Arzneimittelinteraktionen

Wechselwirkungen von Arzneimitteln sind bereits vor Aufnahme in den Körper möglich, wenn Medikamente zur parenteralen oder enteralen Verabreichung gleichzeitig über denselben Zugang bzw. über eine Sonde miteinander vermischt verabreicht werden. Im günstigeren Fall resultieren physikalische Veränderungen wie Ausflockung, Trübung, Phasentrennung oder Gasbildung, die mit bloßem Auge gut erkennbar sind. Chemische Reaktionen wie Oxidation, Reduktion, Komplexbildung verlaufen hingegen in den meisten Fällen unsichtbar. Das Ausmaß physikalisch-physikalisch-chemischer Wechselwirkungen ist unterschiedlich und wird von Variablen wie Kontaktzeit und Konzentration bzw. Stabilität der Trägerlösung beeinflusst. Mögliche pharmakologische Konsequenzen sind die Inaktivierung oder Veränderung der therapeutischen Wirkung einschließlich toxischer Effekte.

In vivo können Arzneimittelinteraktionen die Pharmakokinetik der Einzelsubstanzen (Resorption, Verteilung, Metabolisierung sowie Elimination) betreffen. Grunderkrankung, Alter, Geschlecht, pH-Wert-Verschiebungen im Magen oder im Urin, Veränderungen im Säure-Basen-Haushalt, Veränderungen der Plasmaproteine oder Interaktionen mit Enzymen können das Auftreten von Wechselwirkungen zusätzlich begünstigen. Pharmakokinetische Wechselwirkungen sind während der gesamten Passage eines Arzneistoffs möglich und werden unterteilt in Resorptions-, Verteilungs-, Metabolisierungs- und Eliminationsinteraktionen.

Bei peroraler Gabe haben Änderungen der Kinetik der Aufnahme bzw. der insgesamt resorbierten Menge eines Arzneistoffs Auswirkungen auf den Plasmaspiegel. Potenziell besteht die Gefahr, dass wirksame Zielkonzentrationen zu langsam aufgebaut bzw. gar nicht erreicht werden.

Der pH-Wert im Magen beeinflusst die Resorptionsquote mancher Substanzen, da er ihren Dissoziationsgrad und ihren passiven Transport in die Zellen bzw. die Blutbahn bestimmt. Schwach dissoziierte (ionisierte) Substanzen werden besser aufgenommen als stark dissoziierte.

Die gleichzeitige Applikation von Antazida, H₂-Antagonisten oder insbesondere Protonenpumpeninhibitoren vermindert die Resorption zahlreicher Arzneistoffe. Für die Onkologie ist hier an erster Stelle die Gruppe der Tyrosinkinase-Inhibitoren zu nennen, von denen zahlreiche Vertreter eine pH-Wert-abhängige Resorption aufweisen. Ist eine gleichzeitige Medikation unumgänglich, kann in manchen Fällen die zeitlich versetzte Einnahme die Resorptionsquote erhöhen.

Eine Beschleunigung der Magen-Darm-Passage, z. B. durch das Prokinetikum Metoclopramid, kann Einfluss auf Geschwindigkeit und Ausmaß der Resorption von Arzneistoffen haben und muss gegebenenfalls berücksichtigt werden.

Ein wichtiges Beispiel für Interaktionen durch Komplexierung mit mehrwertigen Kationen ist die gleichzeitige orale Applikation von L-Thyroxin oder Fluorochinolonen (Mercaptopurin, Estramustin) mit polyvalenten Kationen wie Al3+, Ca2+, Fe2+ oder Mg2+, was zu einer klinisch relevanten Verminderung ihrer Plasmakonzentrationen um bis zu 50% führt.

Nach der Resorption eines Arzneistoffs erfolgt seine Verteilung im Körper. Die chemische Struktur des Arzneistoffes entscheidet über seine Affinität zu Proteinen in Plasma und Gewebe. Bei Arzneistoffen mit hoher Plasmaproteinbindung kommt es zu einer Art Depoteffekt, da nur die ungebundene Substanzmenge zum pharmakologischen Effekt beiträgt. Es herrscht ein Gleichgewicht zwischen ungebundener und gebundener Substanz; wird Arzneistoff aus dem Körper ausgeschieden, so verlässt gebundene Substanz die Proteinbindung und steht in wirksamer Form zu Verfügung. Konkurrieren zwei Arzneistoffe um das im Plasma vorhandene Albumin oder andere Plasmaproteine, kann der Arzneistoff mit höherer Affinität den mit schwächerer Affinität aus seiner Plasmaproteinbindung verdrängen.

Dadurch wird dessen ungebundener Anteil erhöht, was mit stärkeren erwünschten oder unerwünschten pharmakologischen Wirkungen sowie einer rascheren Metabolisierung und Exkretion verbunden sein kann. Antimikrobielle Substanzen mit ausgeprägter Plasmaproteinbindung sind z. B. die Penizilline. Von besonderem Interesse sind solche Interaktionen bei Arzneistoffen mit steilen Dosis-Wirkungskurven und geringer therapeutischer Breite sowie bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz sowie bereits vorgeschädigten Zielorganen.

Wird der Metabolismus eines Arzneistoffs beeinflusst, so verändert sich seine Halbwertszeit. Ein beschleunigter Abbau führt zu einer Verkürzung der Wirkdauer, während ein verlangsamter Metabolismus eine Kumulation der Substanz auslösen kann. Arzneistoffe können die Aktivität zahlreicher Enzyme im Körper verändern oder als deren Substrate auftreten. Häufig wird die Synthese solcher Enzyme in Gegenwart von Arzneistoffen angeregt oder gehemmt. Das Phänomen tritt insbesondere an Enzymen der Leber, aber auch an anderen Organen auf.

Von großer Bedeutung für zahlreiche Interaktionen und die Wirkung von Arzneistoffen sind die Enzyme des Cytochrom-P450-Systems (CYP450). Das insbesondere in der Leber angesiedelte mischfunktionelle Monooxygenase-System dient der Biotransformation von Substanzen und der Synthese körpereigener Verbindungen, wie z.B. den Steroiden. Diese Phase-I-Reaktionen transformieren lipophile Moleküle durch Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse in polarere und hydrophilere Moleküle. Die Zahl der dem CYP450 zugeordneten Isoenzyme ist hoch (>50 Vertreter). Sie werden nach ihrer Aminosäure-Sequenz und ihren Substrat- und Inhibitoreigenschaften in Familien und Unterfamilien klassifiziert. Die Subfamilie CYP3A gilt derzeit als wichtigste Enzym-Gruppe zur oxidativen Metabolisierung lipophiler Arzneistoffe in Leber und Dünndarm. Häufig werden diese bereits vor Erreichen der systemischen Zirkulation degradiert (First-pass-Effekt). Daher ist der im Darm absorbierte Anteil der Dosis (Absorptionsquote) größer als der in der systemischen Zirkulation ankommende Anteil (Bioverfügbarkeit). Beeinflussungen dieses Systems verändern die Bioverfügbarkeit und/oder Elimination vieler peroral applizierter, vor allem lipophiler Substanzen.

Häufig erfolgt die Induktion über die Aktivierung eines Rezeptors. Dieser verbindet sich mit dem Induktor und transloziert als Komplex zum Zellkern, um dort eine vermehrte Synthese verschiedener Enzyme auszulösen. Durch die Induktion werden dann Enzyme verstärkt angeboten. Der Effekt eines Induktors tritt in der Regel mit einer zeitlichen Verzögerung ein und hält auch nach dem Absetzten des Induktors noch an, abhängig von der Halbwertzeit der Enzyme. Beispiele für Enzyminduktoren sind u. a. Carbamazepin, Enzalutamid, Rifampicin, Phenobarbital, Phenytoin oder Johanniskraut.

Die Inhibition von CYP-Enzymen erfolgt, sobald der Hemmstoff im entsprechenden Gewebe angeflutet ist, kann also bei parenteraler Applikation innerhalb von Sekunden stattfinden. Die Dauer richtet sich nach der Art der Inhibition (kompetitiv oder irreversibel) sowie der Halbwertzeit des Inhibitors. Klassische Inhibitoren sind unter anderen die antimykotischen Azole, Idelalisib, Makrolide (besonders Clarithromycin) oder Proteaseinhibitoren (z.B. Darunavir, Ritonavir, Lopinavir) oder Inhaltsstoffe der Grapefruit (irreversible Hemmung, die mindestens fünf Tage anhält).

Interaktionen können auch durch Wechselwirkungen mit membranständigen Transportern wie dem P-Glykoprotein (P-gp) oder organischen Anionentransportern (OATP) ausgelöst werden. Viele Arzneistoffe, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind auch Substrate für P-gp. Dies erklärt pharmakokinetische Wechselwirkungen mit Arzneistoffen, die nicht oder kaum biotransformiert werden. Besonders betroffen sind Arzneistoffe mit hohem First-Pass-Effekt wie Immunsuppressiva oder stark metabolisierte HIV-Proteaseinhibitoren: Da der Firstpass-Effekt sowohl durch Biotransformation als auch durch P-gp verursacht ist, können bereits geringe Funktionsänderungen große Variationen von Bioverfügbarkeit und Elimination bedingen. Die gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Induktoren oder Inhibitoren des P-gp birgt daher ein besonders hohes Interaktionsrisiko, siehe Kapitel 3.9.

Substanzen mit überwiegend renaler Elimination können sich durch unterschiedliche Mechanismen gegenseitig in ihrer Elimination beeinflussen. So führt eine pH-Verschiebung des Urins zu einer Veränderung der tubulären Rückresorption (passive Diffusion) von Arzneistoffen. Schwache Säuren wie Penicilline oder Methotrexat werden in undissoziierter Form (niedriger pH-Wert) besser rückresorbiert und verbleiben dadurch länger im Organismus. Bei hohem pH-Wert, zum Beispiel nach Alkalisierung, wird ihre Rückresorption hingegen vermindert und ihre Elimination beschleunigt. Weitere Mechanismen für Interaktionen auf renaler Ebene sind die kompetitive Nutzung von aktiven tubulären Exkretionssystemen (Beispiel: Kombination von Probenecid und Cidofovir) sowie die in ihrer Bedeutung noch nicht vollständig verstandene Inhibition von tubulären P-gp Transportern.

Unter pharmakodynamischen Interaktionen werden solche Interaktionen verstanden, die in einer direkten Wechselwirkung an der molekularen Endstrecke des pharmakologischen Effektes resultieren.

Unterschieden werden synergistische von antagonistischen Effekten; beim Synergismus werden Wirkungen additiv oder überadditiv (überproportional) verstärkt, beim Antagonismus kommt es zu einer Abschwächung bzw. Aufhebung der Wirkung. Beim Angriff am gleichen Rezeptor spricht man von kompetitiven (konkurrierenden), bei unterschiedlichen Rezeptortypen von funktionellen Synergismen bzw. Antagonismen. Beim funktionellen Antagonismus lösen zwei Agonisten an unterschiedlichen Rezeptoren gegensinnige Antworten (Effekte) aus. Pharmakodynamische Interaktionen etablierter Substanzen sind in der Regel gut untersucht und dokumentiert. Sie unterliegen weniger interindividuellen Schwankungen und sind meist gut vorhersehbar.

Die Immunsuppression ist ein wichtiger Bestandteil onkologischer Therapiestrategien im Rahmen der Therapie z.B. von Leukämien und Lymphomen bzw. im Rahmen der hämatopoetischen Stammzelltransplantation. Werden Patienten gleichzeitig mit nicht-onkologischen Arzneistoffen behandelt, die ebenfalls eine immunsuppressive Wirkung besitzen, kann dies zu schweren Komplikationen führen.

Andererseits ist ein intaktes Immunsystem eine entscheidende Voraussetzung für die Wirksamkeit der Immunonkologika. Werden gleichzeitig in anderen Indikationen Arzneistoffe angewendet, die das Immunsystem supprimieren, kann dies zu einer Beeinträchtigung der Wirksamkeit oder einer Steigerung der Toxizität der Immunonkologika führen, siehe Onkopedia Sekundäre Immundefekte.

Die meisten klassischen Zytostatika wirken über ihre unspezifische Wirkung auf sich teilende Zellen immunsuppressiv, siehe auch Kapitel 4.3.1.

Insbesondere folgende als Tumortherapeutika genutzte Substanzklassen weisen stark immunsupprimierende Eigenschaften auf:

• Alkylantien (z.B. Bendamustin, Busulfan, Cyclophosphamid, Ifosfamid, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan)

• Anthrazykline (z.B. Doxorubicin, Daunorubicin, Idarubicin, Mitoxanthron)

• Antimetabolite (z.B. Actinomycin)

• Folsäureantagonisten (z.B. Methotrexat)

• Purin- oder Pyrimidinantagonisten (z.B. Cladribin, Fludarabin, 6-Mercaptopurin, Pentostatin, Thioguanin)

• Antikörper (z.B. Daratumumab, Elotuzumab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Rituximab)

Darunter gibt es einige Zytostatika, deren präferentielle zytotoxische Wirkung auf Lymphozyten und damit deren immunsuppressive Effekte explizit ausgenutzt werden. Dazu zählen im Wesentlichen Cyclophosphamid, Fludarabin, Methotrexat und Mitoxantron, die in der Therapie schwerer Verlaufsformen von Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose) oder im Rahmen der allogenen Stammzelltransplantation oder vor der Applikation von CAR-T-Zellen zur Lymphodepletion eingesetzt werden.

Eine unerwünschte Folge dieser immunsupprimierenden Eigenschaften ist das Auftreten von Todesfällen wegen progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML), Virus-Reaktivierungen oder -Neuerkrankungen (Hepatitis B, Cytomegalie, Herpes simplex, Varizella zoster). Über diese unerwünschten Wirkungen wurde auch in etlichen Rote-Hand-Briefen informiert.

Vor Beginn der Therapie sollte gegebenenfalls ein Screening mittels Serologie erfolgen, um Risikopatienten zu identifizieren und eine engmaschige Kontrolle oder eine medikamentöse Prophylaxe einzuleiten, siehe Onkopedia Leitlinie antivirale Prophylaxe.

Weitere Onkologika, die Therapie-induzierte Immundefekte verursachen können, sowie Empfehlungen zur Prophylaxe und Therapie sind in der Leitlinie Immundefekte, sekundär aufgeführt.

Die Wirkmechanismen der als Immunsuppressiva eingesetzten Arzneistoffe beruhen im Wesentlichen entweder auf der Beeinflussung von Signaltransduktionswegen oder der zytotoxischen Wirkung auf T-Lymphozyten, seltener auch auf B-Lymphozyten. Signaltransduktionswege können entweder über die Hemmung verschiedener Kinasen oder über die Blockade von Rezeptoren beeinflusst werden. Glucocorticoide entfalten ihre immunsupprimierende Wirkung über die Inhibition der Transkription verschiedener pro-inflammatorischer Zytokine. Eine Übersicht wichtiger als Immunsuppressiva eingesetzter Arzneistoffe sowie ihrer Angriffspunkte bzw. Zielstrukturen ist in Tabelle X dargestellt.

Checkpoint-Inhibitoren verstärken die T-Zell-Reaktion einschließlich der Immunreaktion gegen den Tumor durch Hemmung der Bindung des PD-1 Rezeptors an seine Liganden (z.B. Nivolumab, Pembrolizumab), des PD-L1 Liganden an seinen Rezeptor (z.B. Atezolizumab, Avelumab) oder durch Hemmung des Oberflächenmoleküls CTLA-4 (z.B. Ipilimumab). Eine systemische Anwendung von Immunsuppressiva oder Glukokortikoiden vor Therapiebeginn mit Checkpoint-Inhibitoren kann die pharmakodynamische Aktivität der Checkpoint-Inhibitoren und damit deren Wirksamkeit beeinträchtigen. Entsprechende Wechselwirkungen könnten auch bei der Anwendung von immunstimulierenden Präparationen von Echinacea (Onkopedia Echinacea) und Viscum (Onkopedia Mistel) auftreten. Umgekehrt können immunstimulierende Substanzen auch die Wirksamkeit von Immunsuppressiva beeinträchtigen.

Probiotika, die Lebendkulturen aus Hefen enthalten (z.B. Saccharomyces cerevisiae), sind kontraindiziert bei schwerkranken oder immunsupprimierten Patienten sowie bei Patienten mit einem zentralen Venenkatheter [4]. Es war in der Vergangenheit bei diesen Patientengruppen zu fieberhaften Fungämien gekommen. Gemäß eines Rote-Hand-Briefs von 2018 gilt außerdem folgendes: „Um Kontamination mit den Mikroorganismen über die Hände oder die Raumluft zu vermeiden, dürfen die Beutel und Kapseln nicht in den Krankenzimmern geöffnet werden. Das medizinische Fachpersonal sollte während der Handhabung der Probiotika Handschuhe tragen, diese danach umgehend entsorgen und sich die Hände gründlich waschen.“

Für Probiotika, die Bakterienkulturen enthalten (z.B. Enterococcus ssp, E. coli), ist die Datenlage nicht ganz so eindeutig: Daten liegen überwiegend für Patienten nach Organ- oder Stammzelltransplantation sowie bei kritisch Kranken vor. Insgesamt überwiegen hier die Sicherheitsbedenken gegenüber den Daten zur Wirksamkeit [5].

Zur Verbesserung der Prognose ist es sinnvoll, bei Tumorpatienten einen ausreichenden Impfschutz zu erzielen. Empfehlungen zur Durchführung von Impfungen sind in der Leitlinie Impfung bei Tumorpatienten und in den Empfehlungen der STIKO 2019 [6] zu finden.