Amyloidose (Leichtketten (AL) - Amyloidose)

ICD-10 E85.-

Stand November 2022

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Autorinnen und Fachgesellschaften

Erste Symptome wie Müdigkeit, Inappetenz, Gewichtsverlust oder verringerte körperliche Belastbarkeit sind unspezifisch, so dass in den seltensten Fällen, oder per Zufall bei einer Biopsie, eine Frühdiagnose gelingt. Wenn der Patient oder die Patientin organbezogene Symptome entwickelt, ist es bereits häufig zu einer fortgeschrittenen Schädigung bzw. Störung der Organfunktion aufgrund massiver Amyloid-Ablagerungen gekommen. Eine umfangreiche Diagnostik zur Evaluation des Ausmaßes des Organbefalls ist notwendig; dies spielt eine große Rolle für die Prognose und Therapiemöglichkeiten [7]. Tabelle 1 listet die Symptome der AL-Amyloidose und deren Abklärung auf. Oft ist nur ein Organ betroffen; die Anzahl der betroffenen Organe hat auch prognostische Relevanz.

Tabelle 1: Symptome der AL-Amyloidose
Organ	Symptome	Abklärung
Herz	Dyspnoe bei Belastung, Ödeme, Palpitationen, Hypotonie, Ruhetachykardie, Halsvenenstauung, Pleura- und Perikarderguss	EKG, Echokardiografie, Kardio-MRT, Holter-Monitoring, Röntgen oder CT Thorax
Niere	Ödeme (nephrotisches Syndrom)	Protein und Albumin im 24h-Sammelurin, und Protein/Kreatinin und Albumin/Kreatinin Ratio aus Spontanurin (für Verlaufskontrollen gut geeignet)
Magen-Darm-Kanal	Inappetenz, Gewichtsverlust, Diarrhoe, GI-Blutungen	Endoskopie mit Biopsien
Leber	Harte Hepatomegalie, Ascites	Sonografie, Messung von AP und gamma-GT
Peripheres Nervensystem	Sensomotorische Polyneuropathie	ENG, EMG
Autonome Neuropathie	Eingeschränkte Herzfrequenz-Variabilität, Orthostase, Diarrhoe oder Obstipation, Blasenentleerungsstörung	Schellong-Test, Holter-EKG, Restharn-Sonographie
Weichteile	Makroglossie, Hauteinblutungen (z.B. periorbitale Blutungen), Heiserkeit, Splenomegalie, Gerinnungsstörungen, Gelenkschwellungen, Nagelveränderungen	Faktor X Messung Sonografie Milz und Restharn
Lunge	Dyspnoe, O2-Diffusionsstörung, Infiltrate	Röntgen und CT Thorax Spirometrie mit Diffusionskapazität

Selten entsteht eine AL-Amyloidose als rein lokale Amyloidose, bei welcher Produktions- und Ablagerungsort identisch sind. Diese findet sich vor allem in ableitenden Harnwegen, Kehlkopf und Bronchialbaum, in der Haut oder als Rundherd in der Lunge. Hier kann es zu spezifischen Symptomen wie isolierte Heiserkeit, Hautveränderungen oder Hämaturie kommen oder die Diagnose ist ein Zufallsergebnis einer anderen Diagnostik. Die Pathogenese ist unklar. Langzeitnachbeobachtungen zeigen, dass es äußerst selten zu einem Übergang in eine systemische Amyloidose kommt, da keine amyloidogenen Leichtketten zirkulieren. Lokale Amyloidosen werden nicht oder lokal-chirurgisch behandelt. Es besteht keine Indikation zur Immun-Chemotherapie. Die Pat. sollten anfänglich alle 1 bis 2 Jahre hämatologisch untersucht werden, um den Verlauf zu beurteilen und sicher zu dokumentieren, dass es sich um eine lokale Amyloidose handelt, da die Differenzierung zu systemischen Formen anfänglich nicht immer sicher ist. Bei Lymphknotenbeteiligung ist auf die mögliche Entwicklung eines Lymphoms zu achten.

5Diagnose

5.1Diagnose-Kriterien

Die Diagnose der Amyloidose ist nur per Gewebsbiopsie möglich. Hier werden Kongorot-positive, interstitielle oder vaskuläre Amyloidablagerungen nachgewiesen, die polarisationsoptisch eine grüne oder rot-gelbliche Doppelbrechung aufweisen. Eine Ausnahme ist die Transthyretin (ATTR)-Amyloidose des Herzens, die mittels einer Skelettszintigrafie diagnostiziert werden kann. In der Skelettszintigrafie wird die Spätaufnahme des Tracers beobachtet (meist Technetium; radioaktiv markierte Substanz, die an Transthyretin-Amyloid bindet). Der sog. Perugini-Score wird eingesetzt, um die kardiale Tracer-Anreicherung bei einer Skelettszintigraphie zu beurteilen. Schweregrad Perugini 1 kann bei AL- und ATTR-Amyloidose vorhanden sein; Schweregrade 2 und 3 meist nur bei ATTR (und sehr selten ApoA1-Amyloidose). Der Score kann somit auch zur Unterscheidung zwischen AL- und ATTR-Amyloidose herangezogen werden. Sollte zusätzlich zu einer positiven Skelettszintigrafie eine monoklonale Gammopathie nachweisbar sein, ist eine Biopsie zur Diagnosesicherung erforderlich. Meist ist es aber nicht notwendig, das klinisch betroffene Organ zu biopsieren.

Als Screeningmethode eignen sich Biopsien von subkutanem Fett, Knochenmark oder aus dem Magen-Darm-Trakt (Duodenum, tiefe Rektumbiopsie). Auch lohnt es sich, nach Biopsien der vergangenen 1-2 Jahre aus anderem Anlass zu fragen, da die Kongorotfärbung an diesen Biopsien auch noch nachträglich durchgeführt werden kann und somit eine neue Biopsie evtl. überflüssig wird. Dies ist bedeutsam, da bei Amyloidose mit einem höheren Blutungsrisiko zu rechnen ist, auch wenn die plasmatische Gerinnung, Thrombozytenzahl und –funktion unauffällig sind. Falls die Screeningbiopsien nicht erfolgreich sind, sollte eine Histologie aus dem symptomatischen Organ gewonnen werden. Aufgrund der höheren Sensitivität sollte bei dringendem Therapiebedarf eine direkte Biopsie des symptomatischen Organs erfolgen, um einen Zeitverlust durch falsch-negative Screening-Biopsien zu vermeiden.

5.3Untersuchungen bei Erstdiagnose

Besteht aufgrund der oben genannten Symptome der Verdacht auf das Vorliegen einer AL-Amyloidose, so werden folgende Untersuchungen empfohlen:

Allgemeine Diagnostik:

Anamnese
Körperliche Untersuchung mit Blutdruck und Puls, Schellong-Test

Laborparameter:

Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, Jolly-Körperchen
Elektrolyte (Natrium, Kalium, Kalzium)
Nierenretentionsparameter (Kreatinin incl. berechneter GFR, Harnstoff)
Leberwerte (GOT, GPT; AP, gamma GT, LDH)
Gesamteiweiß und Albumin im Serum
Elektrophorese mit Bestimmung des M-Gradienten; Immunfixations-Elektrophorese im Serum und Urin
Immunglobuline (IgG, IgA, IgM) quantitativ
Freie Kappa- und Lambda-Leichtketten im Serum quantitativ incl. Berechnung des Quotienten und der Differenz (dFLC)
24 h-Sammelurin zur Quantifizierung der Eiweiß- und Albumin-Ausscheidung sowie ggf. auch der Leichtketten-Ausscheidung mittels Urinelektrophorese (CAVE: keine Bestimmung der freien Leichtketten im Urin)
Kardiale Biomarker (TNT, NT-ProBNP)
Quick, PTT, Faktor X

Bildgebende Diagnostik:

Low-Dose-Osteo-CT oder Ganzkörper-MRT: bei zugrundeliegendem multiplem Myelom obligatorisch (siehe Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom), aber auch ohne Kriterien eines multiplen Myeloms zum Ausschluss von Osteolysen zu erwägen (siehe Onkopedia Leitlinie MGUS)
Ggf. Skelettszintigrafie zum Ausschluss einer myokardialen Anreicherung (DD: ATTR-Amyloidose, siehe Kapitel 5.1)
CT Thorax und Spirometrie bei V.a. pulmonale Amyloidose
Transthorakale Echokardiographie, EKG, ggf. Kardio MRT
24h- oder 48h EKG (Rhythmusstörung und eingeschränkte Herzfrequenzvariabilität)
Sonografie Abdomen (Leber- und Milz-Größe, Restharnmessung)
Neurologische Untersuchung mit elektrophysiologischer Untersuchung

Zytologische/histologische Sicherung der zu Grunde liegenden Knochenmarkerkrankung:

Knochenmarkzytologie (prozentualer Anteil Plasmazellen)
Multiparametrische Immunphänotypisierung des Knochenmarks zum Ausschluss einer zu Grunde liegenden Lymphomerkrankung
Knochenmarkbiopsie (Anteil monoklonaler Plasmazellen, Ausschluss lymphatische Infiltration und Amyloid-Nachweis)
FISH-Untersuchung des Knochenmarks auf Translokation t(11;14), Zugewinn 1q21, Deletion 17p13 und t(4;14)

5.4Untersuchungen im Krankheitsverlauf

Im Rahmen des internationalen Amyloidose-Kongresses in Tours 2004 wurde ein Konsensus-Papier erarbeitet, in dem die Kriterien der hämatologischen Remission und des Organansprechens definiert wurden [11]. Durch Palladini et al. [12] wurde der Begriff der „sehr guten partiellen Remission“ (VGPR) neu eingeführt und die Kriterien des kardialen Organansprechens erweitert. Im Vergleich zum Multiplen Myelom spielen die freien Leichtketten im Serum bei der Einschätzung der hämatologischen Remission eine übergeordnete Rolle. Neu eingeführt wurde auch die Messgröße dFLC (Differenz zwischen involvierter und nicht-involvierter freier Leichtkette), da Amyloidose-Pat. häufig eine eingeschränkte Nierenfunktion haben. Bei gutem Therapie-Ansprechen kann es sogar zum Anstieg der gesunden Leichtkette im Serum als Zeichen einer kompletten Remission kommen. Neuere Daten legen nahe, dass die minimale Resterkrankung für die Wahrscheinlichkeit eines Organansprechens und somit für die Prognose von Bedeutung ist.

Zu beachten ist, dass das Organansprechen der hämatologischen Remission meist erst Monate bis Jahre nachfolgt.

Organfunktionsverschlechterungen unter Therapie sind häufig auf Therapie-Nebenwirkungen zurückzuführen und sind nicht unbedingt als Progress der Amyloidose zu deuten.

5.4.1Responsekriterien der International Society of Amyloidosis [13]

5.4.1.1Hämatologische Remission

Kriterien einer kompletten Remission (aCR = amyloidoseCR):

negative Immunfixation in Serum und Urin
normaler Quotient der freien Leichtketten im Serum.

Kriterien einer sehr guten partiellen Remission (VGPR): nur anwendbar, wenn dFLC vor Therapie > 50 mg/l beträgt

positive Immunfixation in Serum und / oder Urin
dFLC < 40 mg/l

Kriterien einer partiellen Remission (PR):

Reduktion der dFLC um 50%

Kriterien einer progredienten Erkrankung (PD):

Verdopplung der dFLC vom niedrigsten Wert ausgehend, Anstieg > 100 mg/l

Kriterien einer stabilen Erkrankung (SD):

weder CR, VGPR, PR oder PD.

5.4.1.2Organbezogene Remission

Herz

Abnahme der Septumdicke um 2 mm oder
Besserung des NYHA Stadiums um 2 Stufen bei unveränderter Diuretika-Dosis
Abnahme des NT-ProBNP Wertes um 30% (mindestens um 300 ng/l) bei einem baseline NT-proBNP von mind. 650 ng/l

Niere

Reduktion der Proteinurie um 30% oder auf < 0,5 g/24h bei stabiler Nierenfunktion

Leber

Abnahme der Organgröße um 2 cm in der Schnittbildgebung
Abfall der über den Normbereich erhöhten AP um 50%

Magen-Darm-Kanal, Nervensystem, Lunge, Weichteile

Keine objektiven Kriterien definiert

Tabelle 2: Europäische modifizierte kardiale Mayo Clinic Stadieneinteilung
Biomarker	Stadium I	Stadium II	Stadium IIIa	Stadium IIIb
cTnT [ng/ml]	< 0.035	> 0.035	> 0.035	> 0.035
	und	oder	und	und
NT-proBNP (pg/ml)	< 332	> 332	> 332 (aber ≤ 8500)	> 8500
Medianes OS (Mo.)	130	54	24	4

Tabelle 3: Stadieneinteilung bei AL-Amyloidose der Nieren
Biomarker	Stadium I	Stadium II	Stadium III
eGFR [ml/min]	≥ 50	≤ 50	≤ 50
	und	oder	und
Proteinurie [g/24h]	≤ 5	≥ 5	≥ 5
Dialyse nach 3 Jahren	0%	7%	60%

5.6Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnose anderer Amyloidosen spielt eine herausragende Rolle vor der Therapieeinleitung, um die Indikation zur Chemotherapie sicher zu stellen.

Die Tabelle 4 zeigt die aktuelle Klassifikation der Amyloidosen, die in der Differenzialdiagnose zu berücksichtigen sind. Die Einteilung der Amyloidosen erfolgt nicht mehr wie früher als „primäre“ oder „sekundäre“, sondern entsprechend des Amyloid-bildenden Proteins.

Eine Sonderstellung hat die Transthyretin-Amyloidose, da sie sowohl erworben (SSA, neu: wild-Typ TTR Amyloidose, ATTRwt) oder hereditär (ATTRv) auftreten kann. Die ATTRwt wird in Zukunft sicher die häufigste Differentialdiagnose zur AL Amyloidose darstellen. Mit einem Technetium-basierten Knochenscan kann das gleichzeitige Vorliegen einer ATTR-Amyloidose ausgeschlossen werden.

Tabelle 4: Differenzialdiagnose der AL-Amyloidose
Typ	Abkür-zung	Vorläufer-protein	Syntheseort	Zugrunde liegende Erkrankung	Bemerkung
Leichtketten	AL	Monoklonale Immunglobulin- Leichtkette	Knochenmarkselten andere lymphatische Organe	Plasmazell-Dyskrasie mit Expression einer monoklonalen Leichtkette, selten Multiples Myelom oder andere B-Zell-Lymphome	alle Organe außer ZNS betroffen
Serum-Amyloid A	SAA	Serum Amyloid A	Leber	Chronische Entzündungen	meist Niere und Magen-Darm-Kanal betroffen
wildtyp-TTR- Amyloidose	ATTRwt	Unmutiertes Transthyretin	Leber > 90%	Assoziiert mit dem Altern	meist Männer > 65 Jahre, Herz- und Weichteilbeteiligung (Ligamente: Karpaltunnelsyndrom, Spinalkanalstenose)
Transthyretin	ATTRv	Mutiertes Transthyretin	Leber > 90%	Hereditär > 100 Mutationen bekannt	Häufigster hereditärer Typ, häufig peripheres Nervensystem und Herz betroffen
Fibrinogen	AFib	Mutierte Fibrinogen α-Kette	Leber	Hereditär 6 Mutationen bekannt	Ausschließliche Nierenbeteiligung
ApoA-I	AApoAI	Mutiertes Apolipoprotein AI	Leber, Darm	Hereditär > 50 Varianten bekannt, > 13 mit Amyloidose assoziiert	Meist Nieren-, Leber- und Herzbeteiligung

Standard zur Differenzierung der verschiedenen Amyloidtypen ist in Deutschland die Immunhistologie, die von spezialisierten Pathologinnen und Pathologen oder Instituten durchgeführt werden sollte. Eine erneute Biopsie ist meist nicht erforderlich.

Humangenetische Diagnostik

Wichtigste Differenzialdiagnose der kardialen Amyloidose ist die ATTR-Amyloidose. Durch eine Mutationstestung des Transthyretin-Gens kann die hereditäre Form sicher ausgeschlossen werden. Bei Fehlen einer Mutation und Nachweis von Transthyretin im Amyloid ist von einer alterungs-assoziierten (Wildtyp) ATTR-Amyloidose auszugehen. Da Pat., die älter als 70 Jahre sind, relativ häufig auch eine monoklonale Gammopathie aufweisen, ist die Differenzialdiagnose der AL- zur ATTR-Amyloidose unabdingbar, um nicht Pat. mit Wildtyp-ATTR-Amyloidose durch eine unnötige Therapie zu belasten und gleichzeitig eine wirksame Behandlung zu versäumen.
Bei Pat. mit isolierter Nierenamyloidose und ggf. Fehlen einer monoklonalen Gammopathie ist der Ausschluss familiärer Amyloidoseformen notwendig (z. B. AA Amyloidose bei chron. entzündlichen/autoimmunologischen Erkrankungen, ApoA1- oder Fibrinogen-alpha-Amyloidose).
Die Zustimmung zur Keimbahnmutationsuntersuchung unterliegt den Regelungen des Gendiagnostikgesetzes.
Bei Nachweis einer Mutation dürfen Angehörige nicht sofort getestet werden, sondern müssen zuvor zu einer humangenetischen Beratung überwiesen werden.

Falls die Amyloidose mit diesen Methoden nicht sicher zugeordnet werden kann, ist eine weitere Amyloid-Diagnostik anzustreben (z.B. Massenspektrometrie) [13].

6Therapie

6.1Therapiestruktur

Eine Therapie ist bei jeder AL-Amyloidose mit signifikantem Organbefall indiziert. Die Kriterien für die Organbefälle wurden in Konsensuskriterien definiert [11]. Durch die Evaluation der kardialen Biomarker TNT und NT-ProBNP sind bessere Aussagen zu Ansprechen und Prognose möglich [12]. Ziel der Therapie ist es, weitere Amyloidablagerungen zu verhindern. Konsekutiv kommt es dadurch zu einer Stabilisierung der Organfunktionen, in einigen Fällen sogar zu einer klinisch bedeutsamen Verbesserung, z.B. Rückgang der Albuminurie. Viele der verwendeten Therapieschemata werden von den Therapien des multiplen Myeloms abgeleitet (siehe Onkopedia Leitlinie Multiples Myelom), jedoch sollten bei Pat. mit AL-Amyloidose reduzierte Dosierungen verwendet werden.

Für die Auswahl der Therapie und der Dosierung sollten folgende Faktoren, welche das Risiko für therapieassoziierte Komplikationen beeinflussen können, herangezogen werden:

Grad der Herzinsuffizienz (NYHA Stadium, TNT, NT-proBNP → bei Erstdiagnose kardiale Stadieneinteilung, siehe Kapitel 5.3)
Grad der Niereninsuffizienz (eGFR, Proteinurie → bei Erstdiagnose renale Stadieneinteilung, siehe Kapitel 5.3)
Alter
Karnofsky-Index/ECOG
Anzahl der betroffenen Organe
Vorliegen einer Amyloidose-bedingten Polyneuropathie
Vorliegen einer GI-Trakt-Beteiligung mit Resorptionsstörung

6.1.1Erstlinientherapie

Die Auswahl der Erstlinientherapie der AL-Amyloidose richtet sich nach Risikokategorien. Ein entsprechender Therapiealgorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt. Im Jahre 2022 wurde von der internationalen Amyloidosegesellschaft (ISA) und der EHA eine Leitlinie zur Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation [16] und eine Leitlinie zur Behandlung von Pat., die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind [17], veröffentlicht. Wenn möglich, sollten Pat. in Studien eingebracht werden. Zurzeit sind Studien offen, bei denen zur Standard-Chemotherapie randomisiert ein Anti-Amyloid-Antikörper addiert wird (siehe Kapitel 10).

Abbildung 1: Erstlinientherapie bei Leichtketten (AL)-Amyloidose

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Zusammensetzung und Dosierungen der Therapieschemata siehe Anhang Therapieprotokolle. PNP: Polyneuropathie; Dara: Daratumumab; Cy: Cyclophosphamid; D: Dexamethason; Bor oder V: Bortezomib; M oder MEL: Melphalan.
Die Risikoeinteilung wird ab Kapitel 6.1.1.1 dargestellt

6.1.1.1Niedrigrisiko

Nur ca. 20% der Fälle sind bei gutem Performance-Status und nur milder Beeinträchtigung der Organfunktionen primär für eine Hochdosistherapie geeignet.

6.1.1.1.1Induktionstherapie vor Hochdosistherapie

Aufgrund des meist kleineren B-Zell-Klons ist der Einsatz einer Induktionstherapie nicht so fest etabliert wie beim multiplen Myelom. In mehreren retrospektiven und prospektiven Studien konnten aber hohe Ansprechraten und in einer randomisierten Studie ein positiver Einfluss auf das Gesamtüberleben durch eine Bortezomib-basierte Induktionstherapie gezeigt werden [18, 22]. Gemäß Expertenkonsensus werden daher 2 bis 4 Zyklen einer Bortezomib-basierten Therapie +/- Daratumumab (Dara-CyBorD) bei einer KM-Infiltration von > 10% als Standardtherapie empfohlen. Bei Erreichen einer kompletten Remission durch die Induktionstherapie kann erwogen werden, auf die Hochdosistherapie zu verzichten bzw. sie auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben. Die Gammopathie- und Organparameter sollen in diesem Falle alle drei Monate kontrolliert werden. Nach Dara-CyBorD ist die Erhaltungstherapie mit monatlichem Daratumumab s.c. bis zum Rezidiv/Progress zugelassen. Falls eine Verbesserung von Risikogruppe mittleres oder Hochrisiko- in die Niedrigrisikogruppe stattfindet, kann die Option der Hochdosistherapie erneut geprüft werden.

6.1.1.1.2Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation

Die Hochdosis-Melphalantherapie (200 mg/m²) mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation ist bei Pat. ist über Jahre hinweg wichtigstes Therapieelement für junge Pat. gewesen. Maßgeblich ist die Anwendung von Auswahlkriterien, um die Eignung des Pat. zu prüfen. Bei Nicht-Einhaltung dieser Kriterien steigt die Transplantations-assoziierte Mortalität (TRM) deutlich an. Für die Tandem-Transplantation als Erstlinientherapie existieren keine überzeugenden Daten in der publizierten Literatur [23].

International akzeptierte Auswahlkriterien sind:

Niedrigrisikogruppe
Alter < 65-70 Jahre
Karnofsky-Index > 70%, ECOG < 2
Mod. Mayo-Stadium < 3 bzw. Herzinsuffizienz < Stadium NYHA III
Systolischer Blutdruck (ohne Medikamente > 90 mmHg)
Keine kardial bedingten Ergussbildungen
Kreatinin-Clearance >-50 ml/min

Nach Publikation einer randomisierten Studie [24], in der die Hochdosistherapie gegenüber einer konventionellen Therapie geprüft wurde und keinen Vorteil zeigte, ist eine Diskussion über den Stellenwert der Hochdosistherapie entstanden. Die Studie wurde allerdings stark kritisiert, da dort auch Pat. mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA IV) eingeschlossen wurden und im Transplantationsarm eine Mortalität von 26% zu verzeichnen war. Andere Langzeit-Beobachtungsstudien [25] zeigen ein exzellentes Langzeitüberleben, insbesondere nach Erreichen einer kompletten Remission (aCR, Definition siehe Kapitel 5.4.1.1). Die TRM ist durch verbesserte Patientenauswahl in Amyloidose-spezialisierten Transplantationszentren auf unter 5% zurückgegangen. Allerdings besteht besonders bei Pat. mit Nierenschädigung ein stark erhöhtes Risiko für ein akutes Nierenversagen mit passagerer oder permanenter Dialysepflichtigkeit. Daher sollte eine Hochdosistherapie nur in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

6.1.1.1.3Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie

Für eine Konsolidierungs- und Erhaltungstherapie nach Hochdosistherapie liegen bisher nur wenige Daten vor, daher sind diese zum jetzigen Zeitpunkt nicht zu empfehlen.

6.1.1.2Mittleres Risiko

Pat. im modifiziertem Mayo Stadium I-IIIa, die in diesem Stadium in der Regel primär nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind (ca. 60% der Fälle), werden auf der Basis von Ergebnissen zweier Phase-III-Studien mit einem Bortezomib-basiertem Triplet +/- Daratumumab (Dara-CyBorD, VMDex) behandelt, sofern keine signifikante Polyneuropathie besteht. Aufgrund der exzellenten Ergebnisse der ANDROMEDA-Studie [26] mit hohen Raten in Bezug auf Gesamtansprechen, Erreichen einer aCR und Organansprechen wurde die Kombination Daratumumab-Cyclophosphamid/Bortezomib/Dexamethason (Dara-CyBorD) als erste Therapie zur Behandlung der AL-Amyloidose zugelassen (in der Zulassungsstudie Verabreichung von 6 Zyklen). Sie ist der neue Standard für neu diagnostizierte Pat. mit mittlerem Risikoprofil. Hervorzuheben ist, dass im CyBorD-Schema andere Dosierungen als im Myelom-typischen VCD-Schema (Bortezomib zweimal/Woche, Cyclophosphamid intravenös, Dexamethason in hoher Dosis) verwendet werden. Zu beachten ist, dass die in der Zulassungsstudie gewählte hohe Dexamethasondosis von 40 mg dem individuellen Patientenstatus anzupassen ist, da niedrigere Dosen mit einem geringeren Risiko einer kardialen Dekompensation verbunden sind.

In der zweiten Phase-III-Studie wurde Bortezomib/Melphalan/Dexamethason (VMDex) mit Melphalan/Dexamethason (MDex) verglichen; die Dreierkombination zeigte deutlich verbesserte Ergebnisse in Bezug auf Gesamtansprechen, Remissionstiefe, progressionsfreies und Gesamtüberleben im Vergleich zur Zweierkombination [27]. VMDex ist daher eine gute Alternative für Patienten, die nicht mit Dara-CyBorD behandelt werden (können). Für Pat. mit signifikanter Polyneuropathie bestehen die Optionen, das Bortezomib in den Kombinationen Dara-CyBorD oder VMDex wegzulassen oder mit Daratumumab als Monotherapie zu behandeln, was allerdings nicht prospektiv geprüft wurde (siehe Anlage Therapieschemata).

6.1.1.3Hochrisiko

Bei ca. 20% der Pat. besteht aufgrund einer fortgeschrittener Herzinsuffizienz mit hohen kardialen Biomarkern (modifiziertes Mayo Stadium IIIb) ein hohes Risiko für therapieassoziierte Komplikationen, so dass sich eine Transplantation per se verbietet und die medikamentöse Therapie nur mit deutlicher Dosisreduktion und engmaschigem Monitoring erfolgen kann. Geeignet erscheinen Monotherapien oder Zweierkombinationen wie Bortezomib, Bortezomib/Dexamethason oder Daratumumab, was auch bei Pat. mit PNP zu bevorzugen wäre. Zulassungen dafür bestehen formal nicht, aber der Einsatz von Daratumumab wird derzeit in einer Phase-II-Studie prospektiv geprüft (NCT04131309).

6.1.2Progress/Refraktärität/Rezidiv

Eine besondere Herausforderung stellt die Wahl des optimalen Zeitpunkts für die Initiierung einer Zweitlinientherapie oder der Therapieumstellung bei VGPR ohne Organansprechen dar. Hierbei können vor allem drei Szenarien auftreten:

Refraktärität: Nach 2 bis 3 Zyklen einer neu begonnenen Therapie sollte das Ansprechen überprüft und die Therapie bei fehlendem hämatologischem Ansprechen umgestellt werden, da ansonsten das Risiko weiterer Amyloidablagerungen mit konsekutiver Verschlechterung der Organfunktionen besteht.
Hämatologisches Ansprechen, aber persistierende oder progrediente Organfunktionsstörung: Kommt es trotz optimalem Therapieansprechen (aCR) zu keiner Verbesserung oder sogar zu einer Verschlechterung von Organfunktionen, sollte die Suche nach Residuen des amyloidogenen B-Zell-Klons durch MRD-Diagnostik im Knochenmark (z.B. mittels Next-Generation flow cytometry) erwogen und im Falle einer MRD-Positivität eine Therapieumstellung diskutiert werden [28].
Hämatologischer Progress nach initialem Therapieansprechen mit Organfunktionsverbesserung: Wird die Zweitlinientherapie erst bei Eintreten einer erneuten Organfunktionsverschlechterung initiiert, kann dies einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose haben [29, 30] Das dFLC-Level, ab dem es erneut zur Ablagerung von organschädigendem AL-Amyloid kommt, ist allerdings individuell sehr unterschiedlich. Gemäß einer italienischen Studie kommt es im Falle einer sog. Hochrisiko-dFLC-Progression in 85% der Fälle innerhalb von im Median 6 Monaten zu einer kardialen Funktionsverschlechterung, weshalb die Autoren diese Parameter als Trigger zur Wiederaufnahme (oder Umstellung) der hämatologischen Therapie vorschlagen [30, 31]. Er ist wie folgt definiert und schließt die Präsenz aller drei folgenden Parameter ein: Anstieg der dFLC um > 20 mg/l, > 20%iger Anstieg des Basislevels bei Diagnose und > 50%iger Anstieg im Vergleich zum niedrigsten Level, der durch die Erstlinientherapie erreicht wurde.

6.1.2.1Therapieschemata

In Abbildung 2 ist anhand eines Algorithmus gezeigt, welche Optionen abhängig von der Vortherapie für die weiteren Therapielinien zur Verfügung stehen. Die 2022 von der ISA und der EHA veröffentlichte Leitlinie zur Behandlung von Pat., die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, enthält ebenfalls Empfehlungen zur Therapie im Rezidiv [17]. Eine explizite Medikamentenzulassung für die Rezidivtherapie gibt es nicht, da die Studiendaten hauptsächlich aus retrospektiven Analysen und kleineren Phase-II-Studien resultieren. Bis dato wurde nur eine Phase-III-Studie zur Therapie der rezidivierten oder refraktären AL-Amyloidose veröffentlich, in der Ixazomib/Dexamethason gegenüber einer vom behandelnden Arzt/Ärztin gewählten Therapie („physician’s choice“) geprüft wurden [32]. Da der primäre Endpunkt (Verbesserung der CR-Rate) nicht erreicht wurde, erfolgte aus der Studie keine Zulassung dieser Kombination. Nachfolgend sind die wichtigsten Kombinationen aufgelistet:

Triplettherapien:

Daratumumab/Bortezomib/Dexamethason [33, 34]
Daratumumab/Lenalidomid/Dexamethason [33]
Elotuzumab/Pomalidomid/Dexamethason [35]
Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason [36]

Doublettherapien:

Bortezomib/Dexamethason [37, 38]
Ixazomib/Dexamethason (Off-label!) [32]
Lenalidomid/Dexamethason [39]
Pomalidomid/Dexamethason [40]
Bendamustin/Dexamethason [41]
Daratumumab/Dexamethason [42, 43, 34]

Monotherapien:

Venetoclax (Off-label!) [44]

Abbildung 2: Therapieoptionen bei rezidivierter/refraktärer Leichtketten (AL)-Amyloidose

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Zusammensetzung und Dosierungen der Therapieschemata siehe Anhang Therapieprotokolle. Dara: Daratumumab; Cy: Cyclophosphamid; Dex: Dexamethason; V: Bortezomib; Beda: Bendamustin; Mel: Melphalan; Len: Lenalidomid; Pom: Pomalidomid.

6.3Besondere Situationen

6.3.1IgM-assoziierte Amyloidose

In seltenen Fällen liegt einer AL-Amyloidose ein niedrig-malignes B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (B-NHL) mit IgM-Paraprotein zugrunde, darunter am häufigsten ein lymphplasmozytisches Lymphom (M. Waldenström). Da die Behandlung sich nach dem B-Zell-Klon richtet, kommen hier gegen das lymphoplasmozytische Lymphom gerichtete Substanzen zum Einsatz. Die meisten Erfahrungen bestehen mit Rituximab und Bendamustin (siehe auch Onkopedia Leitlinie Morbus Waldenström) [45, 46]. Alternativ können Bortezomib-haltige Kombinationen wie Bortezomib/Dexamethason/Rituximab (BDR) [47, 49] oder BDR + Cyclophosphamid [50] verwendet werden. Die bis dato überschaubaren Erfahrungen mit Ibrutinib zeigten ein schlechtes Therapieansprechen sowie eine schlechte Verträglichkeit der potenziell kardiotoxischen Substanz bei Patienten mit AL-Amyloidose [51]. Ein deutlich besseres hämatologisches und Organansprechen konnte in einer retrospektiven Analyse durch eine Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei entsprechend selektionierten Pat. gezeigt werden, so dass die IgM-assoziierte Amyloidose nach Experten-Meinungen als eine der Indikationen für eine Hochdosistherapie diskutiert wird [52].

6.3.2Herzamyloidose

Eine enge Zusammenarbeit mit einem Kardiologen oder einer Kardiologin ist erforderlich. Grundpfeiler ist die Gabe von Diuretika. Die klassische Herzinsuffizienztherapie ist aufgrund der diastolischen Relaxationsstörung (Hypotonie/Orthostase) meist kontraindiziert [53].

Bei jungen Pat. (< 60 Jahre) mit isoliertem und sehr fortgeschrittenem Herzbefall (NYHA III-IV) kann in Absprache mit einem erfahrenen Zentrum eine hochdringliche Herz-Transplantation erwogen werden, da auch konventionell dosierte Chemotherapien meist nicht durchführbar sind und die Pat. nur eine kurze Lebenserwartung haben. Nach einer Erholungsphase nach der Herz-Transplantation kann bei den meisten dieser Patienten eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erwogen werden [54]. Alternativ hierzu kommt auch eine Immunchemotherapie infrage, um eine Remission der zugrundeliegenden Erkrankung zu erzielen und hierdurch das transplantierte Organ vor erneuten Amyloidablagerungen zu schützen.

6.3.3Nierenamyloidose

Bei Vorliegen eines nephrotischen Syndroms und / oder einer Niereninsuffizienz sollte ein Nephrologe oder eine Nephrologin von Anfang an zur Mitbetreuung eingebunden werden [54]. Nicht selten kommt es unter der Chemotherapie oder im Verlauf zur irreversiblen Dialysepflichtigkeit.

Bei Dialyse-Pat., die sich nach Abschluss der Chemotherapie mindestens ein Jahr in kompletter Remission der Gammopathie befinden, kann eine Nierentransplantation erwogen werden [55].

6.3.4 Medikamente zum Abbau von Amyloidablagerungen

6.3.4.1Monoklonale Antikörper

Zwei Studien mit dem Anti-LK-Amyloid-Antikörper Birtamimab (NEOD001), Phase 2b und Phase III, konnten in der Gesamtpopulation keine Verbesserung der kardialen Funktion gegenüber Placebo zeigen. Aufgrund des Trends zu einem verbesserten Gesamtüberleben bei Pat. mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz wurde aber eine Folgestudie für diese Subgruppe geplant (siehe Kapitel 10.). In zwei weiteren laufenden randomisierten Placebo-kontrollierten Phase-III-Studien wird die Behandlung mit dem Anti-LK-Amyloid-Antikörper CAEL101, zusätzlich zur Bortezomib-basierten hämatologischen Therapie verabreicht, bei Patienten mit modifiziertem Mayo Stadium IIIa und IIIb geprüft (siehe Kapitel 10.).

7 [Kapitel nicht relevant]

8Verlaufskontrolle und Nachsorge

Tabelle 5: Empfohlene Verlaufskontrollen
Organ	Kontrollmaßnahme
Herz	Echokardiografie / EKG, 24h-EKG jährlich, NT-ProBNP
Niere	24h-Sammelurin auf Protein und Albumin (oder Protein/Kreatinin und Albumin/Kreatinin Ratio aus Spontanurin), Serum-Kreatinin, eGFR
Lunge	CT der Lunge / Lungenfunktion
Leber	Sonografie (Größe), Alk. Phosphatase und γGT
Magen-Darm	Gewichtserfassung
Nerven (bzgl. Polyneuropathie)	Nervenleitgeschwindigkeit
Autonomes Nervensystem (Neuropathie)	Schellong-Test, Ruhepuls
Blut/ Urin bzgl. Gammopathie	Immunfixation in Serum und Urin, freie Leichtketten im Serum (immer mit gleichem Test messen), Serum-Eiweißelektrophorese

9Literatur

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10Aktive Studien

11Therapie – Protokolle

12[Kapitel nicht relevant]

13Zulassungsstatus

14Links

15Anschriften der Experten

PD Dr. Hermine Agis

Medizinische Universität Wien
Klinik f. Innere Medizin I
Abteilung Onkologie

Währinger Gürtel 18-20

A-1090 Wien

hermine.agis@meduniwien.ac.at

Dr. med. Timon Hansen

Onkologicum Hämatologisch-Onkologische Praxis
Altona (HOPA) MVZ GmbH

Mörkenstr. 47

22767 Hamburg

timon.hansen@hopa.de

Prof. Dr. med. Ute Hegenbart

Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Abt. Hämatologie/Onkologie

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

ute.hegenbart@med.uni-heidelberg.de

Dr. Axel Nogai

Onkologische Schwerpunktpraxis Tiergarten

Rathenower Str. 5

10559 Berlin

Nogai@onkologie-tiergarten.de

Prof. Dr. med. Stefan Schönland

Universitätsklinikum Heidelberg
Medizinische Klinik V
Abt. Hämatologie/Onkologie

Im Neuenheimer Feld 410

69120 Heidelberg

stefan.schoenland@med.uni-heidelberg.de

Dr. med. Rahel Schwotzer

Universitätsspital Zürich
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie

Rämistr. 100

CH-8091 Zürich

rahel.schwotzer@usz.ch

16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften

Autor*in	Anstellung¹	Beratung / Gutachten²	Aktien / Fonds³	Patent / Urheberrecht / Lizenz⁴	Honorare⁵	Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen⁶	Andere finanzielle Beziehungen⁷	Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten⁸
Agis, Hermine	Medizinische Universität Wien	Nein	Nein	Nein	Ja Amgen, BMS/Celgene, GSK, Janssen, Sanofi, Takeda	Ja Janssen	Nein	Nein
Hansen, Timon	Hämatologisch-Onkologische Praxis Altona (HOPA) MVZ GmbH	Ja Advisory Boards: Amgen, BMS/Celgene, GSK, Janssen, Karyopharm, Oncopeptides, Sanofi, Sobi, Takeda	Nein	Nein	Ja Honorare für Vortragstätigkeiten: Alnylam, Amgen, BMS/Celgene, GSK, Janssen, Karyopharm, Oncopeptides, Pfizer, Sanofi, Takeda	Nein	Nein	Nein
Hegenbart, Ute	Universitätsklinikum Heidelberg	Ja Pfizer Prothena Janssen	Nein	Nein	Ja Janssen Pfizer Akcea Alnylam	Ja Janssen (Amyloidose-Register)	Nein	Nein
Nogai, Axel	Charité Berlin	Ja BMS / Celgene, Roche, Takeda, Alexion, Janssen, Sanofi, Amgen	Nein	Nein	Ja BMS / Celgene, Roche, Takeda, Alexion, Janssen, Sanofi, Amgen	Nein	Ja Takeda, Janssen, Amgen	Nein
Schwotzer, Rahel	Universitätsspital Zürich	Ja Pharmaindustrie: Alnylam, SOBI, Pfizer, Janssen	Nein	Nein	Ja Pharmaindustrie: Alnylam, Pfizer, Janssen, Takeda, Amgen, SOBI, BMS	Ja Pharmaindustrie: Alnylam, SOBI, Pfizer	Nein	Nein
Schönland, Stefan	Universitätsklinikum Heidelberg	Ja Janssen, Telix, Sobi, Prothena	Nein	Nein	Ja Janssen, Takeda, Pfizer, Prothena	Ja Janssen, Prothena	Ja Janssen	Nein

¹ - Gegenwärtiger Arbeitgeber, relevante frühere Arbeitgeber der letzten 3 Jahre (Institution/Ort)
² - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
³ - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
⁴ - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
⁵ - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
⁶ - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
⁷ - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
⁸ - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft

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