therapien (siehe Auflistung Tabelle 8) appliziert werden. Ein orientierender Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt.
Im Folgenden werden die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten dargestellt.
6.2.1Erstlinientherapie
6.2.1.1Immunsuppression
Immunsuppressive Prophylaxe (CyA, MMF) auf intravenöse Gabe umstellen (insbesondere bei Darm-GvHD).
CyA Spiegel im Bereich > 200 ng/ml halten.
Prednisolon 2 mg/kg/Tag i.v. Tag 1-4, bei Ansprechen innerhalb 4 Tagen: Fortführen Prednisolon bis Tag +7, dann 20 % Dosisreduktion alle 5 Tage. Bei isolierter Haut GVHD Grad 2 ist die Dosierung von Prednisolon 1 mg/kg/Tag i.v. ausreichend. Bei nicht-Ansprechen (= Progression nach 3 Tagen oder keine Veränderung nach 7 Tagen oder kein Abklingen der GvHD nach 14 Tagen): Zweitlinientherapie einleiten. In diesem Fall Steroid aufgrund der fehlenden Wirksamkeit und Nebenwirkungsprofil zügig tapern. Dosiseskalation des Steroids auf >2 mg/kg KG bei fehlendem Ansprechen (=Steroid-refraktäre aGvHD) nicht empfohlen.
6.2.1.2Supportive Maßnahmen
Flüssigkeitssubstitution.
Parenterale Zusatzernährung.
Antibiotische / antivirale / antimykotische Therapie (insbesondere bei Infekt-getriggerter GvHD).
Antimykotische Prophylaxe (z.B. mit Posaconazol) [29]. Posaconazol zeigte im Vergleich mit Fluconazol bei Pat. mit GvHD eine geringere Rate an invasiven Aspergillosen und ein niedrigeres Risiko an einer Pilzinfektion zu versterben [29].
Schmerztherapie.
Magenschutz.
6.2.1.3Darm-GvHD:
Die akute Darm GvHD stellt eine vitale Bedrohung dar und erfordert eine enge Anbindung an ein transplantationserfahrenes Zentrum, bei Grad 3 und 4 initial meist die stationäre Aufnahme.
Zusätzlich zur Immunsuppression antimykotische Medikation (Posaconazol [29], liposomales Amphotericin oder Voriconazol). Neue Daten weisen darauf hin, dass durch Antibiose das Mikrobiom ungünstig verändert wird und die GvHD eventuell gefördert wird [30]. Daher Antibiose nur bei Hinweis auf bakterielle Infektion. Evtl. kann eine antibiotische Prophylaxe mit Rifaximin 2x200mg p.o. erwogen werden, Evidenzlevel IIIa [62].
>Grad III Nahrungskarenz, ansonsten Koststufe I + Budesonid p.o., Sonden- oder Trinknahrung, Laktose-freie Kost.
Bei ausgeprägtem Flüssigkeitsverlust: Somatostatin-Perfusor oder Loperamid zusätzlich zur adäquaten Flüssigkeitssubstitution.
6.2.1.4Haut-GvHD:
Hautpflege: OHNE Urea, z.B. DAC Basiscreme, oder Bepanthenol Lotio.
Steroid-haltig: z.B. Advantan Milch.
Immunsuppressiva lokal: Pimecrolimus, Tacrolimus nur lokal (z.B. Gesicht, Körperfalten, Genitalbereich).
6.2.2Zweitlinientherapie und Drittlinientherapie
Es werden verschiedene Τherapieansätze und deren mögliche Dosierung bei Pat., die nicht auf Prednison ansprechen, dargestellt. Die aktuelle Praxis der Behandlung der akuten GvHD in der Zweitlinie orientiert sich an den EBMT Leitlinien [55]. Die Optionen für die Zweitlinientherapie und die Drittlinientherapie sind in Tabelle 8 zusammengestellt. Die Wahl der Therapieoption erfolgt auf der Basis des Wirkungsspektrums, des Nebenwirkungsprofils, und der Verfügbarkeit.
Arzneimittel | Dosierung/Applikation | Anmerkung Evidenzlevel | Referenz |
|---|---|---|---|
Zweitlinientherapie | |||
Ruxolitinib | 2 x 10 mg täglich p.o. | Phase III Studie: Signifikant höhere Ansprechraten bei Ruxolitinib vs. BAT (inklusive ECP) FDA und EMA Zulassung für SR aGVHD Evidenzlevel: IB Siehe auch LL der EBMT | [56] |
Zweitlinientherapie bei Kontraindikation gegen Ruxolitinib | |||
Extrakorporale Photopherese (ECP) | Initial 3x/Woche, dann 2x/Woche bis zur Resolution oder Progression der GVHD | Evidenzlevel: IIB
| [57] |
Drittlinientherapie: | |||
Extrakorporale Photopherese (ECP) | Initial 3x/Woche, dann 2x/Woche bis zur Resolution oder Progression der GVHD | Evidenzlevel: IIB | [57] |
Mycophenolatmofetil (MMF) | 2 x 1g/Tag i. v. | Evidenzlevel: III | [58] |
Psoralen- und Ultraviolet A-Bestrahlung (PUVA) oder UVB-Bestrahlung | Nur bei isolierter Haut-GvHD indiziert Evidenzlevel: III | ||
Basiliximab | 40 mg/Woche i.v. | Evidenzlevel: III | [33] |
Rabbit ATG |
| Deutlich erhöhtes Risiko für virale Infektionen 60% NRM nach 1 Jahr Evidenzlevel: IIA | [59] |
Etanercept | 25 mg 2x/Woche s.c. | Darm- und/oder Haut-GvHD Evidenzlevel: III | [44] |
Pentostatin | 1,4 mg/m2 für 3 Tage i.v. | Kasuistiken | [34] |
Mesenchymale Stromazellen (MSCs) | Evidenzlevel IIB | ||
Vedolizumab | 300mg i.v. (T1, 14, anschließend alle 4 Wochen) | Fallserie Evidenzlevel III | [45] |
Alpha1 Antitrypsin | 60 mg/kg/Tag für 4 Wochen an den Tagen 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, und 28 (maximal, 8 Dosen) | Evidenzlevel IIB | [48] |
Stuhl-Transplantation | Einmalig | Evidenzlevel III | |
Infliximab (anti-TNFα) | 3 mg /kg i.v., Wiederholung nach 1 Woche | Evidenzlevel IIB | [46] |
6.3Risiko-Scores, Prognose und Biomarker zum Ansprechen der akuten GvHD
Eine wichtige Frage im therapeutischen Algorithmus der akuten GvHD ist, ob der Pat. auf Kortikosteroide ansprechen wird. Eine GvHD-Arbeitsgruppe aus Minnesota hat einen GvHD Risiko-Score beschrieben, über den Pat. mit Hochrisiko-aGvHD, die wahrscheinlich nicht auf Kortikosteroide ansprechen, bereits bei vor Therapiestart bei Krankheitsbeginn identifiziert werden können [37, 38]. In die Hochrisiko-Gruppe fallen Pat. mit einem der folgenden Charakteristika ihrer akuten GvHD:
Haut GvHD 4. Grades
GvHD des unteren Gastrointestinaltraktes 3. oder 4. Grades
Leber GvHD 3. oder 4. Grades
Haut ≥ 3° und unterer Gastrointestinaltrakt ≥ 3°
Haut ≥ 3° und Leber ≥ 2° [37]
Pat. in dieser Hochrisikogruppe haben eine schlechte Prognose und benötigen wahrscheinlich bereits initial eine ergänzende Therapie zusätzlich zu den Kortikosteroiden. Das MAGIC Konsortium hat in multiplen Arbeiten gezeigt, dass die Biomarker ST2 [39] TNFR1 und Reg3α [40] im Serum zur Identifikation von Pat. mit Kortikosteroid-refraktärer GvHD und von Non-relapse mortality genutzt werden können. Die Biomarker können für EBMT Zentren zentralisiert bestimmt werden (Holler, Regensburg).
Die Prognose der aGVHD ist abhängig vom initialen Ansprechen auf die Kortisontherapie. Unabhängig vom Schweregrad haben Pat. mit steroid-sensitiver aGVHD keine erhöhte NRM [61].
Der Endotheliale Aktivierungs- und Stressindex (EASIX) basiert auf einfachen Labormarkern (LDH*Kreatinin/Thrombozyten) und prädiziert das Risiko steroid-refraktärer und letaler Verläufe zu Beginn einer akuten GVHD [50].
7[Kapitel nicht relevant]
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
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10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12Zulassungsstatus
13Links
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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