Follikuläres Lymphom

Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patient*innenPat. ist die Immunchemotherapie, also die Kombination eines Anti-CD20-Antikörpers mit einer Chemotherapie [21].

• Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab (alle 8 Wochen 375 mg/m² über 2 Jahre) bei Patient*innenPat. mit Ansprechen auf eine Erstlinien-Immunchemotherapie (komplette oder partielle Remission) führt zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, allerdings nicht zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit [25]. Die Rate von Infektionen im Grad 3/4 war erhöht. Im Kontext der aktuellen COVID-19 Pandemie ist eine Erhaltungstherapie mit einem anti-CD20 Antikörper kritisch zu sehen. Ein Vergleich einer initialen Obinutuzumab-Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltung mit Obinutuzumab war einer Rituximab-Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltung hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen (siehe Kapitel . Die Rate von Infektionen im Grad 3/4 war erhöht. Im Kontext einer möglichen COVID-19 Infektion sind die Vorteile einer Rituximab/Obinutuzuab - Erhaltungstherapie mit einem verlängerten PFS bei gleichbleibendem OS gegenüber den Nachteilen einer verlängerten Immunsuppression kritisch und im Einzelfall abzuwägen. Ein Vergleich einer initialen Obinutuzumab-Chemotherapie gefolgt von einer Erhaltung mit Obinutuzumab war einer Rituximab-Chemotherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltung hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens signifikant überlegen (siehe Kapitel 6.1.2.1). In Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie ist der Vorteil von Obinutuzumab deutlicher bei Patient*innen mit intermediärem oder hohem FLIP-Index. ). Dabei zeigt sich in einer Subgruppenanalyse für die Gesamtgruppe der Vorteil in dem progressionsfreien Überleben bei Patienten mit FLIPI 2-5, nicht jedoch bei FLIPI 0-1 [10, 11, 12].

• Nach einer Antikörpermonotherapie (Rituximab) bei Patient*innenPat. mit geringer Tumorlast führt ein abwartendes Verhalten gefolgt von einer Rituximab-Re-Therapie im Rezidiv oder Progression verglichen mit einer Erhaltungstherapie zu gleichen Krankheitskontrollraten [26].

• Für die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) in erster Remission wurde bisher keine Verbesserung des Gesamtüberlebens nach Rituximab-haltiger Chemotherapie gezeigt. Die Hochdosistherapie wird in erster Remission nicht empfohlen.

Weitere Informationen zu den Medikamenten sind in Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus zusammengefasst.

Auch im Rezidiv ist die Immunchemotherapie häufig Standard. Die Wahl des Schemas erfolgt in Abhängigkeit von der Primärtherapie. Bei einem Rezidiv >2Jahre nach Therapieende kann die initiale Therapie wiederholt werden. Alternativ ist ein Wechsel des Chemotherapie-Regimes vorzuziehen. Tritt das Rezidiv nach initialer Rituximab/Chemotherapie innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Rituximab-Gabe auf, führt die Kombination von Obinutuzumab/Bendamustin, gefolgt von einer Obinutuzumab-Erhaltungstherapie, gegenüber Bendamustin-Monotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (HR 0,47; Median 15,4 Monate) und zur Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,62; Median nicht erreicht) [27].

Bei Patient*innen mit Rezidiv oder Refraktärität nach einer oder mehreren Vortherapien führte die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab gegenüber einer Rituximab-Monotherapie zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,40; Median 20 Monate). Ein möglicher, positiver Einfluss von Lenalidomid/Rituximab auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht abschließend beurteilbar [28] siehe auch Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus).

Bei Patient*innen, die auf zwei vorherige Behandlungen nicht angesprochen haben, ist der Phosphoinositid-3-kinase (PI3K) - Inhibitor Idelalisib als Monotherapie zugelassen. In einer Phase-II-Studie konnte bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die gegen eine vorherige Therapie mit Rituximab und Alkylanzien refraktär waren, mit Idelalisib eine Ansprechrate von 56% erzielt werden [29]. Die Patient*innen sprachen rasch nach einem Median von 1,9 Monaten an. Aufgrund erhöhter Mortalität durch opportunistische Infektionen unter einer Kombinationstherapie wird empfohlen, bei allen mit Idelalisib behandelten Patient*innen regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte bei allen Patient*innen eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen. Neuere Daten zeigen eine hohe Wirksamkeit des PI3K-Inhibitors Copanlisib in Kombination mit Rituximab beim rezidivierten/refraktären Lymphom mit verbesserter Verträglichkeit im historischen Vergleich zu Idelalisib [30]. Copanlisib ist für refraktäre/rezidivierte follikuläre Lymphome bisher nur in den USA zugelassen.

• Als Konsolidierung ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation eine Option bei jüngeren Patient*innen und frühen Rezidiven innerhalb von 2 Jahren [31,32]. Zwei retrospektive Analysen des Langzeitverlaufs von Patient*innen mit frühem Rezidiv deuten auf ein längeres progressionsfreies und Gesamtüberleben hin [33].

• Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Re-Induktion (eine Infusion 375 mg/m2 alle 3 Monate über 2 Jahre) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben [34,35] (siehe auch Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus). Allerdings existieren keine Daten zur Wirksamkeit einer Rituximab – Erhaltung bei Patient*innen, die bereits im Anschluss an die Erstlinien-Chemoimmuntherapie eine anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie erhalten haben.

• Alternativ ist in dieser Situation die Radioimmuntherapie (RIT) mit Yttrium-90-Ibritumomab-Tiuxetan zu diskutieren, insbesondere bei Patient*innen mit Rezidiv unter Rituximab-Erhaltungstherapie [36].

• Die allogene Stammzelltransplantation ist kein Standard für Patient*innen im ersten Rezidiv. Sie kann jedoch im weiteren Verlauf bei jüngeren Patient*innen in gutem Allgemeinzustand insbesondere mit Rezidiv nach autologer Stammzelltransplantation in Erwägung gezogen werden. Sie sollte vorzugsweise im Rahmen von klinischen Studien durchgeführt werden.

• Erste Daten belegen eine hohe Aktivität von anti-CD19 CAR-T Zellen und bispezifischen Antikörpern (CD3xCD20) bei rezidivierten/refraktären Patient*innen mit FL [37,38].

Eine Erhaltungstherapie mit Rituximab nach erfolgreicher Re-Induktion (eine Infusion 375 mg/m2 alle 3 Monate über 2 Jahre) verlängert signifikant das progressionsfreie Überleben [40, 41] (siehe auch Follikuläres Lymphom Zulassungsstatus). Allerdings existieren keine Daten zur Wirksamkeit einer Rituximab – Erhaltung bei Pat., die bereits im Anschluss an die Erstlinien-Chemoimmuntherapie eine anti-CD20-Antikörper-Erhaltungstherapie erhalten haben.

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In Kombination mit Rituximab war es in einer randomisierten Studie einer Therapie mit R-CHOP in Bezug auf das progressionsfreie Überleben überlegen, in einer zweiten Studie war es dem Kontrollarm nicht unterlegen, siehe Follikuläres Lymphom Studienergebnisse. Die Remissionsraten der Immunchemotherapie liegen über 90%. Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 sind Neutropenie (23%) und Thrombozytopenie (12%). In Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen Antikörper, können schwere Infektionen auftreten. Die Nebenwirkungen erfordern Dosisanpassungen und ggf. eine antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie) Prophylaxe und ein CMV Monitoring bzw. eine antivirale Prophylaxe (CMV). Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Knochenmarkstoxizität von Bendamustin ist kumulativ und es wurden wiederholt protrahierte Zytopenien nach Bendamustin beobachtet. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

Axi-cel ist ein autologes Anti-CD19-CAR-T-Zell-Produkt. Der chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) besteht aus einem gegen CD19 gerichteten scFv-Fragment (Single-Chain Fragment Variable) als extrazelluläre Domäne und der ko-stimulatorischen Domäne von CD28 zusammen mit der signalgebenden Domäne von CD3ζ (auch CD247) als intrazelluläre Domäne. In der ZUMA-5 Studie lag die Häufigkeit der durch Axi-cel induzierten CRS bei 78% (alle Grade) bzw. bei 6% für Grad 3 bis 4 CRS. Neurologische Nebenwirkungen wurden bei 56% der Pat. beobachtet, davon 15% Grad 3-4. Eine wesentliche Nebenwirkung von CAR T Zellen sind zum Teil lang andauernde Neutropenien. Auf der Basis der einarmigen Phase II ZUMA-5 Studie [31] mit hoher Wirksamkeit bei schwer vorbehandelten und refraktären Patienten ist Axi-cel bei FL Patienten ab dem dritten Rezidiv zugelassen. Die Behandlung der Patienten mit Axi-cel darf nur in dafür ausgewiesenen Behandlungszentren erfolgen.

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei in indolenten Lymphomen, wird aber vor allem in Kombinationen mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan (Mesna) vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Lymphom-Schemata intravenös appliziert.

Bendamustin gehört zu den Stickstoff-Lost-Derivaten. Es ist eine alkylierende Substanz und hat gleichzeitig Eigenschaften eines Purin-Antimetaboliten. In Kombination mit Rituximab war es in einer randomisierten Studie einer Therapie mit R-CHOP in Bezug auf das progressionsfreie Überleben überlegen, in einer zweiten Studie war es dem Kontrollarm nicht unterlegen. Die Remissionsraten der Immunchemotherapie liegen über 90%. Die häufigsten Nebenwirkungen von Bendamustin im CTCAE Grad 3/4 sind Neutropenie (23%) und Thrombozytopenie (12%). In Kombination mit Rituximab oder Obinutuzumab, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit dem jeweiligen Antikörper, können schwere Infektionen auftreten. Die Nebenwirkungen erfordern Dosisanpassungen und ggf. eine antibakterielle (Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie) Prophylaxe und ein CMV Monitoring bzw. eine antivirale Prophylaxe (CMV). Andere häufigere Nebenwirkungen sind Fieber, Übelkeit/Erbrechen und Hautexanthem. Die Knochenmarkstoxizität von Bendamustin ist kumulativ und es wurden wiederholt protrahierte Zytopenien nach Bendamustin beobachtet. Die Applikation von Bendamustin erfolgt intravenös.

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es wird vor allem in Kombination mit Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (CHOP) + Rituximab (R-CHOP) eingesetzt und hatte sich vor etwa 10 Jahren als Standard für fitte Patient*innen etabliert. Inzwischen wurde gezeigt, dass die Kombination Bendamustin/Rituximab dem R-CHOP in Bezug auf Remissionsraten und progressionsfreies Überleben gleichwertig ist. Die Remissionsraten liegen über 90%. Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Kritische Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie, das Risiko steigt ab einer kumulativen Dosis von 550 mg/m². Nebenwirkungen von CHOP im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Infektionen. Doxorubicin muss strikt intravenös appliziert werden. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

Cyclophosphamid hat eine Wirkung als Monosubstanz bei in indolenten Lymphomen, wird aber vor allem in Kombinationen mit Doxorubicin, Vincristin, Prednison und Rituximab (R-CHOP) eingesetzt. Hauptnebenwirkung von Cyclophosphamid ist die Hämatotoxizität. Bei höheren Dosierungen (>1.000 mg) kann eine hämorrhagische Zystitis auftreten, die durch die prophylaktische Gabe von Uromitexan (Mesna) vermeidbar ist. Cyclophosphamid wird in den gängigen Lymphom-Schemata intravenös appliziert.

Idelalisib gehört zur Klasse der PI3Kδ-Inhibitoren. Es ist als Monotherapie im Rezidiv zugelassen, siehe Zulassungsstatus Follikuläres Lymphom. Idelalisib wurde in einer Phase-II-Studie bei Patient*innen mit indolenten Lymphomen nach mindestens 2 vorhergehenden Therapieformen und Refraktarität auf Rituximab und Alkylanzien getestet. Die Remissionsrate lag bei 56%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 11 Monaten, siehe auch Arzneimittel Bewertung Idelalisib Follikuläres Lymphom. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen auftraten, waren Neutropenie (27%), Diarrhoen/Kolitis (16%) mit Auftreten nach einem Median von 6 Monaten, Pneumonien/Dyspnoe (10%), Thrombozytopenie (6%) und Erhöhung der Transaminasen (13%). Diese Nebenwirkungen erfordern eine engmaschige Überwachung der Patient*innen und je nach Schweregrad einen Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion. Transaminasenerhöhung und Diarrhoe waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten . Aufgrund höherer Mortalität in Studien mit Idelalisib bei der CLL und beim FL durch opportunistische Infektionen wird empfohlen bei allen mit Idelalisib-behandelten Patient*innen regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte allen Patient*innen eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen.

Doxorubicin gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Es wird vor allem in Kombination mit Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison (CHOP) ± Rituximab (R-CHOP) eingesetzt und hatte sich vor etwa 10 Jahren als Standard für fitte Pat. etabliert. Inzwischen wurde gezeigt, dass die Kombination Bendamustin/Rituximab dem R-CHOP in Bezug auf Remissionsraten und progressionsfreies Überleben gleichwertig ist. Die Remissionsraten liegen über 90%. Hauptnebenwirkungen von Doxorubicin sind Übelkeit/Erbrechen, Alopezie und die Hämatotoxizität. Kritische Langzeitnebenwirkung ist eine Kardiomyopathie, das Risiko steigt ab einer kumulativen Dosis von 550 mg/m². Nebenwirkungen von CHOP im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. auftreten, sind Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Alopezie und Infektionen. Doxorubicin muss strikt intravenös appliziert werden. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung. Obinutuzumab führte in Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP oder CVP) gegenüber Rituximab/Chemotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,66) Duvelisib gehört zur Klasse der PI3Kδ-Inhibitoren. Es ist als Monotherapie im Rezidiv zugelassen, siehe , nicht der Gesamtüberlebenszeit, und nicht zur Verbesserung der Lebensqualität, siehe Arzneimittel Bewertung ObinutuzumabZulassungsstatus Follikuläres Lymphom. In Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie ist der Einfluss von Obinutuzumab auf das progressionsfreie Überleben deutlicher bei Patient*innen mit intermediärem oder hohem FLIP-Index. Die einzige schwere Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die in der Obinutuzumab-Kombinationstherapie häufiger als im Kontrollarm auftrat, war eine Neutropenie (33%). Lymphompatienten unter Therapie mit einem Anti-CD20 Antikörper sollten auf Hepatitis B (HBs-Antigen und anti-HBc-Antikörper) getestet werden. Wenn der Test für HBs-Antigen und/oder anti-HBc-Antikörper positiv ausfällt, sollte entsprechend der . Duvelisib wurde in einer Phase-II-Studie bei Pat. mit indolenten Lymphomen mit Refraktarität auf Rituximab und Chemotherapie bzw. Radioimmuntherapie getestet. Die Remissionsrate für das FL lag bei 42,2%, das mediane progressionsfreie Überleben für die Gesamtgruppe bei 9.5 Monaten, siehe auch Onkopedia Leitlinie „Antivirale Prophylaxe“Arzneimittel Bewertung Duvelisib Follikuläres Lymphom vorgegangen werden. Obinutuzumab führt zu einer langanhaltenden B-Zelldepletion und damit verbunden zu einer eingeschränkten humoralen Antwort auf COVID-19 Impfstoffe (siehe auch . Prophylaxe für PJP, HSV, und HZV Infektionen waren in der Studie obligat. Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen waren Diarrhoen (48.8%), Übelkeit (29.5%), Neutropenie (28.7%), Fatigue (27.9%). Die häufigsten therapieassoziierten Nebenwirkungen ≥ Grad 3 waren Neutropenie (24.8%), Diarrhoen (14.7%), Anämie (14.7%), und Thrombozytopenien (11.6%). Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patient*innen mit Blut- und Krebserkrankungen[36]).. Alle Patienten, die mit Duvelisib behandelt werden, sollten eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie bekommen. Es wird zudem empfohlen bei allen behandelten Pat. regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Duvelisib abzubrechen. Das Medikament wird in Deutschland und Österreich nicht vom Hersteller vertrieben.

Prednison oder Prednisolon sind Bestandteil vieler Therapieschemata beim follikulären Lymphom. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms, u. a. Osteoporose, Verlagerung der Fettablagerung und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Medikamenten sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund dieser Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

Idelalisib gehört zur Klasse der PI3Kδ-Inhibitoren. Es ist als Monotherapie im Rezidiv zugelassen, siehe Zulassungsstatus Follikuläres Lymphom. Idelalisib wurde in einer Phase-II-Studie bei Pat. mit indolenten Lymphomen nach mindestens 2 vorhergehenden Therapieformen und Refraktarität auf Rituximab und Alkylanzien getestet. Die Remissionsrate lag bei 56%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 11 Monaten, siehe auch Arzneimittel Bewertung Idelalisib Follikuläres Lymphom. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Pat. auftraten, waren Neutropenie (27%), Diarrhoen/Kolitis (16%) mit Auftreten nach einem Median von 6 Monaten, Pneumonien/Dyspnoe (10%), Thrombozytopenie (6%) und Erhöhung der Transaminasen (13%). Diese Nebenwirkungen erfordern eine engmaschige Überwachung der Pat. und je nach Schweregrad einen Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion. Transaminasenerhöhung und Diarrhoe waren die Nebenwirkungen, die am häufigsten zu einer Dosisreduktion führten [35]. Aufgrund höherer Mortalität in Studien mit Idelalisib bei der CLL und beim FL durch opportunistische Infektionen wird empfohlen bei allen mit Idelalisib-behandelten Pat. regelmäßig klinische und Laboruntersuchungen auf eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) durchzuführen und bei Verdacht auf eine Infektion oder Virämie die Behandlung mit Idelalisib abzubrechen. Zudem sollte allen Pat. eine Prophylaxe gegen eine Pneumocystis – jirovecii – Pneumonie erfolgen.

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Bindung von Rituximab an das B-Zell-Antigen CD20 induziert Komplement-abhängige und Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität. Ein weiterer Mechanismus ist Induktion von Apoptose via CD20 Signalübertragung. Rituximab wurde zuerst als Monotherapie für die Therapie von Patient*innen mit indolenten Lymphomen zugelassen. Nachdem in mehreren Studien die Überlegenheit von Rituximab-haltigen Kombinationen gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt wurde, ist Rituximab heute fester Bestandteil der Erstlinien-, der Zweitlinien- sowie der Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Induktion. Die Wirkung von Rituximab ist Dosis-abhängig. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Schocksymptomatik mit Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden. Unter Therapie mit einem Anti-CD20 Antikörper sollte auf Hepatitis B (HBs-Antigen und anti-HBc-Antikörper) getestet werden. Wenn der Test für HBs-Antigen und/oder anti-HBc-Antikörper positiv ausfällt, sollte entsprechend der Onkopedia Leitlinie „Antivirale Prophylaxe“ vorgegangen werden. Rituximab führt zu einer langanhaltenden B-Zelldepletion und damit verbunden zu einer eingeschränkten humoralen Antwort auf COVID-19 Impfstoffe (siehe auch Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patient*innen mit Blut- und Krebserkrankungen).

Der monoklonale bi-spezifische Antikörper Mosunetuzumab bindet an CD20 und an CD3 und bewirkt dadurch eine Aktivierung der körpereigenen zytotoxischen T-Zellantwort. Der Antikörper ist als Monotherapie zur Behandlung des r/r follikulären Lymphoms ab dem zweiten Rezidiv zugelassen. In einer einarmigen Phase II Studie induzierte Mosunetuzumab bei schwer vorbehandelten und refraktären Patienten eine CR von 60% bei einer ORR 78% sowie ein medianes PFS von 24 Monaten [29, 30]. Zu beachten ist die mögliche Entwicklung eines CRS, dass in 44% der Pat. zumeist in den ersten beiden Zyklen auftrat, allerdings zum stark überwiegenden Teil als Grad 1/2 CRS (2% Grad 3/4). Eine wesentliche Nebenwirkung von bispezifischen Antikörpern sind zum Teil lang andauernde Neutropenien. Pat., die mit Mosunetuzumab behandelt werden, benötigen einen Patientenpass, der Symptome eines CRS beschreibt und Anweisungen enthält, wann ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden muss.

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Beim follikulären Lymphom ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP oder R-CVP (R-COP). Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.

Obinutuzumab ist ein Anti-CD20 Antikörper mit einer veränderten Glykosylierung. Obinutuzumab führte in Kombination mit Chemotherapie (Bendamustin oder CHOP oder CVP) gegenüber Rituximab/Chemotherapie zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,66) [10], nicht der Gesamtüberlebenszeit, und nicht zur Verbesserung der Lebensqualität, siehe Arzneimittel Bewertung Obinutuzumab Follikuläres Lymphom. In Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie ist der Einfluss von Obinutuzumab auf das progressionsfreie Überleben deutlicher bei Pat. mit intermediärem oder hohem FLIP-Index (FLIPI 2-5). Die einzige schwere Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die in der Obinutuzumab-Kombinationstherapie häufiger als im Kontrollarm auftrat, war eine Neutropenie (33%). Lymphompatienten unter Therapie mit einem Anti-CD20 Antikörper sollten auf Hepatitis B (HBs-Antigen und anti-HBc-Antikörper) getestet werden. Wenn der Test für HBs-Antigen und/oder anti-HBc-Antikörper positiv ausfällt, sollte entsprechend der Onkopedia Leitlinie „Antivirale Prophylaxe“ vorgegangen werden. Obinutuzumab führt zu einer langanhaltenden B-Zelldepletion und damit verbunden zu einer eingeschränkten humoralen Antwort auf COVID-19 Impfstoffe (siehe auch Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Pat. mit Blut- und Krebserkrankungen).

⁹⁰Yttrium-Ibritumomab-Tiuxetan ist ein Radioimmunkonjugat. Es besteht aus dem murinen Anti-CD20 Antikörper Ibritumumomab und dem reinen β-Strahler ⁹⁰Yttrium. In der Zulassungsstudie führte es bei Patient*innen mit follikulärem Lymphom nach erfolgreicher Induktion zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens. Es kann ebenfalls im Rezidiv oder bei Refraktarität nach Rituximab-Therapie eingesetzt werden. Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen auftrat, war eine Lymphozytopenie (60,3%), Neutropenie (66,5%), Thrombopenie (60,8%). Schwere Infektionen traten bei 7,9% der Patient*innen auf .

Prednison oder Prednisolon sind Bestandteil vieler Therapieschemata beim follikulären Lymphom. Kurzfristige Nebenwirkungen der Glukokortikoide sind Flush, innere Unruhe und Störungen des Glukose-Stoffwechsels. Mittel- und längerfristige Nebenwirkungen entsprechen den Symptomen des Cushing-Syndroms, u. a. Osteoporose, Verlagerung der Fettablagerung und Veränderung des Körperbildes. Kritische Nebenwirkungen, insbesondere in Kombination mit anderen immunsupprimierenden Medikamenten sind Infektionen, vor allem auch viraler und fungaler Genese, aufgrund dieser Verstärkung der Immunsuppression. Glukokortikoide können oral und intravenös appliziert werden.

Rituximab ist ein chimärer Anti-CD20 Antikörper. Bindung von Rituximab an das B-Zell-Antigen CD20 induziert Komplement-abhängige und Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität. Ein weiterer Mechanismus ist Induktion von Apoptose via CD20 Signalübertragung. Rituximab wurde zuerst als Monotherapie für die Therapie von Pat. mit indolenten Lymphomen zugelassen. Nachdem in mehreren Studien die Überlegenheit von Rituximab-haltigen Kombinationen gegenüber der alleinigen Chemotherapie gezeigt wurde, ist Rituximab heute fester Bestandteil der Erstlinien-, der Zweitlinien- sowie der Erhaltungstherapie nach erfolgreicher Induktion. Die Wirkung von Rituximab ist Dosis-abhängig. Die häufigsten Nebenwirkungen von Rituximab sind unmittelbar infusionsbedingt mit Fieber, Schüttelfrost, Übelkeit und allgemeinem Krankheitsgefühl. Ein Zytokin-Release-Syndrom kann zu schwerer Hypotonie mit hohen Temperaturen, Hypoxie und Schocksymptomatik mit Intensivpflichtigkeit führen. Das Auftreten des Zytokin-Release-Syndroms korreliert mit der Tumormasse und ist abhängig von der Rituximab-Dosierung. Rituximab kann intravenös und subkutan appliziert werden. Unter Therapie mit einem Anti-CD20 Antikörper sollte auf Hepatitis B (HBs-Antigen und anti-HBc-Antikörper) getestet werden. Wenn der Test für HBs-Antigen und/oder anti-HBc-Antikörper positiv ausfällt, sollte entsprechend der Onkopedia Leitlinie „Antivirale Prophylaxe“ vorgegangen werden. Rituximab führt zu einer langanhaltenden B-Zelldepletion und damit verbunden zu einer eingeschränkten humoralen Antwort auf COVID-19 Impfstoffe (siehe auch Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Pat. mit Blut- und Krebserkrankungen).

Tisagenlecleucel ist ein autologes Anti-CD19-CAR-T-Zell-Produkt. Der chimäre Antigen-Rezeptor (CAR) besteht aus einem gegen CD19 gerichteten scFv-Fragment (Single-Chain Fragment Variable) als extrazelluläre Domäne und der ko-stimulatorischen Domäne 4-1BB. Die vollständige Aktivierung der CAR-T-Zelle wird gemeinschaftlich mit Hilfe dieser kostimulatorischen Signaldomäne 4-1BB vermittelt. Das CAR-T Zellprodukte Tisa-cel hat in einer einarmigen Phase II Studie eine hohe Effektivität beim r/r FL bei tolerabler Toxizität gezeigt und ist für FL Pat. ab dem zweiten Rezidiv zugelassen. In der ELARA Studie (Tisa-cel) lag die CRS Rate bei 49%. Es traten jedoch ausschließlich Grad 1 und 2 CRS auf. Einige wenige Pat. entwickelten ein ICANS (immune effector cell associated neurotoxicity syndrome) (4% alle Grade, davon 1 (1%) Grad 3-4) [34]. Eine wesentliche Nebenwirkung von CAR T Zellen sind zum Teil lang andauernde Neutropenien. Die Behandlung der Patienten mit Tisa-cel darf nur in dafür ausgewiesenen Behandlungszentren erfolgen.

Vincristin gehört zu den Vinca-Alkaloiden. Beim follikulären Lymphom ist es Bestandteil von Kombinationsregimen wie R-CHOP oder R-CVP (R-COP). Spezifische Nebenwirkung ist neben der Hämatotoxizität vor allem eine Polyneuropathie, beginnend als sensorische Missempfindungen der Akren. Vincristin wird intravenös appliziert. Paravasate erfordern sofortige Gegenmaßnahmen.