Bakterielle Infektionen und Pneumocystis jiroveci Pneumonie - Prophylaxe

Die wesentliche Komplikation der Behandlung hämatologischer Neoplasien und solider Tumore ist die Infektion. Dieses ist Folge einer nachhaltigen Immunsuppression und wiederkehrender Neutropenie nach Chemo- und Immuntherapie. Im Vordergrund steht dabei die erhebliche Morbidität und Mortalität durch bakterielle Infektionen und die PjP.

Die Neutropenie ist dabei der wesentliche Risikofaktor und ist definiert als

• Neutrophile <500/µl oder

• Neutrophile <1000/µl mit vorhersehbarem Absinken unter 500/ul innerhalb der nächsten 2 Tage oder

• Leukozyten <1000/µl, wenn kein Differentialblutbild vorliegt

Fieber in Neutropenie (febrile Neutropenie, FN) stellt einen onkologisch-infektiologischen Notfall dar und erfordert die umgehende Einleitung einer Diagnostik und empirischen Therapie mit Breitspektrum-Antibiotika mit Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa. Neben der klinischen Symptomatik bedeutet eine FN für viele Patient*innen eine erhebliche Belastung mit stationären Aufenthalten, Nebenwirkungen, Einschränkungen der Lebensqualität und damit verbundenen erhöhten Behandlungskosten. In Abhängigkeit von Grunderkrankung und Therapieprotokoll beträgt die Inzidenz einer FN bis zu 100%. Strategien zur Prävention einer FN umfassen neben Hygiene- und Verhaltensregeln vor allem die medikamentöse Intervention. Dabei steht neben der Gabe von Wachstumsfaktoren (G-CSF) vor allem die prophylaktische Gabe von Antibiotika im Vordergrund. Der Einsatz von G-CSF wird in einer separaten AGIHO Leitlinie abgehandelt und ist nicht Gegenstand dieser Arbeit .

Die möglichst präzise Beschreibung des Risikos für eine febrile Neutropenie und infektiöse Komplikation ist wesentlich für die Wahl der prophylaktischen Strategie. Dabei spielt die Dauer der zu erwartenden Neutropenie die entscheidende Rolle. Patient*innen mit einer Neutropenie länger als 7 Tagen gelten als Hochrisiko-Patient*innen für die Entwicklung einer infektiösen Komplikation. Jene mit einer Neutropenie <7 Tagen werden hingegen als Niedrigrisiko-Patient*innen betrachtet, sofern nicht weitere relevante klinische Risikofaktoren vorliegen, siehe Tabelle 1 und Tabelle 2. Eine umfassende Analyse der Literatur ergab keinen Hinweis auf einen einzelnen Risikofaktor, der automatisch zu einer Bewertung als Risikopatient*in führen sollte. Trotzdem kann bei Vorliegen einer Kombination von in Tabelle 2 genannten Risikofaktoren eine Höherklassifizierung des Risikos evaluiert werden. Beim Einsatz von G-CSF sollte die zu erwartende Verkürzung der Neutropeniedauer für die Bewertung des Risikos für eine FN mit herangezogen werden. Sofern durch G-CSF Applikation eine Risikoreduktion erreicht werden kann, sollte diese aufgrund der fehlenden Induktion eines bakteriellen Selektionsdruckes und der besseren Verträglichkeit bevorzugt werden.

Durch eine antibakterielle Prophylaxe können febrile Episoden und bakterielle Infektionen bei neutropenen Patient*innen erfolgreich reduziert werden, wobei das Gesamtüberleben nicht nachweislich verbessert wird. Die Applikation einer antibiotischen Prophylaxe sollte aufgrund der damit assoziierten Nebenwirkungen und vor dem Hintergrund zunehmender Resistenzbildung kritisch diskutiert werden. Aufgrund des nachhaltigen Einflusses der Antibiotikaapplikation auf die Zusammensetzung der Mikrobiota sowie der Selektion resistenter Bakterienstämme ist zudem unklar, ob der positive Effekt einer Prophylaxe bei seriellen Therapiezyklen aufrecht erhalten bleibt. Deshalb wurde die Evidenz zur Wirksamkeit einer antibakteriellen Prophylaxe zwischen dem ersten Therapiezyklus und den weiteren Zyklen getrennt analysiert und bewertet, siehe Abbildung 1 und Tabelle 3. Falls aus klinischer Sicht allein durch die Reduktion von Fieber und Infektion nach sorgfältiger Abwägung gegen die unerwünschten Wirkungen (Resistenzbildung, Toxizität, Nebenwirkungen) eine Indikation für eine Antibiotikaprophylaxe gestellt werden kann, so besteht für den ersten Therapiezyklus ein hoher Evidenzgrad für deren Effektivität (A I). Die Evidenz für diese Strategie bei Patient*innen mit Niedrig Risiko ist deutlich weniger stark (B I). Gleiches gilt für alle nachfolgenden Therapiezyklen für beide Risikogruppen: Im Hinblick auf Resistenzbildung und fehlende Evidenz kann die Effektivität einer Prophylaxe zur Verhinderung von Fieber und Infektionen hier nicht sicher bewertet werden (Hochrisiko B I – Niedrigrisiko C I).

Es liegen keine vergleichenden Studiendaten zu Beginn und Dauer einer antibakteriellen medikamentösen Prophylaxe vor. Im Hinblick auf die Gefahr der Resistenzentwicklung und mögliche Nebenwirkungen sollte die Gabe des Antibiotikums so kurz wie möglich gehalten werden. Bei Patient*innen mit hohem Risiko für FN und geprüfter Indikation zur Prophylaxe empfehlen wir den Beginn der Prophylaxe mit Beginn der Chemotherapie (B IIu). Mit Regeneration der Leukozyten sollte die Maßnahme beendet werden, siehe Tabelle 4.

Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) und Fluorochinolone (FQ) sind die beiden wesentlichen Substanzen zur antibakteriellen Prophylaxe bei neutropenen Patienten, siehe Tabelle 5. Es gibt keine Unterschiede im Hinblick auf die Inzidenz von Fieber oder Infektion und die infektionsbedingte oder Gesamtmortalität. Allerdings sind FQ mit weniger Nebenwirkungen und in der Vergangenheit einer geringeren Rate an bakteriellen Resistenzen assoziiert (A I). Falls keine spezifischen Gründe gegen die Verwendung eines FQs sprechen (beachte Fachinformation und Rote Hand Briefe) empfehlen wir zur Vermeidung von Nebenwirkungen für die antibakterielle Prophylaxe den Einsatz von FQ. Ciprofloxacin und Levofloxacin sind beide in verschiedenen Studien für diese Indikation untersucht worden und gelten als Mittel der ersten Wahl. Allerdings ist Levofloxacin in Deutschland dafür nicht zugelassen und es besteht eine offizielle Warnung für das Auftreten lebensbedrohlicher Lebertoxizität. Die AGIHO empfiehlt deshalb eine individuelle Risiko-Nutzenbewertung sowie die ausführliche Diskussion mit dem Patienten beim Einsatz von Levofloxacin zur antibakteriellen Prophylaxe bei neutropenen Patienten.

Die Infektion bzw. Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jirovecii ist eine lebensbedrohliche Komplikation bei immunsupprimierten Patient*innen. Das individuelle Risiko hängt von der Grunderkrankung, der spezifischen Therapie und dem Ausmaß der Immunsuppression ab. Kriterien zur Abschätzung des Risikos sind in der Tabelle 6 gelistet und in Abbildung 2 graphisch dargestellt.

Medikament der ersten Wahl zur Prophylaxe gegen Pneumocystis jirovecii ist TMP/SMX. Für Patient*innen mit inakzeptablen Nebenwirkungen oder schweren Allergien sowie bei Versorgungsengpässen stehen alternativ Atovaquon, Dapson oder inhalatives Pentamidin zur Verfügung, siehe Abbildung 2 und Tabelle 7. Dapson kann u.a. Blutbildungsstörungen und Hämolysen als Nebenwirkung erzeugen und deswegen gerade bei hämatologischen Patient*innen die Therapiesteuerung erschweren. Für die Pentamidin-Inhalation liegen Hinweise auf eine geringere Effektivität gegenüber den systemischen Prophylaxen vor, zudem ist es nicht wirksam gegen die Toxoplasmose, die typischerweise bei den gleichen Risikopatient*innen auftreten kann. Aus diesem Grunde empfehlen wir Atovaquon als Ersatzsubstanz für TMP/SMX (A II_t), mit Dapson (A II_t) als zweiter und Pentamidin als dritter Alternative (B II_t).