Am Beginn der Diagnostik steht ein diagnostisches Basisprogramm, siehe Tabelle 5.

Mit dieser Basisdiagnostik gelingt in kurzer Zeit eine Suche nach gängigen Primärtumoren, ein orientierendes Staging sowie – falls nicht klinisch offensichtlich - die Festlegung der optimalen Lokalisation zur Gewebeprobe. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden (<10%).

Eine PET-CT zu Anfang der Diagnostik ist wünschenswert, aber – abgesehen von zervikalen Lymphknotenmetastasen mit unbekanntem Primärtumor – in Deutschland nicht vom GBA akzeptiert und auch nicht Bestandteil internationaler Leitlinien [10, 19, 20]. Mit der PET-CT gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Eine aktuelle Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass bei einem Drittel der Pat. therapierelevante Befunde durch die PET-CT gefunden werden [25]. Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 18-28%, bisher nicht bekannte Metastasen werden in 10-19% gefunden.

Die ESMO-Leitlinie empfiehlt den Einsatz des PET-CTs zusätzlich bei singulärer Metastase oder oligometastasierter Erkrankung, wenn die Perspektive einer lokal ablativen Therapie in kurativer Intention mit Operation und / oder Radio(chemo)therapie [20] besteht. Hierdurch sollen vor einer lokalen Behandlung mögliche weitere Metastasen ausgeschlossen werden. Vor Durchführung des PET-CTs ist in Deutschland ein erläuternder Tumorboardbeschluss und ggfs. ein Kostenübernahmeantrag an die Krankenkasse empfehlenswert, der unter Hinweis auf die ESMO-Leitlinie und die hier vorliegende Onkopedia-Leitlinie erfolgen sollte.

Ergänzende Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach therapeutisch relevanten, prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 7. Die weitere Diagnostik der ersten Stufe orientiert sich an der Anamnese, der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Dieser Diagnostik schließt sich eine zweite Stufe gemäß Tumorpräsentation und Histologie einschl. Immunhistologie an. Die folgenden Flow-Charts (Abbildung 1 - 7) sind Teilergebnis der CUPISCO-Studie – der ersten internationalen großen prospektiven Untersuchung mit zentralem Pathologie-Review und zentralem Experten-Review jedes einzelnen Pat. vor Einschluss in die Studie [28]. Diese Algorithmen geben anhand der Kriterien Immunhistologie, lokale Lymphknotenstationen und Fernmetastasen eine Hilfestellung, ob eine maligne Raumforderung als Primärtumor oder als Metastase zu interpretieren ist und erleichtern damit die Differentialdiagnose zwischen dem CUP-Syndrom und bekannten Tumorentitäten. Die Folge ist eine deutlich klarere Definition ‚echter‘ CUP-Patienten. Die Algorithmen haben bereits Eingang in die aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden [20]. Sie sind von wesentlicher praktischer Bedeutung.

Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Zur Differenzierung ‚echter‘ CUP vs. Mammakarzinom siehe Abbildung 4. In aller Regel Diagnostik und Therapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom.

Häufigkeit und Primärtumor

• Bei Frauen in >75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor (bei Männern häufig BRCA-assoziiert)

• sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)

• 5-Jahres-Überleben 50–88%

Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom [20, 40, 41]

• Axilladissektion (Level I + II)

• Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich

• (Neo)adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau

• anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie

• anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor

• zusätzlich Anti-HER2-Therapie bei HER2-positivem Tumor

Therapie bei Plattenepithelkarzinom

• Axilladissektion

• anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen

Häufigkeit und Primärtumor

Diese Manifestation ist selten; häufig ist der Primärtumor identifizierbar (vgl. Abbildung 1, 2 und 4). Primärtumore sind häufig pulmonal, aber auch an Thymuskarzinom, Mammakarzinom oder primär mediastinale Keimzelltumoren ist zu denken. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben. Mittels Immunhistologie ist eine nähere Zuordnung des möglichen Primärtumors häufig möglich. Immer ist nach Treibermutationen zu fahnden.

Ergänzende Diagnostik

PET-CT und Bronchoskopie, ggfs. IBUS – intrabronchialer Ultraschall oder transösophagealer Ultraschall, siehe Onkopedia Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom.

Therapie

• primäre Radiochemotherapie analog NSCLC, ggfs. Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend Radiatio/Radiochemotherapie

• bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation: siehe Kapitel 6.1.2.6

Häufigkeit und Primärtumor

Diese Manifestation ist selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor (Vulva, Vagina, Zervix, Penis, Urethra, Harnblase, Anus, Haut der unteren Extremitäten) zurückzuführen.

Ergänzende Diagnostik

Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms), HPV-Status im Tumorgewebe.

Therapie

• Exstirpation

• anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege, ggf. als Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie, vgl. z.B. Onkopedia Analkarzinom

Häufigkeit und Primärtumor

Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Mammakarzinom.

Ergänzende Diagnostik

MRT-Schädel, PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat.

Therapie [42, 43, 44]

• Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich, Nachbestrahlung Resektionsbett

• Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5cm

• Ganzhirnbestrahlung nur bei unvollständiger Resektion oder zahlreichen Herden bzw. nach histologischem Befund (bei kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen)

Häufigkeit und Primärtumor

Entscheidend ist die Abgrenzung vom primären Lungenkarzinom, vgl. Abbildungen 1 und Abbildung 2. Solitäre Lungenmetastasen als einzige Tumormanifestation sind äußerst selten, meist multipel.

Therapie

• atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische Lymphadenektomie

• ggfs. Radiatio oder adjuvante Chemotherapie, je nach Histologie und Einzelfall

Häufigkeit und Primärtumor

Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.

Ergänzende Diagnostik

Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.)

Therapie

• Resektion in kurativer Intention

• gegebenenfalls anschließend Radiatio

• bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio

• abhängig von der Histologie ggfs. Immuncheckpointblockade oder TKI-Therapie [45]

Häufigkeit und Primärtumor

Selten, meist multipel [35]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (gut differenzierte NET) haben eine günstige Prognose.

Therapie [36]

• Resektion; lokal ablative Therapieverfahren

• Palliative Chemotherapie, wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., Kapitel 6.1.3 disseminierte Erkrankung

Zählt nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.

Häufigkeit und Primärtumor

Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor in mehreren Studien eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor [46, 47], in anderen nicht [48]. Eine aktuelle komparative genomische Analyse zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen Melanomen mit unbekanntem gegenüber bekanntem Primarius [49].

Therapie

• analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor

Häufigkeit und Primärtumor

Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigster Primärtumor [50]. Besonderes Augenmerk hat das Merkelzellkarzinom erlangt, wegen der spezifischen und erfolgversprechenden Behandlungsmöglichkeiten [51, 52]. Dieses ist histologisch eindeutig zu diagnostizieren: neuroendokrines Karzinom mit Nachweis von Merkelzell-Polyomavirus.

Therapie

• Resektion, ggf. anschließend Radiatio

• Bei Merkelzelltumor Immuncheckpointblockade mit Avelumab oder Pembrolizumab, falls keine kurative Resektion/Radiatio möglich

Zählen nicht zum CUP-Syndrom. Durch Immunhistochemie sicher von anderen Karzinomen differenzierbar. Vgl. Tabelle 1; sinnvoll ist Rücksprache mit dem Pathologen! Aufmerksamkeit ist geboten bei Männern, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress.

Zum Vorgehen siehe Onkopedia Hodenkarzinom

Das seröse high-grade-Karzinom der Frau zählt nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.

Kriterien

Weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden. Die Prognose ist etwas ungünstiger als bei primärem Ovarialkarzinom [59].

Therapie:

• analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter adjuvanter oder präoperativer Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab.

Bei nicht mit einem Ovarialkarzinom vereinbarer Histologie, insbesondere bei Adenokarzinom vereinbar mit pankreato-biliärem oder Magen-Profil (‚upper GI‘) liegt ein ‚prognostisch ungünstiges CUP-Syndrom‘ vor. In einigen Fällen ist der Primärtumor in der Appendix zu finden [60]. Zur Therapie siehe Kapitel 6.1.3 und Abbildung 8.

Weitere Kriterien

Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose.

Therapie

• analog zum metastasierten Kolonkarzinom, siehe Onkopedia Kolonkarzinom bzw. Onkopedia Rektumkarzinom

Weitere Kriterien

Zur Differentialdiagnose Algorithmus Abb. 6 beachten. Lungen- oder Skelettmetastasen, retroperitoneale Lymphknotenmetastasen [20].

Therapie

• analog zum metastasierten Nierenzellkarzinom siehe Onkopedia Nierenkarzinom

Das Therapieziel ist palliativ, d.h. Verlängerung des Lebens / Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Therapie ist die Charakterisierung der Tumorbiologie das wesentlichste Kriterium. Bei allen Pat. mit möglicher Therapiekonsequenz soll sowohl eine Untersuchung mittels NGS (next generation sequencing) auf mögliche Treibermutationen als auch eine Untersuchung auf immunogene Tumorbiologie erfolgen [20].

Dazu gehört in jedem Fall die Diagnostik auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (MMR). Diese Defekte führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit sehr gutem Ansprechen auf eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren wie Pembrolizumab. Für diese Substanz liegt sowohl durch die FDA als auch durch die EMA eine tumoragnostische Behandlungsindikation in der Erstlinientherapie vor; also auch für das CUP-Syndrom.

Untersuchungen bei CUP im Hinblick auf andere Prädiktoren für ein mögliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade zeigen eine hohe TMB – tumor mutational burden, Tumormutationslast – als relevantes Kriterium, der Cutoff scheint bei 10-12 Mutationen/Megabase zu liegen [14, 61].

Bei CUP zeigen kleine Phase-II-Untersuchungen mit Pembrolizumab und mit Nivolumab als Monotherapie [22, 23] eine objektive Remissionsrate (ORR) von ca. 20%, PFS von 4 Monaten sowie ein OS von 11-14 Monaten. Eine weitere Phase-II-Studie mit Ipilimumab plus Nivolumab als Kombinationstherapie zeigt eine ORR von 16% in der Gesamtgruppe. Dabei zeigt sich bei hoher TMB ein Ansprechen von 60% mit einer kleinen Fraktion Langzeitüberlebender; bei niedriger TMB von nur 7,7%. Der PDL1-Status (pos. vs. neg.) hingegen ist in dieser Studie ohne prognostische Aussagekraft [61].

Die PDL1-Expression (TPS und CPS) kann insbesondere bei der Arbeitsdiagnose eines immungenen Tumors (Lunge, Magen/Ösophagus, cholangiozelluläres Karzinom, Harnblase, Plattenepithelkarzinom u.v.a.) einen wichtigen Hinweis für die Behandlung mit Chemotherapie plus Immuncheckpointblockade geben. Ein Cutoff für TPS oder CPS ist bei CUP nicht bestimmt. In der 2nd- oder further line Therapie ist individuell die Option einer Immuncheckpointblockade bei PDL1-Expression zu prüfen.

Therapie

• bei MSI-h oder MMR-Defekt Therapie mit Pembrolizumab

• bei hoher Tumormutationslast (TMB-high, >12 Mut./Megabase): PD1/PDL1-Checkpointinhibitor +/- CTLA4-Inhibitor (Achtung: off-label Therapie)

• bei immunogener Tumorbiologie mit PDL1-Expression: PD1/PDL1-Checkpointinhibitor in der 2. Therapielinie erwägen (Achtung: off-label Therapie).

Aktuell der wohl spannendste Ansatz in der Behandlung ist die molekular begründete Therapie aufgrund genetischer Alterationen sogenannter ‚druggable targets‘ an den Tumorzellen. Dabei werden – optimalerweise mittels NGS (next generation sequencing) – molekulare Profile der Tumorzellen erstellt mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen (Tyrosinkinaseinhibitoren) zu identifizieren. Die Interpretation der oft komplexen Befunde erfolgt in einem Molekularen Tumorboard (MTB). Auf Basis der Empfehlung des MTB muss in Deutschland in der Regel ein Kostenübernahmeantrag für die vorgeschlagene Behandlung geschrieben werden, der wiederum häufig vom Medizinischen Dienst bewilligt wird.

Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Substanzen angehbare Veränderungen bei ca. 30-35% [62, 63]. Die Gruppe der ‚unfavourable CUP‘ könnte bei konsequenter NGS-Testung also deutlich kleiner werden als bisher. Häufig sind Alterationen bei KRAS, PIK3CA, FGFR2 (je ≥ 8%), gefolgt von BRAF und C-ERBB2; seltener sind Alterationen bei EGFR, MET, KRAS p.G12C, ROS1, NTRK und ALK. Fallberichte und erste Untersuchungen bestätigen die Wirksamkeit des Ansatzes [77]. Die CUPISCO-Studie mit 630 eingeschlossenen Pat. untersucht, ob mit molekularer Charakterisierung bei ‚unfavourable CUP‘ bessere Ergebnisse erreicht werden als mit empirischer Chemotherapie; die Publikation diesbezüglicher erster Ergebnisse wird in der 2. Hälfe 2023 erwartet [21].

Therapie

• analog bekanntem Primärtumor mit entsprechender Treibermutation.

Finden sich keine Ansätze für eine TKI-Therapie oder eine Immuncheckpointblockade, ist eine empirische Chemotherapie indiziert. Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, LDH, funktionellem Status und Therapiewunsch analog einem geriatrischen Assessment sinnvoll.

Eine Übersicht über die Therapiestruktur gibt Abbildung 8.

Erstlinientherapie

Derzeit ist eine empirische Chemotherapie weiter die am besten belegte Behandlung. Daten dazu liegen von mehreren hundert in Studien behandelten Patienten vor, in denen verschiedene Chemotherapieregime miteinander verglichen wurden. Ein randomisierter Vergleich zu einem Best Supportive Care Konzept wurde allerdings in klinischen Studien noch nie untersucht. Am besten dokumentiert ist die Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel. Das Hinzufügen von einem EGFR-Antikörper oder einem Histondeacetylaseinhibitor zur Chemotherapie ohne biologischen Marker als Auswahlkriterium hat keinen Vorteil gezeigt [64, 65].

Als empirische durch Studien belegte Chemotherapieoptionen stehen zur Verfügung:

• Carboplatin-Paclitaxel-basierte Chemotherapie [66, 67]

• Cisplatin – Gemcitabin (‚Französisches Regime‘) (cave Toxizität) [68]

• Gemcitabin – Irinotecan (cave Toxizität) [69, 70]

In vielen Fällen wird in der Praxis eine Behandlung analog dem vermuteten Primärtumor durchgeführt, dieses Vorgehen ist nicht evidenzbasiert. Es kann in Einzelfällen sinnvoll sein, kann aber auch die Chancen auf einen Therapieerfolg mindern: wenn nämlich nicht der therapieempfindlichste, sondern der vermeintlich wahrscheinlichste Primarius behandelt wird und für diesen keine guten Behandlungsoptionen existieren. So ist z.B. die vermeintlich breit wirksame Kombination Capecitabin-Oxaliplatin bei CUP in der Erstlinie auch bei Vorliegen von Kriterien für einen GI-Primärtumor nicht effektiv, wenn die Gruppe der Kolontypischen CUP sauber ausgegrenzt wurde (vgl. Kapitel 6.1.2.5), das PFS lag bei nur 2,5 Monaten, das OS bei nur 7,5 Monaten in einer gut dokumentierten prospektiven Untersuchung [75].

Eine Ausrichtung der Therapie an den Ergebnissen durch genetisches Profiling mit einem 92-Gen-Test (CancerType ID) mit dem Ziel der besseren Bestimmung des möglichen Primärtumors ergab in zwei randomisierten Studien und einer Metaanalyse keinen Vorteil für eine ‚personalisierte‘, am mutmaßlichen Primärtumor orientierte Therapie gegenüber empirischer Chemotherapie [18, 71, 72]. In aller Regel ist daher aufgrund der besseren Evidenz eine empirische Chemotherapie vorzuziehen.

Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.

Zweitlinientherapie

Es gibt keine überzeugenden Studien für die Zweitlinientherapie. Die wenigen vorliegenden Untersuchungen geben Auskunft über kleine Zahlen selektierter Patienten. Bei Nachweis einer Treibermutation sollte der zugehörige TKI spätestens in der Zweitlinie gegeben werden. Bei hoher Tumormutationslast (TMB-high) oder ausgeprägter PDL1-Expression ist eine Immuncheckpointblockade sinnvoll, wenn nicht bereits in der ersten Linie gegeben. In anderen Fällen kann bei Pat. in gutem AZ ein alternatives Chemotherapieregime aus den Optionen für die Erstlinienbehandlung sinnvoll sein. In der zweiten Linie ist zudem immer eine empirische Therapie anhand der Arbeitsdiagnose zu überlegen.

Die Histologie erlaubt bei Plattenepithelkarzinomen keinen sicheren Rückschluss auf den Sitz des Primärtumors. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen und Analkarzinomen ebenso wie bei Kopf-Hals-Tumoren häufig. Bei zervikalen Lymphknotenmetastasen ist bei HPV-Nachweis ein Primärtumor im Oropharynx hochwahrscheinlich, siehe Kapitel 6.1.1.1. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, obwohl eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.

Therapie

• Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/Fluoropyrimidin oder Carboplatin AUC=2 / Paclitaxel 50mg/m² wöchentlich, bei PDL1-Expression ggfs. plus Immuncheckpointblockade

• in der Zweitlinientherapie ist ein Immuncheckpointinhibitor sinnvoll (wenn nicht schon in der Erstlinie gegeben), insbesondere bei Hinweis auf eine immunogene Tumorbiologie

• Die Gabe eines EGFR-Antikörpers ist im Einzelfall zu diskutieren

Zur Therapiestruktur vgl. Abbildung 8.