Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET)
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1Zusammenfassung
Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET oder PT) ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie (MPN) (früher chronische myeloproliferative Erkrankung, CMPE), die durch eine persistierende Erhöhung der Thrombozytenzahl charakterisiert ist. Auf der Basis molekularbiologischermolekulargenetischer Analysen (Mutationen im JAK2-, CALR-, MPL-Gen) können verschiedene Subtypen unterschieden werden. Typische Krankheitskomplikationen sind Thrombosen und Blutungen. Zur Primär- und Sekundärprävention dieser Komplikationen stehen Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation und zytoreduktiv wirkende Medikamente zur Verfügung. Bei einem Teil der ET-FällePatientinnen und Patienten (Pat.) mit ET geht die Krankheit in eine Polycythaemia vera (PV), eine Post-ET-Myelofibrose oder ein Myelodysplastisches Syndrom (MDS) bzw. eine akute Leukämie über.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET) gehört neben der primären Myelofibrose (PMF) und PolycythemiaPolycythaemia vera (PV) zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) [1, 2].. Die ET ist klinisch durch eine dauerhafte Erhöhung der Thrombozytenzahl, verbunden mit einer Vermehrung von großen, reifen Megakaryozyten im Knochenmark charakterisiert (siehe Onkopedia Myeloproliferative Neoplasien[3]).
2.2Pathogenese
Die ET ist eine Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle. Sie ist durch eine Zytokin-unabhängige Steigerung der Megakaryopoese im Knochenmark und die eine damit verbundene vermehrte Freisetzung von Thrombozyten in das periphere Blut gekennzeichnet. Durch die Entdeckung krankheitsassoziierter Genmutationen (Treiber(Treiber- oder „Driver“-Mutationen)‚Driver‘-Mutationen) können heute mehrere molekulare Subtypen unterschieden werden. Die häufigste genetische Aberration ist die Mutation JAK2JAK2 V617FV617F (Januskinase 2), gefolgt von CALR (Januskinase 2), gefolgt von CALR (Calreticulin)- und Thrombopoietinrezeptor (MPL)-Mutationen (MPL. Die Überlappung der genetischen Aberrationen bei den verschiedenen Entitäten von MPN bestätigt die bereits in der Vergangenheit postulierte pathogenetische und klinische Verwandtschaft dieser Entitäten. Bei einzelnen Patienten finden sich )-Mutationen, sie alle führen zu einer Daueraktivierung des JAK-STAT Signalweges. Die Überlappung der genetischen Aberrationen bei den verschiedenen MPN-Entitäten bestätigt die bereits in der Vergangenheit postulierte pathogenetische und klinische Verwandtschaft dieser Entitäten. Bei einzelnen Pat. finden sich JAK2- (z.B. R683G) oder MPL-Mutationen (z.B.S204P) außerhalb der Hotspots [4]. Bei einem geringen Prozentsatz der ET-Patient*innenET-Pat. kann keine der drei Mutationen (JAK2, CALR, MPL) nachgewiesen werden, weshalb diese Fällesie als ‚triple negative‘ bezeichnet werden (Tabelle 1). Neuere molekulare Untersuchungen weisen darauf hin, dass ‚Driver‘ Mutationen wahrscheinlich bereits in der Kindheit (ggf. sogar ). ‚Driver‘-Mutationen können möglicherweise bereits in der Kindheit (ggf. sogar in utero) erworben werden können und dass , sodass die Latenz bis zum Auftreten der MPN bis zu einigeeinigen Dekaden betragen kann [5].
Durch Anwendung einer Panel-Diagnostik mit Genen, die für hämatologische Neoplasien von Bedeutung sind, ist eine weitere genetische Charakterisierung über die ‚Driver‘-Mutationen hinaus möglich (z.B. durch Nachweis von Mutationen in Genen wie TP53, ASXL1, IDH1/2, RAS, EZH2, PPM1D und anderen). Diese zusätzlichen Mutationen sind nicht MPN spezifisch. Sie werden bei einer ganzen Reihe von myeloischen Neoplasien gefunden und können die individuelle Prognose beeinflussen Durch Anwendung einer Panel-Diagnostik mit Genen, die für hämatologische Neoplasien von Bedeutung sind, ist eine weitere genetische Charakterisierung über die ‚Driver‘-Mutationen hinaus möglich (z.B. durch Nachweis von zusätzlichen, sog. ‚Passenger‘ (oder Passagier)-Mutationen in Genen wie TET2, ASXL1, DNMT3A, SF3B1, SH2B3, IDH1/2, EZH2, U2AF1, RUNX1 oder TP53). Diese Mutationen sind nicht MPN spezifisch. Sie werden bei einer ganzen Reihe von myeloischen Neoplasien gefunden und beeinflussen die individuelle Prognose unterschiedlich [6].
JAK2-Mutationen kommen bei verschiedenen MPN vor, CALR-und MPL-Mutationen nicht bei der PV (siehe Übersicht Myeloproliferative Neoplasien).
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Die häufigste und am meisten gefürchtete Komplikation der ET stellen Thrombosen im venösen und arteriellen System dar. Im arteriellen System stehen Verschlüsse der Koronararterien (Myokardinfarkt) und der hirnversorgenden Arterien (Schlaganfall) im Vordergrund. Neben Venenthrombosen der unteren Extremitäten, ggf. mit konsekutiver Lungenarterienembolie, sind auch venöse Thrombosen der großen Oberbauchgefäße (Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterialvenen) und zerebrale Thrombosen (z.B. Sinusvenenthrombose ) hervorzuheben. Gleichzeitig sind hämorrhagische Komplikationen möglich (bedingt durch sekundären von Willebrand Faktor-Mangel, siehe auch Abschnitt 6.1.2.1). Für ET charakteristisch sind außerdem Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen (Erythromelalgie = schmerzhafte Rötung mit Brennen und Schwellung) oder des Gehirns (Seh- oder Sprachstörungen, Schwindel, Migräne).
Die ET verläuft vielfach asymptomatisch. Typische Symptome sind Mikrozirkulationsstörungen im Bereich der Finger und Zehen (Erythromelalgie = schmerzhafte Rötung mit Brennen und Schwellung) oder des Gehirns (Seh-, Sprach- und Konzentrationsstörungen, Schwindel, Migräne).
Die ET kann in eine Myelofibrose (post-ET MF) übergehen (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose). Der Prozentsatz ist bei der sog. wahren (histologisch bestätigten) ET wahrscheinlich sehr gering. Bei den meisten „Übergängen“ handelt es sich wahrscheinlich um nicht präzise diagnostizierte präfibrotische Myelofibrosen. Bei einzelnen JAK2-positiven Patienten geht die ET im Verlauf in eine PV über (siehe Onkopedia Polycythaemia Vera). Erstes Zeichen ist der langsame Anstieg des Hämatokrits bei den regelmäßigen Blutbildkontrollen. Einzelne Patient*innen berichten gleichzeitig vom erstmaligen Auftreten des PV-typischen aquagenen Pruritus.
Die charakteristische und potenziell bedrohliche Komplikation der ET stellen Thrombosen im arteriellen und venösen System dar. Im arteriellen System können Verschlüsse in kleinen Gefäßen („blaue Zehe“ [7]) und großen Arterien (Koronarien mit Myokardinfarkt und hirnversorgenden Arterien mit Apoplex) auftreten. Häufig handelt es sich um embolische Verschlüsse (z.B.MINOCA= Myocardial Infarction with NonObstructive Coronary Arteries [8]).
Der Übergang einer ET in ein MDS/akute Leukämie ist selten. Da medikamentöse Therapien wie Hydroxyharnstoff oder Busulfan das Risiko eines Überganges möglicherweise erhöhen, sollten sie mit Vorsicht angewendet werden Neben Bein- und Beckenvenenthrombosen, ggf. mit konsekutiver Lungenarterienembolie, sind auch venöse Thromboembolien der großen Oberbauchgefäße (Pfortader-, Leber-, Milz-, Mesenterialvenen) und zerebrale Thrombosen (z.B. Sinusvenenthrombose [9]. ) hervorzuheben. Gleichzeitig sind hämorrhagische Komplikationen möglich (z. B. bedingt durch einen sekundären von Willebrand Faktor-Mangel, siehe auch Kapitel 6.1.2.1).
4.2Entwicklungen im Verlauf
Bei einzelnen JAK2-positiven Pat. geht die ET im Verlauf in eine PV über (siehe Onkopedia Polycythaemia Vera). Erstes Zeichen ist eine erhöhte Zahl an Erythrozyten mit langsamem Anstieg des Hämatokrits bei den regelmäßigen Blutbildkontrollen. Einzelne Pat. berichten parallel dazu vom erstmaligen Auftreten des PV-typischen aquagenen Pruritus. Außerdem kann die ET in eine Myelofibrose (post-ET MF) übergehen (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose). Der Prozentsatz ist bei der sog. wahren (histologisch bestätigten) ET wahrscheinlich sehr gering. Bei den meisten „Übergängen“ handelt es sich wahrscheinlich um nicht präzise diagnostizierte präfibrotische Myelofibrosen oder um sog. maskierte Polyzythämien im Falle des Vorliegens einer JAK2-Mutation.
Der Übergang einer ET in ein MDS/akute Leukämie ist ebenfalls selten. Da medikamentöse Therapien wie Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Busulfan das Risiko einer Transformation möglicherweise erhöhen, sollten sie mit Vorsicht angewendet werden.
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Leitbefunde
Die ET zeichnet sich durch eine vermehrte Proliferation der megakaryozytären Zellreihe aus. Leitbefund ist die konstante und häufig langsamüber Jahre progrediente Erhöhung der peripheren Thrombozytenzahl. Im Knochenmark sind die Megakaryozyten stark vermehrt, oft deutlich vergrößert und in lockeren Gruppen gelagert. Die Kerne sind hyperlobuliert oder hirschgeweihartig verändert. Wegen der allgemeinen Verfügbarkeit automatischer Blutbildanalysegeräte wird die ET heute häufiger und auch bei jüngeren Patienten diagnostiziert. verändert. Die Knochenmarkhistologie mit zusätzlicher Faserfärbung sollte möglichst von einem in der Diagnostik von MPN erfahrenen Hämatopathologen mitbeurteilt werden. Wegen der allgemeinen Verfügbarkeit automatischer Blutbildanalysegeräte wird die ET heute häufiger und auch bei jüngeren Patienten diagnostiziert. Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden sich unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.2Diagnostik
Nach Ausschluß einer sekundären Thrombozythämie (siehe Kapitel 5.3) erfolgt die molekulargenetische Mutationsanalyse. Nach der Häufigkeit der Mutationen () erfolgt die molekulargenetische Mutationsanalyse aus dem peripheren Blut. Im Rahmen einer Basisdiagnostik wird eine Analyse auf das Vorliegen einer Tabelle 1) wird zunächst die Analyse auf das Vorliegen einer JAK2V617F-Mutation empfohlen. Liegt diese vor, ist eine MPN als Ursache der Thrombozytenerhöhung bewiesen. Bei fehlendem Nachweis der JAK2V617F-Mutation wird die Untersuchung auf das Vorliegen einer V617F-, Calreticulin-CalreticulinMutation, und falls ebenfalls negativ, einer (CALR)- oder MPLMPL W515K/L Mutation angeschlossen. Sind auch diese nicht vorhanden, so muss eine CML, die sich in seltenen Fällen zunächst als Thrombozythämie äußern kann, durch Untersuchung des W515K/L-Mutation durchgeführt. Gleichzeitig wird eine CML durch Untersuchung des bcr-abl-OnkogensBCR::ABL1 Fusionsgens ausgeschlossen werden.
Gegenwärtig wird diese Stufendiagnostik zunehmendErgänzt werden kann diese Basisdiagnostik durch eine sog. Panel-Diagnostik ersetzt, bei der eine ganze Gruppe MPN-assoziierter Gene in einem Ansatz mittels NGS auf Mutationen getestet wird [6].. Die Durchführung dieser Untersuchung steht im Ermessen des Behandlers und Wunsch des Patienten oder der Patientin, bei ‚triple‘-negativer ET ist sie allerdings unbedingt anzustreben, um den klonalen Charakter der Erkrankung zu sichern.
Da einer JAK2-, CALR- oder MPL-positiven Thrombozythämie eine ET, aber auch eine Myelofibrose zugrunde liegen kann, dient die anschließende Knochenmarkpunktion der Differentialdiagnose von essentieller (oder auch wahrer) Thrombozythämie, präfibrotischer Myelofibrose (WHO-Diagnosekriterien siehe Bei Nachweis einer JAK2- oder CALR-Mutation (für MPL liegen aufgrund der Seltenheit keine Daten vor) im Rahmen der Erstdiagnose (oder auch bei Therapiebeginn oder –umstellung, s.u.) macht es Sinn, auch die Allel-Last (VAF, variant allele frequency) beim Labor anzufordern (siehe Leitlinie PMFOnkopedia Polycythaemia Vera, ), da sie als Ausgangswert für weitere Bewertungen im Krankheitsverlauf (z.B. Anstieg mit Zunahme des Thromboserisikos oder Krankheitsprogression) oder Abnahme unter dem Einfluß einer Therapie) herangezogen werden kann.Tabelle 2) und Myelofibrose im fibrotischen Stadium (Leitlinie PMF, Tabelle 3). Im peripheren Blutausstrich sind die Thrombozyten bei über 90% der Patienten morphologisch verändert, d.h. vergrößert und unterschiedlich groß.
Da einer JAK2-, CALR- oder MPL-positiven Thrombozythämie eine ET, aber auch eine Myelofibrose zugrunde liegen kann, dient die anschließende obligatorische Knochenmarkbiopsie der Differentialdiagnose von essentieller (oder auch wahrer) Thrombozythämie, präfibrotischer Myelofibrose (WHO/ICC-Diagnosekriterien und Myelofibrose im fibrotischen Stadium (siehe Onkopedia Primäre Myelofibrose). Im peripheren Blutausstrich sind die Thrombozyten bei über 90% der Patienten morphologisch verändert, d.h. vergrößert und unterschiedlich groß.
Laborchemisch ist die LDH fast immer (zumindest diskret) erhöht, bei Pat. mit deutlich erhöhter Thrombozytenzahl findet sich häufig eine Hyperkaliämie. Diese kommt durch die vermehrte Freisetzung von Kalium aus Thrombozyten im Serum-Blutabnahmeröhrchen zustande und wird deshalb als Pseudo-Hyperkaliämie bezeichnet [10]. Der wahre Kaliumwert kann durch Bestimmung in einem Heparin-Blutabnahmeröhrchen ermittelt werden. Dies ist insofern von Bedeutung, als immer wieder fälschlicherweise kaliumsenkende Medikamente eingesetzt werden.
5.3Diagnosekriterien
Die Diagnose der ET (Tabelle 2) wird auf der Basis der aktuellen WHO-Kriterien (2016) gestellt, die um die neuen Erkenntnisse der molekulargenetischen Veränderungen ergänzt wurden ) wird auf der Basis der Kriterien der WHO und der ICC von 2022 gestellt, die für die ET identisch sind [1, 2].
5.4Prognostische Faktoren
Um für den individuellen Patienten eine adäquate Behandlungsstrategie festzulegen, wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen (Um für den einzelnen Patienten eine individuelle Behandlungsstrategie festzulegen, wird zunächst eine Risikostratifikation vorgenommen (Tabelle 3). Als Risikofaktoren (jeweils ein Punkt für jeden Risikofaktor) für das Auftreten von thromboembolischen und hämorrhagischen Komplikationen gelten nach dem konventionellen Thrombose-Risiko-Score). Als Risikofaktoren (jeweils ein Punkt für jeden Risikofaktor) für das Auftreten von thromboembolischen und hämorrhagischen Komplikationen gelten derzeit nach dem konventionellen Risiko-Score, der in mehreren ET-Studien verwendet wurde:, der sich in mehreren klinischen ET-Studien bewährt hat, nach wie vor:
Anamnestisch bekannte thrombembolische KomplikationenStattgehabte thromboembolische Komplikation oder schwere Blutungenschwergradige Blutung
Alter von über 60 JahreJahren (es wird diskutiert, das Alter auf 65 Jahre anzuheben, d.h. das biologische Alter mehr zu berücksichtigen)
ThrombozytenzahlenThrombozytenwert höher als 1.500.000/µl
Der Hochrisikogruppe werden ET-Patient*innenET-Pat. zugeordnet, bei denen mindestens einer der 3 genannten Faktoren (Alter über 60 Jahre, thromboembolische bzw. schwere BlutungskomplikationenBlutungskomplikation, Thrombozytenzahl >1.500.000/µl) vorliegt. Als Niedrig-Risiko-Patient*innen gelten diejenigen Individuen, bei denen keiner dieser Risikofaktoren vorliegt (mit Ausnahme von Mikrozirkulationsstörungen)Mikrozirkulationsstörungen, die nicht als Risikofaktor gelten).
Daneben werden auch Patient*innen mit Intermediärrisiko definiert, die zwar nicht der Hochrisikogruppe zuordenbar sind, aber andere vaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) aufweisen.
Zwischen Hoch- und Niedrigrisiko werden Pat. mit Intermediärrisiko definiert, die zwar nicht der Hochrisikogruppe zu zuordnen sind, aber kardiovaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie, Nikotinabusus, positive Thrombophiliemarker) aufweisen.
Die molekulare Charakterisierung der MPN (einschließlich der ET) im Verlaufe der vergangenen Jahre zeigt, dass molekulare Parameter Einfluss auf das klinische Erscheinungsbild und die Prognose haben können. So haben bei der ET Die zunehmende molekulare Charakterisierung der MPN (einschließlich der ET) im Verlaufe der beiden letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass molekulare Parameter Einfluss auf den klinischen Phänotyp und die Prognose haben. So haben CALR-positive Patienten im Allgemeinen höhere Thrombozytenzahlen, aber ein geringeres Thromboserisiko als JAK2-positive ET-Patienten höhere Thrombozytenzahlen, aber ein geringeres Thromboserisiko als V617FJAK2 -positive V617F positive ET-Patienten [11, 12]. Möglicherweise spielt auch die Art der CALR-Mutation (Typ 1 oder 2) eine Rolle [13], was in zukünftige Stratifizierungsschemata Eingang finden könnte. Genetische Faktoren (somatische Mutationen), die das Überleben von Patienten mit ET ungünstig beeinflussen können, sind SH2B3, SRSF2, U2AF1, TP53, IDH2 und EZH2 , was Eingang in zukünftige Risiko-Scores finden könnte. Die Anwesenheit von MPL Mutationen wird, wie bei der PMF auch, mit einer höheren Rate an Progression in Verbindung gebracht, allerdings sind schlüssige Daten aufgrund der sehr geringen Patientenzahl noch ausstehend. Außerdem können somatische Mutationen in Genen (siehe oben) wie ASXL1, SH2B3, SRSF2, U2AF1, TP53, IDH2 und EZH2 [6]. Diese Patienten sollten deshalb engmaschiger überwacht werden. das Überleben von Patienten mit ET ungünstig beeinflussen. Diese Mutationen sollten daher insbesondere bei Hochrisiko-Merkmalen (z. B. Thrombembolie) bestimmt werden, und diese Patienten sollten deshalb engmaschiger betreut werden.
In jüngerer Vergangenheit wurden auf der Basis retrospektiver Daten Vorschläge für neuere Scores hinsichtlich der Einschätzung von Thromboserisiko und Überlebenswahrscheinlichkeit entwickelt. Ein Vorschlag für einen Score zur Abschätzung unterschiedlicher Überlebenswahrscheinlichkeit führt als prognostisch relevantes zusätzliches Kriterium das Vorhandensein von ungünstigen somatischen Mutationen ein In jüngerer Zeit wurden auf der Basis retrospektiver Analysen Vorschläge für neuere Scores zur Einschätzung der Überlebenswahrscheinlichkeit. Bzgl. Thromboserisiko wäre der sog. IPSET-Score (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) zu nennen, der neben den bekannten Parametern (Alter, stattgehabte Thrombose) den Status der entwickelt: ein solcher Score ist der MIPSS-ET (JAK2MV617Futation enhanced I-Mutation und kardiovaskuläre Risikofaktoren berücksichtigt nternational Prognostic System = MIPSS-ET), der als prognostisch relevantes zusätzliches Kriterium das Vorhandensein der oben erwähnten Passagier-Mutationen einführt [14]. Diese neueren Scores wurden bisher noch nicht in prospektiven klinischen Therapiestudien validiert, sodass der herkömmliche Score (. Kürzlich wurde ein einfacher „Triple A-Score“ zur Diskussion gestellt, dem ein Risikomodell aufgrund der klinischen Parameter Alter (50-70 bzw.über 70 Jahre), absolute Neutrophilenzahl (über 8000/µl) und absolute Lymphozytenzahl (unter 1700/µl) zugrundeliegt Tabelle 3[15]) weiterhin für die klinische Praxis relevant ist und breite Anwendung findet..
Was das Thromboserisiko betrifft, wurde der IPSET-Thrombose bzw. revised IPSET-Thrombose-Score (International Prognostic Score for Thrombosis in Essential Thrombocythemia) erarbeitet, der nicht mehr nur die Thrombozytenzahl, sondern neben den konventionellen Parametern Alter, stattgehabte Thrombose und kardiovaskuläre Risikofaktoren den Status der JAK2 V617FMutation (+/-) mit heranzieht [16]. Dadurch wird noch zusätzlich zwischen Niedrig-(JAK2 positiv) und Sehr-Niedrig-Risiko (JAK2 negativ) unterschieden. Nach einer ersten prospektiven spanischen Studie [17] ist der IPSET-Thrombose Score für die Abschätzung des Risikos arterieller, aber nicht venöser Thrombosen geeignet. Die dynamische Anwendung, d.h. wenn Patienten ohne Thrombose nach dem 60.Lebensjahr in die die Hochrisikogruppe wechseln, zeigte eine anhaltend niedrige Thromboserate, was den Beginn einer zytoreduktiven Therapie allein aufgrund des Lebensalters in Frage stellt. Hier ist eine individuelle Therapieplanung erforderlich. Weitere Riskofaktoren wie ABO-Blutgruppen [18] oder erhöhte Triglyceridwerte [19] werden diskutiert.
Eine Validierung der 3 Modelle (konventionell, IPSET-Score, revidierter IPSET-Score) in Asien (Thailand) hat den konventionellen Score (Tabelle 3) als das geeignetste Modell für die klinische Praxis bestätigt [20].
5.5 [Kapitel nicht relevant]
5.6Differentialdiagnose
Eine erhöhte Thrombozytenzahl kann primär durch eine gesteigerte Bildung von Thrombozyten im Knochenmark bei MPN (Thrombozythämie), aber häufiger auch sekundär durch Entzündungen (Traumata, große operative Eingriffe, akute oder chronische bakterielle Infekte) oder einen Eisenmangel (ernährungsbedingt, nach Blutungen) bedingt sein. Bei der Abklärung einer anhaltenden Thrombozytenerhöhung istmuß deshalb zunächst – auch aus Kostengründen – eine Entzündungs- oder Eisenmangel-bedingte sekundäre Thrombozytose durch Bestimmung des CRP- und Ferritinwertes auszuschließenausgeschlossen werden.
Die Differentialdiagnose der ET von der präfibrotischen Myelofibrose (siehe Onkopedia PMFPrimäre Myelofibrose) ist nicht nur von akademischem Interesse, sondern hat auch praktische klinische Konsequenzen. Multizentrische retrospektive Analysen haben gezeigt, dass Patient*innenPat. mit ET eine nahezu normale Lebenserwartung haben. Sie weisen weniger Transformationen in eine Myelofibrose bzw. ein MDS bzw. AML MDS/AML und eine geringere Blutungsneigung unter Acetylsalicylsäure (ASS) als Patienten mit präfibrotischer Myelofibrose auf [21, 22]. Auch weitere MPN sollten in die Differentialdiagnose einbezogen werden, insbesondere bei . Dennoch stellt die sichere Unterscheidung sowohl für Kliniker als auch Pathologen häufig eine große Herausforderung dar. Letztlich muss die Diagnosestellung immer in Zusammenschau der Laborwerte, des klinischen Befundes und der histopathologischen Beurteilung erfolgen. Auch weitere MPN-Entitäten sollten in die Differentialdiagnose einbezogen werden, insbesondere bei JAK2-Positivität die PV (Messung des Erythropoietinspiegels, Knochenmarkhistologie) oder die seltene Entität MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (früher als refraktäre Anämie mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (RARS-T) bezeichnet).-Positivität die PV (Messung des Erythropoietinspiegels, Knochenmarkhistologie) oder das MDS mit SF3B1 Mutation (MDS-SF3B1/MDS mit niedriger Blastenzahl und Ringsideroblasten nach WHO, bzw MDS/MPN mit Ringsideroblasten und Thrombose – nicht anderweitig spezifiziert nach ICC).
Grundsätzlich ist bei ‚triple‘ negativen Fällen, die als ET eingestuft werden (ebenso wie bei ‚triple‘ negativer PMF und in einzelnen Fällen von PV) immer der besonders sorgfältige Ausschluss einer der selteneren Formen von myeloischen Neoplasien (z.B. MPN unclassifiable, myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm unclassifiable, Mastozytose u.a.) sowie von reaktiven Blutbildveränderungen erforderlich.
Grundsätzlich können bei ‚triple‘ negativen Pat., die als ET eingestuft werden (ebenso wie bei ‚triple‘ negativer PMF und in ganz vereinzelten Fällen von PV), durch eine Erweiterung des sequenzierten Genbereiches zusätzliche (seltenere) Mutationen in den JAK2- und MPL-Genen nachgewiesen werden; daneben sind offenbar Fehlregulationen der Transkription aktiv, die über zwischengeschaltete Stoffwechselwege das JAK-STAT-System aktivieren [23]. Bei komplexen Fragestellungen sollte ein MPN-Experte oder Expertin zu Rate gezogen werden.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Eine kurative Therapie steht bisher nicht zur Verfügung. Die Wahl der Behandlung der ET ist immer ein Kompromiss zwischen der Reduktion ET-bedingter BeschwerdenSymptome bzw. Komplikationen (Primär- bzw. Sekundärprophylaxe) einerseits und dem Auftreten medikamentös bedingter Nebenwirkungen andererseits. Aufgrund des sehr unterschiedlichen individuellen klinischen Verlaufes orientiert sich die Behandlung am Vorhandensein von Risikofaktoren (siehe Kapitel 5.4 und Tabelle 3).
Der gegenwärtig empfohlene Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.
2Pegyliertes Interferon-alpha ist nur als ‚Off label use‘ einsetzbar.
6.1.1Allgemeine Maßnahmen zur Senkung des Thromboembolierisikos
Grundlage jeder Therapie mit dem Ziel der Prävention von krankheitsbedingten Komplikationen ist die Gewichtsnormalisierung bei Übergewicht, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen, das Tragen von Reisekompressionsstrümpfen und die ausführliche Information des Patienten/ der Patientin über Frühsymptome einer Thrombose und der Notwendigkeit eines sofortigen Arztkontaktes. Kardiovaskuläre Risikofaktoren (arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus) müssen effektiv behandelt werden.
Grundlage jeder Therapie mit dem Ziel der Prävention von krankheitsbedingten Komplikationen ist die Gewichtsnormalisierung bei Übergewicht, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen, das Tragen von Reise-Kompressionsstrümpfen und die ausführliche Information des Patienten/ der Patientin über Frühsymptome einer arteriellen oder venösen Thrombose und der Notwendigkeit eines sofortigen Arztkontaktes bzw. die schnelle Diagnose eines Schlaganfalls und die Existenz von Stroke-Units. Kardiovaskuläre Risikofaktoren (Übergewicht, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie oder Nikotinabusus) müssen effektiv behandelt werden.
6.1.2Spezifische Therapie
Prinzipiell wird zwischen antiaggregierender und zytoreduktiver Therapie unterschieden:
Antiaggregierende Behandlung mit ASS (50-100 mg/Tag)
Zytoreduktive Behandlung mit Hydroxyurea (Hemmung(Hydroxycarbamid, Hemmung der Bildung von Thrombozyten, Erythrozyten und Granulozyten)
Thrombozytenreduzierende Behandlung mit Anagrelid (Hemmung der Bildung von Thrombozyten)
Zytoreduktive Behandlung mit pegyliertem Interferon-alpha (off label)
Eine antiaggregierende Therapie ist bei Mikrozirkulationsstörungen indiziert. Subgruppen von ET-Patient*innenET-Pat. profitieren evtl. von einer Therapie mit ASS zur Prophylaxe von Thrombosen (siehe Kapitel 6.1.2.1).
Wird eine zytoreduktive, bzw. ausschließlich die Thrombozytenzahl reduzierende Therapie eingesetzt, so wird eine Absenkung der Thrombozytenzahl unter 400.000/µl angestrebt [24]. Bei allen Therapieformen ist in der Regel eine dauerhafte Therapie erforderlich. Die Dosierung erfolgt nach Effektivität und Verträglichkeit (betrifft Punkt 2 bis 4). . Bei allen Therapieformen ist in der Regel eine dauerhafte Therapie erforderlich. Die Dosierung erfolgt nach Effektivität und Verträglichkeit (betrifft Punkt 2 bis 4). Eine Zusammenfassung weiterführender Einzelheiten zu Diagnose, Prävention und Therapie von Thrombosen und Blutungskomplikationen bei MPN finden sich in den Empfehlungen des Arbeitskreises Hämostaseologie der DGHO in Abstimmung mit der OeGHO und GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V.) [25, 26].
Eine Zusammenfassung weiterführender Einzelheiten zu Diagnose, Prävention und Therapie von Thrombosen und Blutungskomplikationen bei MPN finden sich in den Empfehlungen des Arbeitskreises Hämostaseologie der DGHO in Abstimmung mit der OeGHO und GTH (Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V.). [16,17].
6.1.2.1Thrombozytenaggregationshemmer und Antikoagulation
ASS in einer Dosierung von 50 bis 100 mg/Tag ist bei der ET von Nutzen, wenn eine Erythromelalgie, Sehstörungen oder andere Mikrozirkulationsstörungen vorliegen. Für diese Empfehlung existieren aber bisher keine prospektiven klinischen Studien.
Die Anwendung in der Primärprophylaxe von Thrombosen beruht auf einer Übertragung der Daten der ECLAP-Studie bei PV (siehe Onkopedia PVPolycythaemia Vera), die jedoch nicht unbedenklich ist, da unterschiedliche pathophysiologische Vorgänge (Thrombozytenerhöhung mit und ohne Hämatokriterhöhung) und unterschiedliche Mutationen mit potentiell unterschiedlichem Einfluss auf die Thrombozytenfunktion vorliegen.
In einer spanischen retrospektiven Analyse wurde bei Niedrigrisiko-ET kein Vorteil für die ASS-Gabe gefunden. Eine Subgruppenanalyse zeigte jedoch, dass JAK2JAK2 V617FV617F -positive Patient*innenPat. offenbar von der ASS-Einnahme mit einem Schutz vor venösen Thrombosen profitieren [27]. Bei einer entsprechenden retrospektiven Analyse von Hochrisikopatient*innenFällen mit Hochrisiko-ET hatten Patient*innenPat. über 60 Jahre - allerdings in Kombination mit zytoreduktiver Therapie - einen Nutzen bezüglich des Schutzes vor Thrombosen, wenn sie zusätzlich ASS einnahmen [28].
Die Optimierung von Dosierung, Applikationsfrequenz und Galenik von ASS sind Gegenstand aktueller Untersuchungen. Mit fluoreszenz-videomikroskopischen Ex vivo-Untersuchungen an einer kleinen Kohorte von ET-Patient*innen wurde gezeigt, dass eine einmalige tägliche Dosis von niedrig dosiertem ASS bei ET-Patient*innen nur zu einer suboptimalen Hemmung der Thrombusbildung führt von ASS sind Gegenstand aktueller Untersuchungen [29]. Mit fluoreszenz-videomikroskopischen Ex vivo-Untersuchungen an einer kleinen Kohorte von ET-Pat. wurde gezeigt, dass eine einmalige tägliche Dosis von niedrig dosiertem ASS bei ET-Pat. nur zu einer suboptimalen Hemmung der Thrombusbildung führt [30]. Wird die Dosis verdoppelt und auf zwei Einzeldosen (morgens und abends) verteilt, nimmt die ASS-Wirkung zu [31, 32]. Dies wurde auch durch eine Studie untermauert, bei der die Hemmung der ThromboxanhemmungThromboxanproduktion als Kriterium für die ASS-Wirkung diente [33]. Ob dies auch zu einem besseren Schutz vor Thrombosen führt, muss durch klinische Studien geklärt werden. Möglicherweise lassen sich aber Mikrozirkulationsstörungen durch die zweimalige ASS-Gabe besser behandeln, wobei das erhöhte Blutungsrisiko zu berücksichtigen ist. Auch wird die Antwort auf eine ASS-Therapie offenbar durch die Höhe der Thrombozytenzahl bestimmt [34]. Ob normales und magensaftresistentes ASS äquieffektiv sind, ist noch nicht abschließend geklärt . Bei kardiovaskulärer Prävention wird normales gegenüber magensaftresistentem ASS in der Regel bevorzugt, da einzelne ET-Patienten unzureichend mit einem Thromboxanabfall auf die magensaftresistenten Präparate reagieren [35].
Kontraindikationen für eine AspirintherapieASS-Therapie sind eine hämorrhagische Diathese oder ein anamnestisch bekanntes gastrointestinales Ulkusleiden. AspirinASS wird bei sehr hohen Thrombozytenzahlen (> 1.000.000/µl bis 1.500.000/µl oder höher) nicht empfohlen, da der häufig beobachtete Verlust hochmolekularer von-Willebrand-Faktor-Multimere zu einer vermehrten Blutungsneigung führen kann [36]. Der vWF-Mangel wird durch die Bestimmung des Ristocetin-Kofaktors bzw. der vWF-Aktivität quantifiziert. Unterquantifiziert: unter einem Wert von 30% sollte AspirinASS in der Regel nicht mehr eingenommen werden.
Bei MPN-Patient*innenMPN-Pat. mit venösen Thrombosen orientiert sich die Wahl der Medikamente in der Akuttherapie und Sekundärprophylaxe im Wesentlichen an den allgemeinen Therapieempfehlungen für venöse Thrombosen ohne MPN [26]. Neuere Daten weisen darauf hin, dass auch bei den MPN die Anwendung direkter oraler Antikoagulantien (DOAK) neben den bisher üblichen Vitamin-K Antagonisten möglich ist. Insgesamt ist die diesbezügliche Datenlage noch begrenzt, kürzlich publizierte retrospektive Analysen haben jedoch gezeigt, dass DOAKs im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest äquieffektiv, wenn nicht wirksamer sind . Bei Pat. mit MPN ist auch die Anwendung direkter oraler Antikoagulantien (DOAK) neben den bisher üblichen Vitamin-K Antagonisten möglich. Insgesamt ist die Datenlage dazu zwar noch begrenzt, bisher publizierte retrospektive Analysen haben jedoch gezeigt, dass DOAKs im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest äquieffektiv, wenn nicht wirksamer sind [37]. Bei insgesamt hohem Risiko für Rethrombosen besteht im Allgemeinen die Tendenz eine permanentedauerhafte Antikoagulation durchzuführen. Allerdings fehlen klare Evidenzen bzgl. der zu empfehlenden Dauer der Antikoagulation, insbesondere in Abwägung des antithrombotischen Vorteils und des Blutungsrisikos, weshalb die Entscheidung letztlich individuell zu treffen ist. In jedem Falle sollteist eine möglichst gute Kontrolle der peripheren Blutwerte angestrebt werdensinnvoll.
Besonders wichtig ist auch die Sekundärprophylaxe bei Pat. mit MPN-assoziierten Myokard- und Cerebralinfarkten: häufig wird, zumindest vorübergend, eine Zytoreduktion in Kombination mit dualer Hemmung (ASS und Clopidrogel) durchgeführt [38].
6.1.2.2Risiko- und altersadaptierte zytoreduktive Therapieoptionen
6.1.2.2.1Hochrisiko-ETHochrisiko-ET-Primärprophylaxe
Bei Pat. mit Hochrisikopatient*innen Hochrisiko-ET besteht eine Indikation zur zytoreduktiven Behandlung. Indikation zur zytoreduktiven Behandlung. Bei Beginn der Therapie macht es Sinn, die VAF (siehe Kapitel 5.2) für JAK2- bzw. CALR-Mutationen als potentiellen zusätzlichen Verlaufsparameter zu bestimmen.
Als Erstlinientherapie ist Hydroxyurea zugelassen, welches in einer Anfangsdosis von 20 mg/kg (i.a. 2 Tabletten a 500 mg) und einer Maximaldosis von 40 mg /kg Körpergewicht empfohlen wird. Limitierend können eine therapieinduzierte Anämie und/oder Leukozytopenie sein. Als Alternative stehen verschiedene (Hydroxycarbamid) zugelassen, welches in einer Anfangsdosis von 20 mg/kg (i.a. 2 Tabletten à 500 mg) und einer Maximaldosis von 40 mg /kg Körpergewicht empfohlen wird. Limitierend können eine therapieinduzierte Anämie und/oder Leukozytopenie sein. Als Alternative steht Anagrelid-PräparateAnagrelid in einer Tagesdosierung von 0,5 bis 2,0 mg zur Verfügung.
Die optimale therapeutische Strategie bei jüngeren Patienten wird noch kontrovers diskutiert. Die unter der Die optimale therapeutische Strategie bei jungen Patienten (nach aktueller Definition jünger als 60 Jahre, wobei in der Praxis auch zunehmend das biologische Alter berücksichtigt wird) wird noch kontrovers diskutiert. Die unter der Hydroxyurea-Behandlung nicht völlig ausgeschlossene Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie oder anderer Neoplasien (z.B. Hauttumore) legt den zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz bei jungen Patienten (nach aktueller Definition jünger als 60 Jahre) nahe [39]. Die ständig steigende Lebenserwartung relativiert zunehmend den Begriff des Alters. Aus diesem Grund wird vermehrt auch bei über 60-jährigen Pat. die vorzugsweise Gabe nicht-leukämogener Substanzen wie Anagrelid oder pegyliertem Interferon-alpha diskutiert.
Anagrelid wird seit 30 Jahren für die Behandlung der ET eingesetzt. Die Nebenwirkungsrate (Kopfschmerzen, Palpitationen) ist begrenzt.
Die Ergebnisse der MRC-PT-1MRC-PT1 Studie [40], nach der auch bei jüngeren HochrisikopatientenHochrisikopat. Hydroxyurea in Kombination mit Aspirin der Gabe von Anagrelid in Kombination mit Aspirin überlegen ist, sind nicht unproblematisch, da die Studie einige methodische Mängel aufweist (vorbehandelte PatientenPat., keine obligate Knochenmarkbiopsie zur Diagnose, heterogenes Krankengut, obligate Gabe von Aspirin). Diese Resultate wurden durch eine weitere randomisierte Studie (ANAHYDRET-Studie) in der ebenfalls Hydroxyurea mit Anagrelid verglichen wurde (wobei ASS nur fakultativ gegeben wurde), nicht bestätigt [41]. Die Ergebnisse dieser mit einem Follow up von 6 Jahren publizierten Studie, sprechen im Gegensatz zur PT1-Studie für eine Äquieffektivität beider Substanzen. Mögliche Erklärungen für die unterschiedlichen Ergebnisse sind die Durchführung einer Knochenmarkbiopsie (83% Patienten mit (wahrer) ET in der ANAHYDRET-Studie), der Behandlungsstatus (keine Vorbehandlung in der ANAHYDRET-Studie), die unterschiedliche Komedikation von ASS und die Verwendung von AnagrelidpräparatenAnagrelid-Präparaten mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit [41, 42].
Weitere Ergebnisse aus Anagrelid-Studien umfassen die Beobachtung (PT1-Studie), dass die gleichzeitige Therapie mit Anagrelid und ASS in Einzelfällen von einer erhöhten Blutungsneigung begleitet sein kann, was bei Therapieplanungen berücksichtigt werden sollte [40]. Weitere Resultate zeigen, dass sich ein möglicher Übergang in eine Myelofibrose durch Anagrelid nicht verhindern lässt . Ein möglicher Übergang in eine Myelofibrose kann durch Anagrelid nicht verhindert werden [44]. Eine von der EMA nach der Zulassung geforderte Postmarketing-Analyse (von 3649 Patient*innenPat. mit ET), die im Wesentlichen nach den ELN-Empfehlungen behandelt wurden, bestätigte die Effizienz von Anagrelid und ergab keinen Hinweis auf zuvor unerkannte oder bedenkliche Begleiteffekte [45]. Eine weitere randomisierte Phase 3-Studie (Hydroxyurea versus Anagrelid), in welcher begleitend eine sorgfältige kardiale Überwachung durchgeführt wurde, zeigte, dass eine Behandlung mit Anagrelid über mehrere Jahre nicht mit einer Einschränkung der kardialen Funktionsleistung verbunden war [46].
Interferon-alpha ist ebenfalls zytoreduktiv wirksam und wird seit vielen Jahren bei ET eingesetzt. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum wesentlich besser verträglich als konventionelles Interferon-alpha ist ebenfalls zytoreduktiv wirksam und wird seit vielen Jahrzehnten bei Patienten mit ET erfolgreich eingesetzt. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum wesentlich besser verträglich als das früher verwendete nicht-pegylierte Interferon-alpha. Peg-IFN-alpha, einschließlich Ropeg-IFN-alpha, ist bisher bei ET nur im ‚Off label use‘ einsetzbar, wird aber aufgrund seiner mittlerweile sehr gut belegten Wirksamkeit für die Therapie der ET [47], das praktisch nicht mehr verwendet wird (oder nicht mehr verwendet werden sollte). Interferon-alpha ist für die Therapie der ET nicht zugelassen und nur im ‚Off label use‘ einsetzbar. empfohlen.
Der JAK-2-Inhibitor Ruxolitinib ist für die Therapie der ET nicht zugelassen. Die Substanz wird in Deutschland im Rahmen einer laufenden randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten mit zytoreduktiv vorbehandelter oder unvorbehandelter Hochrisiko-ET mit bestverfügbarer Therapie (BAT) verglichen. In einer britischen randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten, die gegenüber Hydroxyurea resistent waren, zeigte Ruxolitinib keine Vorteile gegenüber BAT, weder hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens noch bzgl. der Thromboembolie- oder Blutungsrate (siehe Kapitel ist für die Therapie der ET ebenfalls nicht zugelassen. Die Substanz wird in Deutschland im Rahmen einer laufenden randomisierten Phase-II-Studie bei Patienten mit zytoreduktiv vorbehandelter oder unvorbehandelter Hochrisiko-ET mit bestverfügbarer Therapie (BAT, best available therapy) verglichen. Die Interim-Daten zeigten zwar keine Verbesserung der hämatologischen Remissionen, aber eine Verbesserung der Symptome der Patienten 14[48]. In einer britischen randomisierten Phase-II-Studie [49].). bei Patienten, die gegenüber Hydroxyurea resistent oder intolerant waren, zeigte Ruxolitinib keine Vorteile gegenüber BAT, weder hinsichtlich des therapeutischen Ansprechens noch bzgl. der Thromboembolie- oder Blutungsrate.
6.1.2.2.2Niedrigrisiko-ET
Bei Pat. mit Niedrigrisiko-Patient*innen mit ET ist ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen mit 2 Ereignissen auf 100 Patientenjahre nicht eindeutig belegt -ET ist ein erhöhtes Risiko thromboembolischer Komplikationen mit 2 Ereignissen auf 100 Patientenjahre nicht eindeutig belegt. Der Nutzen einer zytoreduktiven Therapie oder der Einnahme von ASS ist durch prospektive Studien nicht gesichert. Derzeit werden allgemeine Maßnahmen (Kapitel . Der Nutzen einer zytoreduktiven Therapie oder der Einnahme von ASS ist durch prospektive Studien nicht gesichert. Derzeit werden allgemeine Maßnahmen (Kapitel 6.1.1) und sorgfältige Überwachung in Hinsicht auf Übergang in eine höhere Risikogruppe empfohlen.
6.1.2.2.3Intermediärrisiko-ET
Bei Intermediärrisiko-Patient*innenPat. mit ET sollte man die Vor- und Nachteile der bei den beiden anderen Gruppen dargestellten Möglichkeiten mit dem Patienten diskutieren, da die Behandlung dieser Risikogruppe bisher nur begrenzt durch publizierte Daten abgesichert ist. Bei fehlenden Kontraindikationen wird der Einsatz von niedrig dosiertem ASS empfohlen (Kapitel 6.1.2.1). Daten zum Zulassungsstatus der einzelnen Substanzen sind im Anhang Essentielle Thrombozythämie, Zulassung zusammengefasst.
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1Kinderwunsch und Schwangerschaft
Eine erfolgreiche Schwangerschaft ist bei über der Hälfteca. 70% (gegenüber 80-85% bei „normaler“ Schwangerschaft) der Patientinnen zu erwarten. Die häufigste Komplikation ist mit 26,5% ein Spontanabort im ersten Trimester der Schwangerschaft, das Risiko für ein Spätabort liegt bei 4,8 %. Das Risiko für die Mutter ist geringer, obwohl in Einzelfällen thrombotische (1,8%) oder größere hämorrhagische (2,4%) Komplikationen beschrieben wurden. Ein Schwangerschaftsabbruch aus medizinischen Gründen ist in der Regel nicht angezeigt. Die optimale Therapie während einer Schwangerschaft ist nicht bekannt; unter niedrig dosierter Aspirin-Gabe wurde eine höhere Rate erfolgreicher Schwangerschaften beobachtet. Sollte im Einzelfall eine Zytoreduktion während der Schwangerschaft erforderlich sein, scheint die Gabe von konventionellem oder pegyliertem Interferon alphaInterferon-alpha am besten geeignet [50]. Unter Interferon-alpha-Therapie wird in einer Studie mit 23 Frauen mit 34 Hochrisiko-Schwangerschaften eine Lebendgeburtenrate von rund 75%73,5% berichtet [51].
6.3.2Essentielle Thrombozythämie bei jüngeren Patienten Patientinnen und Patienten
Etwa 20% der ET-Patient*innenET-Pat. sind jünger als 40 Jahre: nach einer MAYO-Studie haben sie häufig höhere Thrombozytenwerte, ausgeprägtere Splenomegalie, häufiger Calreticulin-Mutationen und weniger arterielle Komplikationen . In einer europäischen Datensammlung von 376 Patient*innen unter 25 Jahren (davon 71% ET) befand sich etwa die Hälfte der venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (Budd-Chiari Syndrom, Mesenterialvenenthrombose, Zerebralvenenthrombose) [52].. In einer europäischen Datensammlung von 376 Pat. unter 25 Jahren (davon 71% ET) befand sich etwa die Hälfte der venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (Budd-Chiari Syndrom, Mesenterialvenenthrombose, Zerebralvenenthrombose).
7Verlaufskontrolle und NachsorgeVerlaufskontrollen
Klinische (Befragung des Patienten(Patientenbefragung bezüglich ET-spezifischer Symptome) und Laboruntersuchungen, komplettes Blutbild: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie kurzfristig, alle 1-2 Wochen; nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel zwischen 4 und 12 Wochen.
Später halbjährliche Kontrollen des klinischen Status und der Laborbefunde (einschließlich Morphologie des Blutausstriches)Blutausstriches einschließlich Normoblasten, Myeloblasten, Tränenformen) unter Berücksichtigung zu erwartender Therapienebenwirkungen und Komplikationen der Erkrankung.
Jährlich Ultraschalluntersuchung des Abdomens (mit Ausmessung der Milz in 3 Ebenen zur Milzvolumenbestimmung).
Knochenmarkverlaufsuntersuchungen zur Erfassung der seltenen Übergänge in eine akute Leukämie oder Myelofibrose richten sich nach dem individuellen Verlauf (Blutbild, Milzgröße). Sie sind bei Verdacht auf Akzeleration des Krankheitsverlaufes sinnvoll.
Ein weiterhin aktuelles Problem betrifft die SARS-COV2 (Corona-Infektion) bei gleichzeitigem Vorliegen einer MPN: nach den Daten einer retrospektiven Studie haben ET-Patienten das höchste Thromboserisiko unter den MPN-Patienten, wenn sie eine COVID-Infektion erleiden [54]. Das Risiko einer Sinusvenenthrombose ist bei Patienten mit ET gegeben [9], es steigt mit dem Alter, der Anwendung oraler Antikoagulantien und im Wochenbett [55, 56]. Aus diesem Grunde ist bei Patientinnen im gebärfähigen Alter Vorsicht geboten mit der Impfung mit COVID19-Impfstoffen, bei deren Anwendung eine höhere Rate an Sinusvenenthrombosen beschrieben worden ist.
8[Kapitel nicht relevant]
9Literatur
Petrides, PE: Primäre Thrombozythämie. Diagnose und Therapie. Med Klinik 101:624-634, 2006. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36:1703-1719, 2022. DOI:10.1007/s00063-006-1092-y1038/s41375-022-01613-1
Griesshammer M, Lengfelder E, Döhner K, Kvasnicka HM, Thiele J, Heimpel H: Essenzielle Thrombozythämie – klinische Bedeutung, Diagnostik und Therapie. Dt. Ärzteblatt 104:2341-2346, 2007.
Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140:1200-1228, 2022. DOI:10.1182/blood.2022015850
Tefferi A, Vannuchi AM, Barbui T: Essential Thrombocythemia Treatment Algorithm 2018. Blood Cancer Journal 8:2, 2018. Tefferi A, Barbui T: Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2024 update on diagnosis, risk stratification and management. Amer J Hematol 98:1465-1487, 2023. DOI:10.1038/s41408-017-0041-81002/ajh.27002
Grinfield J, Nangalia J, Baxter EJ, et al.: Classification and personalized prognosis in myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 379:1416-1430, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa1716614
Williams N, Lee J, Moore L et al.: Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2020, ASH, LBA-1Williams N, Lee J, Mitchell E, et al.: Life histories of myeloproliferative neoplasms inferred from phylogenies. Nature 602:162-168, 2022.
(siehe auch: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11DOI:10.09.374710v11038/s41586-021-04312-6)Ma Q: Frequency and characteristics of the Petersson H, Adamsson J, Johansson P et al.: The clinical relevance of broad mutational screening of myeloproliferative neoplasms at diagnosis. Frontiers in Oncology 2023. JAK2 V617F mutation in 23 cerebral venous sinus thrombosis patients with thrombocytosis. J Int Med Res 48:300060520977729, 2020. DOI:10.1177/03000605209777293389/fonc.2023.1190305
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al.: The 2016 revision of the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127: 2391-2405, 2016. DOI:10.1182/blood-2016-03-643544
Petrides PE, Tato F: Das Rätsel der blauen Zehe. Bayer Ärzteblatt 10: 437, 2021
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al.: Somatic mutations of calreticulin in myeloprolferative neoplasms. N Engl J Med 369:2379-2390, 2013. Abdu FA, Abdul-Quddus M. et al.: Myocardial infarction with nonobstructive coronary arteries (MINOCA): A review of the current position. Cardiology 145:543-552, 2020. DOI:10.1056/NEJMoa13113471159/000509100
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 369: 2391-2405, 2013. Yousaf Q, Khan HA et al.: Cerebral venous sinus thrombosis as the initial presentation of essential thrombocythemia – A case report and literature review. eNeurologicalSci 27:100398, 2022. DOI:10.1056/NEJMoa13125421016/j.ensci.2022.100398
Pietra D, Rumi E: Differential clinical effects of different mutations subtypes in CALR mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia 30, 431-438, 2016. Yaghoubi F, Dalil D: Pseudohyperkalemia associated with essential thrombocytosis: a hint for better clinical practice. Clin Case Rep 11:e7267, 2023. DOI:10.1038/leu.20151002/ccr3.2777267
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al. Mutation-enhanced international prognostic systems for essential thrombocythaemia and polycythaemia vera. Br J Haematol 189:291-302 2020. Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS, et al.: Somatic mutations of calreticulin in myeloprolferative neoplasms. N Engl J Med 369:2379-2390, 2013. DOI:10.1111/bjh.163801056/NEJMoa1311347
Barbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al.: Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 120:5128-5133, 2012. Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 369: 2391-2405, 2013. DOI:10.1182/blood-2012-07-4440671056/NEJMoa1312542
Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al.: Disease characteristics and clinical outcome in young adults with essential thrombocythemia versus early/prefibrotic primary myelofibrosis. Blood 120:569-571, 2012. Pietra D, Rumi E: Differential clinical effects of different mutations subtypes in CALR mutant myeloproliferative neoplasms. Leukemia 30, 431-438, 2016. DOI:10.1182/blood-2012-01-4079811038/leu.2015.277
Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, et al.: Incidence and risk factors for bleeding in 1104 patients with essential thrombocythemia or prefibrotic myelofibrosis diagnosed according to the 2008 WHO criteria. Leukemia 26:716-19, 2012. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al.: Mutation-enhanced international prognostic systems for essential thrombocythaemia and polycythaemia vera. Br J Haematol 189:291-302 2020. DOI:10.1038/leu.20111111/bjh.25816380
Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al.: Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood 121:4778-4781, 2013. Tefferi A, Loscocco GG, Farrukh F et al.: A globally applicable "triple A" risk model for essential thrombocythemia based on Age, Absolute neutrophil count, and Absolute lymphocyte count. Am J Hematol 98:1829-1837, 2023. DOI:10.1182/blood-2013-01-4788911002/ajh.27079
Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU, et al.: Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (ÖGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann HematolBarbui T, Finazzi G, Carobbio A, et al.: Development and validation of an International Prognostic Score of thrombosis in World Health Organization-essential thrombocythemia (IPSET-thrombosis). Blood 120:5128-5133, 2012. 93:1953-1963, 2014. DOI:10.1007/s00277-014-2224-81182/blood-2012-07-444067
Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al.: Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 95:707-718, 2016. Alvarez-Larran, A, Cuevas B, Velez P et al.: Application of IPSET-thrombosis in 1366 patients prospectively followed from the Spanish registry of essential thrombocythemia. Hemasphere 7(8):e936, 2023. DOI:10.1007/s00277-016-2621-21097/HS9.0000000000000936
Alvarez-Larrán A, Cervantes F, Pereira A, et al.: Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood 116:1205-1210, 2010. Karrar OS, Abdelmagid, M, Vanucchi AM et al.: ABO blood group type and risk of venous thrombosis in essential thrombocythemia. Br J Haematol 202:699-703, 2023. DOI:10.1182/blood-2010-01-2633191111/bjh.18906
Alvarez-Larrán A, Pereira A, et al.: Cytoreduction plus low-dose aspirin versus cytoreduction alone as primary prophylaxis of thrombosis in patients with high-risk essential thrombocythaemia: an observational study. Br J Haematol 161:865-871, 2013. Furuya C, Hashimoto Y, Morishita S, et al.: Reevaluation of cardiovascular risk factors for thrombotic events in 580 Japanese patients with essential thrombocythemia. J Thromb Thrombolysis 55:263-272, 2023. DOI:10.1111/bjh.123211007/s11239-022-02751-0
Stephens G, Tauscher J, Andre P et al.: Sub-optimal inhibition of thrombus formation ex vivo by aspirin in patients with primary thrombocythaemia. Saelue P, Thongsukhsai P: Risk of thrombosis in essential thrombocythemia according to three prediction models: an external validation study. J Thromb Thrombolysis 55:527-535, 2023. Br J HaematolDOI:10.1007/s11239-023-02769-y 159:240-243, 2012. DOI:10.1111/j.1365-2141.2012.09252.x
Pascale S, Petrucci G, Dragani A, et al.: Aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood 119:3595-603, 2012. Barbui T, Thiele J, Carobbio A, et al.: Disease characteristics and clinical outcome in young adults with essential thrombocythemia versus early/prefibrotic primary myelofibrosis. Blood 120:569-571, 2012. DOI:10.1182/blood-2011-06-3592241182/blood-2012-01-407981
Dillinger JG, Sideris G, Henry P, Bal dit Sollier C, Ronez E, Drouet L: Twice daily aspirin to improve biological aspirin efficacy in patients with essential thrombocythemia. Thromb Res 129:91-94, 2012. Finazzi G, Carobbio A, Thiele J, et al.: Incidence and risk factors for bleeding in 1104 patients with essential thrombocythemia or prefibrotic myelofibrosis diagnosed according to the 2008 WHO criteria. Leukemia 26:716-19, 2012. DOI:10.1016/j.thromres1038/leu.2011.09.017258
Rocca B, Tosetto A, Betti S, et al. A randomized double-blind trial of 3 aspirin regimens to optimize antiplatelet therapy in essential thrombocythemia. Blood 136(2):171-182, 2020. Alimam S, Villiers W, Dillon R, et al.: Patients with triple-negative, JAK2V617F- and CALR-mutated essential thrombocythemia share a unique gene expression signature. Blood Adv 2021;5:1059-1068, 2021. DOI:10.1182/blood1182/bloodadvances.20190045962020003172
Gremmel T, Gisslinger B, Gisslinger H, Panzer S. Response to aspirin therapy in patients with myeloproliferative neoplasms depends upon the platelet count. Transl Res 200:35-42, 2018. Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al.: Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood 121:4778-4781, 2013. DOI:10.1016/j.trsl.2018.05.0091182/blood-2013-01-478891
Scavone M, Rizzo J, Femia EA, et al. Patients with Essential Thrombocythemia may be Poor Responders to Enteric-Coated Aspirin, but not to Plain Aspirin. Thromb Haemost 120:1442-1453, 2020. Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al.: Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 95:707-718, 2016. DOI:10.1055/s-0040-17143511007/s00277-016-2621-2
Huenerbein K, Sadjadian P, Becker T, et al.: Direct oral anticoagulants (DOAC) for prevention of recurrent arterial or venous thromboembolic events (ATE/VTE) in myeloproliferative neoplasms [published online ahead of print, 2020 Nov 20]. Ann Hematol 2020;10.1007/s00277-020-04350-6. Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU, et al.: Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (ÖGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann Hematol 93:1953-1963, 2014. DOI:10.1007/s00277-020-04350-61007/s00277-014-2224-8
Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, Chomienne C, Rain JD: Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol 29:3907-3913, 2011. Alvarez-Larrán A, Cervantes F, Pereira A, et al.: Observation versus antiplatelet therapy as primary prophylaxis for thrombosis in low-risk essential thrombocythemia. Blood 116:1205-1210, 2010. DOI:10.1200/JCO.2011.36.07921182/blood-2010-01-263319
Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, et al.: Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 353:33-45, 2005. Alvarez-Larrán A, Pereira A, et al.: Cytoreduction plus low-dose aspirin versus cytoreduction alone as primary prophylaxis of thrombosis in patients with high-risk essential thrombocythaemia: an observational study. Br J Haematol 161:865-871, 2013. DOI:10.1056/NEJMoa0438001111/bjh.12321
Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al.: Non-Inferiority of anagrelide compared to hydroxyurea in WHO-Classified essential thrombocythemia. The ANAHYDRET Study - a randomized controlled trial, Blood 121:1720-1728, 2013. Cattaneo M: Aspirin in essential thrombocythemia. For whom? What formulation? What regimen?. Haematologica 108:1487-1499, 2023. DOI:10.1182/blood-2012-07-4437703324/haematol.2022.281388
bility and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Therapeutics 31:386-396, 2009. Stephens G, Tauscher J, Andre P et al.: Suboptimal inhibition of thrombus formation ex vivo by aspirin in patients with primary thrombocythaemia. PMID:19302911Br J Haematol 159:240-243, 2012. DOI:10.1111/j.1365-2141.2012.09252.x
Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al.: Pharmaco-kinetics of a Novel Anagrelide Extended Release Formulation in healthy subjects: Food intake and Comparison with a reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev 7:123-131, 2018. Pascale S, Petrucci G, Dragani A, et al.: Aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in essential thrombocythemia is explained by accelerated renewal of the drug target. Blood 119:3595-603, 2012. DOI:10.1002/cpdd.3401182/blood-2011-06-359224
Hultdin M, Sundström G, Wahlin A, et al.: Progression of bone marrow fibrosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera during anagrelide treatment. Med Oncology 24: 63-70, 2007. Dillinger JG, Sideris G, Henry P, Bal dit Sollier C, Ronez E, Drouet L: Twice daily aspirin to improve biological aspirin efficacy in patients with essential thrombocythemia. Thromb Res 129:91-94, 2012. PMID:17673813DOI:10.1016/j.thromres.2011.09.017
Birgegard G, Folkvaljon F, Garmo H, et al.: Leukemic transformation and second cancers in 3649 patients wth high risk essential thrombocythemia in the EXCELS study. Leukemia Res 74:105-109, 2018. Rocca B, Tosetto A, Betti S, et al.: A randomized double-blind trial of 3 aspirin regimens to optimize antiplatelet therapy in essential thrombocythemia. Blood 136:171-182, 2020. DOI:10.1016/j.leukres.20181182/blood.10.0062019004596
Gotic M, Egyed M, Gercheva L, et al. Cardiovascular Safety of Anagrelide Hydrochloride versus Hydroxyurea in Essential Thrombocythaemia. Cardiovasc Toxicol 2021;21:236-247, 2021. Gremmel T, Gisslinger B, Gisslinger H, Panzer S: Response to aspirin therapy in patients with myeloproliferative neoplasms depends upon the platelet count. Transl Res 200:35-42, 2018. DOI:10.1007/s12012-020-09615-01016/j.trsl.2018.05.009
Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K: Contemporary management of patients with bcr-abl negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Exp Rev Hematology 11:697-706, 2018. Scavone M, Rizzo J, Femia EA, et al.: Patients with Essential Thrombocythemia may be Poor Responders to Enteric-Coated Aspirin, but not to Plain Aspirin. Thromb Haemost 120:1442-1453, 2020. DOI:10.1080/17474086.2018.15063251055/s-0040-1714351
Schrickel L, Heidel FH, Sadjadian P, et al.: Interferon alpha for essential thrombocythemia during 34 high-risk pregnancies: outcome and safety. J Cancer Res Clin Oncol 147:1481-1491, 2021. Schneider C, Stutz-Grunder E, Lüer S et al.: Fulminant essential thrombocythemia associated with acquired von Willebrand syndrome and bleeding episodes in a 14-year-old Girl. Hämostaseologie. 39:404-408, 2019. DOI:10.1007/s00432-020-03430-41055/s-0039-1679929
Szuber N, Vallapureddy RR, Penna D, et al.: Myeloproliferative neoplasms in the young: Mayo Clinic experience with 361 patients age 40 years or younger. Am J Hematol 93:1474-1484, 2018. Huenerbein K, Sadjadian P, Becker T, et al.: Direct oral anticoagulants (DOAC) for prevention of recurrent arterial or venous thromboembolic events (ATE/VTE) in myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol 2021;100:2015-2022. DOI:10.1002/ajh.252701007/s00277-020-04350-6
Ianotto JC, Kiladjian JJ, Sobas M et al.: Myeloproliferative neoplasms in patients below 25 years-old at diagnosis: A retrospective cooperative work from the ESH-SWG MPN group. Vortrag im Rahmen der European Working Group for Philadelphia-Chromosome negative MPN, EHA24, 2019
Kim BK, Eah KY, Park JM: Essential Thrombocythemia and Ischemic Stroke: A Case Series of Five JAK2-Positive Patients. Medicina (Kaunas) 59:1300, 2023. DOI:10.3390/medicina59071300
Barbui T, De Stefano V, Alvarez-Larran A, et al. Among classic myeloproliferative neoplasms, essential thrombocythemia is associated with the greatest risk of venous thromboembolism during COVID-19. Blood Cancer J 11:21, 2021. Kiladjian JJ, Chevret S, Dosquet C, Chomienne C, Rain JD: Treatment of polycythemia vera with hydroxyurea and pipobroman: final results of a randomized trial initiated in 1980. J Clin Oncol 29:3907-3913, 2011. DOI:10.1038/s41408-021-00417-31200/JCO.2011.36.079
Duman T, Uluduz D, Midi I, et al. A Multicenter Study of 1144 Patients with Cerebral Venous Thrombosis: The VENOST Study. J Stroke Cerebrovasc Dis 26:1848-1857, 2017. Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, et al.: Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 353:33-45, 2005. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.0201056/NEJMoa043800
Uluduz D, Sahin S, Duman T, et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis in Women: Subgroup Analysis of the VENOST Study. Stroke Res Treat 2020:8610903, 2020. Published 2020 Sep 1. Gisslinger H, Gotic M, Holowiecki J, et al.: Non-Inferiority of anagrelide compared to hydroxyurea in WHO-Classified essential thrombocythemia. The ANAHYDRET Study - a randomized controlled trial, Blood 121:1720-1728, 2013. DOI:10.1155/2020/86109031182/blood-2012-07-443770
Petrides PE, Gisslinger H. Steurer M et al.: Pharmacokinetics ,bioequivalence and tolerability and effects on platelet counts of two formulations of anagrelide in healthy volunteers and patients with thrombocythemia associated with chronic myeloproliferation. Clin Therapeutics 31:386-396, 2009. PMID:19302911
Petrides PE, Schoergenhofer C, Widmann R, et al.: Pharmaco-kinetics of a Novel Anagrelide Extended Release Formulation in healthy subjects: Food intake and Comparison with a reference Product. Clin Pharmacol Drug Dev 7:123-131, 2018. DOI:10.1002/cpdd.340
Hultdin M, Sundström G, Wahlin A, et al.: Progression of bone marrow fibrosis in patients with essential thrombocythemia and polycythemia vera during anagrelide treatment. Med Oncology 24: 63-70, 2007. PMID:17673813
Birgegard G, Folkvaljon F, Garmo H, et al.: Leukemic transformation and second cancers in 3649 patients wth high risk essential thrombocythemia in the EXCELS study. Leukemia Res 74:105-109, 2018. DOI:10.1016/j.leukres.2018.10.006
Gotic M, Egyed M, Gercheva L, et al. Cardiovascular Safety of Anagrelide Hydrochloride versus Hydroxyurea in Essential Thrombocythaemia. Cardiovasc Toxicol 2021;21:236-247, 2021. DOI:10.1007/s12012-020-09615-0
Stegelmann F et al.: Clinicohematologic and molecular response of essential thrombocythemia patients treated with pegylated interferon-α: a multi-center study of the GSG-MPN. Leukemia 37:924-928, 2023. DOI:10.1038/s41375-023-01837-9
Koschmieder, S., Isfort, S., Heidel, F. H. et al.: Ruxolitinib Versus Best Available Therapy in Patients with Essential Thrombocythemia: Pre-Specified Interim Analysis of the Randomized Phase 2b Ruxobeat Clinical Trial of the German Study Group for Myeloproliferative Neoplasms (GSG-MPN). Blood, 140 (Suppl 1), 1790-1793, 2022.
Harrison CN, Mead AJ, Panchal A, et al.: Ruxolitinib vs best available therapy for ET intolerant or resistant to hydroxycarbamide. Blood 130:1889-1897, 2017. DOI:10.1182/blood-2017-05-785790
Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K: Contemporary management of patients with bcr-abl negative myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Exp Rev Hematology 11:697-706, 2018. DOI:10.1080/17474086.2018.1506325
Schrickel L, Heidel FH, Sadjadian P, et al.: Interferon-alpha for essential thrombocythemia during 34 high-risk pregnancies: outcome and safety. J Cancer Res Clin Oncol 147:1481-1491, 2021. DOI:10.1007/s00432-020-03430-4
Szuber N, Vallapureddy RR, Penna D, et al.: Myeloproliferative neoplasms in the young: Mayo Clinic experience with 361 patients age 40 years or younger. Am J Hematol 93:1474-1484, 2018. DOI:10.1002/ajh.25270
Ianotto JC, Kiladjian JJ, Sobas M et al.: Myeloproliferative neoplasms in patients below 25 years-old at diagnosis: A retrospective cooperative work from the ESH-SWG MPN group. Vortrag im Rahmen der European Working Group for Philadelphia-Chromosome negative MPN, EHA24, 2019
Barbui T, De Stefano V, Alvarez-Larran A, et al.: Among classic myeloproliferative neoplasms, essential thrombocythemia is associated with the greatest risk of venous thromboembolism during COVID-19. Blood Cancer J 11:21, 2021. DOI:10.1038/s41408-021-00417-3
Duman T, Uluduz D, Midi I, et al.: A Multicenter Study of 1144 Patients with Cerebral Venous Thrombosis: The VENOST Study. J Stroke Cerebrovasc Dis 26:1848-1857, 2017. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2017.04.020
Uluduz D, Sahin S, Duman T, et al.: Cerebral Venous Sinus Thrombosis in Women: Subgroup Analysis of the VENOST Study. Stroke Res Treat 2020:8610903, 2020. DOI:10.1155/2020/8610903
10Aktive StudienRegister
Studie | Fragestellung | Kontakt | Information |
|---|---|---|---|
Ruxo-BEAT | Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib gegenüber bestverfügbarer Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-PV oder Hochrisiko-ET | Prof. Dr. Steffen Koschmieder E-Mail: skoschmieder@ukaachen.de Telefon: 0241-8037929 /-800 | NCT02577926 |
Deutsches MPN-Register und Biomaterialbank für BCR::ABL1-negative myeloische Neoplasien (NCT03125707)
Homepage: https://www.cto-im3.de/gsgmpn/
Einschlusskriterien: Patienten mit einer BCR::ABL1-negativen myeloischen Neoplasie gemäß WHO/ICC Klassifikation bzw. IWG-MRT-Kriterien, Alter ≥18 Jahre; keine obere Altersgrenze, Unterschriebene Einverständniserklärung
Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Aachen:
Prof. Dr. med. Steffen Koschmieder
Dr. med. Susanne Isfort
Medizinische Klinik IV
Klinik für Onkologie, Hämatologie,
Hämostaseologie und SZT
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstr. 30
D-52074 Aachen
Tel.: +49 241 80-37029
Fax: +49 241 80-82449
Projektleiter/Projektleiterin Uniklinik Ulm:
PD Dr. med. Frank Stegelmann
Prof. Dr. med. Konstanze Döhner
Klinik für Innere Medizin III
Hämatologie, Onkologie, Palliativmedizin,
Rheumatologie und Infektionskrankheiten
Universitätsklinikum Ulm
Albert-Einstein-Allee 23
D-89081 Ulm
Tel.: +49 731 500-45731, -45543
Fax: +49 731 500-45905
11Therapieprotokolle
12Zulassungsstatus
13Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
15Anschriften der ExpertenOffenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Petrides, Petro E. |
selbständig
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Baerlocher, Gabriela M. |
Clinic for Hematology and Oncology, Hirslanden Zürich
Medica, medical laboratories, Dr. F. Kaeppeli AG
University of Applied Sciences, Wädenswil, Zürich
University of Bern, Switzerland
University Hospital of Bern, Switzerland
|
Ja
Geron
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Incyte
GSK
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Döhner, Konstanze |
Universitätsklinikum Ulm
|
Ja
Advisory Board: Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche, Abbvie, GSK, MSD
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche
|
Ja
Novartis, Astellas, BMS/Celgene, Agios
|
Nein
|
Nein
|
| Gisslinger, Heinz |
Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für Innere Medizin I, Wien
|
Ja
AOP Orphan, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Vortragshonorare: AOP Orphan, Novartis, Celgene (BMS), Janssen
|
Ja
AOP Orphan
|
Nein
|
Nein
|
| Grießhammer, Martin |
Johannes Wesling Klinikum Minden
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
|
Ja
AOP, Novartis, Celgene/BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, AOP Orphan, Novartis, Celgene/BMS, CTI, Shire, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, Astra Zeneca, Liily, GSK
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Koschmieder, Steffen |
RWTH Aachen University; Uniklinik RWTH Aachen
|
Ja
Alexion, Novartis, BMS, Incyte / Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI, Pfizer, Sanofi, Celgene, Shire, Janssen, Geron, Karthos, Sierra Oncology, Glaxo-Smith Kline (GSK), Imago Biosciences, AbbVie, PharmaEssentia, iOMEDICO, MSD
|
Nein
|
Ja
Neuartiger BET-Inhibitor (Patentanmeldung zusammen mit mehreren anderen Wissenschaftler*innen und der RWTH Aachen University). Siehe Altenburg et al ACS Med Chem Letters 2021.
|
Ja
Novartis, BMS, Pfizer, Incyte, Ariad, Shire, Roche, AOP Pharma, Janssen, Geron, Celgene, Karthos, Abbvie, iOMEDICO, MSD, GSK
|
Ja
Novartis Foundation, BMS, Novartis, Janssen, Geron, AOP Pharma
|
Ja
u.a. Kongreßreise-Unterstützung:Alexion, Novartis, BMS, Incyte / Ariad, AOP Pharma, Baxalta, CTI,Pfizer, Sanofi, Celgene, Shire, Janssen, Geron, Karthos, SierraOncology, Glaxo-Smith Kline, Imago Biosciences, AbbVie, iOMEDICO
|
Nein
|
| Schwaab, Juliana |
Universitätsmedizin Mannheim,
III.Medizinische Klinik, Hämatologie und Onkologie
Theodor Kutzer Ufer 1-3
68167 Mannheim
(seit 12 Jahren)
|
Ja
Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AOP, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Lengfelder, Eva |
Universitätsmedizin Mannheim
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis Pharma
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
Autor*in | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien / Fonds | Patent / Urheberrecht / Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Baerlocher, Gabriela M. | Ja University of Bern, Switzerland | Nein | Nein | Nein | Ja Incyte | Nein | Nein | Nein |
Döhner, Konstanze | Ja Universitätsklinikum Ulm | Ja Advisory Board: Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche, Abbvie | Nein | Nein | Ja Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche | Ja Novartis, Astellas, Agios | Nein | Nein |
Gisslinger, Heinz | Ja Medizinische Universität Wien, Univ. Klinik für Innere Medizin I, Wien | Ja AOP Orphan, Novartis | Nein | Nein | Ja Vortragshonorare: AOP Orphan, Novartis, Celgene (BMS), Janssen | Ja AOP Orphan | Nein | Nein |
Grießhammer, Martin | Ja Johannes Wesling Klinikum Minden | Ja AOP, Novartis, Celgene/BMS | Nein | Nein | Ja Amgen, AOP Orphan, Novartis, Celgene/BMS, CTI, Shire, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, Astra Zeneca | Nein | Nein | Nein |
Koschmieder, Steffen | Ja RWTH Aachen University; Uniklinik RWTH Aachen | Ja Novartis Jakavi Nationales Medical Advisory Board, Myeloproliferative Neoplasien (MPN); Real World Evidence – NIS Jakomo 10/2018; 11/2019 | Nein | Ja Neuartiger BET-Inhibitor (Patent zusammen mit mehreren anderen Wissenschaftler*innen und der RWTH Aachen University). Siehe Altenburg et al ACS Med Chem Letters 2021. | Ja Bristol Myers Squibb / Celgene Vorträge / Moderationen / Podiumsdiskussion / | Ja Novartis Präklinisches Projekt Verbesserung der MPN-Diagnostik durch NGS-Mutationsanalysen klonogener Zellen 10/2017 bis 06/2021 Uniklinik RWTH Aachen | Ja Pfizer Kongreßkostenübernahme Kongress der Gesellschaft für Thrombose- und Hämostaseforschung e.V. (GTH) 23.-25.2.2021 Persönlich/RWTH („Dienstreise“ virtuell) | Nein |
Lengfelder, Eva | Ja Universitätsmedizin Mannheim | Nein | Nein | Nein | Ja Novartis Pharma | Nein | Nein | Nein |
Petrides, Petro E. | Ja selbständig | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein |
Schwaab, Juliana | Ja Universitätsmedizin Mannheim, | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein | Nein |
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Reference:
Quellenangabe:
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