Akute Promyelozyten Leukämie (APL)

Die charakteristische Morphologie der APL-Blasten ist diagnostisch wegweisend und erlaubt in der Regel die umgehende Diagnosestellung einer APL (Beispiele in eLCH - eLearning Curriculum Hämatologie für die Knochenmarkzytologie mittels virtueller Mikroskopie; https://ehaematology.com/). Auf der Basis des mikroskopischen Bildes werden zwei Subtypen unterschieden, die wesentlich häufigere hypergranuläre Form (AML M3) und die seltene hypo- (mikro-) granuläre Variante (M3v). Die wichtigsten Merkmale sind in Tabelle 3 dargestellt.

Sind die typischen morphologischen Merkmale der APL vorhanden, so entspricht der zugrunde liegende genetische Defekt in etwa 98% der Translokation t(15;17)(q22;q12), mit dem daraus resultierenden Fusionsgen PML::RARA. Selten, aber möglich sind auch kryptische genetische Veränderungen, die in der konventionellen Zytogenetik unsichtbar sind, aber durch FISH und PCR detektiert werden können (normales Karyogramm, aber PML::RARA-positiv). Das reziproke Fusionsgen RARA::PML ist nur bei einem Teil der Fälle detektierbar. Es wird deshalb zur Routinediagnostik nicht eingesetzt. Neben PML::RARA wurden weitere begleitende Mutationen mit bisher nichtgesichertem Einfluss auf den Krankheitsverlauf beschrieben, unter anderem in den Genen FLT3, WT1, NRAS, ARID1A, und KRAS [17]. Der prognostische Einfluss von zytogenetischen Zusatzaberrationen wird kontrovers diskutiert.

Nur sehr wenige Patienten haben andere Fusionsvarianten, wobei statt des PML-Gens ein anderes Partnergen mit dem Retinsäurerezeptor alpha-Gen (RARA) fusioniert (siehe Kapitel 6.3.1., Tabelle 6). Die häufigste Variante ist die Translokation t(11;17)(q23;q21), die auf molekularer Ebene einer Fusion des ZBTB16 (frühere Bezeichnung PLZF) Gens und des RARA Gens entspricht. In jüngerer Vergangenheit wurden auch einzelne APL-Formen unter Einbeziehung anderer Retinsäurerezeptoren (RARB oder RARG) beschrieben [12].

Die hohe Rate an Frühmortalität insbesondere vor Therapiebeginn oder kurz nach Therapieeinleitung stellt unverändert eine große Herausforderung in der Behandlung der APL dar. So ereigneten sich nach den Daten einer schwedischen Registerstudie 63% der Frühtodesfälle innerhalb der ersten Woche nach Diagnosestellung [10].
Prominente Risikofaktoren für einen frühen Tod sind höheres Alter (etwa 60 Jahre oder älter) und hohe Leukozyten-/Blastenzahl vor Therapiebeginn und ein schlechter Allgemeinzustand. Auch ein erhöhter Kreatininwert und männliches Geschlecht wurden als Risikofaktoren beschrieben [10, 18]. Die Datenlage zeigt, dass diese ursprünglich unter ATRA und Chemotherapie erhobenen Risikofaktoren auch für Behandlung mit ATO Gültigkeit haben [19]. Einflussfaktoren auf tödliche Blutungskomplikationen werden im Abschnitt 6.2.5.1. beschrieben.

Bei Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen (AIDA-Protokoll der ital. GIMEMA und span. PETHEMA) erwies sich die Kombination aus prätherapeutischer Leuko- und Thrombozytenzahl (Sanz-Score) als signifikanter Risikofaktor für das Auftreten eines Rezidivs [20]. Dieser international eingesetzte Score unterscheidet drei Risikogruppen (Tabelle 5). Niedriges und intermediäres Risiko (jeweils mit initialer Leukozytenzahl ≤10 000/µl ohne Berücksichtigung der Thrombozytenzahl) werden inzwischen unter dem Begriff Standardrisiko oder ‚non-high-risk‘ zusammengefasst, da sich die Unterteilung in niedrig- und intermediär-Risiko bei ATO-basierter Therapie nicht als bedeutsam erwiesen hatte. Bezogen auf die Protokolle mit ATRA und alleiniger Anthrazyklintherapie erlaubt der Score eine signifikante Abschätzung des Rezidivrisikos und eine Stratifizierung der Therapieintensität [20]. Andere unter Therapie mit ATRA und Anthrazyklinen nachgewiesene ungünstige Prognosefaktoren (z.B. FLT3-Längenmutationen, bcr3-Isoform, CD56 Expression und zytogenetische Zusatzaberrationen) haben hinsichtlich der Therapiestratifizierung keine Bedeutung erlangt.

Literaturergebnisse machen deutlich, dass der Sanz-Score nicht auf Protokolle übertragbar ist, welche hohe Dosen von Cytosin-Arabinosid (Ara-C) oder ATO einschließen [21- 24]. Auch hatten die FLT3-Längenmutation oder zytogenetische Zusatzaberrationen in den Therapiestudien mit ATO und ATRA keine prognostische Bedeutung [23- 26].

Die Erstlinientherapie der APL wird nach der prätherapeutischen Leukozytenzahl stratifiziert (Sanz Score, Abbildung 1). Wenn kein hohes Risiko vorliegt, besteht die aktuelle (Chemotherapie-freie) Standardtherapie aus ATRA und ATO. Bei Hochrisiko APL ist die herkömmliche Behandlung mit ATRA plus Anthrazyklin-haltiger Chemotherapie weiterhin der Therapiestandard (Abbildung 1). Ein Einsatz von ATO ist hier nur Off-Label möglich.

Bei medullärem oder extramedullärem Rezidiv der PML::RARA-positiven APL sowie im seltenen Falle einer primären Resistenz (Persistenz einer positiven PCR nach der Konsolidierung) können durch eine Salvage-Therapie lange anhaltende Remissionen und Heilungen erreicht werden. Auch im APL-Rezidiv ist das Erreichen einer molekularen Remission das entscheidende Therapieziel. Die Datenlage weist darauf hin, dass bei Einleitung der Salvage-Therapie bereits im molekularen Rezidiv von einer Reduktion der Früh- und Gesamtmortalität im Vergleich zur Therapie im vollen hämatologischen Rezidiv ausgegangen werden kann [33, 34]. Beim zytologischen Hinweis auf ein mögliches Rezidiv (Blastennachweis) sollte die molekulare APL-Diagnostik immer wiederholt werden, um die Entwicklung einer PML-RARA negativen sekundären AML oder eines MDS auszuschließen.

Ein Algorithmus für die Zweitlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.

Die Wahl der Therapie im ersten hämatologischen oder molekularen Rezidiv einer APL ist in erster Linie von der Zusammensetzung der Primärtherapie und der Dauer der Erstremission abhängig (siehe Abbildung 2). So wird nach Primärbehandlung mit ATRA und Chemotherapie eine ATO-basierte Rezidivtherapie empfohlen und umgekehrt. Bei länger anhaltender Remission (über etwa 2 Jahre) kann auch die Primärtherapie wiederholt werden (nicht evidenzbasiert) [32].

Bei Rezidiv nach als Primärtherapie mit ATRA und Chemotherapie stellt ATO in Kombination mit ATRA aufgrund seiner hohen antileukämischen Effizienz die Therapie der Wahl im Rezidiv dar [35]. Üblicherweise besteht die Remissionsinduktion aus einem Kurs ATO und ATRA. Analog der Primärtherapie mit ATO hat sich eine Konsolidierungstherapie analog der Primärtherapie mit vier Konsolidierungszyklen ATO/ATRA etabliert (siehe Abschnitt 6. 1. 1. 1. 2.).

Bei ATO-basierter Primärtherapie gibt es für die Behandlung von Rezidiven keine Evidenz-basierten Empfehlungen. Im Vordergrund stehen herkömmliche ATRA-plus-Chemotherapie-Schemata, in der Regel unter Einschluss von höher dosiertem Ara-C. Als eventuelle Ausnahmen, bei welchen erneut ATO eingesetzt werden kann, werden länger anhaltende Remissionsdauern (mindestens 2 Jahre) nach ATO-Therapie angesehen [32]. Auch bei individuellen Fällen mit kürzerer Remissionsdauer, die der Toxizität einer intensiven Chemotherapie nicht ausgesetzt werden können oder, wenn die Zeit bis zu einer allogenen Stammzelltransplantation (SZT) überbrückt werden muss, kann eine erneute Therapie mit ATO erwogen werden. Im Einzelfall mag die Untersuchung auf PML-Mutationen mit Arsenresistenz bei Entscheidungen, erneut ATO einzusetzen, hilfreich sein [36].

Die weiteren Therapieschritte (Postkonsoliderungstherapie) sind dem individuellen Fall anzupassen. Für geeignete Patienten in zweiter molekularer Remission gilt die autologe SZT als Therapie der Wahl [37- 39]. Obwohl eine molekulare Remission nach allgemeinem Konsens die Voraussetzung für eine autologe SZT darstellt, wurden auch Langzeitremissionen MRD-positiver Fälle beobachtet [40]. Beachtenswert sind auch Berichte über Fälle, die nach Primärtherapie mit ATRA und Chemotherapie eine Zweitlinientherapie mit ATO und ATRA erhielten und ohne autologe SZT in stabiler Remission blieben [7, 41]. Hier handelte es sich (soweit Informationen verfügbar sind) überwiegend um Patienten mit längerer Erstremissionsdauer [41]. Diese Beobachtungen können bei schwierigen Einzelfallentscheidungen hilfreich sein.

Ausgesprochene Risikokonstellationen, wie das seltene Nichterreichen einer molekularen Remission nach der Primärtherapie oder Zweit- und spätere Rezidive stellen in der Regel eine Indikation für den Einsatz einer allogenen SZT dar [39]. Bei nicht durchführbarer allogener SZT ist die Entscheidung individuell zu treffen. Hier kann eine weitere Behandlung mit ATO oder Chemotherapie oder mit der Kombination von beidem, ggf. als ‘low dose‘ Dauertherapie bzw. eine experimentelle Therapie erfolgen (Abbildung 2). In diesem Zusammenhang ist besonders auf die hohe Wirksamkeit des Toxin-gekoppelten Anti-CD33-Antikörpers Gemtuzumab Ozogamicin (GO) bei multipel vorbehandelter APL hinzuweisen [42]. GO ist von der amerikamischen Zulassungsbehörde (FDA) und nachfolgend von der EMA für selektionierte AML-Pat. zugelassen, nicht jedoch für APL. Ausgehend von Japan kamen synthetische Retinoide (Tamibarotene, in Deutschland nicht verfügbar) mit gegenüber ATRA verbesserter Wirksamkeit zum Einsatz [43].

Das ZNS stellt die weitaus häufigste Lokalisation des extramedullären Rezidivs dar. Hierbei handelt es sich um isolierte ZNS-Rezidive oder um hämatologische oder molekulare Knochenmarkrezidive unter Beteiligung des ZNS. Obwohl keine verbindlichen Empfehlungen zur Durchführung einer intrathekalen (i.th.) ZNS-Prophylaxe vorliegen (weder bei Chemotherapie noch bei ATO-basierter Therapie) sollte diese, sofern man sich dafür entscheidet, ausschließlich bei Hochrisiko-APL eingesetzt werden. Insbesondere bei hoher Leukozytenzahl sollte die ZNS-Prophylaxe erst nach Erreichen der hämatologischen Remission durchgeführt werden, um Komplikationen, insbesondere Blutungen zu vermeiden [3].

Für die lokale Rezidivtherapie des ZNS werden bis zur Blasten-Clearance wiederholte wöchentliche i.th. Tripeltherapien mit Methotrexat, Ara-C und Hydrokortison empfohlen, danach 6 bis 10 dilatierte Applikationen zur Konsolidierung [3]. Zur Prophylaxe oder Behandlung des üblicherweise nachfolgenden oder simultanen medullären Rezidivs sollte zusätzlich eine systemische Therapie mit guter ZNS-Penetration (ATO oder hoch dosiertes ARA-C) verabreicht werden. Für die Konsolidierung mit autologer oder allogener SZT gelten die Empfehlungen des medullären Rezidivs. Zusätzlich besteht die Möglichkeit einer kraniospinalen Bestrahlung [3, 32].

Das molekulare Monitoring mittels quantitativer REAL-time-PCR (qPCR) von PML::RARA ist ein obligater Kontrollparameter zur Beurteilung des Therapieansprechens sowie zur frühen Detektion eines molekularen Rezidivs.

Primäres Ziel des Monitorings ist die Erfassung des Remissionsstatus nach Ende der Konsolidierungstherapie und im weiteren Verlauf die frühzeitige Detektion eines molekularen Rezidivs noch vor dem Übergang in ein hämatologisches Rezidiv.
Bei Standardrisiko-APL wird in Abhängigkeit von der Therapie folgendes Vorgehen empfohlen:

1. bei Therapie mit ATRA und ATO, ist nach Ende der Konsolidierungstherapie eine routinemäßige Kontrolle mittels Knochenmarkaspirat mit dem Ziel des Nachweises einer molekularen Remission obligat. (Der individuelle Verlauf der Werte der qPCR während der Induktions- und Konsolidierungsphase hat keinen Einfluss auf die Therapiesteuerung. Entscheidend ist das Ergebnis nach der Konsolidierungstherapie). Ist nach Abschluss der der Konsolidierung eine molekulare Remission erreicht, wird ein Verlaufsmonitoring aufgrund der sehr niedrigen Rezidivrate (<5%) nicht mehr routinemäßig empfohlen.

2. bei Therapie mit ATRA und Chemotherapie wird der klinische Vorteil eines molekularen Verlaufsmonitorings unterschiedlich eingeschätzt, sodass hier die Entscheidung individuell zu treffen ist [32, 44].

Bei Hochrisiko-APL sollte nach Erreichen der molekularen Remission unabhängig von der gewählten Primärtherapie immer ein molekulares Verlaufsmonitoring durchgeführt werden. Ebenso empfiehlt es sich nach stattgehabtem Rezidiv [32, 44].

Das Verlaufsmonitoring kann entweder mittels 3-monatlichen Kontrollen aus Knochenmarkaspirat oder auch mittels kürzerfristiger Kontrollen (z. B. 4- bis 6-wöchig) aus peripherem Blut erfolgen, wobei die Analyse aus dem peripheren Blut weniger sensitiv ist. Für die Dauer des Monitorings gibt es keine Evidenz. Aufgrund der relativen Seltenheit späterer Rezidive wird eine Dauer von 2 Jahren als ausreichend angesehen [32, 44].

Mit der qPCR, welche die gegenwärtige Standardmethode für das molekulare Monitoring darstellt, kann die Quantität der Transkripte und die Kinetik der MRD wesentlich genauer erfasst werden als mit der in der Vergangenheit häufig eingesetzten nested RT-PCR. (Sollte diese eingesetzt werden, ist eine Sensitivität von mindestens 10^-4 zu fordern).

Beim Wiederauftreten eines positiven Transkript-Nachweises nach ursprünglich erreichter qPCR-Negativität oder einem Anstieg über 1Log besteht der Verdacht auf ein sich entwickelndes Rezidiv. In solchen Fällen ist eine kurzfristige Befundkontrolle (nach etwa 2 bis 4 Wochen) im Rahmen einer erneuten Knochenmarkpunktion geboten. Jedoch kann die Interpretation des Ergebnisses bei der hochsensitiven qPCR manchmal schwierig sein, wenn die Anzahl der Transkripte niedrig ist. In diesem Fall ist der Anstieg der Transkripte bei weiteren Kontrollen der zuverlässigste Marker einer „wahren“ Positivität [32].

ATRA, ein Derivat der Vitamin A-Säure, bewirkt auf molekularer Ebene eine Aufhebung des Differenzierungsblocks der promyelozytären Blasten und induziert die Ausreifung in reife neutrophile Granulozyten, verbunden mit einer Rückbildung der Gerinnungsstörungen innerhalb weniger Tage. Die außerordentlich hohe Wirksamkeit von ATRA ist APL-spezifisch. ATRA ist obligater Bestandteil der Induktionstherapie bei der APL. Durch eine ATRA-Monotherapie erreichen 80 bis 90% der Patienten mit neu diagnostizierter APL eine hämatologische Remission. Da ATRA alleine keine dauerhaften Remissionen induziert, wird eine ATRA-Monotherapie in der Regel nur unter palliativer Zielsetzung durchgeführt.

Therapeutischer Interventionsbedarf unter ATRA-Monotherapie besteht in erster Linie bei Auftreten des APL-Differenzierungssyndrom (ADS, früher ATRA-Syndrom) und bei raschem Leukozytenanstieg (Kapitel 6.2.5.2. und Kapitel 6.2.5.3.). Ein Pseudotumor cerebri wird vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen beobachtet und ist eine potenziell bedrohliche Komplikation, die eine Dosisreduktion von ATRA erforderlich macht [3]. Auch bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion können Dosisanpassungen erforderlich sein.

Arsenverbindungen stellen die effektivste Monosubstanz mit kurativem Potenzial bei der APL dar. Die größten klinischen Erfahrungen liegen mit Arsentrioxid (As₂O₃; ATO) vor. ATO hat neben einer differenzierenden Wirkung überwiegend Apoptose-induzierende Eigenschaften. ATO greift am PML-Teil des PML::RARA-Proteins an, während der RARA-Teil die Zielstruktur von ATRA ist. Die Kombination der beiden synergistisch wirkenden Substanzen steigert die antileukämische Effizienz und führt zur Degradierung des PML::RARA-Fusionsproteins und als Konsequenz zur Apoptose der APL-Blasten. Die komplette Eradikation des APL-Klons (kurativer Effekt) kann nur durch ATO bewirkt werden [3, 11].

Die Wirkungsentfaltung von ATO ist in etwa 50% der Fälle von einem Anstieg der Leukozytenzahl (Hyperleukozytose, siehe Abschnitt 6.2.5.2.) und vom Ausschwemmen von Vorstufen der Granulopoese in das periphere Blut begleitet. Eine potenziell gefährliche Nebenwirkung der Therapie ist das ADS, das in bis zu 25% der Fälle beobachtet wird (siehe Abschnitt 6.2.5.3.). Der gleichzeitige Einsatz von ATRA kann das Risiko eines ADS steigern. Unter Therapie mit ATO sind EKG-Veränderungen mit Verlängerungen der QTcF-Zeit (Fridericia-Korrekturmethode, Tabelle 2) und substitutionsbedürftige Elektrolytverschiebungen vor allem von Kalium und Magnesium besonders zu beachten (siehe Abschnitt 5.1). Der Kaliumwert sollte über 4 mmol/l und der Magnesiumwert über 1,8 mg/dl liegen. Regelmäßige EKG Kontrollen sind indiziert. Bei einem QTcF-Intervall von über 500 msec wird die Therapie wegen der Gefahr von Herzrhythmusstörungen (torsade des pointes) unterbrochen [32]. Nach der Zurückbildung ist die Behandlung mit 50 % der vorher gegebenen Tagesdosis fortzusetzen (weitere Informationen zur EKG- und Elektrolytüberwachung siehe EMA-Zulassungstext von ATO: Trisenox, INN-arsenic trioxide (europa.eu)).

Eine Komedikation mit Medikamenten, welche ebenso wie ATO die QTcF-Zeit verlängern können, sollte unbedingt vermieden werden und bedarf, falls nicht zu umgehen, einer intensivierten EKG-Überwachung.

Relativ häufige, üblicherweise nicht lebensbedrohliche Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen und Anstieg der Transaminasen, Übelkeit, Erbrechen, Exanthem, Müdigkeit, Fieber, Neuropathie sowie Diarrhöe. Reaktivierungen von Herpes Zoster Infektionen werden häufiger beobachtet. Hinsichtlich einer Herpes-Prophylaxe (einschließlich Impfung) gibt es keine gesicherten Empfehlungen. Ausführliche Informationen und Handlungsanweisungen bei unerwünschten Effekten von ATO sind in der Fachinformation von Arsentrioxid (Trisenox^TM) enthalten [45].

Orale Arsenverbindungen sind ebenso wie die intravenöse Applikationsform hoch wirksam. Sie sind in der EU nicht verfügbar, werden aber in China breit eingesetzt [43].

APL-Blasten sind gegenüber Anthrazyklinen hochempfindlich. Das ursprünglich eingesetzte Daunorubicin wurde inzwischen weitgehend durch Idarubicin ersetzt, da diese Substanz in der APL-Therapie als wirksamer erachtet wurde. Die Datenlage weist darauf hin, dass der Einschluss von mittelhoch bis hoch dosiertem Ara-C bei Hochrisiko-APL die Rezidivrate senkt [21, 22][25- 28]. Das Nebenwirkungsspektrum der Chemotherapieschemata entspricht dem der AML-Therapie.

Gemtuzumab Ozogamicin (GO) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Es besteht aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper, der kovalent an den zytotoxischen Wirkstoff Calicheamicin gebunden ist. Calicheamicin führt zu Doppelstrangbrüchen in den Zielzellen, vergleichbar der Wirkung von herkömmlicher Chemotherapie. GO zeigte sich im Rezidiv und in der Primärtherapie der APL als hochwirksam [42]. Allerdings kann die Substanz bei APL nur Off-Label eingesetzt werden, da die Zulassung für die CD33-positive AML die APL nicht einschließt.

Eine Auswahl insgesamt sehr seltener molekularer Varianten der APL unter Einbeziehung des RARA ist in Tabelle 6 dargestellt. Die häufigste Variante mit der Translokation t(11;17)(q23;q21) ist in der Regel nicht sensitiv gegenüber der Therapie mit ATRA oder ATO. Andere Varianten zeigen zum Teil Empfindlichkeit gegenüber ATRA und/oder ATO. Allerdings beruhen diese Erfahrungen nur auf kleinen Fallsammlungen oder Einzelfällen, was bei Therapieentscheidungen bedacht werden sollte. Bei Resistenz wird eine Chemotherapie wie bei der AML empfohlen. Bei einigen dieser selten Varianten der APL ist das molekulare Monitoring mit der Standardmethode, der qPCR, nicht möglich. In solchen Fällen kann eine NGS-basierte MRD-Methode hilfreich sein, um trotzdem einen Aufschluss über den Stand der Resterkrankung zu erhalten.

In jüngerer Vergangenheit wurden auch APL-Formen unter Einbeziehung anderer Retinsäurerezeptoren (RARB oder RARG) beschrieben. Soweit untersucht, zeigten sie keine Empfindlichkeit gegenüber ATRA oder ATO [12]. Ein umfassendes Review genetischer Veränderungen bei atypischer APL wurde von einer italienischen Arbeitsgruppe publiziert [49].

Auch im fortgeschrittenen Alter sollte ein kurativer Therapieansatz bei Erkrankung an einer APL angestrebt werden [9, 50]. Bzgl. der Therapieempfindlichkeit der Blasten besteht kein Unterschied zu jüngeren Pat. Therapielimitierend im höheren Lebensalter erwies sich in der Regel die Komorbidität und die therapieassoziierte Toxizität, insbesondere beim Einsatz konventioneller ATRA-plus-Chemotherapie-Konzepte. Nach einer Analyse von Registerdaten profitieren ältere Pat. vom Einsatz ATO-basierter Therapiekonzepte hinsichtlich der Remissions- und Rezidivrate. Dies gilt für Fälle mit Standard- und Hochrisiko-APL (Off-Label bei Hochrisiko-APL) [9].

Eine sekundäre, therapieassoziierte APL sollte wie eine primäre APL behandelt werden. Eine vorausgehende Anthrazyklinexposition ist bei der Therapiewahl zu berücksichtigen. Der Einsatz einer ATO-basierten Primärtherapie erwies sich im retrospektiven Vergleich gegenüber ATRA-plus-Chemotherapie als vorteilhaft und erlaubt einen kurativen Ansatz ohne Verabreichung weiterer Chemotherapie [9].

Die Betreuung von schwangeren APL-Patientinnen muss interdisziplinär erfolgen. Auch bei Diagnose der APL in der Schwangerschaft bestehen Heilungschancen für die Patientin. Entscheidend für das therapeutische Procedere ist das Stadium der Schwangerschaft. Während bei Erkrankung im ersten Trimenon in der Regel kein erfolgreiches Ende der Schwangerschaft möglich ist, bestehen im zweiten und insbesondere im letzten Trimenon gute Möglichleiten, diese erfolgreich zu Ende zu führen.

ATRA und ATO haben ein hohes teratogenes Potential. Optionen im ersten Trimenon sind ein Schwangerschaftsabbruch (cave Blutungskomplikationen) oder eine Mono-Chemotherapie mit Daunorubicin. Nach einem Schwangerschaftsabbruch kann die risikoadaptierte Standardtherapie unverzüglich begonnen werden.

Im zweiten und dritten Trimenon bestehen keine Kontraindikationen gegen eine kombinierte Behandlung mit ATRA und Anthrazyklinen. Eine Zusammenfassung der publizierten Fälle bei der Gesamtheit von AML-Patientinnen zeigt kein erhöhtes mütterliches Risiko und kein erhöhtes Risiko für Missbildungen beim Kind. Allerdings ist die Rate von Aborten, von Frühgeburten und von Neugeborenen mit niedrigem Geburtsgewicht erhöht [51, 52]. Da diese Komplikationen mit der Chemotherapie assoziiert sind, kann bei Schwangeren mit APL in niedrigem oder intermediärem Risiko die Zeit bis nach der Geburt durch eine Monotherapie mit ATRA überbrückt werden. Bei Patientinnen der Hochrisiko-Gruppe ist eine Kombinationstherapie von ATRA und Anthrazyklinen (vorzugsweise Daunorubicin) trotz der damit verbundenen Risiken indiziert. In allen Fällen sind engmaschige Verlaufskontrollen und eine gynäkologische Mitbetreuung erforderlich.