CUP Syndrom - Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor
Erstellung der Leitlinie
0Änderungen gegenüber Vorversion
Inhaltlich relevante Änderungen gegenüber der Vorversion
Deutlich stringentere Definition des CUP-Syndroms durch situationsspezifische diagnostische Algorithmen (siehe Kapitel 5.2, Abbildung 1 bis 7) → Klarheit bei der Zuordnung zu therapeutischen Optionen
Neufassung der ‚günstigen Entitäten (siehe Kapitel 5.4, Tabelle 7 und Kapitel 6.1 - Abbildung 8)
Dabei Definition einer neuen Gruppe: ‚renal like CUP‘ (siehe Kapitel 5.4 - Tabelle 7 und Kapitel 6.1.2.6)
Kriterien zur Indikation von Immuncheckpointblockade bei sogenannten ‚ungünstigen Manifestationen‘ (siehe Kapitel 6.1.3.1 und Abbildung 8)
Empfehlung zum NGS (next generation sequencing) Panel Test für alle Pat. mit sogenannten ‚ungünstigen Manifestationen‘ (siehe Kapitel 6.1.3.1 und Abbildung 8)
Empfehlungen zur zielgerichteten Therapie abhängig vom NGS Panel Test (siehe Kapitel 6.1.3.1 und Abbildung 8)
Automatisiertes Änderungsdokument
Über nachfolgenden Link können Sie alle vorgenommenen Änderungen nachverfolgen. Das System vergleicht die aktuell veröffentliche Leitlinie mit der letzten archivierten Fassung.
Der rot durchgestrichene Text stellt dabei die Textpassagen dar, die aus der aktuellen Version entfernt wurden, grün markierter Text wurde hinzugefügt. Grafiken, die entfernt wurden, erkennt man an einer roten Umrandung, neue Abbildungen sind grün umrandet. Änderungen in Algorithmen und Pfaden können derzeit nicht angezeigt werden.
1Zusammenfassung
Unter dem Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) wird ein sehr heterogenes Krankheitsbild zusammengefasst. Definiert ist das CUP-Syndrom als ein histologisch oder zytologisch gesichertes Malignom mit unbekanntem Primärtumor nach Abschluss der standardisierten primären Diagnostik.
Die Therapie orientiert sich an definierten Subtypen, die durch Lokalisation, Histologie, Immunhistologie, Molekulares Tumorprofil, zudem durch Geschlecht und Risikofaktoren (in erster Linie Rauchen) charakterisiert sind. Bei prognostisch günstigen Subtypen kann ein kurativer Therapieanspruch bestehen.
Diese Leitlinie ist in enger Abstimmung mit der aktuellen ESMO-Leitlinie [20] aktualisiert worden.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Der Begriff CUP-Syndrom (= Cancer of Unknown Primary, Krebserkrankung mit unbekanntem Primärtumor) bezeichnet ein vielgestaltiges onkologisches Krankheitsbild. Definiert ist es als
histologisch oder zytologisch gesicherter maligner Tumor
Ursprungstumor unbekannt/unsicher nach Abschluss der standardisierten primären Diagnostik
2.2Epidemiologie
Die Inzidenz geht seit der Jahrhundertwende in den westlichen Industrienationen zurück und liegt bei 4-15/100.000 Einwohner/Jahr, entsprechend 1–3% aller Tumorerkrankungen [1]. Dabei ist die Anzahl von Betroffenen mit histo-/zytologisch gesicherter Erkrankung in den Registerdatenbanken klein und liegt bei nur 20-60%; zudem ist die Diagnostik z.T. rudimentär. Auswertungen des Zentrums für Krebsregisterdaten des RKI ergaben für die Jahre 2013-2014 eine Inzidenz von etwa 11.000 Fällen pro Jahr, wobei die Autor*innen auf die Schwierigkeit hinweisen, in Krebsregisterdaten zwischen CUP und ungenau dokumentierten Fällen zu unterscheiden, und eine niedrigere Zahl an echten CUP vermuten [74]. Berücksichtigt man nur Fälle, die auch über das TNM-Stadium und die Variable „Diagnosesicherung“ keinen Hinweis auf einen Primärtumor enthalten, ergeben sich in den aktuellen Daten des RKI (2017-2019) jährlich etwa 4.000 aus Kliniken oder Pathologien gemeldete Neuerkrankungen an CUP, dazu kommen jährlich etwa 850 Fälle, die dem Register nur über die Todesbescheinigung bekannt geworden sind (Death Certificate Only = DCO) und bei denen als Todesursache C80.0 (ICD-10: Bösartige Neubildung, primäre Lokalisation unbekannt) kodiert wurde. Damit wäre zuletzt von knapp 5.000 CUP-Fällen pro Jahr in Deutschland auszugehen, was einem Anteil von 1% aller Krebsneuerkrankungen entspricht. Nach den RKI-Daten versterben etwa drei Viertel der Betroffenen im ersten Jahr nach Diagnosestellung, nach 5 Jahren leben noch rund 10%. Bei einem CUP mit Plattenepithel-Ca ist die Prognose deutlich besser, hier leben nach 5 Jahren noch mehr als 30%. Insgesamt ist die Mortalität gemessen an der Inzidenz hoch, Krebserkrankungen mit unbekanntem Ursprung liegen 2020 unverändert zu den Vorjahren an 6. Stelle der Todesursachen bei bösartigen Erkrankungen mit 4,6% aller Krebstodesfälle in Deutschland [2]. Der Altersgipfel liegt bei 53–62 Jahren, Männer erkranken geringfügig häufiger als Frauen, m:w ca. 1,1:0,9 [3].
2.3Pathogenese
Ätiologie und Pathogenese sind weitgehend hypothetisch. Es besteht ein Wachstumsvorteil der Metastasen gegenüber dem Primärtumor. Ein Primärtumor kann spontan regredient oder unbemerkt entfernt worden sein, z. B. als „Naevus“ oder als „Adenom“. Ein durch intensivere und bessere Diagnostik rückläufiger Anteil entsteht durch mangelnde Unterscheidbarkeit von Ursprungstumor und Metastasen. z. B. in Leber und Lunge. Die Stammzelltheorie sowie die Tumorgenomik erlaubt einen Ansatz zur Erklärung des Phänomens CUP: aus Tumorstammzellen können Tochterzellen entstehen, die lokal nicht wachsen, jedoch metastasierungsfähig sind und an anderer Stelle bei günstigem Mikroenvironment Metastasen bilden. Dies tritt bei bestimmten (Entwicklungs- und Mutations-)Signaturen häufiger auf [4, 5, 6]. Diskutiert wird auch, ob sich eine Tumorerkrankung auch ohne vorliegenden Ursprungstumor primär mit Metastasen manifestieren kann („primary metastatic cancer“) [76].
2.4Risikofaktoren
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Spezifische Maßnahmen gibt es aufgrund der Natur der Erkrankung mit unbekanntem Primärtumor nicht.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das CUP-Syndrom ist ein vielgestaltiges Krankheitsbild. Mannigfache Manifestationen sind möglich und müssen unterschieden werden. Dabei lassen sich klar abgrenzbare Subgruppen unterscheiden, die einer spezifischen Therapie bedürfen.
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien (Histologie, Primärtumoren und Einteilung)
5.1.1Histologie, Immunhistochemie, Molekulargenetik, Immunogenität
Die Verteilung histologischer Typen beim CUP-Syndrom ist in Tabelle 1 zusammengefasst.
Histologie | % |
|---|---|
Adenokarzinom | 40-60 |
Undifferenziertes Karzinom | 15-30 |
Plattenepithelkarzinom | 15-20 |
Kleinzelliges/neuroendokrines Karzinom | 3-5 |
andere | 1-3 |
Der Charakterisierung mittels immunhistologischer Marker und molekularbiologischer Methoden kommt überragende Bedeutung zu. Klinisches Bild und Fragestellung sind mit dem Pathologen zu besprechen, um in kurzer Zeit die bestmögliche Information zu erhalten. Eine genaue Zuordnung des Primärtumors ist wegen der überlappenden und aberranten Expression von Strukturproteinen im Tumorgewebe oft dennoch nicht möglich; in fast allen Fällen gelingt jedoch eine therapierelevante Eingrenzung des Spektrums von möglichen Primärtumoren.
Zunächst ist eine Linienklassifikation erforderlich: Karzinom vs. Andere (hämatologische Tumore, Sarkome, Melanome u.a.), bei Karzinomen die Gewebeherkunft (Adeno-, Plattenepithel-, undifferenziert, neuroendokrin), sodann weitere Subklassifikationen [9, 10, 11, 28]. Tabelle 2 gibt eine Übersicht über die wichtigsten immunhistochemischen Marker, darüber noch hinausgehende immunhistologische Markerpanel werden – gelistet nach klinischer und histologischer Verdachtsdiagnose – in den ESMO-Leitlinien aufgeführt [20]. Marker zur Erkennung von Immuncheckpointblockade-sensitiven Tumoren gehören zur Diagnostik (PD1/PDL1, MMR, Mikrosatellitenstatus, TMB [tumor mutational burden] u.a.) [12, 13, 14]. Molekulare Signaturen geben bereits jetzt neue Einsichten in die Tumorbiologie und lassen in naher Zukunft eine tiefergehende Klassifizierung erwarten. Eine umfassende molekulare NGS-Sequenzierung ist als Empfehlung in die ESMO-Leitlinien aufgenommen und sollte bei entsprechender Verfügbarkeit und Therapiekonsequenz durchgeführt werden [20].
Die molekulare Charakterisierung mittels Tests zur Erfassung von Genexpressions-, DNA-Methylierungs- oder Mikro-RNA-Mustern erlauben mit 85-90% Genauigkeit eine Zuordnung des möglichen Primärtumors [15, 16, 17]. Ein verbessertes Überleben aufgrund einer solchen Klassifizierung konnte in randomisierten Studien nicht gezeigt werden [18, 71, 72], so dass diese Tests derzeit nicht standardmäßig empfohlen werden.
Die Anwendung von NGS-Panel-Tests oder anderen large-scale-Sequenzierungsplattformen zur Erstellung einer molekularen Signatur und zur Untersuchung von Tumorgewebe auf ‚actionable targets‘, also auf therapeutisch relevante Treibermutationen ist bei Pat., bei denen eine therapeutische Konsequenz möglich oder zu erwarten ist, international empfohlen und gehört bei CUP-Syndrom bei allen Pat. in gutem Allgemeinzustand zur Standarddiagnostik [19, 20]. Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, in molekularen Tumorboards können für ca. ein Drittel der Pat. gut begründete Therapieempfehlungen aufgrund dieser Diagnostik gegeben werden. Die Ergebnisse einer großen internationalen Phase-II-Studie mit über 600 randomisierten Pat. (CUPISCO) zur Überprüfung dieser Strategie werden Ende 2023 erwartet [21].
Als Marker für mögliche Sensitivität gegenüber einer Immuncheckpointblockade sind Mikrosatelliteninstabilität und TMB-high (>10 Mutationen/Megabase) bei CUP gut belegt, außerdem eine relevante PDL1-Expression – ein cutoff ist aber derzeit nicht klar definiert [12, 22, 23].
5.1.2Primärtumoren
Die Identifikation des Primärtumors im Verlauf der Erkrankung oder bei der Obduktion bleibt eine seltene Ausnahme (<10%). Historische Autopsieserien helfen heute bei der Benennung häufiger möglicher Ursprungstumoren nicht mehr. Für die Behandlung relevant kann ein möglichst sicherer Ausschluss bzw. der Nachweis eines Spätrezidivs vorangegangener Tumorerkrankungen sein – ein verhältnismäßig häufiges Ereignis bei Mamma- und Nierenkarzinomen. Eine vergleichende molekulare NGS-Sequenzierung von Vormalignom und vermeintlichem CUP-Syndrom kann dabei helfen, Rezidive eines Vormalignoms nicht als CUP fehlzuinterpretieren [78].
Eine Sonderform stellen CUP-Syndrome mit zervikalen Lymphknotenmetastasen im oberen und mittleren Halsdrittel dar. Hier gelingt die Diagnose des Primärtumors bsd. bei HPV-positiven Tumoren häufiger [24], s. Tabelle 3.
5.1.3Verteilung
Das Verteilungsmuster der Metastasierung von Patienten mit CUP-Syndrom findet sich in Tabelle 4.
Befallsmuster | % |
|---|---|
Primär lokalisiert (solitär/Oligometastasierung oder Befall nur einer Lymphknotenregion) | 15-25 |
Primär disseminiert | 75-85 |
Lymphknoten | 40-45 |
Leber | 30-40 |
Skelett | 25-35 |
Lunge | 30-40 |
Pleura | 5-15 |
Peritoneum | 5-10 |
ZNS | 5-10 |
Nebennieren | ~ 6% |
Haut | ~ 4% |
5.2Diagnostik
Die Diagnostik erfolgt Prognose- und Therapie-orientiert. Dazu gehören Staging und Erfassung prognostisch günstigerer definierter Entitäten, (siehe Tabelle 7 und Abbildung 1), Erstellung einer Arbeitsdiagnose bzw. Identifikation des Primärtumors.
Es sollte eine histologische und nicht nur eine zytologische Diagnostik durchgeführt werden. Histologie, Immunhistologie und Molekularbiologie liefern Hinweise von richtungsweisender therapeutischer Relevanz durch die Eingrenzung des Spektrums möglicher Primärtumoren, für die Formulierung einer Arbeitsdiagnose sowie zur Therapieplanung. Materialgewinnung für die Histologie ist daher früh im Rahmen der Primärdiagnostik erforderlich.
5.2.1Erstdiagnose
5.2.1.1Basisprogramm
Am Beginn der Diagnostik steht ein diagnostisches Basisprogramm, siehe Tabelle 5.
Diagnostik | Anmerkungen |
|---|---|
Anamnese | |
Körperliche Untersuchung | Bei Männern einschl. Hodenpalpitation Bei Frauen einschl. Untersuchung der Mammae |
Gewebeprobe | Histologie! Ausreichend Material für Immunhistologie |
CT Thorax CT Abdomen mit Becken | Besser: frühzeitig PET-CT |
PET-CT | Bei Kopf-Hals-CUP Bei singulärer Metastase oder Oligometastasierung mit Perspektive einer lokal ablativen Behandlung (Tumorboardbeschluss) |
Gastrointestinale Endoskopie | Bei V.a. gastrointestinalen Primarius |
Gynäkologische Untersuchung Mammographie und Mamma-Sonographie Ggfs. vaginale Sonographie | Bei Frauen |
Labor einschl. Tumormarker | Laborwerte einschl. Diff.-BB, LDH, Albumin, AP bei Männern zusätzlich: PSA, β-hCG |
Mit dieser Basisdiagnostik gelingt in kurzer Zeit eine Suche nach gängigen Primärtumoren, ein orientierendes Staging sowie – falls nicht klinisch offensichtlich - die Festlegung der optimalen Lokalisation zur Gewebeprobe. Die Untersuchung asymptomatischer Regionen über das Basisprogramm hinaus ist nicht sinnvoll. Im Verlauf wiederholte Diagnostik trägt nicht zur Primärtumoridentifikation bei. Nur selten wird der Primärtumor im Laufe der Erkrankung symptomatisch und dann gefunden (<10%).
Eine PET-CT zu Anfang der Diagnostik ist wünschenswert, aber – abgesehen von zervikalen Lymphknotenmetastasen mit unbekanntem Primärtumor – in Deutschland nicht vom GBA akzeptiert und auch nicht Bestandteil internationaler Leitlinien [10, 19, 20]. Mit der PET-CT gelingt ein rasches Staging, zusätzliche Schnittbilduntersuchungen mit CT und/oder MRT können häufig eingespart werden, die weitere Diagnostik kann gerichteter erfolgen. Eine aktuelle Metaanalyse kommt zu dem Ergebnis, dass bei einem Drittel der Pat. therapierelevante Befunde durch die PET-CT gefunden werden [25]. Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 18-28%, bisher nicht bekannte Metastasen werden in 10-19% gefunden.
Die ESMO-Leitlinie empfiehlt den Einsatz des PET-CTs zusätzlich bei singulärer Metastase oder oligometastasierter Erkrankung, wenn die Perspektive einer lokal ablativen Therapie in kurativer Intention mit Operation und / oder Radio(chemo)therapie [20] besteht. Hierdurch sollen vor einer lokalen Behandlung mögliche weitere Metastasen ausgeschlossen werden. Vor Durchführung des PET-CTs ist in Deutschland ein erläuternder Tumorboardbeschluss und ggfs. ein Kostenübernahmeantrag an die Krankenkasse empfehlenswert, der unter Hinweis auf die ESMO-Leitlinie und die hier vorliegende Onkopedia-Leitlinie erfolgen sollte.
5.2.1.2Weitere Diagnostik: Stufe I
Ergänzende Untersuchungen erfolgen gezielt nach Anamnese, Befund und Arbeitsdiagnose. Vor allem ist nach therapeutisch relevanten, prognostisch günstigen Gruppen zu fahnden, siehe Tabelle 7. Die weitere Diagnostik der ersten Stufe orientiert sich an der Anamnese, der Lokalisation der Tumormanifestationen und an der Histologie. Empfehlungen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.
5.2.1.3Weitere Diagnostik: Stufe II
Dieser Diagnostik schließt sich eine zweite Stufe gemäß Tumorpräsentation und Histologie einschl. Immunhistologie an. Die folgenden Flow-Charts (Abbildung 1 - 7) sind Teilergebnis der CUPISCO-Studie – der ersten internationalen großen prospektiven Untersuchung mit zentralem Pathologie-Review und zentralem Experten-Review jedes einzelnen Pat. vor Einschluss in die Studie [28]. Diese Algorithmen geben anhand der Kriterien Immunhistologie, lokale Lymphknotenstationen und Fernmetastasen eine Hilfestellung, ob eine maligne Raumforderung als Primärtumor oder als Metastase zu interpretieren ist und erleichtern damit die Differentialdiagnose zwischen dem CUP-Syndrom und bekannten Tumorentitäten. Die Folge ist eine deutlich klarere Definition ‚echter‘ CUP-Patienten. Die Algorithmen haben bereits Eingang in die aktuellen ESMO-Leitlinien gefunden [20]. Sie sind von wesentlicher praktischer Bedeutung.
NSCLC-Muster: Metastasen in Hirn, Skelett, Leber, Nebenniere, Pleura
5.3[Kapitel nicht relevant]
5.4Prognostische Faktoren, Überleben
Die mediane Überlebenszeit bei CUP-Syndrom liegt in publizierten Studien bei 6-10 Monaten, die 1-Jahres-Überlebensraten bei 25–40%, die 5-Jahres-Überleben bei 5–15% [3]. Registerdaten weisen ein medianes Überleben von ca. 3 Monaten aus mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 20% [20].
Prognostische Faktoren sind der Allgemeinzustand, der Serumalbuminspiegel, die LDH, die Komorbidität, die Zahl der Metastasen sowie das Vorliegen von Lebermetastasen. Allerdings sind die Faktoren nicht prädiktiv, eine individuelle Abschätzung des Überlebens gelingt damit nicht [29].
Wesentlich ist hingegen die Unterscheidung der sogenannten günstigen Subgruppen und dem größeren Teil der Betroffenen mit ungünstiger Prognose (‚unfavourable subset‘). Die Subgruppen mit günstiger Prognose sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Manifestation | Anmerkungen |
|---|---|
Lokale (resezierbare) Erkrankung | Solitäre Metastase, chirurgisch resezierbare oder in kurativer Intention bestrahlbare Oligometastasierung, Befall nur einer Lymphknotenregion |
Zervikale Lymphknotenmetastase eines Plattenepithel- oder undifferenzierten Karzinoms | In der Onkopedia-Leitlinie Kopf-Hals-Tumoren wird CUP nicht gesondert erwähnt, macht aber ca. 5% aus |
Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen (breast-like CUP) | Siehe Abbildung 4 |
Kolontypisches Adenokarzinom (colon-like CUP) | Immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+ |
Nierenzellkarzinomtypische Histologie und Immunhistologie (renal-like CUP) | Histologie (klarzellig / papillär) und Immunhistologie (pos. für PAX8, PAX2, Racemase und CD10), siehe Leitlinie Nierenzellkarzinom |
Spezifische Histologie | Zählen nicht zum CUP z. B. Melanom, Sarkom, Merkelzellkarzinom, hämatologische Neoplasie u.a. |
Peritonealkarzinose durch ein high-grade seröses Adenokarzinom bei Frauen | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom, sondern: primär peritoneales Karzinom |
extragonadaler Keimzelltumor | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. Durch IHC sicher differenzierbar. RS mit Pathologen! Betrifft Männer, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress, siehe Onkopedia Keimzelltumoren des Mannes |
Neuroendokrine Tumore | Zählen nicht mehr zum CUP-Syndrom. NET Grad I, II und III: NET-spezifische Therapie gemäß Leitlinie NET; NEC Grad III: siehe Leitlinie Onkopedia Kleinzelliges Lungenkarzinom |
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Behandlungsstrategie richtet sich nach
dem Allgemeinzustand und dem Therapiewunsch des Patienten
dem Vorliegen einer definierten Gruppe, siehe Tabelle 7
dem Befallsmuster
der Histologie/Immunhistologie
der Immunogenität des Tumors
der molekularen Tumordiagnostik incl. der Untersuchung auf Treibermutationen
der Arbeitsdiagnose.
Patienten mit CUP-Syndrom einer definierten Gruppe erhalten eine entsprechende Therapie, siehe Kapitel 6. 1. 1. und Kapitel 6. 1. 2. Die Mehrzahl der Patienten (ca. 70-85%) fallen jedoch nicht darunter und werden als ‚ungünstige Manifestationen‘ zusammengefasst, siehe Kapitel 6. 1. 3.
Die Therapiestruktur ist in Abbildung 8 zusammengefasst.
6.1.1Lokalisierte Stadien
Bei solitärer Metastase, resezierbarer Oligometastasierung (z.B. in der Leber) oder Befall nur einer Lymphknotenregion erfolgt eine lokale radikale Therapie in kurativer Intention [3, 20]. Falls bei singulärer Metastase oder Oligometastasierung kein operatives Vorgehen möglich ist, sollte alternativ auch eine Radio(chemo)therapie geprüft werden.
6.1.1.1Zervikale Lymphknotenmetastasen
6.1.1.1.1Level I, II, III, V, VI (nicht Level IV = supraklavikulär)
Häufigkeit und Primärtumor
Ca. 5% aller Kopf-Hals-Tumoren, 70–90% Männer
50% Plattenepithelkarzinom, 35% undifferenziertes Karzinom, immunhistologisch fast immer als Plattenepithelkarzinom zuzuordnen (CK 5/6, p63), selten Adenokarzinom u.a.
Lokoregionäre Primärtumoren in 70–80% (Kopf-Hals-Bereich, gelegentlich Schilddrüse), ca. 15–25% Lungenkarzinome
Tumoren mit HPV-DNA-Nachweis oder p16-Expression stammen ganz überwiegend aus dem Oropharynx (besonders Tonsillen und Zungengrund); die Prognose ist besser als bei HPV-negativen Tumoren, Radiotherapie kann auf ein kleineres Feld (Oropharynx) begrenzt werden. Der Oropharynx muss sehr sorgfältig exploriert werden, eine uni- oder bilaterale Tonsillektomie und ggfs. eine Mukosektomie des Zungengrundes ist sinnvoll [30]
5-Jahres-Überleben bei N1-Befall 61%, N2-Befall 51%, N3-Befall 26%; extrakapsuläre Ausbreitung (ECE+) 57%, ECE- 82% [26, 31, 32, 33]
Bei N1-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren (unilaterale): funktionelle Neck Dissection (FND) mit oder ohne anschließende postoperative Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio
Bei N2-Stadien ohne zusätzliche Risikofaktoren (uni- oder bilaterale): funktionelle Neck Dissection (FND) mit anschließender postoperativer Bestrahlung oder primäre definitive Radiatio oder FND mit anschl. kombinierter Radiochemotherapie
Bei N3-Stadien oder zusätzlichen Risikofaktoren (Befall von 2 oder mehr Lymphknoten, extranodale Ausbreitung, R1-Resektion): uni- oder bilaterale FND wenn angezeigt, keine beidseitige FND; kombinierte postoperative Radiochemotherapie. Alternativ kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie vor FND sinnvoll sein.
Bei Adenokarzinom: FND mit postoperativer Radiatio. Heilung selten, aber 2-Jahres-Überlebensrate ca. 50%.
Einen Überblick zum Vorgehen bei CUP im Kopf-Hals-Bereich nach Neck Dissection gibt Tabelle 8.
pN1 | Nachsorge o. unilaterale RT |
pN2a | unilaterale RT (+/- platinbasierte Chemotherapie bei ECE+) |
pN2b | unilaterale oder bilaterale RT (+/- platinbasierte Chemotherapie bei ECE+) |
pN2c, pN3, R1 | bilaterale RT + platinbasierte Chemotherapie |
6.1.1.1.2Level IV (supraklavikuläre = tiefe caudojuguläre zervikale Lymphknoten)*
*Referenz [39]
Häufigkeit und Primärtumor
Als lokalisierte Form sehr selten, meist disseminierte Erkrankung
Adenokarzinom 35%, Lungenkarzinom als Primärtumor 50%, Mamma 30%
„Virchow‘sche Drüse“: Magenkarzinom, aber auch Keimzelltumor u.v.a. möglich
Therapie
Plattenepithel-, undifferenziertes und Adenokarzinom: LK-Exstirpation, anschließend Radiatio
Neuroendokrines (kleinzelliges) Karzinom: s.u., solitäre Metastase eines neuroendokrinen (kleinzelligen) Karzinoms
6.1.1.2Axilläre Lymphknotenmetastasen bei Frauen
Sie stellen bei Frauen einen definierten Sonderfall des CUP-Syndroms dar. Zur Differenzierung ‚echter‘ CUP vs. Mammakarzinom siehe Abbildung 4. In aller Regel Diagnostik und Therapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom.
Häufigkeit und Primärtumor
Bei Frauen in >75%, bei Männern gelegentlich Mammakarzinom als Primärtumor (bei Männern häufig BRCA-assoziiert)
sonst häufig Lungenkarzinom, gelegentlich amelanotisches Melanom, malignes Lymphom, Weichteilsarkom (Immunhistologie!)
5-Jahres-Überleben 50–88%
Therapie bei Adeno- oder undifferenziertem Karzinom [20, 40, 41]
Axilladissektion (Level I + II)
Ablatio mammae oder Quadrantenresektion ist nicht erforderlich
(Neo)adjuvante Chemotherapie wie bei nodal-positivem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau
anschließend Bestrahlung (einschl. der ipsilateralen Mamma) wie nach brusterhaltender Therapie
anschließend antihormonelle Therapie bei rezeptorpositivem Tumor
zusätzlich Anti-HER2-Therapie bei HER2-positivem Tumor
Therapie bei Plattenepithelkarzinom
Axilladissektion
anschließend Bestrahlung einschl. der infra- und supraklavikulären Lymphknotenregionen
6.1.1.3Regional begrenzte thorakale/mediastinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten; häufig ist der Primärtumor identifizierbar (vgl. Abbildung 1, 2 und 4). Primärtumore sind häufig pulmonal, aber auch an Thymuskarzinom, Mammakarzinom oder primär mediastinale Keimzelltumoren ist zu denken. In einigen Fällen ist ein Langzeitüberleben nach Operation oder kombinierter Radiochemotherapie beschrieben. Mittels Immunhistologie ist eine nähere Zuordnung des möglichen Primärtumors häufig möglich. Immer ist nach Treibermutationen zu fahnden.
Ergänzende Diagnostik
PET-CT und Bronchoskopie, ggfs. IBUS – intrabronchialer Ultraschall oder transösophagealer Ultraschall, siehe Onkopedia Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom.
Therapie
primäre Radiochemotherapie analog NSCLC, ggfs. Resektion unter Einschluss suspekter Lungenanteile; anschließend Radiatio/Radiochemotherapie
bei Nachweis einer signifikanten Treibermutation: siehe Kapitel 6.1.2.6
6.1.1.4Solitäre inguinale Lymphknoten
Häufigkeit und Primärtumor
Diese Manifestation ist selten, dann häufig auf einen lokoregionären Primärtumor (Vulva, Vagina, Zervix, Penis, Urethra, Harnblase, Anus, Haut der unteren Extremitäten) zurückzuführen.
Ergänzende Diagnostik
Dermatologische Untersuchung, gynäkologische Untersuchung, urologische Untersuchung, Proktoskopie, Zystoskopie; Histologie/ Immunhistologie (Ausschluss eines amelanotischen Melanoms bzw. eines Weichteilsarkoms), HPV-Status im Tumorgewebe.
Therapie
Exstirpation
anschließend Radiatio einschließlich der iliakalen Lymphabflusswege, ggf. als Radiochemotherapie mit Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie, vgl. z.B. Onkopedia Analkarzinom
6.1.1.5Solitäre Hirnmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Die Identifikation des Primärtumors gelingt in 50–75% der Fälle. Meist handelt es sich um ein Lungenkarzinom, seltener um ein Mammakarzinom.
Ergänzende Diagnostik
MRT-Schädel, PET-CT; histologische Sicherung und Immunhistologie obligat.
Exstirpation, wenn neurochirurgisch möglich, Nachbestrahlung Resektionsbett
Gamma-Knife oder stereotaktische Radiatio bei inoperablen Läsionen <5cm
Ganzhirnbestrahlung nur bei unvollständiger Resektion oder zahlreichen Herden bzw. nach histologischem Befund (bei kleinzelligen neuroendokrinen Karzinomen)
6.1.1.6Solitäre Lungenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Entscheidend ist die Abgrenzung vom primären Lungenkarzinom, vgl. Abbildungen 1 und Abbildung 2. Solitäre Lungenmetastasen als einzige Tumormanifestation sind äußerst selten, meist multipel.
Therapie
atypische Resektion, Schnellschnitt, ggfs. Lobektomie, systematische Lymphadenektomie
ggfs. Radiatio oder adjuvante Chemotherapie, je nach Histologie und Einzelfall
6.1.1.7Solitäre Knochenmetastase
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel. Bei Osteolysen sollte insbesondere nach Lungen- und Nierenzellkarzinom, bei osteoplastischen Anteilen insbesondere nach Mamma- bzw. Prostatakarzinom, aber auch Magenkarzinom gesucht werden.
Ergänzende Diagnostik
Histologische Sicherung! (DD Plasmozytom, M. Paget, primäre Knochentumoren, u.a.)
Therapie
Resektion in kurativer Intention
gegebenenfalls anschließend Radiatio
bei ungünstiger Lokalisation primäre definitive (nicht palliative!) Radiatio
abhängig von der Histologie ggfs. Immuncheckpointblockade oder TKI-Therapie [45]
6.1.1.8Solitäre Lebermetastase / Oligometastasierung in der Leber
Häufigkeit und Primärtumor
Selten, meist multipel [35]. Differenzierte neuroendokrine Karzinome (gut differenzierte NET) haben eine günstige Prognose.
Therapie [36]
Resektion; lokal ablative Therapieverfahren
Palliative Chemotherapie, wenn keine lokoregionäre Therapie durchführbar ist, s.u., Kapitel 6.1.3 disseminierte Erkrankung
6.1.1.9Solitäre Metastase eines malignen Melanoms
Zählt nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Solitäre Lymphknotenmetastasen eines malignen Melanoms weisen bei unbekanntem Primärtumor in mehreren Studien eine bessere Prognose auf als bei bekanntem Primärtumor [46, 47], in anderen nicht [48]. Eine aktuelle komparative genomische Analyse zeigt keine signifikanten Unterschiede zwischen Melanomen mit unbekanntem gegenüber bekanntem Primarius [49].
Therapie
analog zum malignen Melanom mit bekanntem Primärtumor
6.1.1.10Solitäre Haut- oder Weichteilmetastase außer Melanom einschl. Merkelzellkarzinom
Häufigkeit und Primärtumor
Selten; Lungen- oder Mammakarzinom häufigster Primärtumor [50]. Besonderes Augenmerk hat das Merkelzellkarzinom erlangt, wegen der spezifischen und erfolgversprechenden Behandlungsmöglichkeiten [51, 52]. Dieses ist histologisch eindeutig zu diagnostizieren: neuroendokrines Karzinom mit Nachweis von Merkelzell-Polyomavirus.
Therapie
Resektion, ggf. anschließend Radiatio
Bei Merkelzelltumor Immuncheckpointblockade mit Avelumab oder Pembrolizumab, falls keine kurative Resektion/Radiatio möglich
6.1.2Fortgeschrittene Stadien
6.1.2.1Extragonadale Keimzelltumoren
Zählen nicht zum CUP-Syndrom. Durch Immunhistochemie sicher von anderen Karzinomen differenzierbar. Vgl. Tabelle 1; sinnvoll ist Rücksprache mit dem Pathologen! Aufmerksamkeit ist geboten bei Männern, < 50 Jahre, wenig differenziertes Karzinom, retroperitoneal/mediastinal/pulmonal, rascher Progress.
Zum Vorgehen siehe Onkopedia Hodenkarzinom
6.1.2.2Neuroendokrine Tumore
6.1.2.2.1Gut differenzierte neuroendokrine Tumore – NET Grad I-II
Zählen nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Ein unbekannter Primärtumor ist bei Metastasen eines gut differenzierten neuroendokrinen Karzinoms nicht selten, bis zu 20%. Der Spontanverlauf ist meist günstig, häufig treten multiple Leber-, sehr viel seltener Lungen- oder Skelettmetastasen auf [53]. Mittels spezifischer Immunhistologie und Genexpressionsdiagnostik lässt sich fast immer der Typ ‚pankreatischer NET‘ vom Typ ‚Darm-NET‘ unterscheiden und so auch häufig der Primärtumor lokalisieren [54, 55, 56].
Ergänzende Diagnostik
68-Gallium-Somatostatin-Rezeptor-PET-CT; hormonelle Diagnostik auf endokrin aktive NET, s. ENETs-Leitlinie NET [57].
Therapie
6.1.2.2.2Undifferenzierte neuroendokrine (kleinzellige) Karzinome
Zählen nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Häufigkeit und Primärtumor
Undifferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC) können in den verschiedensten Organen entstehen. Ein unbekannter Primärtumor ist ein seltener Sonderfall. Es besteht eine relativ hohe Chemotherapie-Sensitivität, bei extrapulmonalen Karzinomen aber etwas geringer als beim kleinzelligen Lungenkarzinom. . Achtung: auch Merkelzellkarzinome sind neuroendokrine Karzinome; sie müssen unbedingt erkannt werden (histologischer Nachweis von Merkelzell-Polyomavirus).
Therapie
analog zum kleinzelligen Lungenkarzinom mit Platin-Etoposid-basierter Chemotherapie, bei PDL1-Expression plus Durvalumab oder Atezolizumab; ggf. plus Radiatio, siehe Onkopedia kleinzelliges Lungenkarzinom
bei Merkelzellkarzinom: Immuncheckpointblockade
6.1.2.3Frauen mit Peritonealkarzinose durch ein Adenokarzinom
Das seröse high-grade-Karzinom der Frau zählt nicht (mehr) zum CUP-Syndrom.
Kriterien
Weibliches Geschlecht, Peritonealkarzinose, keine weiteren Metastasen ± maligner Pleura-/Perikarderguss ± retroperitoneale Lymphknotenmetastasen. Patientinnen mit typischer Histologie (serös-papilläres Adenokarzinom) sollten nicht mehr als CUP-Syndrom, sondern als „primär peritoneales Adenokarzinom“ klassifiziert werden. Die Prognose ist etwas ungünstiger als bei primärem Ovarialkarzinom [59].
Therapie:
analog Ovarialkarzinom mit (ggfs.) Debulking-Operation, Carboplatin-Paclitaxel-basierter adjuvanter oder präoperativer Chemotherapie ergänzt durch Bevacizumab.
Bei nicht mit einem Ovarialkarzinom vereinbarer Histologie, insbesondere bei Adenokarzinom vereinbar mit pankreato-biliärem oder Magen-Profil (‚upper GI‘) liegt ein ‚prognostisch ungünstiges CUP-Syndrom‘ vor. In einigen Fällen ist der Primärtumor in der Appendix zu finden [60]. Zur Therapie siehe Kapitel 6.1.3 und Abbildung 8.
6.1.2.4Hormonsensitives Karzinom
6.1.2.4.1ER (Östrogen-Rezeptor)-positives Karzinom
Weitere Kriterien
Nach Mammakarzinom, Endometriumkarzinom und Ovarialkarzinom ist gründlich zu fahnden.
Kriterien für ein Mammakarzinom sind: Mammakarzinom in der Anamnese (auch vor Jahrzehnten), axillärer, supraklavikulärer oder mediastinaler Lymphknotenbefall, maligner Pleuraerguss, (gemischt osteolytisch-osteoplastische) Skelettmetastasierung, immunhistologisch: Hormonrezeptor-, HER2-, Mammaglobin A, GCDFP-15 oder GATA3-Expression, s. auch Abbildung 4.
Therapie
wie bei metastasiertem Mammakarzinom, siehe Onkopedia Mammakarzinom der Frau bzw. Mammakarzinom des Mannes
6.1.2.4.2AR (Androgen-Rezeptor)-positives Karzinom
Prostatakarzinome sind fast immer AR-positiv, aber auch Speicheldrüsenkarzinome, triple-negative Mammakarzinome und andere können AR exprimieren.
Kriterien für ein Prostatakarzinom sind osteoplastische Skelettmetastasierung, PSA im Serum erhöht, immunhistologisch Nachweis von NKX3.1, PSMA oder PSA.
Therapie
Androgendeprivationstherapie wie bei metastasiertem Prostatakarzinom, ggfs. Enzalutamid – Monotherapie wenn keine Kriterien eines Prostatakarzinoms vorliegen.
6.1.2.5Kolontypisches Adenokarzinom (immunhistologisch CK7-, CK20+, CDX2+)
Weitere Kriterien
Lebermetastasen und/oder Peritonealkarzinose.
Therapie
analog zum metastasierten Kolonkarzinom, siehe Onkopedia Kolonkarzinom bzw. Onkopedia Rektumkarzinom
6.1.2.6Nierentypisches Karzinom (klarzellig oder papillär, immunhistologisch PAX8+, PAX2+, CD10+, Racemase+)
Weitere Kriterien
Zur Differentialdiagnose Algorithmus Abb. 6 beachten. Lungen- oder Skelettmetastasen, retroperitoneale Lymphknotenmetastasen [20].
Therapie
analog zum metastasierten Nierenzellkarzinom siehe Onkopedia Nierenkarzinom
6.1.3Prognostisch ungünstige Manifestationen
Kriterien
Disseminierte Metastasierung entweder multipel in einem Organ (Leber, Lunge, Skelett, Hirn, Pleura- oder Peritonealkarzinose) oder in verschiedenen Organsystemen, keine Zugehörigkeit zu den definierten Gruppen, siehe Kapitel 5.4 Prognose und Kapitel 6 Therapie). Diese ‚ungünstigen Manifestationen‘ machen 75-85% der CUP-Syndrome aus!
6.1.3.1Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP) / Plattenepithelkarzinom (SqCUP) / Maligner Tumor nos (not otherwise specified)
Das Therapieziel ist palliativ, d.h. Verlängerung des Lebens / Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität. Bei der Wahl der Therapie ist die Charakterisierung der Tumorbiologie das wesentlichste Kriterium. Bei allen Pat. mit möglicher Therapiekonsequenz soll sowohl eine Untersuchung mittels NGS (next generation sequencing) auf mögliche Treibermutationen als auch eine Untersuchung auf immunogene Tumorbiologie erfolgen [20].
Dazu gehört in jedem Fall die Diagnostik auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI-h) oder Defekte in Mismatch-Repair-Enzymen (MMR). Diese Defekte führen zu einer sehr hohen somatischen Mutationslast in verschiedensten Primärtumoren mit sehr gutem Ansprechen auf eine Therapie mit Immuncheckpointinhibitoren wie Pembrolizumab. Für diese Substanz liegt sowohl durch die FDA als auch durch die EMA eine tumoragnostische Behandlungsindikation in der Erstlinientherapie vor; also auch für das CUP-Syndrom.
Untersuchungen bei CUP im Hinblick auf andere Prädiktoren für ein mögliches Ansprechen auf eine Immuncheckpointblockade zeigen eine hohe TMB – tumor mutational burden, Tumormutationslast – als relevantes Kriterium, der Cutoff scheint bei 10-12 Mutationen/Megabase zu liegen [14, 61].
Bei CUP zeigen kleine Phase-II-Untersuchungen mit Pembrolizumab und mit Nivolumab als Monotherapie [22, 23] eine objektive Remissionsrate (ORR) von ca. 20%, PFS von 4 Monaten sowie ein OS von 11-14 Monaten. Eine weitere Phase-II-Studie mit Ipilimumab plus Nivolumab als Kombinationstherapie zeigt eine ORR von 16% in der Gesamtgruppe. Dabei zeigt sich bei hoher TMB ein Ansprechen von 60% mit einer kleinen Fraktion Langzeitüberlebender; bei niedriger TMB von nur 7,7%. Der PDL1-Status (pos. vs. neg.) hingegen ist in dieser Studie ohne prognostische Aussagekraft [61].
Die PDL1-Expression (TPS und CPS) kann insbesondere bei der Arbeitsdiagnose eines immungenen Tumors (Lunge, Magen/Ösophagus, cholangiozelluläres Karzinom, Harnblase, Plattenepithelkarzinom u.v.a.) einen wichtigen Hinweis für die Behandlung mit Chemotherapie plus Immuncheckpointblockade geben. Ein Cutoff für TPS oder CPS ist bei CUP nicht bestimmt. In der 2nd- oder further line Therapie ist individuell die Option einer Immuncheckpointblockade bei PDL1-Expression zu prüfen.
Therapie
bei MSI-h oder MMR-Defekt Therapie mit Pembrolizumab
bei hoher Tumormutationslast (TMB-high, >12 Mut./Megabase): PD1/PDL1-Checkpointinhibitor +/- CTLA4-Inhibitor (Achtung: off-label Therapie)
bei immunogener Tumorbiologie mit PDL1-Expression: PD1/PDL1-Checkpointinhibitor in der 2. Therapielinie erwägen (Achtung: off-label Therapie).
Aktuell der wohl spannendste Ansatz in der Behandlung ist die molekular begründete Therapie aufgrund genetischer Alterationen sogenannter ‚druggable targets‘ an den Tumorzellen. Dabei werden – optimalerweise mittels NGS (next generation sequencing) – molekulare Profile der Tumorzellen erstellt mit dem Ziel, dafür passende zielgerichtete Substanzen (Tyrosinkinaseinhibitoren) zu identifizieren. Die Interpretation der oft komplexen Befunde erfolgt in einem Molekularen Tumorboard (MTB). Auf Basis der Empfehlung des MTB muss in Deutschland in der Regel ein Kostenübernahmeantrag für die vorgeschlagene Behandlung geschrieben werden, der wiederum häufig vom Medizinischen Dienst bewilligt wird.
Genetische Alterationen finden sich in über 85% der Fälle, für aktuell zugelassene Substanzen angehbare Veränderungen bei ca. 30-35% [62, 63]. Die Gruppe der ‚unfavourable CUP‘ könnte bei konsequenter NGS-Testung also deutlich kleiner werden als bisher. Häufig sind Alterationen bei KRAS, PIK3CA, FGFR2 (je ≥ 8%), gefolgt von BRAF und C-ERBB2; seltener sind Alterationen bei EGFR, MET, KRAS p.G12C, ROS1, NTRK und ALK. Fallberichte und erste Untersuchungen bestätigen die Wirksamkeit des Ansatzes [77]. Die CUPISCO-Studie mit 630 eingeschlossenen Pat. untersucht, ob mit molekularer Charakterisierung bei ‚unfavourable CUP‘ bessere Ergebnisse erreicht werden als mit empirischer Chemotherapie; die Publikation diesbezüglicher erster Ergebnisse wird in der 2. Hälfe 2023 erwartet [21].
Therapie
analog bekanntem Primärtumor mit entsprechender Treibermutation.
Finden sich keine Ansätze für eine TKI-Therapie oder eine Immuncheckpointblockade, ist eine empirische Chemotherapie indiziert. Bei der Auswahl der Chemotherapie, z.B. Kombinationstherapie oder Monotherapie, ist eine Orientierung an Alter, Komorbidität, LDH, funktionellem Status und Therapiewunsch analog einem geriatrischen Assessment sinnvoll.
Eine Übersicht über die Therapiestruktur gibt Abbildung 8.
6.1.3.2Chemotherapie bei Adenokarzinom (ACUP) / undifferenziertes Karzinom (UCUP)
Erstlinientherapie
Derzeit ist eine empirische Chemotherapie weiter die am besten belegte Behandlung. Daten dazu liegen von mehreren hundert in Studien behandelten Patienten vor, in denen verschiedene Chemotherapieregime miteinander verglichen wurden. Ein randomisierter Vergleich zu einem Best Supportive Care Konzept wurde allerdings in klinischen Studien noch nie untersucht. Am besten dokumentiert ist die Behandlung mit Carboplatin und Paclitaxel. Das Hinzufügen von einem EGFR-Antikörper oder einem Histondeacetylaseinhibitor zur Chemotherapie ohne biologischen Marker als Auswahlkriterium hat keinen Vorteil gezeigt [64, 65].
Als empirische durch Studien belegte Chemotherapieoptionen stehen zur Verfügung:
Cisplatin – Gemcitabin (‚Französisches Regime‘) (cave Toxizität) [68]
In vielen Fällen wird in der Praxis eine Behandlung analog dem vermuteten Primärtumor durchgeführt, dieses Vorgehen ist nicht evidenzbasiert. Es kann in Einzelfällen sinnvoll sein, kann aber auch die Chancen auf einen Therapieerfolg mindern: wenn nämlich nicht der therapieempfindlichste, sondern der vermeintlich wahrscheinlichste Primarius behandelt wird und für diesen keine guten Behandlungsoptionen existieren. So ist z.B. die vermeintlich breit wirksame Kombination Capecitabin-Oxaliplatin bei CUP in der Erstlinie auch bei Vorliegen von Kriterien für einen GI-Primärtumor nicht effektiv, wenn die Gruppe der Kolontypischen CUP sauber ausgegrenzt wurde (vgl. Kapitel 6.1.2.5), das PFS lag bei nur 2,5 Monaten, das OS bei nur 7,5 Monaten in einer gut dokumentierten prospektiven Untersuchung [75].
Eine Ausrichtung der Therapie an den Ergebnissen durch genetisches Profiling mit einem 92-Gen-Test (CancerType ID) mit dem Ziel der besseren Bestimmung des möglichen Primärtumors ergab in zwei randomisierten Studien und einer Metaanalyse keinen Vorteil für eine ‚personalisierte‘, am mutmaßlichen Primärtumor orientierte Therapie gegenüber empirischer Chemotherapie [18, 71, 72]. In aller Regel ist daher aufgrund der besseren Evidenz eine empirische Chemotherapie vorzuziehen.
Details zu den Regimen finden sich im Anhang Therapieprotokolle.
Zweitlinientherapie
Es gibt keine überzeugenden Studien für die Zweitlinientherapie. Die wenigen vorliegenden Untersuchungen geben Auskunft über kleine Zahlen selektierter Patienten. Bei Nachweis einer Treibermutation sollte der zugehörige TKI spätestens in der Zweitlinie gegeben werden. Bei hoher Tumormutationslast (TMB-high) oder ausgeprägter PDL1-Expression ist eine Immuncheckpointblockade sinnvoll, wenn nicht bereits in der ersten Linie gegeben. In anderen Fällen kann bei Pat. in gutem AZ ein alternatives Chemotherapieregime aus den Optionen für die Erstlinienbehandlung sinnvoll sein. In der zweiten Linie ist zudem immer eine empirische Therapie anhand der Arbeitsdiagnose zu überlegen.
6.1.3.3Chemo-/Strahlentherapie bei Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma) – SqCUP
Die Histologie erlaubt bei Plattenepithelkarzinomen keinen sicheren Rückschluss auf den Sitz des Primärtumors. HPV-Nachweis in den Metastasen ist bei primär gynäkologischen Malignomen und Analkarzinomen ebenso wie bei Kopf-Hals-Tumoren häufig. Bei zervikalen Lymphknotenmetastasen ist bei HPV-Nachweis ein Primärtumor im Oropharynx hochwahrscheinlich, siehe Kapitel 6.1.1.1. In zahlreichen Studien zum CUP-Syndrom werden Plattenepithelkarzinome wie Adeno- und undifferenzierte Karzinome behandelt, obwohl eine Aussage über den Erfolg dieser Therapie bei plattenepithelialer Histologie aufgrund deren Seltenheit nicht möglich ist.
Therapie
Kombinierte Radiochemotherapie, z.B. Cisplatin/Fluoropyrimidin oder Carboplatin AUC=2 / Paclitaxel 50mg/m2 wöchentlich, bei PDL1-Expression ggfs. plus Immuncheckpointblockade
in der Zweitlinientherapie ist ein Immuncheckpointinhibitor sinnvoll (wenn nicht schon in der Erstlinie gegeben), insbesondere bei Hinweis auf eine immunogene Tumorbiologie
Die Gabe eines EGFR-Antikörpers ist im Einzelfall zu diskutieren
Zur Therapiestruktur vgl. Abbildung 8.
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Besondere Situationen
6.3.1Skelettmetastasierung
Therapie
Konsequente analgetische Therapie, bei Bedarf analgetische Radiatio
Konsequente Bisphosphonat- bzw. Denusomab-Therapie
Eine besondere Situation liegt vor bei Wirbelsäulenmetastasen mit Rückenmarkkompression: onkologischer Notfall! Die Prognose ist ungünstig, insbesondere bei gleichzeitigem Nachweis viszeraler Metastasen und wenn der Pat. nicht mehr gehen kann. Eine umgehende Operation oder Radiatio kann ein Transversalsyndrom häufig verhindern [73].
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1[Kapitel nicht relevant]
8.2Nachsorge
Evidenzbasierte Richtlinien für das CUP-Syndrom liegen nicht vor. Aufgrund der Vielgestaltigkeit des Krankheitsbildes sind detaillierte Empfehlungsgrade nicht sinnvoll. Grundsätzlich gilt:
Bei kurativer Therapieintention: strukturierte Nachsorge
Bei palliativer Therapieintention: symptomorientierte Nachsorge
9Literatur
Rassy E, Pavlidis N. The currently declining incidence of cancer of unknown primary. Cancer Epidemiol. 2019;61:139-141. DOI:10.1016/j.canep.2019.06.006
Robert-Koch-Institut. Todesursachenstatistik in Deutschland 2020, ICD10 C80. https://www.destatis.de/DE/Themen/Gesellschaft-Umwelt/Gesundheit/Todesursachen/Tabellen/sterbefaelle-krebs-insgesamt.html
Yentz S, Bhave M, Cobain E, Baker L. Cancer of unknown primary. In: DeVita VTJ, Lawrence TS, Rosenberg SA, editors. DeVita, Hellman, and Rosenberg's Cancer Principles & Practice of Oncology. 12 ed. Philadelphia, Baltimore, New York: Walters Kluwer Health; 2023. S. 1856-62. ISBN-13:9781975184742.
Moiso E, Farahani A, Marble HD, et al. Developmental deconvolution for classification of cancer origin. Cancer Discov. 2022;12:2566-2585. DOI:10.1158/2159-8290.CD-21-1443
Verginelli F, Pisacane A, Gambardella G, et al. Cancer of unknown primary stem-like cells model multi-organ metastasis and unveil liability to MEK inhibition. Nat Commun. 2021;12:2498. DOI:10.1038/s41467-021-22643-w
Lee G, Hall RR, 3rd, Ahmed AU. Cancer stem cells: cellular plasticity, niche, and its clinical relevance. J Stem Cell Res Ther. 2016;6:363. DOI:10.4172/2157-7633.1000363
Hemminki K, Försti A, Sundquist K, Li X. Cancer of unknown primary is associated with diabetes. Eur J Cancer Prev. 2016;25:246-251. DOI:10.1097/CEJ.0000000000000165
Kaaks R, Sookthai D, Hemminki K, et al. Risk factors for cancers of unknown primary site: Results from the prospective EPIC cohort. Int J Cancer. 2014;135:2475-2481. DOI:10.1002/ijc.28874
Selves J, Long-Mira E, Mathieu MC, Rochaix P, Ilié M. Immunohistochemistry for diagnosis of metastatic carcinomas of unknown primary site. Cancers (Basel). 2018;10:108. DOI:10.3390/cancers10040108
Losa F, Iglesias L, Pane M, et al. 2018 consensus statement by the Spanish Society of Pathology and the Spanish Society of Medical Oncology on the diagnosis and treatment of cancer of unknown primary. Clin Transl Oncol. 2018;20:1361-1372. DOI:10.1007/s12094-018-1899-z
Kandalaft PL, Gown AM. Practical applications in immunohistochemistry: carcinomas of unknown primary site. Arch Pathol Lab Med. 2016;140:508-523. DOI:10.5858/arpa.2015-0173-CP
Posner A, Sivakumaran T, Pattison A, et al. Immune and genomic biomarkers of immunotherapy response in cancer of unknown primary. J Immunother Cancer. 2023;11:e005809. DOI:10.1136/jitc-2022-005809
Bochtler T, Wohlfromm T, Hielscher T, et al. Prognostic impact of copy number alterations and tumor mutational burden in carcinoma of unknown primary. Genes Chromosomes Cancer. 2022;61:551-560. DOI:10.1002/gcc.23047
Rassy E, Boussios S, Pavlidis N. Genomic correlates of response and resistance to immune checkpoint inhibitors in carcinomas of unknown primary. Eur J Clin Invest. 2021;51:e13583. DOI:10.1111/eci.13583
Laprovitera N, Riefolo M, Porcellini E, et al. MicroRNA expression profiling with a droplet digital PCR assay enables molecular diagnosis and prognosis of cancers of unknown primary. Mol Oncol. 2021;15:2732-2751. DOI:10.1002/1878-0261.13026
Santos MTD, Souza BF, Carcano FM, et al. An integrated tool for determining the primary origin site of metastatic tumours. J Clin Pathol. 2018;71:584-593. DOI:10.1136/jclinpath-2017-204887
Moran S, Martinez-Cardus A, Sayols S, et al. Epigenetic profiling to classify cancer of unknown primary: a multicentre, retrospective analysis. Lancet Oncol. 2016;17:1386-1395. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30297-2
Rassy E, Bakouny Z, Choueiri TK, et al. The role of site-specific therapy for cancers of unknown of primary: A meta-analysis. Eur J Cancer. 2020;127:118-122. DOI:10.1016/j.ejca.2019.12.016
van der Strate I, Kazemzadeh F, Nagtegaal ID, et al. International consensus on the initial diagnostic workup of cancer of unknown primary. Crit Rev Oncol Hematol. 2023;181:103868. DOI:10.1016/j.critrevonc.2022.103868
Krämer A, Bochtler T, Pauli C, et al. Cancer of unknown primary: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2023;34:228-246. DOI:10.1016/j.annonc.2022.11.013
Kramer A, Losa F, Gay C, al. Comprehensive profiling and molecularly guided therapy (MGT) for carcinomas of unknown primary (CUP): CUPISCO: A phase II, randomised, multicentre study comparing targeted therapy or immunotherapy with standard platinum-based chemotherapy. Ann Oncol. 2018;29(suppl 8):445TiP. DOI:10.1093/annonc/mdy279.432
Tanizaki J, Yonemori K, Akiyoshi K, et al. Open-label phase II study of the efficacy of nivolumab for cancer of unknown primary. Ann Oncol. 2022;33:216-226. DOI:10.1016/j.annonc.2021.11.009
Raghav KP, Stephen B, Karp DD et al. Efficacy of pembrolizumab in patients with advanced cancer of unknown primary (CUP): a phase 2 non-randomized clinical trial. J Immunother Cancer. 2022;10:e004822. DOI:10.1136/jitc-2022-004822
Schroeder L, Pring M, Ingarfield K, et al. HPV driven squamous cell head and neck cancer of unknown primary is likely to be HPV driven squamous cell oropharyngeal cancer. Oral Oncol. 2020;107:104721. DOI:10.1016/j.oraloncology.2020.104721
Woo S, Becker AS, Do RKG, Schöder H, Hricak H, Alberto Vargas H. Impact of (18)F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography on management of cancer of unknown primary: systematic review and meta-analysis. Eur J Cancer. 2021;159:60-77. DOI:10.1016/j.ejca.2021.09.031
Mackenzie K, Watson M, Jankowska P, Bhide S, Simo R. Investigation and management of the unknown primary with metastatic neck disease: United Kingdom National Multidisciplinary Guidelines. J Laryngol Otol. 2016;130(S2):S170-S175. DOI:10.1017/S0022215116000591
Keck KJ, Maxwell JE, Menda Y, et al. Identification of primary tumors in patients presenting with metastatic gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors. Surgery. 2017;161:272-279. DOI:10.1016/j.surg.2016.05.055
Pauli C, Bochtler T, Mileshkin L, et al. A challenging task: identifying patients with cancer of unknown primary (CUP) according to ESMO Guidelines: The CUPISCO trial experience. Oncologist. 2021;26:e769-e779. DOI:10.1002/onco.13744
Ferte C, Penel N, Bonneterre J, Adenis A. Individual life expectancy estimation using validated prognostic scores for patients with cancer of unknown primary. Oncology. 2010;78:87-93. DOI:10.1159/000306137
Maghami E, Ismaila N, Alvarez A, et al. Diagnosis and management of squamous cell carcinoma of unknown primary in the head and neck: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2020;38:2570-2596. DOI:10.1200/JCO.20.00275
Cheraghlou S, Torabi SJ, Husain ZA, et al. HPV status in unknown primary head and neck cancer: Prognosis and treatment outcomes. Laryngoscope. 2019;129:684-691. DOI:10.1002/lary.27475
Müller von der Grün J, Tahtali A, Ghanaati S, Rödel C, Balermpas P. Diagnostic and treatment modalities for patients with cervical lymph node metastases of unknown primary site - current status and challenges. Radiat Oncol. 2017;12:82. DOI:10.1186/s13014-017-0817-9
Arosio AD, Pignataro L, Gaini RM, Garavello W. Neck lymph node metastases from unknown primary. Cancer Treat Rev. 2017 Feb;53:1-9. DOI:10.1016/j.ctrv.2016.11.014
Müller von der Grün J, Bon D, Rödel C, Balermpas P. Patterns of care analysis for head & neck cancer of unknown primary site: a survey inside the German society of radiation oncology (DEGRO). Strahlenther Onkol. 2018;194:750-758. DOI:10.1007/s00066-018-1308-0
Brenet E, Philouze P, Schiffler C, et al. Influence of postoperative radiotherapy target volumes in unilateral head and neck carcinoma of unknown primary: A multicentric study using propensity score. Radiother Oncol. 2021;160:1-8. DOI:10.1016/j.radonc.2021.04.002
Straetmans JMJAA, Stuut M, Wagemakers S, et al. Tumor control of cervical lymph node metastases of unknown primary origin: the impact of the radiotherapy target volume. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020;277:1753-1761. DOI:10.1007/s00405-020-05867-2
Tiong A, Rischin D, Young RJ, et al. Unilateral radiotherapy treatment for p16/human papillomavirus-positive squamous cell carcinoma of unknown primary in the head and neck. Laryngoscope. 2018;128:2076-2083. DOI:10.1002/lary.27131
Cabrera Rodriguez J, Cacicedo J, Giralt J, et al. GEORCC recommendations on target volumes in radiotherapy for head neck cancer of unkown primary. Crit Rev Oncol Hematol. 2018;130:51-59. DOI:10.1016/j.critrevonc.2018.07.006
Franzen A, Günzel T, Buchali A, Coordes A. Etiologic and differential diagnostic significance of tumor location in the supraclavicular fossa. Laryngoscope. 2018;128:646-650. DOI:10.1002/lary.26775
Kim H, Park W, Kim SS, et al. Prognosis of patients with axillary lymph node metastases from occult breast cancer: analysis of multicenter data. Radiat Oncol J. 2021;39:107-112. DOI:10.3857/roj.2021.00241
Pentheroudakis G, Lazaridis G, Pavlidis N. Axillary nodal metastases from carcinoma of unknown primary (CUPAx): a systematic review of published evidence. Breast Cancer Res Treat. 2010;119:1-11. DOI:10.1007/s10549-009-0554-3.
Simões Padilla C, Ho VKY, van der Strate IH, et al. Prognostic factors among patients with brain metastases from cancer of unknown primary site. J Neurooncol. 2022;159:647-655. DOI:10.1007/s11060-022-04106-4
Bakow BR, Elco CP, LeGolvan M, Dizon D, Ollila TA. Molecular profiles of brain and pulmonary metastatic disease in cancer of unknown primary. Oncologist. 2020;25:555-559. DOI:10.1634/theoncologist.2019-0798
Rassy E, Zanaty M, Azoury F, Pavlidis N. Advances in the management of brain metastases from cancer of unknown primary. Future Oncol. 2019;15:2759-2768. DOI:10.2217/fon-2019-0108
Raghav K, Overman M, Poage GM, Soifer HS, Schnabel CA, Varadhachary GR. Defining a distinct immunotherapy eligible subset of patients with cancer of unknown primary using gene expression profiling with the 92-gene assay. Oncologist. 2020;25:e1807-e1811. DOI:10.1634/theoncologist.2020-0234
Gullestad HP, Ryder T, Goscinski M. Survival after lymphadenectomy of nodal metastases from melanoma of unknown primary site. J Plast Surg Hand Surg. 2023;57:109-114. DOI:10.1080/2000656X.2021.2010739
Bae JM, Choi YY, Kim DS, et al. Metastatic melanomas of unknown primary show better prognosis than those of known primary: a systematic review and meta-analysis of observational studies. J Am Acad Dermatol. 2015;72:59-70. DOI:10.1016/j.jaad.2014.09.029
Boussios S, Rassy E, Samartzis E, et al. Melanoma of unknown primary: New perspectives for an old story. Crit Rev Oncol Hematol. 2021;158:103208. DOI:10.1016/j.critrevonc.2020.103208
Rassy E, Boussios S, Chebly A, Farra C, Kattan J, Pavlidis N. Comparative genomic characterization of melanoma of known and unknown primary. Clin Transl Oncol. 2021;23:2302-2308. DOI:10.1007/s12094-021-02629-2
Handa U, Kundu R, Dimri K. Cutaneous Metastasis: A study of 138 cases diagnosed by fine-needle aspiration cytology. Acta Cytol. 2017;61:47-54. DOI:10.1159/000453252
Broida SE, Chen XT, Baum CL, et al. Merkel cell carcinoma of unknown primary: Clinical presentation and outcomes. J Surg Oncol. 2022;126:1080-1086. DOI:10.1002/jso.27010
Kotteas EA, Pavlidis N. Neuroendocrine Merkel cell nodal carcinoma of unknown primary site: management and outcomes of a rare entity. Crit Rev Oncol Hematol. 2015;94:116-121. DOI:10.1016/j.critrevonc.2014.12.005
Stoyianni A, Pentheroudakis G, Pavlidis N. Neuroendocrine carcinoma of unknown primary: a systematic review of the literature and a comparative study with other neuroendocrine tumors. Cancer Treat Rev. 2011;37:358-365. DOI:10.1016/j.ctrv.2011.03.002
Juhlin CC, Zedenius J, Höög A. Metastatic neuroendocrine neoplasms of unknown primary: clues from pathology workup. Cancers (Basel). 2022;14:2210.DOI:10.3390/cancers14092210
de Mestier L, Nicolle R, Poté N, et al. Molecular deciphering of primary liver neuroendocrine neoplasms confirms their distinct existence with foregut-like profile. J Pathol. 2022;258:58-68. DOI:10.1002/path.5977
Yang Z, Klimstra DS, Hruban RH, Tang LH. Immunohistochemical characterization of the origins of metastatic well-differentiated neuroendocrine tumors to the Liver. Am J Surg Pathol. 2017;41:915-922. DOI:10.1097/PAS.0000000000000876
Sundin A, Arnold R, Baudin E, Cwikla JB, Eriksson B, Fanti S, et al. ENETS consensus guidelines for the standards of care in neuroendocrine tumors: Radiological, nuclear medicine & hybrid imaging. Neuroendocrinology. 2017;105:212-244. DOI:10.1159/000471879
Pavel M, de Herder WW. ENETS consensus guidelines for the standard of care in neuroendocrine tumors. Neuroendocrinology. 2017;105:193-195. DOI:10.1159/000457957
Dahm-Kahler P, Borgfeldt C, Holmberg E, Staf C, Falconer H, Bjurberg M, et al. Population-based study of survival for women with serous cancer of the ovary, fallopian tube, peritoneum or undesignated origin - on behalf of the Swedish gynecological cancer group (SweGCG). Gynecol Oncol. 2017;144:167-173. DOI:10.1016/j.ygyno.2016.10.039
Sugarbaker PH. Peritoneal carcinomatosis of unknown primary site, a study of 25 patients over 30 years. Eur J Surg Oncol. 2020;46:1908-1911. DOI:10.1016/j.ejso.2020.03.217
Pouyiourou M, Kraft B, Wohlfromm T, et al. Combined ipilimumab and nivolumab in previously treated patients with cancer of unknown primary: Results of the CheCUP trial. Ann Oncol. 2022;33(Suppl7):S881. DOI:10.1016/j.annonc.2022.07.864
Westphalen CB, Karapetyan A, Beringer A, et al. Baseline mutational profiles of patients (pts) with carcinoma-of-unknown-primary-origin (CUP) enrolled onto CUPISCO. Ann Oncol. 2021;32(Suppl5):S1227-S1228. DOI:10.1016/j.annonc.2021.08.258
Ross JS, Sokol ES, Moch H, et al. Comprehensive genomic profiling of carcinoma of unknown primary origin: retrospective molecular classification considering the CUPISCO study design. Oncologist. 2021;26:e394-e402. DOI:10.1002/onco.13597
Folprecht G, Trautmann K, Stein A, et al. Adding cetuximab to paclitaxel and carboplatin for first-line treatment of carcinoma of unknown primary (CUP): results of the phase 2 AIO trial PACET-CUP. Br J Cancer. 2021;124:721-727. DOI:10.1038/s41416-020-01141-8
Hainsworth JD, Daugaard G, Lesimple T, et al. Paclitaxel/carboplatin with or without belinostat as empiric first-line treatment for patients with carcinoma of unknown primary site: A randomized, phase 2 trial. Cancer. 2015;121:1654-1661. DOI:10.1002/cncr.29229
Lee J, Hahn S, Kim DW, et al. Evaluation of survival benefits by platinums and taxanes for an unfavourable subset of carcinoma of unknown primary: a systematic review and meta-analysis. Br J Cancer. 2013;108:39-48. DOI:10.1038/bjc.2012.516
Hübner G, Link H, Köhne CH, et al. Paclitaxel and carboplatin vs gemcitabine and vinorelbine in patients with adeno- or undifferentiated carcinoma of unknown primary: a randomised prospective phase II trial. Br J Cancer. 2009;100:44-49. DOI:10.1038/sj.bjc.6604818
Gross-Goupil M, Fourcade A, Blot E, et al. Cisplatin alone or combined with gemcitabine in carcinomas of unknown primary: results of the randomised GEFCAPI 02 trial. Eur J Cancer. 2012;48:721-727. DOI:10.1016/j.ejca.2012.01.011
Holtan SG, Steen PD, Foster NR, et al. Gemcitabine and irinotecan as first-line therapy for carcinoma of unknown primary: results of a multicenter phase II trial. PLoS One. 2012;7:e39285. DOI:10.1371/journal.pone.0039285
Hainsworth JD, Spigel DR, Clark BL, et al. Paclitaxel/carboplatin/etoposide versus gemcitabine/irinotecan in the first-line treatment of patients with carcinoma of unknown primary site: a randomized, phase III Sarah Cannon Oncology Research Consortium trial. Cancer J. 2010;16:70-75. DOI:10.1097/PPO.0b013e3181c6aa89
Hayashi H, Kurata T, Takiguchi Y, et al. Randomized phase II trial comparing site-specific treatment based on gene expression profiling with carboplatin and paclitaxel for patients with cancer of unknown primary site. J Clin Oncol. 2019;37:570-579. DOI:10.1200/JCO.18.00771
Fizazi K, Maillard E, Penel N, et al. A phase 3 trial of empiric chemotherapy with cisplatin and gemcitabine or systemic treatment tailored by molecular gene expression analysis in patients with an carcinoma of unknown primary site (GEFCAPI 04). Ann Oncol. 2019;30(Suppl. 5):v851-v943. DOI:10.1093/annonc/mdz394
Rades D, Conde-Moreno AJ, Garcia R, Veninga T, Schild SE. A tool to estimate survival of elderly patients presenting with metastatic epidural spinal cord compression (MESCC) from cancer of unknown primary. Anticancer Res. 2015;35:6219-6222. PMID:26504054
Kraywinkel K, Zeißig S. Epidemiologie des CUP-Syndroms in Deutschland. Onkologe. 2017;23:966–973. DOI:10.1007/s00761-017-0301-z
Schuette K, Folprecht G, Kretzschmar A, et al. Phase II trial of capecitabine and oxaliplatin in patients with adeno- and undifferentiated carcinoma of unknown primary. Onkologie. 2009;32:162-166. DOI:10.1159/000201125
Kolling S, Ventre F, Geuna E, et al. "Metastatic Cancer of Unknown Primary" or "Primary Metastatic Cancer"? Front Oncol 2020;9:1546. DOI:10.3389/fonc.2019.01546
Möhrmann L, Werner M, Oleś M, et al. Comprehensive genomic and epigenomic analysis in cancer of unknown primary guides molecularly-informed therapies despite heterogeneity. Nat Commun. 2022;13:4485. DOI:10.1038/s41467-022-31866-4
Bochtler T, Endris V, Leichsenring J, et al. Comparative genetic profiling aids diagnosis and clinical decision making in challenging cases of CUP syndrome. Int J Cancer. 2019;145:2963-2973. DOI:10.1002/ijc.32316
10Aktive Studien
Im deutschsprachigen Raum derzeit keine.
11Medikamentöse Therapie - Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14[Kapitel nicht relevant]
15Links
17Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Bochtler, Tilmann |
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg
Universitätsklinikum Heidelberg
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Klinische Kooperationseinheit Molekulare Hämatologie / Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg (DKFZ) und Medizinische Klinik V,
Im Neuenheimer Feld 280
69120 Heidelberg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Arbeit als Studienonkologe für die CUPISCO Studie, die von Roche gesponsort wird. Im Rahmen dieser Tätigkeit Vergütung der Arbeit als Studienonkologe / Vorträge an den Arbeitgeber (keine persönlichen Honorare)
|
Nein
|
Ja
Arbeit als Studienonkologe für die CUPISCO Studie, die von Roche gesponsort wird. Im Rahmen dieser Tätigkeit Erstattung von studienbezogenen Reisen.
|
Nein
|
| Borner, Markus |
Selbständig
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Ernst, Thomas |
Universitätsklinikum Jena
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Hübner, Gerdt |
1. Selbst (eigene Praxis)
2. Ameos Klinika Ostholstein (Teilzeit), Hospitalstr. 22, 23701 Eutin
|
Ja
Roche
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Roche
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Kraywinkel, Klaus |
Robert Koch-Institut, Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Neben, Kai |
Klinikum Mittelbaden
Abteilung für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin
Balgerstrasse 50
76532 Baden-Baden
|
Ja
Janssen, BMS, MSD, Takeda, Sanofi, Miltenyi, Pfizer, Roche, AstraZeneca, Novartis
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Stöger, Herbert |
seit 10/2021 an Medizinischer Universität Graz im Ruhestand;
laufende internistisch-onkologische Ordination;
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Weiss, Lena |
Klinikum der Universität München
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Servier, Roche
|
Ja
Illumina
|
Ja
AMGEN
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
