Akute Myeloische Leukämie (AML)
Diese Ansicht markiert die Änderungen zur Vorversion vom
September 2022
| Zurück zur aktuellen Leitlinie
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an. Die Unterteilung der AML erfolgt nach der WHO-Klassifikationden WHO-/ICC-Klassifikationen anhand zytomorphologischer, zytogenetischer und molekulargenetischer Charakteristika. Therapieentscheidungen werden nach Krankheitsbiologie, Komorbidität und den Therapiezielen desder einzelnen Patient*innen Patientinnen und Patienten (Pat.) ausgerichtet. Der Therapieanspruch ist bei jüngeren und bei älteren fitten Patient*innenPat. kurativ.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie der Myelopoese mit variabler Beteiligung myeloischer Zelllinien.
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie der hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen mit variabler myelopoietischer Differenzierung.
Vor der Verfügbarkeit wirksamer Arzneimittel führte der natürliche Verlauf der AML 5 Monate nach den ersten Symptomen bei der Hälfte der Patient*innenPat. und innerhalb eines Jahres bei allen Patient*innenPat. zum Tode [97].
Erst nach Einführung von Daunorubicin und Cytarabin wurden komplette Remissionen und Langzeiterfolge erreicht [22]. Die Prognose der AML hat sich seit den 70er Jahren stetig verbessert. Dies wurde in zwei registerbasierten Studien aus den USA und Großbritannien nachgewiesen. Dabei haben von therapeutischen Fortschritten vor allem junge Patient*innenPat. profitiert, während die Prognose der über 70- bis 75-jährigen älteren Patient*innenPat. fast unverändert schlecht blieb [94, 102].
2.2Epidemiologie
Die Häufigkeit beträgt etwa 3,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steigt mit dem Alter an mit altersspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Patient*innenPat. im Alter über 70 Jahre. Der Altersmedian lag in einem schwedischen Register erwachsener Patient*innenPat. bei 72 Jahren [44].
2.3Pathophysiologie
Ursprung ist die pathologische Proliferation klonaler myeloischer ZellenBlutvorläuferzellen, die nicht regulär ausdifferenzieren und die immunphänotypisch meist demCharakteristika des hochproliferativen ProgenitorpoolProgenitorpools (d. h. CD34+/CD38+) oder seltener dem Stammzellpooldes Stammzellpools (d. h. CD34+/CD38-) angehörentragen. Dieser proliferierende Klon überwächst das gesunde Knochenmark und führt zur Depletion der gesunden Hämatopoese mit den daraus resultierenden klinischen Konsequenzen einer GranulozytopenieNeutropenie (Infektionen, Sepsis), Thrombozytopenie (Blutungen) und Anämie (Dyspnoe, Leistungsminderung). Mit Beginn der zytogenetischen Diagnostik in den 1980er Jahren wurde klar, dass – im Gegensatz zur CML – ganz verschiedene zytogenetische Aberrationen beobachtet werden können. Neben Gentranslokationen wie den Translokationen t(8;21), t(15;17) oder der Inversion inv(16) fanden sich auch numerische Veränderungen wie Trisomie 8, Monosomie 7 oder komplexe Veränderungen mit mehr als drei rekurrenten chromosomalen Aberrationen in einem Klon. Später konnte gezeigt werden, dass diesen Veränderungen eine sehr wichtige prognostische Rolle zukommt (siehe Kapitel 5.4). Durch die Einführung moderner molekularer Techniken, besonders des Next Generation Sequencing (NGS), wurde offenbar, dass auch innerhalb einzelner Patient*innenPat. die Erkrankung aus genetisch verschiedenen Subklonen bestehen und der Anteil der verschiedenen Klone sich über den Krankheitsverlauf ändern kann (klonale Diversifikation/Evolution). Bei der NGS-Analyse von 200 AML-Patient*innenAML-Pat. wurden pro PatientPat. im Durchschnitt 5 rekurrente Veränderungen nachgewiesen; die häufigsten Mutationen fanden sich in den bekannten Genen FLT3, NPM1, DNMT3A sowie IDH1 oder IDH2, die jeweils in mindestens 20% der Patient*innenPat. mutiert waren. Annähernd alle Patient*innenPat. wiesen mindestens eine Mutation in einer von 9 für die Transformation kritischen, funktionellen Gruppen auf. Diese Veränderungen können in neun Klassen eingeteilt werden:
aktivierende Mutationen der Signaltransduktion (FLT3, KIT, KRAS, NRAS u.a.)
Mutationen von myeloischen Transkriptionsfaktoren (RUNX1, CEBPA u.a.)
Fusionen von Transkriptionsfaktor-Genen (PML-RARA, MYH11-CBFB u.a.)
Mutationen von Chromatin-Modifikatoren (MLL-PTD, ASXL1 u.a.)
Mutationen im Kohesin-Komplex (SMC1S u.a.)
Spliceosomen-Mutationen
Mutationen in Tumorsuppressorgenen (TP53, WT1 u.a.)
NPM1-Mutationen
Mutationen in Genen der DNA-Methylierung (TET1, TET2, IDH1, IDH2, DNMT3B, DNMT1, DNMT3A)
Weitergehende Untersuchungen zeigten, dass bei etwa 50% der Patient*innenPat. neben dem dominanten Hauptklon mindestens ein weiterer Subklon nachweisbar war; bei einzelnen Patient*innenPat. waren bis zu drei zusätzliche Leukämieklone vorhanden. Diese klonale Heterogenität könnte eine wesentliche Bedeutung für das Therapieansprechen bzw. für die Entwicklung eines Rezidivs haben [75].
2.4Risikofaktoren
Ursachen sind Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung (nach japanischen Daten von Überlebenden der Atombomben auf Hiroshima und Nagasaki), Benzolen, Tabak, Mineralölprodukten, Farben, Äthylenoxyden, Herbiziden und Pestiziden. Radiotherapie und Zytostatika zählen zu den Verursachern, typischerweise Alkylanzien mit einem Auftreten der Leukämie 4-6 Jahre nach Anwendung und Aberrationen an den Chromosomen 5 und/oder 7, sowie Topoisomerase II-Hemmer (Anthrazykline, Anthrachinone, Epipodophylotoxine) mit einem Leukämie-Beginn 1-3 Jahre nach Exposition und häufig assoziierten Chromosomenaberrationen von Chromosom 11 Bande q23 aber auch der balancierten Translokation t(1,17). Jüngeres Alter zum Zeitpunkt der Diagnose des Primärtumors, Therapie mit interkalierenden Substanzen (Anthrazyline, Anthrachinone) sowie Topoisomerase-II-Inhibitoren waren in einer großen Metaanalyse mit einem kurzen Latenzzeitraum bis zum Auftreten einer sekundären AML vergesellschaftet [50]. In einer großen Metaanalyse aus 23 epidemiologischen Studien mit 7.746 AML-Fällen wurde ein klarer Zusammenhang zwischen dem Rauchen und der AML-Entstehung belegt. Das AML-Risiko ist bei aktiven Rauchern um 40% und bei ehemaligen Rauchern um 25% gegenüber Nichtrauchern erhöht (p<0,001), korreliert darüber hinaus mit der Zigarettenmenge und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen [36].
Die AML hat nicht selten einen Zusammenhang mit myelodysplastischen Syndromen (MDS), etwa durch ein MDS in der Vorgeschichte oder MDS-typische Morphologie bzw. Zytogenetik Genetik . Insbesondere Patient*innen in den genetisch definierten Subgruppen mit Chromatin-Spliceosomen-Mutationen haben häufiger ein MDS in der Vorgeschichte bzw. typische morphologische Veränderungen [108].
Vorangeschrittenes Lebensalter ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung der AML. Altersassoziierte klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (age-related clonal hematopoiesis, ARCH/clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung einer AML dar. Mutationen in den folgenden Genen wurden häufiger in CHIP Trägern gefunden, die später eine AML entwickelten als in CHIP Trägern, die keine AML entwickelten: DNMT3A, TET2, SRSF2, ASXL1, TP53, U2AF1, JAK2, RUNX1 und IDH2 [1]. Ebenso ist eine höhere variante Allelfrequenz und eine höhere Zahl von CHIP Mutationen mit einem höheren Risiko verbunden, eine AML zu entwickeln. Je nach Konstellation erhöht sich das 10-Jahres-AML-Risiko um das 2-12.,5-fache [1]. Bei familiärer Häufung myeloischer Neoplasien, suggestiven zytogenetischen Befunden oder Mutationen suggestiver Gene (z.B. CEBPA oder RUNX1) sollte eine familiäre Keimbahnmutation als Ursache der AML evaluiert werden [24].
3Vorbeugung und Früherkennung
Es gibt keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung.
Außer einer Reduktion/Vermeidung der beeinflussbaren, oben genannten Risikofaktoren gibt es keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das klinische Erscheinungsbild der AML ist bestimmt durch die zunehmende hämatopoetische Insuffizienz infolge der blastären Knochenmarkinfiltration sowie durch unspezifische Allgemeinsymptome.
Häufig sind die Symptome zuerst unspezifisch und erweisen sich im weiteren Verlauf als Ausdruck der Anämie (Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe etc.), der Neutropenie (insbesondere bakterielle Infektionen der Lunge, des Rachens und der Haut sowie systemische Mykosen) und der Thrombozytopenie (Petechien, Ekchymosen, Menorrhagien oder Epistaxis). Eine vermehrte Blutungsneigung ist aber auch durch eine disseminierte intravasale Gerinnung und Hyperfibrinolyse möglich. Im Blut finden sich bei etwa 60% der Patient*innenPat. eine Leukozytose, und unabhängig von der Leukozytenzahl leukämische Blasten. Übersteigt die Leukozytose einen Wert von ca. 100.000/µl, besteht die Gefahr der Leukostase mit Hypoxie, pulmonalen Verschattungen, retinalen Einblutungen und neurologischen Symptomen. Die Leukostase stellt einen hämatologischen Notfall dar und erfordert eine rasche Senkung der peripheren Leukozytenzahl durch Chemotherapie und in Ausnahmefällen durch die Kombination von Chemotherapie und Leukapherese. Seltener sind aleukämische Verläufe mit normaler oder sogar erniedrigter Leukozytenzahl zu beobachten. Diese finden sich gehäuft bei der sekundären oder therapieassoziiertenTherapie-assoziierten AML und bei älteren Patient*innenPat. Bei der myelomonozytär/monoblastär differenzierten AML werden überdurchschnittlich häufig extramedulläre Manifestationen wie Hautinfiltrate, Meningeosis leukaemica, Gingivahyperplasie und Infiltration von Milz und Leber beobachtet.
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Krankheitsdefinierend ist ein Blastenanteil von ≥20% im peripheren Blut oder im Knochenmark oder in anderen Geweben (Myelosarkom), bzw. der Nachweis dervon AML-definierenden rekurrenten genetischen Aberrationen t(8;21)(q22;q22Veränderungen.1) RUNX1-RUNX1T1, inv(16)/t(16;16)(p13.1;1q22) CBFB-MYH11 oder t(15;17)(q22;q12) PML-RARA, siehe WHO-Klassifikation . Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose sowie ergänzende Untersuchungen zur Erfassung des Gesundheitszustands und zur Planung der Therapie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Folgende rekurrente Mutationen und Fusionen definieren nach aktueller WHO-Klassifikation (2022) eine AML unabhängig von der Blastenzahl: PML::RARA Fusion, RUNX1::RUNX1T1 Fusion, CBFB::MYH11 Fusion, DEK::NUP214 Fusion, RBM15::MRTFA Fusion, KMT2A Umlagerung, MECOM Umlagerung, NUP98 Umlagerung, NPM1 Mutation. Die Diagnosestellung folgender genetisch definierender Subgruppen erfordert einen Blastenanteil ≥20%: CEBPA-Mutation, BCR::ABL, Myelodysplasie-assoziierte Veränderungen (MR, siehe 5.3) und „sonstige definierte genetische Veränderungen“ [52].
Die erstmals 2022 veröffentlichte Internationale Konsensus-Klassifikation (ICC) fordert einen Blastenanteil von ≥10% für o.g. Entitäten mit folgenden Ergänzungen: andere RARA Umlagerungen, andere KMT2A-Umlagerungen, „andere seltene rekurrente Translokationen“ und in-frame bZIP CEBPA Mutationen gelten ebenfalls als AML-definierend [3], wenn die ICC-typische Blastenzahl von ≥10% vorliegt siehe auch Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4.
Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose sowie ergänzende Untersuchungen zur Erfassung des Gesundheitszustands und zur Planung der Therapie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Bei Pat. mit folgenden anamnestischen Konstellationen sollte der Verdacht auf das Vorliegen einer prädisponierenden Keimbahnmutation ausgeschlossen werden, insbesondere im Hinblick auf eine potentielle Stammzelltransplantation von einem Familienmitglied [30]:
≥2 Krebserkrankungen, davon 1 hämatologische
Anamnese hämatologische Neoplasie plus
Hämatologische Neoplasie in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft (Onkel, Tanten, Neffen, Nichten, Großeltern, Enkel, Halbgeschwister)
Solider Tumor im Alter ≤50 Jahre in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft
Hämatologische Auffälligkeiten in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft oder
Hämatologische Neoplasie in ungewöhnlich jungem Alter
5.2.2Krankheitsverlauf
Folgende Remissionskriterien gelten:
Komplette Remission
Morphologische komplette Remission (CR)
Blasten im Knochenmark <5%
Abwesenheit von Auerstäbchen und extramedullären Manifestationen
Neutrophile ≥1000/µl und Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Morphologische komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi)
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von Auerstäbchen und extramedullären Manifestationen
Nur einer der folgenden Parameter trifft zu: Neutrophile ≥1000/µl oder Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Zytogenetische komplette Remission (CRc)Komplette Remission mit partieller hämatologischer Regeneration (CRh)
CR mit Abwesenheit einer bei Erstdiagnose nachweisbaren zytogenetischen Veränderung
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von extramedullären Manifestationen
Neutrophile ≥500/µl und Thrombozyten ≥50.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Molekulare komplette Remission (CRm)
Diese Remissionskategorie beschreibt einen Zustand der morphologischen Leukämiefreiheit ohne adäquate Blutbildregeneration und füllt damit eine Lücke zwischen morphologischer Leukämiefreiheit (MLFS) und CR mit inkompletter Regeneration der Neutrophilen bzw. der Thrombozyten (CRi). Die CRh-Kategorie trägt der Tatsache Rechnung, dass bei adäquatem Ansprechen die Prognose eher durch eine Fortsetzung der Therapie vor Erreichen einer vollen CR als durch eine regenerationsbedingte Verzögerung günstig beeinflusst werden kann [8].
MRD-negative komplette Remission (CRMRD-, CRhMRD-, CRiMRD-)
CR mit Abwesenheit einer bei Erstdiagnose nachweisbaren molekularen Veränderung
CR/CRh/CRi mit MRD unterhalb eines definierten Schwellenwertes (in RT-qPCR oder MFC)
Bestätigung innerhalb von 4 Wochen erforderlich
Komplette RemissionCR/CRh/CRi mit partieller hämatologischer Regeneration (CRh)MRD im niedrigpositiven Bereich (CR/CRh/CRiMRD-LL)
Blasten in Knochenmark <5%
Definiert für CBF-AML und NPM1-mutierte AML
Abwesenheit von Auerstäbchen und extramedullären Manifestationen
RT-qPCR-Level <2%
Neutrophile ≥500/µl und Thrombozyten ≥50.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Diese Remissionskategorie beschreibt einen Zustand der morphologischen Leukämiefreiheit ohne adäquate Blutbildregeneration und füllt damit eine Lücke zwischen morphologischer Leukämiefreiheit (MLFS) und CR mit inkompletter Regeneration der Neutrophilen bzw. der Thrombozyten (CRi). Die CRh-Kategorie trägt der Tatsache Rechnung, dass bei adäquatem Ansprechen die Prognose eher durch eine Fortsetzung der Therapie vor Erreichen einer vollen CR als durch eine regenerationsbedingte Verzögerung günstig beeinflusst werden kann .
Morphologisch leukämiefreier Zustand (MLFS):
Morphologisch leukämiefreier Zustand (MLFS):
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von Auerstäbchen und extramedullären Manifestationen
keine Blasten im peripheren Blut
Neutrophile <500/µl UND Thrombozyten <50.000/µl
Retrospektive Analysen deuten eine unterschiedliche prognostische Wertigkeit der verschiedenen CR-Qualitäten an. Demnach sind CRi/CRp/CRh mit einer schlechteren Prognose allsoziiert als CR/CRc/m, während MLFS lediglich ein Ansprechen auf eine vorangegangene Chemotherapie anzeigt.
Partielle Remission (PR)
Reduktion der Blasten im Knochenmark auf 5-25% UND Abfall der Blasten um mindestens 50% im Vergleich zum Diagnosezeitpunkt
Neutrophile ≥1000/µl und Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Partielle Remission (PR)Refraktäre Erkrankung
Reduktion der Blasten im Knochenmark auf 5-25% UND Abfall der Blasten um mindestens 50% im Vergleich zum Diagnosezeitpunkt
Keine CR/CRh/CRi zu einem vordefinierten Remissionszeitpunkt (Response Landmark), d.h. z.B.
Nach 2 Zyklen intensiver Induktion
Nach z.B. 180 Tagen nach Beginn nichtintensiver Therapie
Neutrophile ≥1000/µl und Thrombozyten ≥100.000/µl
Formal fallen sowohl PR als auch der Verlust einer PR in die Kategorie refraktäre Erkrankung, können aber unterschiedliche Implikationen bezüglich einer folgenden allogenen Blutstammzelltransplantation haben.
keine Blasten im peripheren Blut
Rezidiv nach CR
Anstieg der Blasten im Knochenmark auf ≥5% oder Blasten im peripheren Blut, die nicht mit reaktiver Blutbildregeneration erklärbar sind oder
extramedulläre AML-ManifestationAML-Manifestationen
5.3Klassifikation
5.3.1Übersicht
Das verbesserte Verständnis der molekularen Pathogenese der AML spiegelt sich in der aktuellen WHO Klassifikation wider, in die mehrere balancierte Translokationen bzw. Inversionen als eigene Entitäten [t(15;17), t(8;21), inv(16), t(9;11), inv(3)/t(3;3), t(6;9), t(1;22)] sowie zwei molekulargenetisch definierte Entitäten (AML mit Im Jahr 2022 erschienen parallel zwei Klassifikationssysteme für die AML: die aktualisierte WHO-Klassifikation NPM1 Mutation und AML mit doppelt mutierter CEBPA Mutation) und eine vorläufige molekular definierte Entität (RUNX1[52]-Mutation) aufgenommen wurden. Eine weitere Subgruppe der AML ist über genetische Veränderungen definiert. Dabei handelt es sich um die AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen, die eine ganze Reihe von unbalancierten und balancierten Aberrationen umfasst (siehe 5.3.1). Insgesamt sind, basierend auf dieser Einteilung, mittlerweile weit über 50% der Patient*innen mit AML durch zytogenetische und molekulargenetische Charakteristika klassifizierbar. Damit bietet die neue Klassifikation im Vergleich zu den bisher verwendeten, vorwiegend morphologischen Kriterien der FAB-Klassifikation und die neuerstellte Internationale Konsensus-Klassifikation (ICC) [3] einen deutlichen Fortschritt an Objektivität und Reproduzierbarkeit, siehe . Gemeinsam ist beiden Klassifikationssystemen der vorrangige Stellenwert rekurrenter genetischer Veränderungen, die z.T. unabhängig von der Blastenzahl AML-definierend sein können. Neben geringen Unterschieden bei den genetisch definierten Entitäten (siehe Kapitel Tabelle 5.2.1. ) ist für viele dieser rekurrenten Veränderungen laut WHO keine Blastenschwelle für die Diagnosestellung notwendig, während die ICC hierfür eine Blastenschwelle von ≥10% fordert. Pat. mit 10-19% Blasten werden dabei der neuen ICC-Kategorie MDS/AML zugeordnet, während ab 20% von AML gesprochen wird. In der WHO-Klassifikation werden Pat. ohne AML-definierende genetische Veränderungen und 10-19% Blasten der Gruppe der myelodysplastischen Neoplasien mit erhöhtem Blastenanteil 2 zugeordnet (MDS-IB2).
Pat. ab 20% Blasten ohne rekurrente genetische Veränderungen werden laut WHO 2022 weiterhin nach ihren morphologischen Differenzierungsmerkmalen kategorisiert, während die ICC diese Gruppe unter dem Namen „nicht näher bezeichnet“ (NOS) zusammenfasst.
In die Gruppe der Myelodysplasie-assoziierten AMLs haben beide Klassifikationssysteme den dokumentierten MDS-Vorverlauf und bestimmte charakteristische genetische Veränderungen aufgenommen, während das alleinige Vorhandensein einer multilineären Dysplasie zum Diagnosezeitpunkt eine Zuordnung zur Gruppe der Myelodysplasie-assoziierten AMLs nicht mehr rechtfertigt. Während die AML-MR (ersetzt AML-MRC) bei der WHO eine eigene Entität bleibt, ist die MDS-Assoziation bei ICC entweder Teil der genetisch definierten Entitäten oder „nur“ ein „diagnostischer Zusatz“ (diagnostic qualifier) zur eigentlichen Entität.
Zu den Klassifikationen nach WHO und ICC 2022 siehe Tabelle 2 und Tabelle 3.
5.3.2AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen (Myelodyplasia Related Changes, MRC)
Grund der Erstellung dieser WHO-Subgruppe war die von anderen AMLs verschiedene Prognose, die sich durch die biologische Nähe zu AMLs auf dem Boden eines vorbestehenden MDS erklären ließ. Die diagnostischen Kriterien dieser Subgruppe sind komplex und waren bislang ohne unmittelbare therapeutische Konsequenz. Bei der Zulassung von CPX-351 verknüpften FDA und EMA jedoch das Indikationsgebiet für die Substanz mit dem Vorliegen einer AML-MRC nach WHO, um das heterogene Patientenkollektiv der Zulassungsstudie einer standardisierten Diagnosegruppe zuzuordnen. Damit ergeben sich aus der Kenntnis der MRC-Subgruppe nach Zulassung von CPX-351 durch die EMA unmittelbare therapeutische Konsequenzen, da entsprechende Patient*innen mit der Substanz behandelt werden können.
Bei der Zulassung von CPX-351 verknüpften FDA und EMA das Indikationsgebiet für die Substanz mit dem Vorliegen einer AML-MRC nach WHO, um das heterogene Patientenkollektiv der Zulassungsstudie einer standardisierten Diagnosegruppe zuzuordnen. Damit ergaben sich aus der Kenntnis der MRC-Subgruppe nach Zulassung von CPX-351 unmittelbare therapeutische Konsequenzen, da entsprechende Pat. mit der Substanz behandelt werden können.
Eine AML-MRC nach WHO 2016 liegt bei ≥20% Myeloblasten in KM oder PB vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
MDS oder MDS/MPN im Vorverlauf
Myelodysplasie-assoziierte zytogenetische Veränderungen (s.u.)
Multilineäre Dysplasie im KM bei AML-Erstdiagnose (≥ 50% Dysplasien in ≥ 2 hämatopoetischen Reihen) in Abwesenheit genetischer Marker aus der WHO-Entität „Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic aberrations“
Folgende zytogenetische Veränderungen gelten laut WHO 2016 als Myelodysplasie-assoziiert:
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen ohne gleichzeitiges Vorliegen einer der genetischen Marker aus der WHO-Entität „Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic aberrations“)
Unbalancierte Aberrationen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13)
Balancierte Aberrationen: t(11;16) (q23.3;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3) (p36.3;q21.2); t(2;11)(p21;q23.3); t(5;12) (q32;p13.2); t(5;7)(q32;q11.2); t(5;17) (q32;p13.2); t(5;10)(q32;q21.2); t(3;5) (q25.3;q35.1)
Die neue WHO-Klassifikation 2022 definiert die Entität AML MDS-related (AML-MR) durch einen MDS- oder MDS/MPN-Vorverlauf oder folgende genetische Veränderungen:
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen)
Zytogenetische Veränderungen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13)
Somatische Mutationen: ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2
Die ICC 2022 bezeichnet folgende genetische Veränderungen als MDS-assoziiert (myelodysplasia-related) :
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen ohne gleichzeitiges Vorliegen einer rekurrenten AML-definierenden genetischen Veränderung)
Zytogenetische Veränderungen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13), +8, del(20q)
Somatische Mutationen: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2
Darüber hinaus definiert die ICC einen MDS- oder MDS/MPN-Vorverlauf als diagnostischen Zusatz (diagnostic qualifier).
5.3.3TherapieassoziierteTherapie-assoziierte myeloide Neoplasien (Therapy-related myeloid neoplasia, tAML)
Die WHO definiert jede myeloische Neoplasie, die nach vorangegangener zytotoxischer Therapie aufgetreten ist, als therapieassoziiert Auch in dieser Gruppe ergab sich durch die Aufnahme in die Zulassung von CPX-351 2018 eine therapeutische Implikation. Die WHO Klassifikation 2016 definierte jede myeloische Neoplasie, die nach vorangegangener zytotoxischer Therapie aufgetreten ist, als Therapie-assoziiert [5]. Dabei gibt es keine Einschränkungen zu eingesetzten Substanzen bzw. Bestrahlungsmodalitäten und –dosen und keine Definition für die zeitliche Abfolge der AML auf die zurückliegende Therapie. Die Aufteilung in „alkylating agent related“ und „topoisomerase II-inhibtor related“ entfiel bereits in der WHO-2008-Klassifikation. Wie die AML-MRC hat auch die Subgruppe der tAML durch die Definition in der Zulassung von CPX-351 durch FDA und EMA eine therapeutische Implikation. . Dabei gab es keine Einschränkungen zu eingesetzten Substanzen bzw. Bestrahlungsmodalitäten und –dosen und keine Definition für die zeitliche Abfolge der AML auf die zurückliegende Therapie.
Darüber hinaus konnten bei zahlreichen Patient*innen mit tAML Keimbahnveränderungen nachgewiesen werden, die mit der Entstehung von bösartigen Erkrankungen assoziiert sind. Deshalb ist insbesondere bei diesen Patient*innen eine ausführliche Familienanamnese wichtig.
In der aktuellen WHO-Klassifikation wurde die Entität „Therapie-assoziiert“ (tAML) durch die Entität „nach zytotoxischer Therapie“ (pCT) ersetzt. In der ICC findet sich der Begriff „Therapie-assoziiert“ weiterhin aber als diagnostischer Zusatz.
Subgruppe | Spezifikation | |
|---|---|---|
Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic aberrations Akute myeloische Leukämie mit definierenden genetischen Veränderungen | AML with t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 | |
AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Akute Promyelozytenleukämie mit PML::RARA Fusion | ||
APL with t(15;17)(q22;q12); PML-RARA Akute myeloische Leukämie mit RUNX1::RUNX1T1 Fusion | ||
AML with t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A | ||
AML with t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 | ||
AML with inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2, MECOM | ||
AML (megakaryoblastic) with t(1;22)(p13;q13); RBM15-MKL1 | ||
Provisional entity: AML with BCR-ABL1 | ||
AML with mutated NPM1 | ||
AML with biallelic mutations of CEBPA | ||
Provisional entity: AML with mutated RUNX1 | ||
Acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes | siehe Kapitel 5. 3. 1. Akute myeloische Leukämie mit CBFB::MYH11 Fusion | |
Therapy-related myeloid neoplasms | siehe Kapitel 5. 3. 2. Akute myeloische Leukämie mit DEK::NUP214 Fusion | |
Acute myeloid leukemia, not otherwise specified (NOS) | Acute myeloid leukemia with minimal differentiation Akute myeloische Leukämie mit RBM15::MRTFA Fusion | |
Acute myeloid leukemia without maturation Akute myeloische Leukämie mit BCR::ABL1 Fusion* | ||
Acute myeloid leukemia with maturation Akute myeloische Leukämie mit KMT2A Umlagerung | ||
Acute myelomonocytic leukemia Akute myeloische Leukämie mit MECOM Umlagerung | ||
Acute monoblastic/monocytic leukemia Akute myeloische Leukämie mit NUP98 Umlagerung | ||
Pure erythroid leukemia Akute myeloische Leukämie mit NPM1 Mutation | ||
Erythroleukemia, erythroid/myeloid Akute myeloische Leukämie mit CEBPA Mutation*¶ | ||
Acute megakaryoblastic leukemia Akute myeloische Leukämie, Myelodysplasie-assoziiert* | ||
Acute basophilic leukemia Akute myeloische Leukämie mit sonstigen definierenden genetischen Veränderungen* | ||
Acute panmyelosis with myelofibrosis (syn.: acute myelofibrosis; acute myelosclerosis) Akute myeloische Leukämie, Definition per Differenzierung | ||
Myeloid sarcoma | Akute myeloische Leukämie mit minimaler Differenzierung | |
Blastic plasmacytoid dendritic neoplasm | Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung | |
Myeloid proliferations related to Down-syndrome | Myeloid leukemia associated with Down syndrome Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung | |
Transient abnormal myelopoiesis (syn.: transient myeloproliferative disorder) Akute Basophilenleukämie | ||
Acute leukemias of ambiguous lineage | Acute undifferentiated leukemia Akute myelomonozytäre Leukämie | |
Mixed phenotype acute leukemia with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 Akute monozytische Leukämie | ||
Mixed phenotype acute leukemia with t(v;11q23); MLL rearranged/KMT2A Akute Erythroleukämie | ||
Mixed phenotype acute leukemia, B/myeloid, NOS Akute megakaryozytäre Leukämie | ||
Mixed phenotype acute leukemia, T/myeloid, NOS | ||
entweder biallelische Mutation (biCEBPA) oder bZIP-Mutation in mindestens einem Allel (smbZIP-CEBPA)
Akute myeloische Leukämie mit rekurrenten genetischen Veränderungen (erfordern ≥10% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut)* | |
APL mit t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA | |
AML mit t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 | |
AML mit inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11 | |
AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A | |
AML mit t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214 | |
AML mit inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1) | |
AML mit anderen seltenen rekurrenten Translokationen | |
AML mit mutiertem NPM1 | |
AML mit in-frame bZIP mutiertem CEBPA | |
AML mit t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1* | |
Akute myeloische Leukämie (≥20% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut) oder MDS/AML (10-19% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut) | |
AML mit mutiertem TP53# | |
AML Genmutationen, definiert als Mutationen in ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 | |
AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen | |
AML nicht näher bezeichnet | |
Diagnostische Zusätze | |
Therapie-assoziiert‡‡: vorherige Chemotherapie, Radiotherapie, Immuntherapie | |
Progression aus MDS: Diagnostisch bestätigter MDS-Vorverlauf >3 Monate | |
Progression aus MDS/MPN: Diagnostisch bestätigter MDS/MPN-Vorverlauf >3 Monate | |
Keimbahn-Prädisposition vorliegend | |
Germline predisposition (specify type) | |
#Vorlegen einer pathogenen somatischen TP53-Mutation (mit einer VAF von mindestens 10%, mit oder ohne Verlust des Wildtyp-TP53-Allels) definiert diese Entität
‡‡vorangegangene Therapie von nichtmyeloischen Neoplasien
5.3.4Akute Promyelozytenleukämie (APL) und Blastische Plasmazytoide Dendritische Neoplasie (BPDCN)
Eine Sonderstellung nimmt die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ein, deren Prognose mit einer Langzeit-Überlebensrate über 80% am höchsten unter allen AML-Erkrankungen ist, wenn die akute initiale Gerinnungsentgleisung und daraus resultierende lebensbedrohliche Komplikationen effektiv beherrscht werden können. Zur Diagnose und Therapie der APL wird auf Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie verwiesen. Von der AML abzugrenzen ist die bezüglich Prognose und Therapie verschiedene Blastische Plasmazytoide Dendritische Zellneoplasie, siehe Onkopedia BPDCN.
5.4Prognostische Faktoren
Den stärksten Einfluss auf die Prognose haben Alter und molekulare bzw. zytogenetische Veränderungen. Mit steigendem Alter sinkt die Chance des Erreichens einer kompletten Remission, gleichzeitig steigt das Rezidivrisiko. Im schwedischen Register (Erstdiagnosedatum von 1997 bis 2006) lagen die 5-Jahres-Überlebensraten bei Patient*innenPat. unter 30 Jahren bei 60%, bei Patient*innenPat. zwischen 45 und 54 Jahren bei 43%, zwischen 55 und 64 Jahren bei 23% und sanken im höheren Alter weiter ab . Die molekular-zytogenetischen Veränderungen bei Erstdiagnose werden nach der ELN-Klassifikation von 2017 in drei Gruppen eingeteilt [44], siehe . Die molekular-zytogenetischen Veränderungen bei Erstdiagnose werden nach der ELN-Klassifikation von 2022 in drei Gruppen eingeteilt Tabelle 3[30]. Allerdings wird die prognostische Wertigkeit der FLT3-ITD Mutant-Wildtyp-Ratio kontrovers diskutiert, insbesondere seit FLT3-Inhibitoren therapeutisch verfügbar sind, siehe Kapitel siehe 6. 1. 1. 1. 2. 1Tabelle 5. Kontrovers zur ELN-Risikogruppen werden ungünstige genetische Veränderungen bei gleichzeitiger Anwesenheit einer NPM1-Mutation als ungünstig eingruppiert .
ELN Risikogruppe | Aberrationen |
|---|---|
Günstig | t(8;21)(q22;q22)q22.1); RUNX1RUNX1::RUNX1T1-†,‡RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFBCBFB::MYH1-†,‡MYH11 Mutiertes mutiertes NPM1 ohne FLT3NPM1-ITD oder mit §,† ohne FLT3-ITDniedrig* BiallelischbZIP in-frame mutiertes CEBPA$ |
Intermediär | Mutiertes mutiertes NPM1 † mit FLT3-ITDhoch* Wildtyp-Wildtyp NPM1 ohne FLT3NPM1-ITD oder mit FLT3-ITDniedrig* (ohne ungünstige genetische Aberrationen) t(9;11)(p2211)(p21.3;q23)q23.3); MLLT3-KMT2AMLLT3::KMT2A§† Zytogenetische Aberrationen, die nicht als günstig oder ungünstig eingestuft wurden |
Ungünstig | t(6;9)(p23;q34)q34.1); DEK-NUP214DEK::NUP214 t(v;11)(v;q23)11q23.3); KMT2A-KMT2AGenumlagerung-rearrangiert# t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-ABL1BCR::ABL1 inv(3)(q21q26.2) oder t(3t(8;3)(q2116)(p11;q26.2)p13); GATA2, MECOM (EVI1)KAT6A::CREBBP -5 oder del(5q)inv(3)(q21.3q26.2) or t(3; -73)(q21.3; -17/abnl(17p)q26.2); GATA2,MECOM(EVI1) komplexer Karyotyp (≥3 Aberrationen†) t(3q26.2;v), MECOM(EVI1)-rearrangiert monosomaler Karyotyp (eine Monosomie, assoziiert mit mindestens einer weiteren Monosomie oder einer anderen strukturellen, chromosomalen Aberration (außer CBF-AML)) -5 or del(5q); -7; -17/abn(17p) Wildtyp-NPM1 mit FLT3-ITDhoch* komplexer Karyotyp (≥3 Aberrationen)**, monosomaler Karyotyp†† Mutiertes Mutation in RUNX1ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, oder ZRSR2‡‡‡ Mutiertes mutiertes ASXL1TP53‡a Mutiertes TP53 |
= Mutant-Wildtyp-Allel-Quotient <0,5; FLT3-ITD‡gleichzeitig mutiertes KIT und/oder FLT3 ändern die Risikokategorie nicht hoch
= Mutant-Wildtyp-Allel-Quotient ≥0,5. Bestimmung über semi-quantitative Messung des FLT3-ITD Allel-Quotienten mittels DNA-Fragment-Analyse als Quotient der AUC für FLT3-ITD dividiert durch die AUC für FLT3-Wildtyp§AML mit NPM1-Mutation und ungünstigen zytogenetischen Veränderungen werden als ungünstiges Risiko klassifiziert
§$nur In-frame-Mutationen, die die basic leucine zipper (bZIP) Region von CEBPA betreffen, sind mit einer günstigen Prognose assoziiert, egal ob sie monoallelisch oder biallelisch auftreten
in Anwesenheit seltenerer als ungünstig eingestufter Aberrationen „sticht“ die t(9;11), d.h. sie gibt den Ausschlag für eine Einstufung in die intermediäre Risikogruppe das Vorliegen von t(9;11)(p21.3;q23.3) übertrumpft seltene gleichzeitig vorliegende ungünstige Aberrationen, d.h. sie gibt den Ausschlag für eine Einstufung in die intermediäre Risikogruppe
†#außer KMT2A partial tandem duplication (PTD).
nur zutreffend, wenn nicht gleichzeitig eine der WHO-definierten AML-typischen Aberrationen vorliegt (d.h. t(8;21), inv(16) oder t(16;16), t(9;11), t(v;11)(v;q23.3), t(6;9), inv(3) or t(3;3); AML mit BCR-ABL1).**Komplexer Karyotyp: ≥3 separate chromosomale Aberrationen ohne Vorliegen anderer rekurrenter Veränderungen; hyperdiploide Karyotypen mit drei oder mehr Trisomien (oder Polysomien) ohne strukturelle Chromosomenveränderungen sind von der Definition des komplexen Karyotyps ausgeschlossen
‡†† monosomaler Karyotyp:eine Monosomie, assoziiert mit mindestens einer weiteren Monosomie (außer –X oder –Y) oder einer anderen strukturellen, chromosomalen Aberration (außer CBF-AML)
nur als ungünstig einzustufen, wenn keine als günstig eingestuften Aberrationen vorliegen, d.h. in Anwesenheit günstiger Veränderungen geben diese den Ausschlag für eine Einstufung in die günstige Risikogruppe ‡‡ bis auf weiteres sollten diese Veränderungen nicht als ungünstig angesehen werden, wenn sie zusammen mit günstigen Markern vorkommen (s.o.)
aTP53-Mutation mit einer VAF von mindestens 10%, unabhängig vom TP53-Allelstatus (mono- oder biallelisch mutiert); TP53-Mutationen sind significant mit komplexem oder monosomalem Karyotyp assoziiert
Weitere Risikofaktoren sind eine hohe LDH und Leukozytenzahl bei Erstdiagnose
Die ELN-Klassifikation hat für unfitte Patienten mit nicht-intensiver Therapie (z.B. HMA+Venetoclax) keine Gültigkeit. Nach Subgruppenanalysen der VIALE-A-Studie scheint stattdessen die Abwesenheit einer Mutation von TP53 oder N/KRAS oder FLT3-ITD unter der Therapie mit HMA+Venetoclax mit einem günstigen Verlauf assoziiert (medianes OS 24 Monate), während mutiertes TP53 einen ungünstigen Verlauf bedingt (medianes OS 5,5 Monate). Eine Mutation in RAS oder FLT3-ITD ohne TP53-Mutation markiert einen intermediären Verlauf (medianes OS 12 Monate) [32].
Eine Sonderstellung nimmt die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ein, deren Prognose mit einer Langzeit-Überlebensrate über 80% am höchsten unter allen AML-Erkrankungen ist, wenn die akute initiale Gerinnungsentgleisung und daraus resultierende lebensbedrohliche Komplikationen effektiv beherrscht werden können. Zur Diagnose und Therapie der APL wird auf die Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie verwiesen. Von der AML abzugrenzen ist die bezüglich Prognose und Therapie verschiedene Blastische Plasmazytoide Dendritische Zellneoplasie, Onkopedia BPDCN.
Weitere generelle Risikofaktoren sind eine hohe LDH und Leukozytenzahl bei Erstdiagnose
5.4.1Messbare Resterkrankung (MRD)
Einer der stärksten prognostischen Marker ist die Höhe der messbaren Resterkrankung (MRD). Sie ermöglicht eine Abschätzung im Therapieverlauf, weil sie die Therapieresponsivität der individuellen AML-Erkrankung widerspiegelt [41, 96]. Eine gut validierte MRD-Messung von prognostisch relevanten Markern kann damit bei der therapeutischen Weichenstellung, beim Monitoring im Behandlungsverlauf und in der Nachsorge behilflich sein und als Surrogatendpunkt in klinischen Studien dienen [41].
Etablierte MRD-Methoden zur klinischen Anwendung sind die Mehrfarben-Durchflusszytometrie (MFC) und die quantitative Real-time-PCT (RT-qPCR). Während die MFC für den überwiegenden Teil der AML-Patienten anwendbar ist, aber eine vergleichsweise geringe Sensitivität und eingeschränkte Befundreproduzierbarkeit besitzt, zeichnet sich die RT-qPCRT durch eine höhere Sensitivität und Reproduzierbarkeit aus. Auf Grund einer derzeit noch eingeschränkten Zahl geeigneter molekularer Marker eignet sich die Methode aber nur für 40-50% der AML-Patienten, siehe Tabelle 6).
NGS und dPCR sind derzeit noch im Entwicklungsstadium und sollten außerhalb von Studien nicht für die Therapiesteuerung eingesetzt werden.
Methode | Zielstruktur | Sensitivität | Anwendbar in % der AML | Bearbeitungszeit (d) | Limitationen/ Probleme | |
|---|---|---|---|---|---|---|
Etabliert | Multi-para-meter flow cytometry (MFC) | LAIP oder DfN | 10-3 bis 10-4 | 85-90 | 2 | Geringere Sensitivität, Auswertung mit stärkerem, subjektivem Einfluss |
Etabliert | Real-time quantitative PCR (RT-qPCR) | Robuste Daten: NPM1, CBFB::MYH11, RUNX1::RUNX1T1 Weniger gut validiert: KMT2A::MLLT3, DEK::NUP214, BCR::ABL1, WT1 | 10-4 bis 10-5 | 40-50a | 3-5 | Begrenzte Anwendbarkeit |
Explorativ | Next-generation sequencing (NGS)b,c | Potentiell jede somatische Mutationb | 10-2 bis 10-4 | ~100 | 5-10 | Geringere Sensititvität, teuer, technisch anspruchsvoll |
Explorativ | Digital PCR (dPCR) | Spezifische Mutationen | 10-3 bis 10-4 | ~70 | 3-5 | Spezifischer Assay für jede Mutation erforderlich, begrenzte Sensitivität |
a Seltener bei älteren AML Patienten.
b Der NGS-MRD-Schwellenwert wurde für individuelle Mutationen nicht; NGS-MRD-Positivität wurde provisorisch als ≥0.1% VAF definiert; ausgeschlossen sind Mutationen der klonalen Hämatopoese und Keimbahnmutationen
c Übliche Genmutationen, die mit prämaligner klonaler Hämatopoese assoziiert sind (DNMT3A, TET2 und AXSL1) sind ausgenommen. Weitere Studien sind notwendig, um Mutationen bei residueller AML von Mutationen zu unterscheiden, die eine klonale Hämatopoese anzeigen.
5.5Differenzialdiagnose
Durch die Kombination aus Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zyto- und Molekulargenetik ist die Diagnose „Akute myeloische Leukämie“ in der Regel zweifelsfrei zu stellen. In Tabelle 47 sind einige mögliche Differenzialdiagnosen und die entsprechende Diagnostik dargestellt.
6Therapie
Die nach ICC definierte Entität „MDS/AML“ mit 10-19% Blasten ist in erster Linie für den Einschluss in klinische Studien relevant, während außerhalb von Studien eine AML-spezifische Therapie für diese Entität nicht generell empfohlen wird. Begründet wird diese Empfehlung mit der z.T. höheren hämatologischen Toxizität bei MDS- Pat. und der Tatsache, dass die Evidenz zur Wirksamkeit etablierter AML-Therapien aus Studien mit AML-Patienten und einer Blastenzahl ≥20% stammt.
6.1Therapiestruktur
Die Therapie der AML sollte an einem hämatologisch-onkologischen Zentrum und im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden. Seit den 1980er Jahren haben sich in Deutschland mehrere AML- Studiengruppen und multizentrische Studien formiert: AML-CGSAL-AMLCG (https://www.kompetenznetz-leukaemieaml-germany.de/content/studien/studiengruppen/amlcg_muenchen/kontakt/com), AMLSG (https://www.amlsg.de/), OSHO (https://osho-studiengruppe.de/), SAL (). Für Zentren, die nicht in eine AML-Studiengruppe integriert sind, wird eine Therapie in Anlehnung an ein gültiges Studienprotokoll empfohlen.https://www.sal-aml.org/).
Für Zentren, die nicht in eine AML-Studiengruppe integriert sind, wird eine Therapie in Anlehnung an ein gültiges Studienprotokoll empfohlen.
Unmittelbar bei Erstdiagnose muss die Entscheidung über die Dringlichkeit der Therapieeinleitung getroffen werden, siehe Abbildung 1.
Unmittelbar bei Erstdiagnose muss die Entscheidung über die Dringlichkeit der Therapieeinleitung getroffen werden, siehe Bei jungen Pat. mit Kinderwunsch bzw. noch nicht abgeschlossener Familienplanung soll die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen besprochen werden. Wenn möglich, sollte die Kryokonservierung von Spermien bei Männern vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Bei Frauen ist das erforderliche Zeitfenster von bis zu 2 Wochen für die hormonelle Stimulation und die Eizellkonservierung in der Regel aufgrund der Dringlichkeit der AML-Therapie nicht vorhanden. Auch die Option einer Ovarialgewebskonservierung ist aufgrund möglicher Komplikationen und des Risikos einer Leukämiezellinfiltration problematisch. Bei Kinderwunsch ist eine Eizellkonservierung in der ersten Remission vor Einleitung der Konsolidierungstherapie zu diskutieren, siehe Abbildung 1AYApedia Fruchtbarkeit und Fruchtbarkeiterhalt.
1 APL – Akute Promyelozytäre Leukämie
2 Leukostase oder Tumorlysesyndrom oder entgleiste Gerinnung
3 https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/junge-erwachsene/dgho_gpsr_xi_de_0971_web-1
4 Orientierung am ECOG Status und Komorbidität
Bei morphologischem Verdacht bzw. zytogenetischem (t(15;17)) oder molekularbiologischem (PML-RARA) Nachweis einer akuten Promyelozytenleukämie (APL, FAB M3) muss umgehend eine Therapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) eingeleitet werden, gefolgt von einer APL-spezifischen zytostatischen Therapie, siehe Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie.
Da die umfangreiche Diagnostik inklusive genetischer Analyse die Grundlage der modernen subgruppen-spezifischen Therapie bildet, ist der Therapiebeginn erst nach Erhalt dieser Daten anzuraten [67], siehe Abbildung 2. Ein notfallmäßiger Start der intensiven Therapie sollte bei Patient*innen mit Zeichen eines Leukostasesyndroms mit oder ohne Hyperleukozytose und/oder Tumorlysesyndrom oder entgleister Gerinnung erfolgen.
1 APL – Akute Promyelozytäre Leukämie ausgeschlossen
2 fit für intensive Therapie, Orientierung am ECOG Status und Komorbidität
3 siehe Tabelle 35 [30]
4 AML MRC – AML mit myelodysplastischen Veränderungen (Myelodysplasia – Related Changes), incl. MDS in der Vorgeschichte AML MR: nach Wegfall der AML-MRC-Subgruppe in den Revisionen der AML-Definitionen von WHO und ICC entspricht die Indikationsgruppe für CPX-351 bei Myelodysplasie-assoziierter AML größtenteils der Entität „AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. den Entitäten „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022
Retrospektive Analysen deuten auf eine Wirksamkeit von CPX-351 auch bei Pat. <60 Jahre hin, eine Überlegenheit ist bislang prospektiv nicht gezeigt worden
5 t-AML – therapieassoziierteTherapie-assoziierte AML
6 7+3 – Therapieschema mit Ara-C an 7 Tagen, Daunorubicin an 3 Tagen
7 GO – Gemtuzumab Ozogamicin GO – Gemtuzumab Ozogamicin nicht empfohlen bei Pat. >70 Jahre
8 7+3 – HDAC – hochdosiertes Ara-C; IDAC – intermediär dosiertes Ara-C;
9 geringes Rezidivrisiko: FLT3-ITDlow + NPM1mut ohne relevante MRD (messbare Resterkrankung, measurable residual disease) oder FLT3-TKD + NPM1mut ohne relevante MRD. Hohes Rezidivrisiko: FLT3-ITDlow+NPM1mut mit relevanter MRD oder FLT3-TKD+NPM1mut mit relevanter MRD oder FLT3-ITDhigh+NPM1mut oder FLT3-ITD+NPM1wt oder FLT3-TKD+NPM1wt
10 allo SZT – allogene Stammzelltransplantation
11 diese Empfehlung schließt biallelischbZIP inframe CEBPA-mutierte Patient*innenPat. ein
12 nach Möglichkeit MRD-Monitoring
Allgemein gliedert sich die intensive kurativ intendierte Therapie der AML in die Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Chance für das Erreichen einer CR nach intensiver Induktionstherapie wird vor allem durch den genetischen Hintergrund der AML und weniger durch das Alter der Patient*innen bestimmt [71]. Sie liegt bei Patient*innen mit günstigen zyto- bzw. molekulargenetischen Aberration (u.a. t(8;21), in(16), NPM1-mut, CEBPAdm) bei >80-90% gegenüber <30% bei Patient*innen mit ungünstigen Aberrationen (u.a. TP53 Mutation, monosomaler Karyotyp). Deshalb sind die zyto- und molekulargenetischen Befunde bereits unverzichtbar bei der Auswahl der initialen Therapie.
Durch den Einsatz neuer Therapeutika kann die CR-Rate z.T. auch bei für die intensive Chemotherapie nicht geeignete Patient*innen erhöht werden.
Generell weisen die Ergebnisse der randomisierten Studien zu den Substanzen Midostaurin, Gemtuzumab Ozogamicin und CPX-351 eine deutliche Prognoseverbesserung in bestimmten Patientengruppen nach. Da der Einsatz der Substanzen unmittelbar am Beginn der Standard-Induktionstherapie liegt (Midostaurin ab Tag 8, GO ab Tag 1) bzw. CPX-351 anstelle der Standard-Induktion mit DA/7+3 eingesetzt wird, ist angesichts des therapeutischen Vorteils für die betreffenden Patient*innen eine diagnostische Zuordnung zu den betreffenden Subgruppen vor Beginn der Induktionstherapie erforderlich. Konkret bedeutet dies, dass für die korrekte Zuordnung das Ergebnis der genetischen Analysen in Kombination mit den phänotypischen und morphologischen Befunden abgewartet werden muss, um die wichtige Zuordnung zur bestgeeigneten therapeutischen Subgruppe zu ermöglichen. Die durchflusszytometrische CD33-Bestimmung liefert innerhalb weniger Stunden ein Ergebnis; die Befunde zu Fusionstranskripten sowie Genmutationen sind innerhalb weniger Tage verfügbar (mittels molekularbiologischer Methoden und/oder FISH), während die klassische zytogenetische Chromosomenanalyse meist mindestens eine Woche Bearbeitungszeit benötigt.
Aus den Zeitangaben wird ersichtlich, dass die auf der speziellen Diagnostik basierende Behandlungsentscheidung einem therapeutischen Paradigmenwechsel gleichkommt, da bislang die unmittelbare Induktionseinleitung bei Diagnosestellung die therapeutische Maßgabe war [75]. Mittlerweile zeigen Ergebnisse zweier retrospektiver Analysen, dass die Prognose bei klinisch stabiler Situation nicht mit dem Zeitraum zwischen Diagnosestellung und Therapiebeginn assoziiert ist [7,67].
Ausgenommen von einer derartigen Empfehlung sind Patient*innen mit Zeichen eines Leukostasesyndroms mit oder ohne Hyperleukozytose und/oder Tumorlysesyndrom oder entgleister Gerinnung. Bei Vorliegen dieser Konstellation besteht ein unmittelbarer Behandlungsbedarf bei Diagnosestellung, da die genannten lebensbedrohlichen Zustände durch die AML verursacht werden und daher eine unmittelbare zytostatische Therapie indiziert ist. Die Therapie besteht dann in der Gabe von Hydroxyurea und gegebenenfalls Cytarabin, falls keine Symptomkontrolle erreicht werden kann. Es sollte beachtet werden, dass die effektive Therapie einer Hyperleukozytose (>50-100 Tsd/µl) eine Dosierung von Hydroxyurea von 4-5 g pro Tag erfordern kann. Cytarabin kann als Vorphase oder im Rahmen eines 7+3-Schemas verabreicht werden. Die Gabe der Anthrazkline sollte erst nach Abfall der Leukozytenzahl unter 30 Gpt/l begonnen werden, um die rheologischen Eigenschaften des Blutes nicht negativ zu beeinflussen Allgemein gliedert sich die intensive kurativ intendierte Therapie der AML in die Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Chance für das Erreichen einer CR nach intensiver Induktionstherapie wird vor allem durch den genetischen Hintergrund der AML und weniger durch das Alter der Pat. bestimmt [90]. Sie liegt bei Pat. mit günstigen zyto- bzw. molekulargenetischen Aberration (u.a. t(8;21), in(16), NPM1-mut, CEBPAdm) bei >80-90% gegenüber <30% bei Pat. mit ungünstigen Aberrationen (u.a. TP53 Mutation, monosomaler Karyotyp). Da die umfangreiche Diagnostik inklusive genetischer Analyse die Grundlage der modernen Subgruppen-spezifischen Therapie bildet, ist der Therapiebeginn erst nach Erhalt dieser Daten anzuraten [85], siehe Abbildung 2.
Wurde bei Diagnosestellung ein abwartendes Vorgehen auf Grund einer klinisch stabilen Situation festgelegt und der Patient entwickelt vor Eingang der Befunde die o.g. lebensbedrohlichen klinischen Symptome, sollte die intensive Therapie auf der Basis der bislang vorliegenden Befunde festgelegt und sofort begonnen werden.
Ein notfallmäßiger Start der intensiven Therapie sollte bei Pat. mit Zeichen eines Leukostasesyndroms mit oder ohne Hyperleukozytose und/oder Tumorlysesyndrom oder entgleister Gerinnung erfolgen. Die Therapie besteht dann in der Gabe von Hydroxyurea und gegebenenfalls Cytarabin, falls keine Symptomkontrolle erreicht werden kann [53]. Es sollte beachtet werden, dass die effektive Therapie einer Hyperleukozytose (>50-100 Gpt/l) eine Dosierung von Hydroxyurea von 4-5 g pro Tag erfordern kann. Cytarabin kann als Vorphase oder im Rahmen eines 7+3-Schemas verabreicht werden. Die Gabe der Anthrazkline sollte erst nach Abfall der Leukozytenzahl unter 30 Gpt/l begonnen werden, um die rheologischen Eigenschaften des Blutes nicht negativ zu beeinflussen [58].
Eine weitere Spezialkonstellation bei Erstdiagnose ist der Verdacht auf das Vorliegen einer Akuten Promyelozytenleukämie (APL, FAB M3) bei suggestiver Morphologie und/oder Anzeichen für eine Gerinnungsaktivierung. Bereits bei klinischem Verdacht sollte noch vor Bestätigung einer entsprechenden genetischen Veränderung (t(15;17)/PML-RARA) die Therapie mit all-trans-Retinsäure begonnen und ggf. nach Ausschluss einer APL wieder beendet werden. Zur weiteren Therapie einer bestätigten APL siehe Onkopedia Akute Promyelozytenleukämie.
Wurde bei Diagnosestellung ein abwartendes Vorgehen auf Grund einer klinisch stabilen Situation festgelegt und der Patient entwickelt vor Eingang der Befunde die o.g. lebensbedrohlichen klinischen Symptome, sollte die intensive Therapie auf der Basis der bislang vorliegenden Befunde festgelegt und sofort begonnen werden.
Älteren Patient*innenPat. mit einem biologischen Alter jenseits 75 Jahren und/oder mit signifikanten Komorbiditäten sollte angesichts hoher Toxizität und Frühsterblichkeit bei einer Chance von nur etwa 10% auf eine Langzeitremission [46] keine intensive, kurativ intendierte Therapie angeboten werden. Ziel einer Therapie ist die Lebensverlängerung mit möglichst guter Lebensqualität. Die Grundlage bildet hierbei die supportive Therapie (Best Suppportive Care, BSC) unter Hinzunahme einer potentiellpotenziell lebensverlängernden zytostatischen Behandlung, siehe Kapitel 6.1. 1. 3.
6.1.1Erstlinientherapie
6.1.1.1Intensiv behandelbare Patient*innenPat. mit kurativer Therapie-Intention („fit“)
Dieser Gruppe werden Patient*innenPat. zugeordnet, die ein biologisches Alter bis 75 Jahre haben, und keine oder wenige Komorbiditäten aufweisen.
Bei jungen Patient*innenPat. mit Kinderwunsch bzw. noch nicht abgeschlossener Familienplanung soll je nach Dringlichkeit der Therapie die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen bedacht werden.
6.1.1.1.1Induktionstherapie
Diese Therapie kommt bei Patient*innenPat. zum Einsatz, die keiner der folgenden Subgruppen zugeordnet können bzw. bei denen eine unmittelbare Therapie-Indikation bei Erstdiagnose besteht und die Ergebnisse der genetischen Diagnostik noch nicht vorliegen.
Die Standard-Induktionstherapie (3+7 Schema) beinhaltet die Kombination aus der dreitägigen Gabe eines Anthrazyklins/Anthracendions (z. B. Daunorubicin 60 mg/m², Idarubicin 10-12 mg/m², oder Mitoxantron 10-12 mg/m²) und 7 Tage Cytarabin (100-200 mg/m² kontinuierlich), siehe Anhang Therapieprotokolle.
Bei Einordnung in folgende Subgruppen wird ein alternatives Induktionsschema empfohlen:
Patient*innenPat. mit CD33-positiver Core-Binding-Factor-AML (CBF-AML), Patient*innenPat. mit CD33-positiver NPM1-Mutation bei FLT3wt und mit CD33-positiver AML und biallelischer CEBPA Mutation wt und mit CD33-positiver AML und bZIP in-frame mutiertem CEBPA
Patient*innenPat. mit FLT3-Mutation
Patient*innen mit AML-MRC und Patient*innen mit therapieassoziierter AML (tAML) bei Pat. mit Myelodysplasie-assoziierter und Pat. mit Therapie-assoziierter AML (tAML) bei FLT3wt
Patient*innenPat. mit CD33-positiver Intermediär-Risiko-AML bei FLT3wt
Für alle mit intensiver Chemotherapie induzierten Pat. gilt, dass bei einer Blastenzahl <5% in der Frühpunktion oder Remissionskontrolle nach dem ersten Induktionszyklus vor Beginn der Postremissionstherapie keine zweite Induktionstherapie erforderlich ist [86].
Für die Patient*innenPat. dieser Subgruppe wird die Hinzunahme von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) zum ersten Zyklus einer Standard-Induktionstherapie mit 7+3 empfohlen. Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), ein Konjugat aus CD33-Antikörper und Zytotoxin Calicheamicin wurde auf der Basis der publizierten Studienergebnisse der französischen ALFA-0701-Studie und anderer randomisierter Studien sowie deren Meta-Analyse [42, 60] von der EMA im Jahr 2018 für die Primärtherapie in Kombination mit Standard-Chemotherapie auf der Basis der ALFA-0701-Studie zugelassen. Die CD33-Positivität ist eine in der Zulassung von GO verankerte Voraussetzung für den Einsatz dieser Substanz. Die Metaanalyse randomisierter Therapie-Interventionsstudien weist für die Patientengruppe der CBF-AMLs einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben durch die Hinzunahme von GO zur Standard-Induktion mit DA aus (HR 0.5; 5-Jahres-Überleben 77,5% versus 55%) [42]. Der Vorteil scheint nicht durch eine Anhebung der CR-Raten [42, 92], sondern durch eine stärkere Reduktion der leukämischen Last bei CR-Patient*innenCR-Pat. (tiefere Remission der CR bzw. höhere Remissionsqualität) und einem daraus resultierenden verringerten Rezidivrisiko zu entstehen [59].
In der randomisierten AMLSG 09-09-Studie wird dies auch für Die Mehrzahl der Pat. für die o.g. Meta-Analyse stammt aus den MRC-/NCRI-Studien AML15 und AML16 und erhielt GO in einer Dosierung von 3 mg/mNPM12-mutierte Patient*innen gezeigt. Die CR-Raten waren mit und ohne GO ähnlich hoch, aber bei Patient*innen in CR war das rezidivfreie Überleben signifikant und klinisch relevant verlängert, was auf einer stärkeren Reduktion der MRD durch GO basiert als Einmalgabe, ebenso in der AMLSG 09-09-Studie. Die NCRI-AML18-Studie belegte nun eine höhere Wirksamkeit zwei gegenüber einer Gabe von GO bei älteren Pat. ab 60 Jahre (Altersmedian 69 Jahre). Diese Wirksamkeit ließ sich bei über 70-jährigen Pat. jedoch nicht mehr nachweisen [37]. Bei Patient*innen >70 Jahre war die Rate an Induktionstodesfällen erhöht, weshalb der primäre Endpunkt EFS durch GO nicht verbessert werden konnte. Die Ursache der erhöhten Frühmortalität wird in einer erhöhten Toxizität der Kombination durch die Hinzunahme von Etoposid zu 7+3/DA gesehen. In der ALFA-0701-Studie war die Frühmortalität nicht signifikant unterschiedlich, das obere Patientenalter wurde aber hier auf 70 Jahre begrenzt. . Auf der Basis der größeren Effektstärke für Rezidivrisiko, EFS/RFS und OS in der dreimaligen Applikation in der ALFA-Studie sowie den in der ALFA- und AMLSG-Studie nachgewiesenen stärkeren MRD-Reduktion durch GO wird die dreimalige Gabe zulassungskonform empfohlen. GO sollte laut Zulassung nur in der ersten, nicht einer möglichen zweiten Induktionstherapie verabreicht werden.
In der Zusammenschau der Daten wird GO bei NPM1-positiver AML auf Grund des deutlichen antileukämischen Effektes empfohlen, ein Einsatz bei Patient*innen über 70 Jahre sollte im Hinblick auf mögliche Toxizität abgewogen werden.
In der randomisierten AMLSG 09-09-Studie wurde dies auch für NPM1-mutierte Pat. gezeigt. Die CR-Raten waren mit und ohne GO ähnlich hoch, aber bei Pat. in CR war das rezidivfreie Überleben signifikant und klinisch relevant verlängert, was auf einer stärkeren Reduktion der MRD durch GO basiert [48]. Dieser Effekt war bei Pat. bis 60 Jahre besonders ausgeprägt. In der Altersgruppe bis 60 Jahre war eine signifikante EFS-Verlängerung zu beobachten (HR 0,71), numerisch ebenfalls bei 61-70-jährigen Pat. (HR 0,75), während ein negativer Trend in der Altersgruppe >70 Jahre zu verzeichnen war (HR 1,42) [33]. Bei Pat. >70 Jahre war die Rate an Induktionstodesfällen erhöht, weshalb der primäre Endpunkt EFS in der Gesamtpopulation durch GO nicht verbessert werden konnte. Die Ursache der erhöhten Frühmortalität wird in einer erhöhten Toxizität der Kombination durch die Hinzunahme von Etoposid zu 7+3/DA gesehen. In der ALFA-0701-Studie war die Frühmortalität nicht signifikant unterschiedlich, das obere Patientenalter wurde aber hier auf 70 Jahre begrenzt.
Die Mehrzahl der Patient*innen für die o.g. Meta-Analyse stammt aus den MRC-/NCRI-Studien AML15 und AML16 und erhielt GO in einer Dosierung von 3 mg/mIn der Zusammenschau der Daten wird GO bei NPM1-positiver AML auf Grund des deutlichen antileukämischen Effektes empfohlen, ein Einsatz bei Pat. über 70 Jahre nicht empfohlen. Der Stellenwert von GO während der Konsolidierungstherapie ist weniger klar belegt 2 als Einmalgabe. Auf der Basis der größeren Effektstärke für Rezidivrisiko, EFS/RFS und OS in der dreimaligen Applikation in der ALFA-Studie sowie den in der ALFA- und AMLSG-Studie nachgewiesenen stärkeren MRD-Reduktion durch GO wird die dreimalige Gabe zulassungskonform empfohlen. GO sollte laut Zulassung nur in der ersten, nicht einer möglichen zweiten Induktionstherapie verabreicht werden. Der Stellenwert von GO während der Konsolidierungstherapie ist weniger klar belegt [12], im Rahmen der Zulassung ist der Einsatz aber möglich, siehe Arzneimittel Bewertung Gemtuzumab Ozogamicin und Anhang Akute Myeloische Leukämie Zulassungsstatus.
Patient*innenPat. mit FLT3-ITD oder FLT3-TKD-Mutation sollten von Tag 8-21 der Induktionstherapie Midostaurin erhalten. Nach den Daten einer randomisiert-placebokontrollierten Studie kann Midostaurin in Kombination mit Standard-Chemotherapie bei FLT3-mutierten AML-Patient*innenAML-Pat. bis 60 Jahre sowohl EFS, RFS als auch OS signifikant verlängern [100]. Auf der Basis dieser Studie wurde Midostaurin 2017 für die Kombination mit Standard-Induktionschemotherapie, Chemokonsolidierung und als Erhaltungstherapie für zwölf 28-Tage-Zyklen bei Patient*innenPat. mit neudiagnostizierter FLT3-mutierter AML von der EMA zugelassen, siehe Arzneimittel Bewertung Midostaurin.
Abweichend vom Studienkollektiv (Alter 18-59 Jahre) wurde die Zulassung ohne obere Altersbeschränkung erteilt. Daten für Patient*innenPat. im Alter zwischen 60 und 70 Jahre liegen aus einer Phase II Studie vor [93]. Bei Patient*innenPat., für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geplant ist, sollte Midostaurin 48 Stunden vor der Konditionierungstherapie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir oder Clarithromycin) soll wegen der Gefahr von Midostaurin-Spiegelerhöhungen auf Toxizitäten insbesondere bei Patient*innenPat. im Alter >60 Jahre verstärkt geachtet werden [93]. Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Enzalutamid, Phenytoin, Johanniskraut) sollen wegen der Spiegelabsenkung von Midostaurin nicht gleichzeitig gegeben werden.
Bei Pat. mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD) wurde in der randomisierten QuANTUM-First-Studie der Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor Quizartinib in Kombination mit Standard-Induktion, Konsolidierung und als Erhaltungstherapie für 3 Jahre randomisiert placebo-kontrolliert untersucht. Gegenüber Placebo konnte Quizartinib die CR-Rate von 64,9% auf 71,6% erhöhen und die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren von 43,3% auf 31,2% senken. Im Ergebnis verlängerte Quizartinib das mediane Gesamtüberleben gegenüber Placebo signifikant von 15,1 auf 31,9 Monate (HR 0,78; p=0,0324) [34].
Für diese Subgruppe ist der Einsatz von CPX-351 (eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin in fixem molarem Verhältnis) als Ersatz für die klassische Kombination aus Cytarabin und Anthracyclin in der Induktionstherapie zugelassen. Die Zulassung basiert auf einem signifikanten Überlebensvorteil von 9,6 Monaten gegenüber 5,9 Monaten nach 7+3 in der randomisierten Zulassungsstudie (HR 0,69) [61]. Die eingeschlossenen Patient*innenPat. waren im Alter zwischen 60 - 75 und den folgenden verschiedenen Subgruppen zugehörig.
Vorangegangenes MDS (47%) oder CMML (7.5%)
de-novo AML mit MDS-Karyotyp (25%)
tAML (20%)
Abweichend vom Studienkollektiv wurde die Zulassung für Patient*innen mit AML-MRC (inklusive Patient*innen mit multilineärer Dysplasie) und tAML und für alle Altersgruppen ≥18 Jahre erteilt. Auf Grund der fehlenden Evidenz für jüngere Patientengruppen und angesichts retrospektiver Real-World-Daten unter Einschluss jüngerer Patient*innen, die keine Überlegenheit von CPX-351-basierter Induktion gegenüber intensiver Standard-Chemotherapie zeigen, wird die Anwendung nur bei Patient*innen ab 60 Jahren empfohlen .
Abweichend vom Studienkollektiv wurde die Zulassung für Pat. mit AML-MRC (inklusive Pat. mit multilineärer Dysplasie) und tAML und für alle Altersgruppen ≥18 Jahre erteilt.
Es gilt zu beachten, dass die liposomale Formulierung mit einer höheren Knochenmarktoxizität einhergeht, die sich in einer ca. 7 Tage verlängerten, posttherapeutischen Zytopeniephase manifestiert. Diese führte nicht zu einer Zunahme von infektiösen Komplikationen, aber zu 15% mehr Blutungen im CPX-351-Arm. Innerhalb der Studienpatient*innen war der Überlebensvorteil durch den Einsatz von CPX-351 bei mit konsolidierender allogener Stammzelltransplantation am größten Im Hinblick auf o.g Studienkollektiv und die aktuellen AML-Klassifikationen von 2022 entspricht die Indikationsgruppe für CPX-351 bei Myelodysplasie-assoziierter AML größtenteils der Entität „AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. den Entitäten „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022. Basierend auf kleineren retrospektiven Analysen scheinen die gegenüber der AML-MRC-Klassifikation neuen definierenden genetischen Veränderungen mit einem günstigen Ansprechen auf CPX-351 einherzugehen [15, 66, 73], siehe Anhang .Akute Myeloische Leukämie – Zulassungsstatus, siehe Kapitel 6.1.1.1.1 und Arzneimittel Daunorubicin Cytarabin
Da jüngere Pat. von der Zulassungsstudie für CPX-351 ausgeschlossen waren, fehlt in dieser Altersgruppe randomisierte Evidenz für dessen Wirksamkeit. Zuletzt publizierte retrospektive Real-World-Daten zu CPX-351 beschreiben überwiegend gemischte Altersgruppen ohne Abgrenzung der jüngeren Pat. mit vergleichbaren Ansprechraten und vergleichbarem bis etwas längerem medianem Überleben im Vergleich zur Zulassungsstudie [2, 7, 15, 38, 43, 63, 70, 81, 83, 87]. Retrospektiv vergleichende Daten mit Standard-Chemotherapie (7+3, Ida-FLAG) zeigen ähnliche Überlebenszeiten [2, 7, 15, 87]. Eine kleinere Subgruppenanalyse der NCRI-AML19-Studie mit überwiegend jüngeren Patienten zeigte einen Überlebensvorteil von CPX-351 gegenüber Ida-FLAG für Pat. mit molekular definierten Myelodysplasie-assoziierten genetischen Veränderungen und keinen Vorteil bei TP53-Mutation. Auf Grund eines hohen Anteils von TP53-Mutationen bei zytogenetisch definierten Myelodysplasie-assoziierten AMLs war CPX-351 hier nicht überlegen [73]. Zusammenfassend gibt es moderate Evidenz für eine Wirksamkeit von CPX-351 auch in jüngeren Patientengruppen (Evidenzlevel 3-4), eine Überlegenheit gegenüber 7+3 ist bislang prospektiv nicht gezeigt worden [7, 15].
Es gilt zu beachten, dass die liposomale Formulierung mit einer höheren Knochenmarktoxizität einhergeht, die sich in einer ca. 7 Tage verlängerten, posttherapeutischen Zytopeniephase manifestiert. Diese führte nicht zu einer Zunahme von infektiösen Komplikationen, aber zu 15% mehr Blutungen im CPX-351-Arm. Innerhalb der Zulassungsstudie war der Überlebensvorteil durch den Einsatz von CPX-351 bei Pat. mit konsolidierender allogener Stammzelltransplantation am größten [61], siehe Anhang Akute Myeloische Leukämie – Zulassungsstatus, siehe Kapitel 6.1.1.1.1 und Arzneimittel Daunorubicin Cytarabin
Für Patient*innenPat. mit intermediärem zytogenetischen Risiko wies die Metaanalyse zur Wirkung von GO in Kombination mit Standard-Chemotherapie ebenfalls einen Überlebensvorteil nach, wobei NPM1-mutierte Patient*innenPat. in der intermediären Risikogruppe enthalten waren. Die CR-Rate wurde durch GO nicht signifikant angehoben (OR 0,91), das Gesamtüberleben aber verlängert; die korrespondierende Hazard Ratio lag bei 0,85. Die entsprechende 15%ige Risikoreduktion bzw. Erhöhung des 5-Jahres-Überlebens von 35,5% auf 40,7% fällt damit deutlich geringer aus als für Patient*innenPat. mit günstiger genetischer Konstellation (s.o.). In der Gesamtschau der Daten wird GO daher in dieser Patientengruppe als optional empfohlen.
Patient*innenPat., die gemäß vorliegender spezifischer Diagnostik keiner der genannten Subgruppen zugeordnet werden können bzw. bei denen ein unmittelbarer Therapiestart bei Erstdiagnose notwendig ist und die Ergebnisse der genetischen Diagnostik noch nicht vorliegen, erhalten die Standard-Induktionstherapie mit 7+3.
Patient*innenPat., die nicht auf einen oder zwei Induktionstherapiezyklen ansprechen, gelten als primär refraktär und werden mit einer Salvage-Chemotherapie weiterbehandelt, siehe Kapitel 6. 1. 2.
6.1.1.1.2Postremissionstherapie
Patient*innenPat., die eine CR erreichen, benötigen eine Konsolidierungstherapie, da ansonsten ein schnelles Rezidiv der AML zu erwarten ist. Die Konsolidierungstherapie kann grundsätzlich mit höherdosiertem Cytarabin oder einer allogenen Blutstammzelltransplantation erfolgen. Die Wahl der Konsolidierungstherapie orientiert sich am Risikoprofil bzw. der entsprechenden Subgruppe der AML und dem Allgemeinzustand des Patient*innender Pat..
Hochdosiertes Cytarabin (HDAC) geht gegenüber intermediär-dosiertem Cytarabin (IDAC) mit einem signifikant verlängerten RFS in der Gruppe der CBF-AMLs einher, während es bei intermediärem und ungünstigem zytogenetischen Risiko gegenüber IDAC keinen RFS-Vorteil bringt und generell keinen Unterschied im OS macht [68].
Die myeloablative Hochdosischemotherapie mit autologer Transplantation weist eine ähnlich niedrige therapieassoziierteTherapie-assoziierte Mortalität wie höherdosiertes Cytarabin auf und wird vereinzelt als alternative Konsolidierungsoption eingesetzt. Das Rezidivrisiko ist gegenüber der allogenen Transplantation jedoch deutlich erhöht, eine Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber höherdosiertem Cytarabin konnte bislang nicht gezeigt werden. Allerdings scheint dieses Therapieprinzip vor allem bei Niedrigrisiko-Patient*innen (CEBPAdm Niedrigrisiko-Pat. (CEBPA bZIP-inf, CBF-AML) einen Stellenwert zu besitzen [91].
Das Rezidivrisiko dieser Subgruppen ist mit 20-40% vergleichsweise gering [16, 89], so dass die Postremissionstherapie mit hochdosiertem Cytarabin zu einem relativ hohen Anteil von Langzeitremissionen führt. Außerhalb von Studien sollten Patient*innenPat. mit zytogenetisch günstigem Risiko, d.h. t(8;21) oder inv(16) daher eine Chemokonsolidierung mit hochdosiertem Cytarabin (HDAC) erhalten, da für sie auf diese Weise mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Langzeitremission erreicht werden kann [89], siehe Anhang Akute Myeloische Leukämie Therapieprotokolle. Dies gilt auch für Patient*innenPat. mit AML und normalem Karyotyp sowie NPM1-Mutation ohne begleitende FLT3-ITD-Mutation [56, 95]. Die Erkrankung dieser Patient*innenPat. kann durch Messung der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) anhand von mutiertem NPM1 überwacht überwacht und bei molekularem Rezidiv oder molekularer Persistenz einem Salvage-Konzept, wenn möglich unter Einbeziehung einer allogenen Stammzelltransplantation, zugeführt werden. und bei molekularem Rezidiv oder molekularer Persistenz einem Salvage-Konzept, wenn möglich unter Einbeziehung einer allogenen Stammzelltransplantation, zugeführt werden.
Eine mögliche Standardchemotherapie für jüngere Patient*innenPat. außerhalb von Studien stellt das adaptierte CALGB Protokoll [69] mit hoher Cytarabindosierung von 3 g/m2 zweimal täglich an 3 Tagen dar, siehe Anhang Therapieprotokolle. Da Cytarabin in der älteren Patientengruppe mit einer hohen Toxizität einhergeht, kommt zur besseren Verträglichkeit bei älteren Patient*innenPat. intermediär dosiertes Cytarabin zum Einsatz, siehe Anhang Therapieprotokolle.
Der Stellenwert von GO in der Postremissionstherapie ist unklar, da in randomisierten Studien GO entweder nur in der Induktion eingesetzt wurde oder alle Patient*innenPat., die während der Induktion GO erhielten, auch in der Postremissionstherapie damit behandelt wurden; der Zulassungsstatus enthält die Gabe von GO in zwei Postremissionstherapien. In zwei randomisierten Studien konnte kein Vorteil von GO in der Postremissionstherapie gezeigt werden ..
Für Patient*innen mit FLT3-ITDlow und NPM1-Mutation kann in die Entscheidung zur Postremissionstherapie der MRD-Status zum Zeitpunkt der ersten CR nach Induktionstherapie einbezogen werden. Die prognostische Relevanz von NPM1-MRD-Schwellenwerten von 1-2% ist lediglich nach Ende der Konsolidierungstherapie belegt . Eine Anwendung nach Induktionstherapie birgt das Risiko, eine zu hohe Zahl von Patient*innen als prognostisch ungünstig einzuschätzen und allogen zu transplantieren. Da für die prognostische Wertigkeit durchflusszytometrischer MRD-Messmethoden und NGS-basierter Ansätze keine standardisierten einheitlichen Schwellenwerte vorliegen, bezieht sich die Leitlinie durch die Formulierung „relevante MRD“ auf die lokalen laborbezogenen Grenzwerte und ihre Interpretation.
Auf Grund fehlender Daten zur Wirksamkeit und des geringen Rückfallrisikos der CBF-AMLs wird eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Demzufolge können Patient*innen ohne relevante MRD in CR1 nach intensiver Induktionstherapie eine Cytarabin-basierte Chemokonsolidierung mit Midostaurin erhalten, während für Patient*innen mit relevanter MRD eine allogene Blutstammzelltransplantation angestrebt werden sollte.
Bei NPM1-mutierter AML ist die Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) wirksam und führte laut Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie bei MRD-negativen Pat. zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 26,2 auf 48,6 Monate und bei MRD-positiven Pat. von 10,3 auf 39,4 Monate [31]. Auf Grund dieser Daten wird für Pat., die sich bereits in der Primärtherapie nicht für eine allogene Transplantation eignen oder sie auch im Rezidivfall ablehnen würden, eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Alle übrigen Pat. mit NPM1-mutierter AML und der Option einer allogenen SZT im Rezidiv sollten anstelle einer CC-486-Erhaltung engmaschig NPM1-MRD monitoriert werden, um im Falle eines molekularen Rezidivs zeitnah eine allogene SZT zu erhalten [6]. Eine RT-qPCR-basierte NPM1- oder CBF-MRD >2% zum Ende der Chemokonsolidierung ist mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden [41, 56, 95].
Auf Grund fehlender Daten zur Wirksamkeit und des geringen Rückfallrisikos der CBF-AMLs wird eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Bei NPM1-mutierter AML ist die Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) wirksam und führte laut Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie bei MRD-negativen Patient*innen zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 26,2 auf 48,6 Monate und bei MRD-positiven Patient*innen von 10,3 auf 39,4 Monate [29]. Auf Grund dieser Daten wird für Patient*innen, die sich bereits in der Primärtherapie nicht für eine allogene Transplantation eignen oder sie auch im Rezidivfall ablehnen würden, eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Alle übrigen Patient*innen mit NPM1-mutierter AML und der Option einer allogenen SZT im Rezidiv sollten anstelle einer CC-486-Erhaltung ein engmaschiges NPM1-Monitoring erhalten, um im Falle eines molekularen Rezidivs zeitnah eine allogene SZT zu erhalten [5].
Für Patient*innen mit FLT3-ITD oder FLT3-TKD-Mutation und Cytarabin-basierter Chemokonsolidierung sollen von Tag 8-21 der Konsolidierungstherapie Midostaurin erhalten, wenn in der Induktion Midostaurin eingesetzt wurde.
Bei der Entscheidung für die optimale Postremissionstherapie können neben körperlicher Patienteneignung und Spenderverfügbarkeit auf die FLT3-ITD-Ratio bei Erstdiagnose und die durchflusszytometrische MRD (MFC) einbezogen werden. Während eine initiale Ratio >0,5 oder MFC-MRD-Positivität für eine allogene Stammzelltransplantation sprechen, kann für alle anderen Pat. eine Chemokonsolidierung empfohlen werden. Die Einbeziehung der MFC-MRD setzt allerdings eine umfangreiche Erfahrung des befundenden Labors voraus.
Für eine Erhaltungstherapie nach Abschluss der Chemokonsolidierung stehen zwei zugelassene Optionen zur Verfügung: Midostaurin und orales Azacitidin (CC-486), In der Zulassungsstudie für Midostaurin wurde eine Midostaurin-Erhaltung nur bei Patient*innen eingesetzt, die bereits in der Induktion und Konsolidierung Midostaurin erhalten hatten, d.h. nach Abschluss der Chemotherapie wurde nicht erneut randomisiert. Eine Landmark-Analyse ab dem Zeitpunkt der Erhaltung konnte keinen signifikanten Effekt der Midostaurin-Erhaltung auf krankheitsfreies oder Gesamtüberleben nachweisen Für Pat. mit niedriger FLT3-ITD-Ratio bei Erstdiagnose (<0,5) und NPM1-Mutation kann in die Entscheidung zur Postremissionstherapie der MRD-Status zum Zeitpunkt der ersten CR nach Induktionstherapie einbezogen werden. Die prognostische Relevanz von NPM1-MRD-Schwellenwerten von 1-2% ist lediglich nach Ende der Konsolidierungstherapie belegt . In der Zulassungsstudie für orales Azacitidin wurden Patient*innen zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert mit Placebo oder oralem Azacitidin behandelt. Die FLT3-mutierte Subgruppe war mit 63 Patient*innen klein. Durch die Erhaltung mit CC-486 konnte das mediane rezidivfreie Überleben von 4,6 auf 23,6 Monate signifikant verlängert werden, während das mediane Gesamtüberleben nichtsignifikant von 9,7 auf 28,2 Monate verlängert wurde [56, 95]. Es gilt einschränkend zu beachten, dass die Daten zur Wirksamkeit von CC-486 an einem Kollektiv älterer Patient*innen ab 55 Jahren erhoben wurde, während die Midostaurin-Daten von Patient*innen zwischen 18 und 60 Jahren stammen. . Eine Anwendung nach Induktionstherapie birgt das Risiko, eine zu hohe Zahl von Pat. als prognostisch ungünstig einzuschätzen und allogen zu transplantieren. Da für die prognostische Wertigkeit durchflusszytometrischer MRD-Messmethoden und NGS-basierter Ansätze keine standardisierten einheitlichen Schwellenwerte vorliegen, bezieht sich die Leitlinie durch die Formulierung „relevante MRD“ auf die lokalen laborbezogenen Grenzwerte und ihre Interpretation.
Auf der Basis dieser Daten wird bei Patient*innen ohne Transplantationsoption nach Abschluss der Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin bis zum Krankheitsprogress oder bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit alternativ mit Midostaurin für 12 Zyklen über jeweils 28 Tage empfohlen.
Demzufolge können Pat. ohne relevante MRD in CR1 nach intensiver Induktionstherapie eine Cytarabin-basierte Chemokonsolidierung mit Midostaurin erhalten, während für Pat. mit relevanter MRD eine allogene Blutstammzelltransplantation angestrebt werden sollte.
Für Patient*innen mit der Option einer allogenen Transplantation gilt, dass trotz allogener Stammzelltransplantation das Rezidivrisiko bei Für Pat. mit FLT3-ITD-AML erhöht ist. In der randomisierten Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studien konnte bei -ITD oder FLT3-ITD-positiven Patient*innen, die in erster CR allogen stammzelltransplantiert wurden, durch eine Erhaltungstherapie mit Sorafenib das Risiko für Rezidiv oder Tod signifikant um 61% reduziert und das Gesamtüberleben verlängert werden (HR 0,52) -TKD-Mutation und Cytarabin-basierter Chemokonsolidierung sollen von Tag 8-21 der Konsolidierungstherapie Midostaurin erhalten, wenn in der Induktion Midostaurin eingesetzt wurde. . Weitere Publikationen belegen den signifikanten antileukämischen Effekt von Sorafenib nach allogener SZT .
Obgleich die genannten Daten an Patient*innen ohne Midostaurin-Primärtherapie erhoben wurden, wird auf der Basis dieser Ergebnisse bei FLT3-ITD-Patient*innen nach allogener Transplantation außerhalb der Zulassung eine Sorafenib-Erhaltung über 2 Jahre, beginnend zwischen Tag +60 und +100 nach Transplantation, empfohlen. Auf Toxizitäten und ggf. Dosisreduktionen sollte geachtet werden.
Für eine Erhaltungstherapie nach Abschluss der Chemokonsolidierung stehen zwei zugelassene Optionen zur Verfügung: Midostaurin und orales Azacitidin (CC-486), In der Zulassungsstudie für Midostaurin wurde eine Midostaurin-Erhaltung nur bei Pat. eingesetzt, die bereits in der Induktion und Konsolidierung Midostaurin erhalten hatten, d.h. nach Abschluss der Chemotherapie wurde nicht erneut randomisiert. Eine Landmark-Analyse ab dem Zeitpunkt der Erhaltung konnte keinen signifikanten Effekt der Midostaurin-Erhaltung auf krankheitsfreies oder Gesamtüberleben nachweisen [62]. In der Zulassungsstudie für orales Azacitidin wurden Pat. zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert mit Placebo oder oralem Azacitidin behandelt. Die FLT3-mutierte Subgruppe war mit 63 Pat. klein. Durch die Erhaltung mit CC-486 konnte das mediane rezidivfreie Überleben von 4,6 auf 23,1 Monate signifikant verlängert werden, während das mediane Gesamtüberleben nichtsignifikant von 9,7 auf 28,2 Monate verlängert wurde [31]. Es gilt einschränkend zu beachten, dass die Daten zur Wirksamkeit von CC-486 an einem Kollektiv älterer Pat. ab 55 Jahren erhoben wurde, während die Midostaurin-Daten von Pat. zwischen 18 und 60 Jahren stammen.
Nichrandomisierte Daten legen nahe, dass auch andere FLT3-Inhibitoren nach allogener Stammzelltransplantation die Prognose günstig beeinflussen können.
Auf der Basis dieser Daten wird bei Pat. ohne Transplantationsoption nach Abschluss der Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin bis zum Krankheitsprogress oder bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit alternativ mit Midostaurin für 12 Zyklen über jeweils 28 Tage empfohlen.
Für Pat. mit der Option einer allogenen Transplantation gilt, dass trotz allogener Stammzelltransplantation das Rezidivrisiko bei FLT3-ITD-AML erhöht ist. In der randomisierten Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studien konnte bei FLT3-ITD-positiven Pat., die in erster CR allogen stammzelltransplantiert wurden, durch eine Erhaltungstherapie mit Sorafenib das Risiko für Rezidiv oder Tod signifikant um 61% reduziert und das Gesamtüberleben verlängert werden (HR 0,52) [10]. Weitere Publikationen bestätigen den signifikanten antileukämischen Effekt von Sorafenib nach allogener SZT [14, 110].
Obgleich die genannten Daten an Pat. ohne Midostaurin-Primärtherapie erhoben wurden, wird auf der Basis dieser Ergebnisse bei FLT3-ITD-Pat. nach allogener Transplantation außerhalb der Zulassung eine Sorafenib-Erhaltung über 2 Jahre, beginnend zwischen Tag +60 und +100 nach Transplantation, empfohlen. Auf Toxizitäten und ggf. Dosisreduktionen sollte geachtet werden.
Nichrandomisierte Daten legen nahe, dass auch andere FLT3-Inhibitoren nach allogener Stammzelltransplantation die Prognose günstig beeinflussen können.
Patient*innen mit AML-MRC haben ein hohes Rezidivrisiko, weshalb bei geeigneten Patient*innen in Remission nach CPX-351 oder 7+3-Standard-Induktion und verfügbarem Spender die allogene Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie empfohlen wird. Bei fehlender Transplantationsoption steht CPX-351 auch für die Konsolidierung zur Verfügung, allerdings ist sein Stellenwert in der Zulassungsstudie nicht gegen den üblichen Standard Hochdosis-Cytarabin, sondern gegen das in der Konsolidierung unübliche 7+3 verglichen worden Pat. mit Myelodysplasie-assoziierter AML („AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022) haben ein hohes Rezidivrisiko, weshalb bei geeigneten Pat. in Remission nach CPX-351 oder 7+3-Standard-Induktion und verfügbarem Spender die allogene Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie empfohlen wird. Bei fehlender Transplantationsoption steht CPX-351 auch für die Konsolidierung zur Verfügung, allerdings ist sein Stellenwert in der Zulassungsstudie nicht gegen den üblichen Standard Hochdosis-Cytarabin, sondern gegen das in der Konsolidierung unübliche 7+3 verglichen worden [61]. Für Patient*innenPat. ohne Transplantationsoption wird nach einer Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen.
Die Prognose von Patient*innenPat. mit t(AML) richtet sich nach dem genetischen Profil, so dass die beste Postremissionstherapie entsprechend der Eingruppierung in die ELN-Risikostrata ausgewählt werden sollte.
Auf Grund des relevanten Rückfallrisikos wird für beide Subgruppen eine allogene SZT als Postremissionstherapie empfohlen, wenn der Patientdie Pat. dazu geeignet istsind und ein geeigneter Spender zur Verfügung steht [4, 16]. Da die Transplantationsergebnisse vom Krankheitsrisiko, dem Transplantationsrisiko und von Begleiterkrankungen abhängen, sollten diese Patient*innenPat., auch bei reduziertem AZ oder Begleiterkrankungen frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden, um diese Indikationsstellung gemeinsam mit dem Transplantationsteam vornehmen zu können.
Auch bei Patient*innen mit intermediärem zytogenetischem Risiko sollte außerhalb von Studien bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwister- oder HLA-identischen Fremdspenders eine allogene SZT angestrebt werden. Alternativ ist bei geeigneten Patient*innen ohne HLA-identischen Spender auch eine allogene Stammzelltransplantation mit einem HLA-haploidentischen familiären Spender zu erwägen, siehe Auch bei Pat. mit intermediärem zytogenetischem Risiko sollte außerhalb von Studien bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwister- oder HLA-identischen Fremdspenders eine allogene SZT angestrebt werden. Alternativ ist bei geeigneten Pat. ohne HLA-identischen Spender auch eine allogene Stammzelltransplantation mit einem HLA-haploidentischen familiären Spender zu erwägen, siehe Onkopedia allogene Stammzelltransplantation – Indikationen.
Bei älteren fitten Patient*innen ohne t(8;21) oder inv(16), die nach Induktionstherapie eine CR erreicht haben, sollte nach Möglichkeit eine allogene SZT nach dosisreduzierter Konditionierung angestrebt werden Bei intermediärem Risiko und schwieriger Indikationsstellung einer SZT auf Grund von Pat.-Präferenz oder grenzwertiger körperlicher Fitness zum Zeitpunkt der ersten Remission kann bei vorhandenem Spender eine primäre Chemokonsolidierung erwogen und eine SZT für den Rezidivfall aufgehoben werden. Die randomisierte ETAL1-Studie zeigt, dass bei intermediärem Risiko das Rückfallrisiko durch die SZT in 1. CR signifikant reduziert wird. Bei niedrigerer initialer Therapie-assoziierter Mortalität der Chemokonsolidierung und guten SZT-Ergebnissen im Rezidiv ist das Gesamtüberleben mit einem Therapiekonzept mit einer verzögerten SZT aber in etwa gleich lang wie mit einer Transplantation in erster Remission , da hierbei Langzeitremissionen um 30% erreicht werden können, selbst bei Vorliegen eines Mismatches [9]. Dies gilt auch für Patient*innen, die bei Erstdiagnose auf Grund einer leukämiebedingten körperlichen Beeinträchtigung für eine intensive Induktion nicht geeignet und mit hypomethylierenden Substanzen, niedrigdosiertem Cytarabin und Venetoclax erfolgreich behandelt worden sind und in Remission einen körperlichen Zustand erreicht haben, der eine SZT ermöglicht. .
Patient*innen ohne Spender, mit signifikanten Komorbiditäten oder schlechtem klinischem Zustand sollen, wenn möglich, eine Chemokonsolidierung mit 2-3 Zyklen intermediärdosiertem Cytarabin erhalten Nichtrandomisierte Daten aus der HOVON-SAKK-132-Studie weisen darauf hin, dass bei Vorliegen eines validen durchflusszytometrischen MRD-Markers bei MRD-negativen Intermediär-Risiko-Pat. mit Chemokonsolidierung das rezidivfreie Überleben etwas kürzer ist als mit allogener SZT und das Gesamtüberleben sich nicht signifikant unterscheidet . Für diese Patient*innen wird nach Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Datengrundlage sind die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie QUAZAR. Ältere Patient*innen ≥55 Jahre mit intermediärem oder ungünstigem genetischem Risiko mit CR/CRi nach intensiver Induktionstherapie mit oder ohne vorherige Konsolidierungstherapie, die sich aber für eine allogene Stammzelltransplantation nicht eigneten, wurden mit der oralen Azacitidin-Formulierung CC-486 versus Placebo bis zum Krankheitsprogress, Tod oder intolerabler Toxizität behandelt. CC-486 führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten mit Placebo (HR 0,69; p=0,0009) [67]. Nach 3 Jahren lebten im CC-486-Arm noch 37,4% der Patient*innen, gegenüber 27,9% im Placebo-Arm . In der GIMEMA1301-Studie hatten MRD-positive Intermediär-Risiko-Pat. mit allogener SZT ein ähnliches rezidivfreies und Gesamtüberleben wie MRD-negative Intermediär-Risiko-Pat. mit Chemokonsolidierung [103].
Bei älteren fitten Pat., die bei Erstdiagnose auf Grund einer leukämiebedingten körperlichen Beeinträchtigung für eine intensive Induktion nicht geeignet, mit hypomethylierenden Substanzen und Venetoclax erfolgreich behandelt worden sind und in Remission einen körperlichen Zustand erreicht haben, der eine SZT ermöglicht, sollte eine solche ebenfalls erwogen werden.
Pat. ohne Spender, mit signifikanten Komorbiditäten oder schlechtem klinischem Zustand sollen, wenn möglich, eine Chemokonsolidierung mit 2-3 Zyklen intermediärdosiertem Cytarabin erhalten [69]. Für diese Pat. wird nach Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Datengrundlage sind die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie QUAZAR. Ältere Pat. ≥55 Jahre mit intermediärem oder ungünstigem genetischem Risiko mit CR/CRi nach intensiver Induktionstherapie mit oder ohne vorherige Konsolidierungstherapie, die sich aber für eine allogene Stammzelltransplantation nicht eigneten, wurden mit der oralen Azacitidin-Formulierung CC-486 versus Placebo bis zum Krankheitsprogress, Tod oder intolerabler Toxizität behandelt. CC-486 führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten mit Placebo (HR 0,69; p=0,0009) [106]. Nach 3 Jahren lebten im CC-486-Arm noch 37,4% der Pat., gegenüber 27,9% im Placebo-Arm [107].
6.1.1.2Ältere fitte Patient*innenPat.
Dieser Altersgruppe werden Patient*innenPat. zugeordnet, die ein biologisches Alter über 65 Jahre haben, und keine oder wenige Komorbiditäten aufweisen. Da sowohl Remissionsraten als auch Langzeitremissionen mit zunehmendem Alter abnehmen und gleichzeitig das Risiko therapieassoziierterTherapie-assoziierter Komplikationen steigt [44, 72, 97] müssen Chancen und Risiken in derdieser Altersgruppe besonders gründlich abgewogen und mit dem Patient*innenden Pat. besprochen werden. Dabei kann eine Abschätzung der individuellen genetischen Risikokonstellation und CR-Wahrscheinlichkeit undsowie des Frühmortalitätsrisikos anhand von Scores hilfreich sein, z.B. www.amlcompositemodel.org [57, 90] und der genetischen Risikokonstellation . Das Multistage Prediction Tool schließt neben klinischen Charakteristika auch genetische Informationen in die Risikoprädiktion mit ein und vergleicht das Outcome mit und ohne allogener Stammzelltransplantation (https://cancer.sanger.ac.uk/aml-multistage/).
Zur Einschätzung der optimalen Behandlungsstrategie sollen neudiagnostizierte AML-Patient*innenAML-Pat. an einem erfahrenen Therapiezentrum vorgestellt werden.
Bei folgender Konstellation sollte eher eine palliative Therapie mit zytoreduktiver, ambulanter Chemotherapie (siehe Kapitel 6. 1. 1. 3) oder Best Supportive Care (BSC) erwogen werden, weil die zu erwartenden Komplikationen einer intensiven Therapie einen möglichen Nutzen übersteigen:
biologisches Alter >75 Jahre
Komorbiditäten
diabetisches Spätsyndrom
schwere Leber- oder Nierenerkrankungen
Herzinsuffizienz (EF <30%)
ECOG ≥3
geringe Heilungschancen, hohes Risiko für Frühsterblichkeit unter Induktion
Alle übrigen Patient*innenPat. sollten für eine intensive kurativ intendierte Therapie evaluiert werden. Die Therapie unterscheidet sich nicht grundlegend von der Therapie jüngerer Patient*innen und wird Pat. wie im Kapitel 6.1.1.1 beschrieben. Modifikationen zwischen jüngeren (in der Regel bis zu einem biologischen Alter von 65 Jahren) und älteren fitten Patient*innen betreffen lediglich die fehlende Empfehlung zu einer Doppelinduktion (stattdessen Evaluation des Knochenmarks bei regeneriertem Blutbild nach einem Induktionszyklus) und die reduzierte Cytarabin-Dosis in der Konsolidierungstherapie, siehe Anhang Therapieprotokolle. beschrieben. Modifikationen zwischen jüngeren (in der Regel bis zu einem biologischen Alter von 65 Jahren) und älteren fitten Pat. betreffen lediglich die reduzierte Cytarabin-Dosis in der Konsolidierungstherapie, siehe Anhang Therapieprotokolle.
6.1.1.3Ältere Patient*innenPat. ohne intensive Therapiemöglichkeit
Bei Patient*innenPat. mit einem biologischen Alter über 75 Jahre oder mit signifikanten Komorbiditäten wie diabetischem Spätsyndrom, Leber- oder Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz (EF <30%), ECOG ≥3 oder geringen Heilungschancen auf Grund ungünstiger Zytogenetik (unfit, fragil oder frail) besteht das therapeutische Ziel in einer Lebensverlängerung bei möglichst hoher Lebensqualität . Neben BSC soll diesen Patient*innen eine zytoreduktive ambulante Chemotherapie angeboten werden. Neben einer rein symptomatischen Gabe von Hydroxyurea zur Senkung der Leukozytenzahl werden die hypomethylierenden Substanzen (HMA) 5-Azacitidin und Decitabin empfohlen, da sie gegenüber dem historischen Standard von niedrigdosiertem Cytarabin höhere Ansprechraten und eine Überlebensverlängerung bewirken können [72], siehe . Neben BSC soll diesen Pat. neben einer rein symptomatischen Gabe von Hydroxyurea zur Senkung der Leukozytenzahl eine zytoreduktive ambulante Chemotherapie angeboten werden. Anhang Therapieprotokolle.
Auf Grund des Wirkmechanismus der HMA kann es bei HMA-Monotherapie zu einem verzögerten Ansprechen kommen, so dass eine Wirksamkeitsbeurteilung erst nach 3-4 Monaten empfehlenswert ist Die Kombination von 5-Azacitidin mit dem bcl2-Inhibitor Venetoclax führte in der randomisiert-plazebo-kontrollierten VIALE-A-Studie zu einer deutlichen Zunahme der Remissionsraten (CR/CRi) von 28,3% auf 66,4%. Venetoclax verlängerte das Gesamtüberleben in Kombination mit Azacitidin signifikant von 9,6 auf 14,7 Monate. Dieser positive Effekt konnte in allen genetischen Subgruppen nachgewiesen werden . Die Therapie sollte alle vier Wochen bis zum Progress verabreicht werden, da nach Absetzen rasch Rezidive auftreten . Obwohl randomisierte Direktvergleiche der beiden Substanzen fehlen, kann ihre Wirksamkeit als gleichwertig gelten [27] Die Anwendung richtet sich damit auch nach praktischen Gesichtspunkten.
Die Kombination von 5-Azacitidin oder LDAC mit dem bcl2-Inhibitor Venetoclax führte in zwei randomisiert-plazebo-kontrollierten Studien zu einer deutlichen Zunahme der Remissionsraten (CR/CRi) von 28,3% auf 66,4% mit Azacitidin bzw. von 13% auf 48% mit LDAC. Venetoclax verlängerte das Gesamtüberleben in Kombination mit Azacitidin signifikant von 9,6 auf 14,7 Monate. Dieser positive Effekt konnte in allen genetischen Subgruppen nachgewiesen werden Auf Grund der Datenlage wird diese Kombination als Behandlungsstandard erster Priorität in der Erstlinientherapie nicht intensiv therapierbarer Pat. empfohlen. Für Azacitidin ist die Evidenz robuster, es kann aber von einer ähnlichen Wirksamkeit für Decitabin als Kombinationspartner ausgegangen werden [26]. Die im Rahmen der Kombinationsstudie mit Venetoclax und LDAC vordefinierte primäre Analyse des primären Endpunktes nach 12 Monaten medianer Nachbeobachtung ergab einen Überlebensunterschied von 7,2 versus 4,1 Monaten, der keine statistische Signifikanz erreichte. Erst nach weiteren 6 Monaten und einem Unterschied im Gesamtüberleben von 8,4 versus 4,1 wurde eine statistische Signifikanz erreicht. Auf der Basis der genannten Daten erteilte die EMA der Kombination aus LDAC plus Venetoclax keine Zulassung. .
Die Zulassung für die Kombination aus Venetoclax mit einer hypomethylierenden Substanz wurde 2021 von der EMA erteilt. Auf Grund der Datenlage wird diese Kombination als Behandlungsstandard erster Priorität in der Erstlinientherapie nicht intensiv therapierbarer Patient*innen empfohlen. Für Azacitidin ist die Evidenz robuster, es kann aber von einer ähnlichen Wirksamkeit für Decitabin als Kombinationspartner ausgegangen werden .
Das klinische Management für die Kombinationstherapie mit Venetoclax unterscheidet sich gegenüber dem einer Monotherapie mit HMA deutlich:
Das klinische Management für die Kombinationstherapie mit Venetoclax unterscheidet sich gegenüber dem einer Monotherapie mit HMA deutlich:
Um das Risiko einer Tumorlyse zu reduzieren, sollte die Venetoclax-Kombination erst bei einer Leukozytenzahl unter 25.000/µl begonnen werden, eine Eindosierung über 3 Tage erfolgen und supportive Maßnahmen zur Vermeidung einer Tumorlyse ergriffen werden. Darüber hinaus sind Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Empfohlen wird:
Um das Risiko einer Tumorlyse zu reduzieren, sollte die Venetoclax-Kombination erst bei einer Leukozytenzahl unter 25.000/µl begonnen werden, eine Eindosierung über 4 Tage erfolgen und supportive Maßnahmen zur Vermeidung einer Tumorlyse ergriffen werden. Darüber hinaus sind Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Empfohlen wird:
Zyklus 1 sollte unter stationären Bedingungen begonnen werden.
Bei Co-Medikation mit CYP3A-Inhibitoren muss die Venetoclax-Dosierung angepasst werden.
Bei Co-Medikation mit moderaten oder starken CYP3A-Inhibitoren muss die Venetoclax-Dosierung angepasst werden. Dazu gehören u.a. Azole, Ciprofloxacin und Makrolide. Bei Co-Medikation mit dem starken CYP3A-Inhibitor Posaconazol sollte die Dosis auf 50-100 mg pro Tag reduziert werden.
Die gegenüber der HMA-MonotherapieMonotherapie mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) stärker ausgeprägte Zytopenie, verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit infektiöser Komplikationen, erfordert ein enges Monitoring mit einer Knochenmarkdiagnostik bereits nach Zyklus 1 (zwischen Tag 21 und 28) und zeitnahe Dosisanpassungen in Abhängigkeit vomvon Remissionsstatus und Blutbild. Nach Erreichen einer Blastenfreiheit kann bei verzögerter Regeneration G-CSF eingesetzt werden, wobei es keine sicheren Hinweise für Nutzen des Wachstumsfaktors gibt.
Dosisanpassung von Venetoclax bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin oder Makroliden
Reduktion der Venetoclax-Dosis um 75% bei gleichzeitiger Gabe von Posaconazol.
Als weitere Option für die Kombination mit LDAC bei unfitten Patient*innen wurde im Juni 2020 der Hegdehog-Inhibitor Glasdegib zugelassen, der gegenüber einer LDAC-Monotherapie in einer randomisierten nicht Placebo-kontrollierten Studie zu einer Zunahme der CR/CRi-Raten von 5,3% auf 24,3% und zu einer medianen signifikanten Überlebensverlängerung von 4,3 auf 8,3 Monate führte Im Rahmen der randomisiert-plazebokontrollierten Kombinationsstudie mit Venetoclax und LDAC konnte das Ansprechen durch Venetoclax von 13% auf 48% gesteigert werden. Die vordefinierte primäre Analyse des primären Studienendpunktes nach 12 Monaten medianer Nachbeobachtung ergab einen Überlebensunterschied von 7,2 versus 4,1 Monaten, der keine statistische Signifikanz erreichte. Erst nach weiteren 6 Monaten und einem Unterschied im Gesamtüberleben von 8,4 versus 4,1 wurde eine statistische Signifikanz erreicht [105]. Einen direkten Vergleich dieser Kombination zur Wirksamkeit von LDAC plus Venetoclax gibt es bislang nicht. . Auf der Basis der genannten Daten erteilte die EMA der Kombination aus LDAC plus Venetoclax keine Zulassung.
Bei Kontraindikationen gegen HMA oder bei progredienter Erkrankung kann alternativ niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) eingesetzt werden. LDAC hat in dieser Situation eine höhere Wirksamkeit als Hydroxyurea Sollte eine Venetoclax-Kombination nicht möglich sein, kann alternativ eine hypomethylierende Substanz (HMA), d.h. 5-Azacitidin und Decitabin allein eingesetzt werden. HMA können die gegenüber dem historischen Standard von niedrigdosiertem Cytarabin höhere Ansprechraten und eine Überlebensverlängerung bewirken [47]., siehe Anhang Therapieprotokolle. Auf Grund des Wirkmechanismus der HMA kann es bei HMA-Monotherapie zu einem verzögerten Ansprechen kommen, so dass eine Wirksamkeitsbeurteilung erst nach 3-4 Monaten empfehlenswert ist [79]. Die Therapie sollte alle vier Wochen bis zum Progress verabreicht werden, da nach Absetzen rasch Rezidive auftreten [13]. Obwohl randomisierte Direktvergleiche der beiden Substanzen fehlen, kann ihre Wirksamkeit als gleichwertig gelten [111]. Die Anwendung richtet sich damit auch nach praktischen Gesichtspunkten.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen der Erstlinientherapie unfitter Patient*innen und ihrer Priorisierung siehe Abbildung 3.
Als weitere Option für die Kombination mit LDAC bei unfitten Pat. wurde im Juni 2020 der Hegdehog-Inhibitor Glasdegib zugelassen, der gegenüber einer LDAC-Monotherapie in einer randomisierten nicht Placebo-kontrollierten Studie zu einer Zunahme der CR/CRi-Raten von 5,3% auf 24,3% und zu einer medianen signifikanten Überlebensverlängerung von 4,3 auf 8,3 Monate führte [17]. Einen direkten Vergleich dieser Kombination zur Wirksamkeit von LDAC plus Venetoclax gibt es bislang nicht.
Ein kleiner Teil von neudiagnostizierten Patient*innen kann durch leukämiebedingte Organbeeinträchtigung (z.B. leukämische Infiltration der Leber), neutropene infektiöse Komplikationen oder B-Symptome so beeinträchtigt sein, dass bei Erstdiagnose eine intensive Therapie nicht möglich oder vertretbar ist. Durch eine erfolgreiche Behandlung der AML mit HMA oder LDAC, ggf. in Kombination mit Venetoclax kann sich der Zustand so verbessern, dass eine SZT möglich erscheint und erfolgreich durchgeführt werden kann.
Bei Kontraindikationen gegen HMA oder bei progredienter Erkrankung kann alternativ niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) eingesetzt werden. LDAC hat in dieser Situation eine höhere Wirksamkeit als Hydroxyurea [11].
Auf Grund der weitreichenden prognostischen Konsequenzen für oder gegen eine intensiv-kurativ intendierte oder palliative zytoreduktive Therapie sollen neudiagnostizierte AML-Patient*innen zur Einschätzung der optimalen Behandlungsstrategie an einem erfahrenen Therapiezentrum vorgestellt werden.
Für unfitte Pat. mit neudiagnostizierter IDH1-mutierter AML Mutation wurde der IDH1-Inhibitor Ivosidenib im Rahmen der randomisiert-plazebo-kontrollierten AGILE-Studie in Kombination mit Azacitidin evaluiert. Gegenüber Azacitidin und Placebo erhöhte die Hinzunahme von Ivosidenib die CR-Rate von 15% auf 47%. Die Dauer des Ansprechens war unter Ivosidenib-Azacitidin-Therapie deutlich länger als unter Azacitidin mit Placebo. Im Ergebnis erreichten Patienten mit der Ivosidenib-Kombination ein medianes Gesamtüberleben von 24,0 Monaten gegenüber 7,9 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,44; p=0,001) [71]. Auf der Basis dieser Ergebnisse erteilte die EMA im Mai 2023 der Substanzkombination die Zulassung für die Erstlinientherapie von Pat. mit IDH1-R132-Mutation, die sich nicht für eine Standard-Induktion eignen. Damit steht Pat. mit IDH1-Mutation neben der Kombination aus HMA plus Venetoclax eine weitere Therapie-Möglichkeit zur Verfügung. Einen direkten Vergleich beider Optionen gibt es nicht. In der kleinen IDH1-Kohorte aus der Zulassungsstudie für Venetoclax (VIALE-A) beträgt die CR-Rate 27% versus 47% in der Ivosidenib-Studie (AGILE), während die kombinierte CR/CRh-Rate mit Venetoclax bei 61% versus 53% in der AGILE-Studie liegt. Das mediane OS lag in der AGILE-Studie bei 24 Monaten und in der IDH1-Subgruppe der VIALE-A-Studie bei 15 Monaten, während die relative Risikoreduktion (HR) mit Venetoclax beisich in einer HR von 0,19 äußert, gegenüber 0,44 in der AGILE-Studie mit Ivosidenib. In der Ivosidenib-Studie ist die Rate von ausgeprägten Zytopenien und febrilen Neutropenien niedriger als mit Venetoclax [71, 80]. Auf Grund des fehlenden direkten Vergleichs werden beide Therapie-Optionen gleichwertig für die Erstlinientherapie empfohlen.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen der Erstlinientherapie unfitter Pat. und ihrer Priorisierung siehe Abbildung 3.
Ein kleiner Teil von neudiagnostizierten Pat. kann durch leukämiebedingte Organbeeinträchtigung (z.B. leukämische Infiltration der Leber), neutropene infektiöse Komplikationen oder B-Symptome so beeinträchtigt sein, dass bei Erstdiagnose eine intensive Therapie nicht möglich oder vertretbar ist. Durch eine erfolgreiche Behandlung der AML mit HMA oder LDAC, ggf. in Kombination mit Venetoclax kann sich der Zustand so verbessern, dass eine SZT möglich erscheint und erfolgreich durchgeführt werden kann.
Auf Grund der weitreichenden prognostischen Konsequenzen für oder gegen eine intensiv-kurativ intendierte oder palliative zytoreduktive Therapie sollen neudiagnostizierte AML-Pat. zur Einschätzung der optimalen Behandlungsstrategie an einem erfahrenen Therapiezentrum vorgestellt werden.
1 bei Kontraindikationen gegen Azacitidin kann Decitabin eingesetzt werden
2 HMA – hypomethylierende Substanzen
3 LDAC – niedrig dosiertes Ara-C;
6.1.2Rezidivtherapie
Bei fitten Patient*innen, die im Rezidiv mit kurativer Intention behandelt werden sollen, ist die allogene Stammzelltransplantation weiterhin das einzige Verfahren mit der Möglichkeit einer Langzeitremission. Sollte weder ein HLA identischer Familienspender noch ein Fremdspender vorhanden sein, kann auch auf alternative Spender, insbesondere HLA-haploidentische familiäre Spender zurückgegriffen werden, siehe Onkopedia Leitlinie Allogene Stammzelltransplantation Spenderauswahl.
Eine relevante MRD-Menge zum Ende der Chemokonsolidierung ist bei kurativ behandelten Pat. mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden (MFC-MRD >10-4, NPM1/CBF-RT-qPCR >2%). Eine MRD-Konversion (CRMRD- -> CRMRD+) oder ein log-Anstieg der MRD im Verlauf gehen meist einem hämatologischen Rezidiv voraus und ermöglichen die zügige Einleitung einer Rezidivtherapie.
Außerhalb von Studien gilt die Re-Induktion mit dem Ziel der Erlangung einer zweiten CR als beste Voraussetzung für eine Langzeitremission nach allogener SZT. Es gibt keine prospektiven, kontrollierten Studien zur Überlegenheit einer definierten Therapiestrategie im Rezidiv der AML. Allgemeiner Konsens ist jedoch die Durchführung einer remissionsinduzierenden Reinduktionstherapie, die intermediär- oder hoch-dosiertes Cytarabin einschließt. Alternativ können Venetoclax-basierte oder GO-basierte Kombinationen erwogen werden . Die Wirksamkeit einer direkten Transplantation ohne vorgeschaltete, potentiell komplikationsträchtige Rezidivchemotherapie wird als Alternativstrategie derzeit im Rahmen einer randomisierten Studie untersucht.
Bei fitten Pat., die im Rezidiv mit kurativer Intention behandelt werden sollen, ist die allogene Stammzelltransplantation weiterhin das einzige Verfahren mit der Möglichkeit einer Langzeitremission. Sollte weder ein HLA-identischer Familienspender noch ein passender Fremdspender vorhanden sein, kann auch auf alternative Stammzellquellen, insbesondere HLA-haploidentische familiäre Spender zurückgegriffen werden, siehe Onkopedia Leitlinie Allogene Stammzelltransplantation Spenderauswahl.
Mit Zulassung des Zweitgenerations-Typ-I-FLT3-Inhibitors Gilteritinib für die Monotherapie der rezidiviert/refraktären AML mit Ist zum Zeitpunkt der Rezidivdiagnose eine SZT erst jenseits von 6 Wochen realisierbar, stellt eine Re-Induktion zur Krankheitskontrolle weiterhin die Therapie der Wahl dar. Erlaubt die Spenderverfügbarkeit eine SZT innerhalb von 4-6 Wochen nach Rezidivdiagnose, ist eine abwartende Strategie im Sinne von watch and wait oder ggf. eine niedrigdosierte Chemotherapie zur Krankheitskontrolle und schnellstmögliche Transplantation die bevorzugte Behandlungsoption. Die randomisiert-kontrollierte ETAL3-Studie konnte nachweisen, dass sich die Remissionsraten nach SZT und auch das Gesamtüberleben zwischen Patienten nicht unterscheiden, die vor der Rezidiv-SZT eine Re-Induktion versus keine Re-Induktion und stattdessen eine dosisintensivierte Konditionierung mit median innerhalb von 4 Wochen durchgeführten SZT erhielten. Stattdessen waren Nebenwirkungsinzidenz und Krankenhausaufenthaltsdauer im Re-Induktionsarm deutlich höher FLT3-Mutation eröffnet sich ein zusätzlicher dritter Weg zur allogenen SZT. In der 2:1 randomisiert-kontrollierten Zulassungsstudie wurden rezidiviert-refraktäre FLT3-mutierte AML-Patient*innen entweder mit einer vorbestimmten Standardtherapie (60,5% intensiv und 39,5% nicht-intensiv) versus Gilteritinib als orale Monotherapie behandelt. Die Remissionsrate lag im Gilteritinib-Arm höher (CR 21,1% versus 10,5%, CR/CRi 25,5% versus 11,3%, CR/CRh 34% versus 15.3%). Im Gilteritinib-Arm wurden 63/247 (25,5%) Patient*innen allogen stammzelltransplantiert, im Standard-Arm 19/124 (15,3%). Patient*innen im Gilteritinib-Arm konnten die Substanz nach allogener SZT als Erhaltungstherapie bis zum Progress erhalten. Unter Einbeziehung der allogen transplantierten Patient*innen betrug das mediane Gesamtüberleben im Gilteritinib-Arm 9,3 versus 5,6 Monate im Kontroll-Arm (HR 0,64; p<0,001); nach Zensierung der transplantierten Patient*innen zum Zeitpunkt der allogenen SZT betrug der Unterschied 8,3 versus 5,3 Monate (HR 0,58). Sowohl im Hinblick auf das Ansprechen als auch das mediane Gesamtüberleben waren die Ergebnisse von Gilteritinib denen einer intensiven Standard-Rezidivchemotherapie überlegen (CR 24,8% versus 16,0%, medianes Überleben 10,5 versus 6,9 Monate) [99]. Bei Patient*innen mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung und FLT3-Mutation wird daher Gilteritinib als Rezidivtherapie der ersten Wahl empfohlen, auch wenn der Patient für eine intensive Salvage-Therapie geeignet und eine allogene SZT geplant ist. Bei Versagen von Gilteritinib kann eine intensive Standard-Salvage-Therapie erwogen werden. .
Im Rezidiv nach allogener SZT kann bei chemosensitiver Erkrankung in Einzelfällen eine erneute SZT erwogen werden . Die Gabe von Spenderlymphozyten (DLI) im Rezidiv geht mit einer ähnlichen Wirksamkeit einher wie eine mögliche zweite allogene SZT . Die Kombination von DLI mit HMA kann die Wirksamkeit steigern .
Eine möglicherweise erforderliche Re-Induktionstherapie sollte intermediär- oder hoch-dosiertes Cytarabin beinhalten.
Rezidivierte Patient*innen mit FLT3-Mutation, die für eine intensive Salvage-Therapie nicht geeignet sind, sollten mit Gilteritinib behandelt werden. Mit Zulassung des Zweitgenerations-Typ-I-FLT3-Inhibitors Gilteritinib für die Monotherapie der rezidiviert/refraktären AML mit FLT3-Wildtyp-Patient*innen, die bislang keine HMA erhalten haben („HMA-naiv“), können mit HMA behandelt werden. -Mutation eröffnet sich ein zusätzlicher dritter Weg zur allogenen SZT. In der 2:1 randomisiert-kontrollierten Zulassungsstudie wurden rezidiviert-refraktäre FLT3-mutierte AML-Pat. entweder mit einer vorbestimmten Standardtherapie (60,5% intensiv und 39,5% nicht-intensiv) versus Gilteritinib als orale Monotherapie behandelt (ADMIRAL-Studie). Die Remissionsrate lag im Gilteritinib-Arm höher (CR 21,1% versus 10,5%, CR/CRi 25,5% versus 11,3%, CR/CRh 34% versus 15.3%). Im Gilteritinib-Arm wurden 63/247 (25,5%) Pat. allogen stammzelltransplantiert, im Standard-Arm 19/124 (15,3%). Pat. im Gilteritinib-Arm konnten die Substanz nach allogener SZT als Erhaltungstherapie bis zum Progress erhalten. Unter Einbeziehung der allogen transplantierten Pat. betrug das mediane Gesamtüberleben im Gilteritinib-Arm 9,3 versus 5,6 Monate im Kontroll-Arm (HR 0,64; p<0,001); nach Zensierung der transplantierten Pat. zum Zeitpunkt der allogenen SZT betrug der Unterschied 8,3 versus 5,3 Monate (HR 0,58). Sowohl im Hinblick auf das Ansprechen als auch das mediane Gesamtüberleben waren die Ergebnisse von Gilteritinib denen einer intensiven Standard-Rezidivchemotherapie überlegen (CR 24,8% versus 16,0%, medianes Überleben 10,5 versus 6,9 Monate) [77]. Die signifikant bessere Wirksamkeit von Gilteritinib gegenüber Standard-Chemotherapie wurde mittlerweile in einer zweiten randomisierten Studie mit nahezu identischem Design und sehr ähnlichen Ergebnissen bestätigt. In der COMMODORE-Studie betrug das Gesamtüberleben im Gilteritinib-Arm 9 Monate gegenüber 4.7 Monaten im Kontrollarm (HR 0,549, p=0,00126) [104]. Nichtrandomisierte Daten deuten darauf hin, dass Gilteritinib auch nach Sorafenib- oder Midostaurin-Vortherapie wirksam ist [78]. Bei Pat. mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung und FLT3-Mutation wird daher Gilteritinib als Rezidivtherapie der ersten Wahl empfohlen, auch wenn der Patient für eine intensive Salvage-Therapie geeignet und eine allogene SZT geplant ist. Bei Versagen von Gilteritinib kann eine intensive Standard-Salvage-Therapie erwogen werden.
Nach vorangegangener HMA-Therapie („HMA-Versagen“) ist das Ansprechen auf jegliche Salvage-Therapie gering und die Prognose mit einem medianen Gesamtüberleben von 3-4 Monaten kurz Im Rezidiv nach allogener SZT kann bei chemosensitiver Erkrankung in Einzelfällen eine erneute SZT erwogen werden [35, 109]. Im Rezidiv nach HMA-Versagen sollten Patient*innen daher bevorzugt in klinischen Studien behandelt werden. Die Kombination von Venetoclax mit LDAC oder HMA (von der FDA für die Erstlinientherapie zugelassen) geht mit CR-Raten um 40% einher, allerdings sind die bisherigen Erfahrungen auf kleine Fallserien begrenzt . Die Gabe von Spenderlymphozyten (DLI) im Rezidiv geht mit einer ähnlichen Wirksamkeit einher wie eine mögliche zweite allogene SZT [51]. . Die Kombination von DLI mit HMA kann die Wirksamkeit steigern [112].
Bei 10-20% der AML-Patient*innen findet sich bei Erstdiagnose eine Mutation im Rezidivierte Pat. mit FLT3-Mutation, die IDH1- oder IDH2-Gen. Das Mutationsprodukt führt zur Reduktion von alpha-Keto-Glutarat zu 2-Hydroxy-Glutarat (2-HG). 2-HG fördert die Hypermethylierung des Genoms, führt dadurch zu einer Hemmung der Zelldifferenzierung und trägt damit zur Leukämieentstehung bei. Der durch die Hemmung des mutierten IDH erzielte antileukämische Effekt bildete die Grundlage für die Entwicklung der IDH-Inhibitoren Ivosidenib (IDH1) und Enasidenib (IDH2) für eine intensive Salvage-Therapie nicht geeignet. Im Rezidiv ist im Falle einer vorliegenden sind, sollten mit Gilteritinib behandelt werden. IDH1FLT3-Mutation für Ivosidenib mit einer CR/CRi-Rate von 35% und einem medianen Gesamtüberleben von ca. 9 Monaten , bei IDH2-Mutation für Enasidenib mit CR/CRi-Raten von 27% und einem medianen Überleben ebenfalls um 9 Monate zu rechnen . Auf der Basis dieser Daten aus nichtrandomisierten Studien erteilte die FDA 2017 dem Arzneimittel die Zulassung für die Therapie rezidivierter oder refraktärer AML mit nachgewiesener IDH1/2-Mutationen. Aufgrund eines fehlenden Überlebensvorteils in einer randomisierten Studie von Enasidenib gegenüber Azacitidin, LDAC, IDAC oder BSC in einem allerdings sehr problematischen Patientenkollektiv (Patient*innen >60 Jahre im 2. oder 3. Rezidiv) ist für die Monotherapie im Rezidiv für den Bereich der EMA nicht mit einer Zulassung zu rechnen. Anhang Akute Myeloische Leukämie - Zulassungsstatus.-Wildtyp-Pat., die bislang keine HMA erhalten haben („HMA-naiv“), können mit HMA und Venetoclax behandelt werden.
GO ist in den USA auch als Monotherapie für CD33-positive AML-Rezidive zugelassen. Für die Monotherapie im ersten Rezidiv sind Remissionsraten um 30-40% beschrieben Rezidivierte Pat. ohne FLT3-Mutation, die sich nicht für eine SZT eignen, sollten bevorzugt in klinischen Studien behandelt werden. Alternativ wird die Therapie mit Venetoclax in Kombination mit HMA empfohlen (im Rezidiv off label). Sie geht mit CR-Raten um 30-40% einher, allerdings sind die bisherigen Erfahrungen auf retrospektive Fallserien begrenzt . Wegen des VOD-Risikos wird GO im Rezidiv nach allogener SZT nicht empfohlen [28, 82]. Alternativ können bei HMA-Versagen klassische Zytostatika wie LDAC oder Melphalan eingesetzt werden. . Die Kombination mit LDAC (off label) scheint etwas niedrigere Ansprechraten zu erreichen.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen im Rezidiv und ihrer Priorisierung siehe Bei 10-20% der AML-Pat. findet sich bei Erstdiagnose eine Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen. Im Rezidiv ist im Falle einer vorliegenden IDH1-Mutation für Ivosidenib mit einer CR/CRi-Rate von 35% und einem medianen Gesamtüberleben von ca. 9 Monaten [25], bei IDH2-Mutation für Enasidenib mit CR/CRi-Raten von 27% und einem medianen Überleben ebenfalls um 9 Monate zu rechnen [98]. Auf der Basis dieser Daten aus nichtrandomisierten Studien erteilte die FDA 2017 den beiden IDH-Inhibitoren die Zulassung für die Monotherapie rezidivierter oder refraktärer AML mit nachgewiesener IDH1/2-Mutationen. Aufgrund eines fehlenden Überlebensvorteils in einer randomisierten Studie von Enasidenib gegenüber Azacitidin, LDAC, IDAC oder BSC in einem allerdings sehr problematischen Patientenkollektiv (Pat. >60 Jahre im 2. oder 3. Rezidiv) ist für die Monotherapie im Rezidiv für den Bereich der EMA nicht mit einer Zulassung zu rechnen [23], siehe Abbildung 4Anhang Akute Myeloische Leukämie - Zulassungsstatus.
GO ist in den USA auch als Monotherapie für CD33-positive AML-Rezidive zugelassen. Für die Monotherapie im ersten Rezidiv sind Remissionsraten um 30-40% beschrieben [88, 101]. Wegen des VOD-Risikos wird GO im Rezidiv nach allogener SZT nicht empfohlen [18]. Alternativ können bei HMA-Versagen klassische Zytostatika wie LDAC oder Melphalan eingesetzt werden.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen im Rezidiv und ihrer Priorisierung siehe Abbildung 4.
1 SZT – Stammzelltransplantation
2 mut – mutiert; WT - Wildtyp intendierte Therapie;
3 Re-Induktion – erneute Induktion mit Zytostatika Re-Induktion – erneute Induktion mit Zytostatika oder watch&wait/Krankheitsstabilisierung in Abhängigkeit von Krankheitskinetik und zeitnaher Umsetzbarkeit der allogenen SZT
4 HMA – hypomethylierende Substanzen
5 LDAC – niedrig dosiertes Ara-C
6 GO – Gemtuzumab Ozogamicin
6.1.3Supportive Therapie
Die Prognose neudiagnostizierter AML-Patient*innenAML-Pat. hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, vor allem in der jüngeren Patientenpopulation. Angesichts der marginalen Veränderungen bei der zytostatischen Therapie – die Kombination aus Cytarabin plus Anthrazyklin wird bereits seit den 70er Jahren verwendet, das 7+3-Schema stammt vom Beginn der 80er Jahre und die Hochdosis-Cytarabin-Konsolidierung aus der Mitte der 90er Jahre – ist diese Prognoseverbesserung in nicht unerheblichem Maß den Verbesserungen in der supportiven Therapie zu verdanken [74, 76, 94, 102]. Wesentliche Bestandteile der supportiven Therapie sind Infektionsprophylaxe und –therapie immunsupprimierter und stammzelltransplantierter Patient*innenPat., Transfusionen, Antiemese und Therapie gastrointestinaler Komplikationen. Zur konkreten Umsetzung wird auf die separaten hierzu vorliegenden Leitlinien zur Supportivtherapie (https://www.onkopedia.com/onkopedia/guidelines) und die Anforderungen an die Hygiene immunsupprimierter Patient*innenPat. des Robert-Koch-Instituts (http://www.rki.de/Content/Infekt/Krankenhaushygiene/Kommission/Downloads/Immunsuppr_Rili.html) verwiesen.
6.2 [Kapitel nicht relevant]
6.3Kinder und Jugendliche
6.3.1Grundlagen
Obwohl die Überlebenschancen für Kinder und Jugendliche mit einer AML in den letzten Jahrzehnten von einer fast immer tödlich verlaufenden Erkrankung auf heute mehr als 70%75% Überleben verbessert werden konnten, bleibt die AML eine der bedrohlichsten Diagnosen. Bei einer Inzidenz von 7 auf 1.000.000 Kinder erkranken jährlich in Deutschland etwa 100 bis 120 Kinder und Jugendliche [45].
Die Therapie der pädiatrischen AML wurde in den vergangenen 40 Jahren durch populationsbasierte Therapieoptimierungsstudien kontinuierlich weiterentwickelt. In Deutschland, Österreich, der Schweiz, Tschechien und der Slowakei erfolgte dieses durch die AML-BFM Studiengruppe. International haben verschiedene europäische (NOPHO, Skandinavien; AIOEP, Italien; LAME, Frankreich; MRC- Großbritannien), amerikanische (COG; St. Jude) oder auch die japanische Studiengruppe zur Weiterentwicklung der Therapie sowie zur Identifizierung prognostischer Faktoren beigetragen [20].
Nur bei einem kleinen Anteil der pädiatrischen AML liegt eine genetische Prädisposition der Kinder vor, hier sind vor allem die Trisomie 21 oder die Fanconi-Anämie zu nennen. Bei Kindern kann der Ursprung der leukämischen Entwicklung bereits pränatal beginnen [39]. In den Stoffwechselscreeningkarten von Neugeborenen konnten bereits leukämieassoziierteLeukämie-assoziierte Aberration nachgewiesen werden [40].
Ein besonderes Modell ist die myeloische Leukämie bei Kindern mit Trisomie 21. Die Prädisposition führt zunächst intrauterin zu einer relativ gesteigerten Megakaryopoese (Trisomie 21 ~ 70% vs. Normale ~30%) in der fetalen Blutbildung. Während des 2. Trimenon werden dann vermehrt GATA1 (hämatopoetischer Transkriptionsfaktor) mutierte, megakaryoblastäre Klone nachweisbar, die offensichtlich im Zusammenhang mit weiteren Trisomie-21-bedingten Dispositionen bei den Feten in der Hämatopoese dominant werden können. Diese Proliferation wird dann bei 5-10% der Neugeborenen als transiente Leukämie (TL) diagnostiziert. Bislang ungeklärt sind Faktoren, die bei mehr als 20% der Kinder innerhalb der ersten 4 Lebensjahre zu einer Myeloischen Leukämie bei Down Syndrom (ML-DS) führen. Diese phänotypisch ebenfalls megakaryoblastäre Leukämie (AMKL) weist fast immer die identische GATA1-Mutation wie die TL auf [54]. Auch bei anderen Subgruppen könnte die Disposition, entweder durch neue Mutationen, Polymorphismen oder auch durch prädisponierende Keimbahnmutationen eine relevante Rolle spielen.
6.3.2Klinisches Bild
Die Symptomatik der AML bei Kindern und Jugendlichen ist unspezifisch und erklärt sich im Wesentlichen durch die Verdrängung der normalen Hämatopoese im Knochenmark oder direkt durch hohe Blastenkonzentrationen. Dabei fallen meist die anämiebedingte Blässe, vermehrte Hämatome und Petechien bei Thrombozytopenie oder Infektionen aufgrund der Neutro- und Lymphopenie auf. Bei hohen Blastenzahlen kann es zu Viskositätsproblemen, häufig beginnend mit pulmonalen Symptomen, oder zu schweren Blutungen bei Gerinnungsstörungen kommen.
Insbesondere bei monoblastären Leukämien können multiple Hautinfiltrationen sichtbar werden. Eine Hyperplasie der Gingiva sollte ebenfalls zur weiteren hämatologischen Diagnostik Anlass geben. Weitere extramedulläre Manifestationen können vor allem bei AML, die mit einer Translokation 8;21 assoziiert sind, als Raumforderung in der Orbita imponieren, aber auch als sogenanntes Myelosarkom oder Chlorom an jeder anderen Lokalisation.
6.3.3Diagnose
Die Diagnostik der AML erfolgt primär im Knochenmark, das heißt durch Analyse des Knochenmarkaspirats, siehe auch Tabelle 1. Bei AML mit assoziierter Myelofibrose, häufig bei AMKL, kann auch eine Knochenmarkbiopsie erforderlich sein. Bei sehr hohen Leukozytenzahlen mit hohem Blutungsrisiko erfolgt die Diagnostik zunächst aus dem peripheren Blut. Gleiches gilt für die initial obligatorische Lumbalpunktion zum Ausschluss oder Nachweis einer Beteiligung des Zentralen Nervensystems.
Trotz der Fortschritte der molekulargenetischen Methoden behält die primäre morphologische und immunphänotypische Beurteilung ihren hohen initialen Stellenwert, da sie eine schnelle Linienzuordnung als AML erlaubt. Besonders relevant ist sie aber auch zur sofortigen Identifikation einer akuten Promyeloblastenleukämie (APL, AML FAB M3) oder Monoblastenleukämie (hier vor allem in Abgrenzung zur ALL). Beide AML-Subtypen sind als Notfälle zu betrachten, die eine direkte Intervention benötigen.
Die APL hat unter Kindern mit mediterraner/asiatischer Herkunft eine deutliche höhere Häufigkeit als bei Nordeuropäern (>20% vs. 5%), siehe auch Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie. Es sind häufiger ältere Kinder und Jugendliche betroffen. Aufgrund des sehr hohen Blutungsrisikos (u.a. fatale Hirnblutungen) in der Initialphase stellt die APL einen Notfall dar, vor allem wenn die Leukozytenzahl über 10.000/µl ist. Hier muss die sofortige Therapie mit der differenzierenden all-trans-Retinolsäure (ATRA) erfolgen.
Bei der Monoblastenleukämie und der häufig begleitenden Hyperleukozytose müssen schnelle Maßnahmen zur Hemmung der Proliferation (z.B. Cytarabintherapie) gemeinsam mit supportiver Therapie (Rasburicase, Hydrierung, Korrektur der Gerinnungsstörung) eingeleitet werden [21, 64].
6.3.4Prognostische Faktoren und Risikogruppen
International etabliert ist Stratifizierung in Risikogruppen als günstig, intermediär und ungünstig. Die aktuelle ELN-Klassifikation istaktuellen Risikogruppen sind in der Tabelle 48 zusammengefasst zusammengefasst. Trotz vieler Übereinstimmung mit den Prognosegruppen der adulten AML, gibt es signifikante Unterschiede. Eine der adulten ELN korrespondierende Richtlinien für die pädiatrische AML wird aktuell erstellt. In den meisten Studiengruppen erfolgt die Zuteilung aufgrund genetischer Merkmale der leukämischen Blasten. Diese wird ergänzt durch die Bestimmung des Therapieansprechens mittels Morphologie und Immunphänotypisierung.. In den meisten Studiengruppen erfolgt die Zuteilung aufgrund genetischer Merkmale der leukämischen Blasten. Diese wird ergänzt durch die Bestimmung des Therapieansprechens mittels Morphologie und Immunphänotypisierung.
6.3.5Therapie
6.3.5.1Chemotherapie
Die Behandlung der AML beruht auf einer intensiven Polychemotherapie, deren wichtigsten Komponenten das Cytarabin und die Anthrazykline sind. Die Verbesserungen der letzten Jahrzehnte beruhten vor allem auf der Intensivierung der Behandlung in der Induktionsphase. Voraussetzung hierfür waren vor allem eine verbesserte Supportivtherapie, um die schweren Nebenwirkungen und hohe Infektionsfrequenz kontrollieren zu können, siehe auch Kapitel 6. 1. 3
Aufgrund der Kardiotoxizität der Anthrazykline wird in den AML-BFM Studien in Deutschland, Österreich, Tschechien, der Schweiz und der Slowakei eine liposomale Formulierung des Daunorubicin angewandt, wodurch eine Verringerung der herzschädigenden Wirkung erreicht werden soll .
Neben den beiden Substanzen kommen in der Therapie der AML als weitere Zytostatika das Etoposid, Mitoxantron oder Thioguanin zur Anwendung.
Neben den beiden Substanzen kommen in der Therapie der AML als weitere Zytostatika das Etoposid, Mitoxantron oder Thioguanin zur Anwendung.
In den letzten Jahren wurden ergänzend weitere Substanzen in die Behandlung der pädiatrischen AML eingeführt, um eine zielgerichtete oder eine auf spezielle Mechanismen abzielende Therapie zu erreichen [84, 113]. Sowohl die amerikanische COG als auch die AML-BFM Studiengruppe empfiehlt bei AML mit einer FLT3-ITD die zusätzliche Gabe von Sorafenib im Intervall der Chemotherapieblöcke, in den prospektiven Studien der Erstlinientherapie werden Gilteritinib (Nordamerika) und Midostaurin (Europa) getestet.
In den letzten Jahren wurden ergänzend weitere Substanzen in die Behandlung der pädiatrischen AML eingeführt, um eine zielgerichtete oder eine auf spezielle Mechanismen abzielende Therapie zu erreichen . Sowohl die amerikanische COG als auch die AML-BFM Studiengruppe empfiehlt bei AML mit einer FLT3-ITD die zusätzliche Gabe von Sorafenib im Intervall der Chemotherapieblöcke.
Die aktuelle Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM AML 2020 schließt als Plattform Studie die Erst- und Zweitlinientherapie sowie eine randomisierte Fragestellung zur SZT Konditionierung ein. In der Erstlinientherapie wird CPX351 (feste Kombination aus Cytarabin und Daunorubicin in liposomaler Formulierung gegen den Standard randomisiert.
6.3.5.2Allogene Stammzelltransplantation
Neben der Chemotherapie kann nach Remission der AML auch eine allogene Stammzelltherapie erfolgen. Die Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation konnten in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Trotzdem bleibt die SZT den Hochrisiko-AML vorbehalten [55].
6.3.5.3Rezidiv
Die Therapie des Rezidivs einer AML erfolgt mit einer erneuten Induktionstherapie. Die Internationale AML-Studiengruppe konnte dabei in einer weltweiten Studie in 20 Ländern und 200 Zentren Überlebensraten ab Rezidiv von 38% erreichen Dabei war in allen Fällen eine SZT in 2. Remission indiziert. CBL-AML hatten sogar Überlebensraten nach Rezidiv von ca. 60% [49]. Seit einiger Zeit werden alle Patient*innen mit einem quantifizierbaren genetischen Marker nach Remission kontinuierlich überwacht, um so frühzeitig ein molekulares Rezidiv (Anstieg >1 log-Stufe) zu erkennen. Da das molekulare Rezidiv unbehandelt immer ins offene Rezidiv mündet, untersuchen laufende Studien, ob eine frühe Intervention Therapietoxitizität vor der notwendigen Stammzelltransplantation einsparen kann. . Aktuell wird im Rezidiv die zusätzliche Therapie mit Gemtuzumab ozogamicin zu Fludrabin / Cytarabin (FLA) empfohlen.
Seit einiger Zeit werden alle Pat. mit einem quantifizierbaren genetischen Marker nach Remission kontinuierlich überwacht, um so frühzeitig ein molekulares Rezidiv (Anstieg >1 log-Stufe) zu erkennen. Da das molekulare Rezidiv unbehandelt immer ins offene Rezidiv mündet, untersuchen laufende Studien, ob eine frühe Intervention Therapietoxitizität vor der notwendigen Stammzelltransplantation einsparen kann.
6.3.5.4Myeloische Leukämie bei Trisomie 21
Kinder mit Trisomie 21 haben ein hohes Risiko, in den ersten 4 Lebensjahren eine AML mit der Mutation des GATA1 zu entwickeln siehe Kapitel 6. 3. 1. Im Gegensatz zu anderen AML, führte bei diesen Kindern aufgrund der gesteigerten Empfindlichkeit für Toxizitäten, eine Reduktion und Anpassung der Therapieintensität zu verbesserten Überlebensraten von etwa 90%.
6.3.5.5Akute Promyelozytäre Leukämie (APL)
Wenn die Initialphase mit dem sehr hohen Blutungsrisiko überstanden war, hatte die APL bereits in der Vergangenheit eine sehr gute Prognose [20]. Die aktuelle Empfehlung umfasst wie bei Erwachsenen die Kombination von ATRA und Arsentrioxid, siehe auch Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie.
6.3.5.6TherapieassoziierteTherapie-assoziierte AML
Die AML ist das häufigste Zweitmalignom nach einer vorangegangenen Radio- oder Chemotherapie. Am häufigsten treten myelo-monoblastäre AML auf, meist assoziiert mit einer t(9;11). Insgesamt bleibt die Prognose der therapieasoziiertenTherapie-asoziierten AML ungünstig. Die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte zeigen, dass mit ein oder zwei Induktionsblöcken eine Remission oder zumindest eine Blastenfreiheit (morphologisch) erreicht werden sollte, um dann eine allogene SZT anzuschließen. Mit diesem Vorgehen einer begrenzten Chemotherapie, konnte zuletzt immerhin ein Überleben von 30-40 % erreicht werden kann.
6.3.6Spätfolgen
Schwere Spätfolgen bei Kindern und Jugendlichen mit AML manifestieren sich in Form von Zweitmalignomen, Kardiotoxizitäten und als Folgen einer Stammzelltransplantation als chronische GvHD. Die kumulative Zweitmalignomrate nach 20 Jahren beträgt etwa <2%. Insgesamt gibt aber etwa die Hälfte aller Langzeitüberlebenden chronische gesundheitliche Probleme an. Schwere, lebensbedrohliche Erkrankungen sind etwa 3mal so häufig wie in der Vergleichsbevölkerung. Eine späte Kardiotoxizität muss bei ca. 5% der Patient*innenPat. erwartet werden, allerdings wird diese nur bei der Hälfte klinisch manifest. Schwierig sind aussagenAussagen zur Fertilität. Bei Mädchen, die nur Chemotherapie erhalten haben, zeigt sich bei 14% eine deutliche Verminderung des Anti-Müller-Hormons als Zeichen einer Beeinträchtigung der Fertilität [19, 65].
6.3.7Ausblick
Mit Ausnahme der APL konnten die neueren, molekular wirkenden Substanzen alleine bislang keine AML heilen. Nur in wenigen Fällen scheinen die Therapieergebnisse durch die Kombination mit der konventionellen Chemotherapie verbesserbar zu sein. Deshalb muss weiterhin die aktuelle Therapie optimiert werden. Das betrifft die Risikostratifizierung, Supportivtherapie und Chemotherapie bzw. Stammzelltransplantation.
Gleichzeitig muss die Forschung zu den Entstehungsmechanismen und gezielteren, nebenwirkungsärmeren Medikamenten oder alternative Optionen wie Immun- und Zelltherapien intensiviert werden, um zukünftig die AML bei allen Kindern und Jugendlichen heilbar zu machen.
7 [Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Therapie wird eine Remissionskontrolle im Allgemeinen zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt:
zwei Wochen nach Beginn von Induktion I („Frühpunktion“)
nach Ende der Induktionstherapie bei regeneriertem Blutbild
vor Beginn jeder Konsolidierungstherapie
nach Ende der Postremissionstherapie
8.2Nachsorge
AML Patient*innen sollten klinisch und hämatologisch nachgesorgt werden, um ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu entdecken. Dafür sind regelmäßige klinische Vorstellungen, sowie Blutbild- und Knochenmarkskontrollen notwendig. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder auffälligem Blutbild muss eine Knochenmarkuntersuchung erfolgen. Da der größte Teil der Rezidive innerhalb von 18-24 Monaten nach Erreichen der Remission auftritt, werden Blutbildkontrollen aller 1-3 Monate innerhalb der ersten zwei Jahre empfohlen, danach alle 3-6 Monate für die Jahre 3-5.
Kurativ behandelte AML Pat. sollten klinisch und hämatologisch nachgesorgt werden, um ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu entdecken. Dafür sind regelmäßige klinische Vorstellungen, sowie Blutbild- und Knochenmarkskontrollen notwendig. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder auffälligem Blutbild muss eine Knochenmarkuntersuchung erfolgen. Da der größte Teil der Rezidive innerhalb von 18-24 Monaten nach Erreichen der Remission auftritt, werden Blutbildkontrollen aller 1-3 Monate innerhalb der ersten zwei Jahre empfohlen, danach alle 3-6 Monate für die Jahre 3-5. Für Pat. mit einer CBF-Fusion oder NPM1-Mutation wir ein RT-qPCR-basiertes MRD-Monitoring aus dem peripheren Blut (alle 4-6 Wochen) oder Knochenmark (alle 3 Monate) empfohlen [41].
9Literatur
Abelson S, Collord G, Ng SWK et al.: Prediction of acute myeloid leukaemia risk in healthy individuals. Nature 559:400-404, 2018. DOI:10.1038/s41586-018-0317-6
Angenendt L, Röllig C, Montesinos P et al.: Chromosomal abnormalities and prognosis in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: A pooled analysis of individual patient data from nine international cohorts. J Clin Oncol 37:2632–2642, 2019. Andrews C, Al Nabhani I, Young T et al.: A real world multi centrestudy of CPX-351 reveals no difference in overall survival when compared with FLAGIODA and 3+7 in high risk AML. Abstract EHA 2022, HemaSphere 6:399-400, 2022. DOI:10https://journals.1200/JCOlww.19com/hemasphere/Fulltext/2022/06003/Abstract_Book_for_the_27th_Congress_of_the.1.00416aspx
Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR et al.: Age and acute myeloid leukemia. Blood 107:3481-3485, 2006. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.: International Consensus Classification of Myeloid Neoplasms and Acute Leukemias: integrating morphologic, clinical, and genomic data. Blood 140:1200-1228, 2022. PMID:16455952DOI:10.1182/blood.2022015850
Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405, 2016. Appelbaum FR, Gundacker H, Head DR et al.: Age and acute myeloid leukemia. Blood 107:3481-3485, 2006. DOI:10.1182/blood-2016-06-721662PMID:16455952
Bataller A, Onate G, Diaz-Beja M et al.: Acute myeloid leukemia with NPM1 mutation and favorable European LeukemiaNet category: outcome after preemptive intervention based on measurable residual disease. Br J Haematol 191:52-61, 2020. Arber DA, Orazi A, Hasserjian R et al.: The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 127:2391-2405, 2016. DOI:10.1111/bjh.168571182/blood-2016-06-721662
Benitez LL, Perissinotti AJ, Rausch CR et al.: Multicenter comparison of high-dose cytarabine-based regimens versus liposomal daunorubicin and cytarabine (CPX-351) in patients with secondary acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 62:2184-2192, 2021. Bataller A, Onate G, Diaz-Beja M et al.: Acute myeloid leukemia with NPM1 mutation and favorable European LeukemiaNet category: outcome after preemptive intervention based on measurable residual disease. Br J Haematol 191:52-61, 2020. DOI:10.1080/10428194.20211111/bjh.190737816857
Bertoli S, Bérard E, Huguet F et al.: Time from diagnosis to intensive chemotherapy initiation does not adversely impact the outcome of patients with acute myeloid leukemia. Blood 121:2618-2626, 2013. Benitez LL, Perissinotti AJ, Rausch CR et al.: Multicenter comparison of high-dose cytarabine-based regimens versus liposomal daunorubicin and cytarabine (CPX-351) in patients with secondary acute myeloid leukemia. Leuk Lymphoma 62:2184-2192, 2021. DOI:10.1182/blood-2012-09-4545531080/10428194.2021.1907378
Bloomfield CD, Estey E, Pleyer L et al.: Time to repeal and replace response criteria for acute myeloid leukemia? Blood Rev 32:416-425, 2018. DOI:10.1016/j.blre.2018.03.006
Burchert A, Bug G, Fritz L et al.: Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3-Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN). J Clin Oncol 38:2993–3002, 2020. Bornhäuser M, Schliemann C, Schetelig J et al.: Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation vs Standard Consolidation Chemotherapy in Patients With Intermediate-Risk Acute Myeloid Leukemia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 9:519-526, 2023. DOI:10.1200/JCO1001/jamaoncol.192022.033457605
Burnett AK, Milligan D, Prentice AG et al.: A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 109:1114-24, 2007. Burchert A, Bug G, Fritz L et al.: Sorafenib Maintenance After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Myeloid Leukemia With FLT3-Internal Tandem Duplication Mutation (SORMAIN). J Clin Oncol 38:2993–3002, 2020. DOI:10.1002/cncr1200/JCO.2249619.03345
Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al.: Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol 29:369-377, 2011. Burnett AK, Milligan D, Prentice AG et al.: A comparison of low-dose cytarabine and hydroxyurea with or without all-trans retinoic acid for acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic syndrome in patients not considered fit for intensive treatment. Cancer 109:1114-24, 2007. DOI:10.1200/JCO.2010.311002/cncr.431022496
Cabrero M, Jabbour E, Ravandi F et al.: Discontinuation of hypomethylating agent therapy in patients with myelodysplastic syndromes or acute myelogenous leukemia in complete remission or partial response: retrospective analysis of survival after long-term follow-up. Leuk Res 39:520-524, 2015. Burnett AK, Hills RK, Milligan D et al.: Identification of patients with acute myeloblastic leukemia who benefit from the addition of gemtuzumab ozogamicin: results of the MRC AML15 trial. J Clin Oncol 29:369-377, 2011. DOI:10.1016/j1200/JCO.leukres.20152010.0331.0064310
Chappell G, Geer M, Gatza E et al.: Maintenance sorafenib in FLT3-ITD AML following allogeneic HCT favorably impacts relapse and overall survival. Bone Marrow Transplant 54:1518-1520, 2019. Cabrero M, Jabbour E, Ravandi F et al.: Discontinuation of hypomethylating agent therapy in patients with myelodysplastic syndromes or acute myelogenous leukemia in complete remission or partial response: retrospective analysis of survival after long-term follow-up. Leuk Res 39:520-524, 2015. DOI:10.1038/s41409-019-0493-51016/j.leukres.2015.03.006
Chiche E, Rahmé R, Bertoli S et al.: Real-life experience with CPX-351 and impact on the outcome of high-risk AML patients: a multicentric French cohort. Blood Adv 5:176-184, 2021. Chappell G, Geer M, Gatza E et al.: Maintenance sorafenib in FLT3-ITD AML following allogeneic HCT favorably impacts relapse and overall survival. Bone Marrow Transplant 54:1518-1520, 2019. DOI:10.1182/bloodadvances.20200031591038/s41409-019-0493-5
Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF et al.: The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol 579-590, 2012. Chiche E, Rahmé R, Bertoli S et al.: Real-life experience with CPX-351 and impact on the outcome of high-risk AML patients: a multicentric French cohort. Blood Adv 5:176-184, 2021. DOI:10.1038/nrclinonc.20121182/bloodadvances.1502020003159
Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A et al.: Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 33:379-389, 2019. Cornelissen JJ, Gratwohl A, Schlenk RF et al.: The European LeukemiaNet AML Working Party consensus statement on allogeneic HSCT for patients with AML in remission: an integrated-risk adapted approach. Nat Rev Clin Oncol 579-590, 2012. DOI:10.1038/s41375-018-0312-91038/nrclinonc.2012.150
Cortes JE, de Lima M, Dombret H et al.: Prevention, recognition, and management of adverse events associated with gemtuzumab ozogamicin use in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol Oct 15, 2020.: Cortes JE, Heidel FH, Hellmann A et al.: Randomized comparison of low dose cytarabine with or without glasdegib in patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome. Leukemia 33:379-389, 2019. DOI:10.1186/s13045-020-00975-21038/s41375-018-0312-9
Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, Reinhardt D: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48:651-62, 2007. Cortes JE, de Lima M, Dombret H et al.: Prevention, recognition, and management of adverse events associated with gemtuzumab ozogamicin use in acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol Oct 15, 2020.: DOI:10.1002/pbc.211051186/s13045-020-00975-2
Creutzig U, Zimmermann M, Dworzak M et al. Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses. Br J Haematol 149:399-409, 2010. Creutzig U, Diekamp S, Zimmermann M, Reinhardt D: Longitudinal evaluation of early and late anthracycline cardiotoxicity in children with AML. Pediatr Blood Cancer 48:651-62, 2007. DOI:10.1111/j.1365-2141.20101002/pbc.08107.x21105
Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 120:3187-205, 2012. Creutzig U, Zimmermann M, Dworzak M et al. Favourable outcome of patients with childhood acute promyelocytic leukaemia after treatment with reduced cumulative anthracycline doses. Br J Haematol 149:399-409, 2010. DOI:10.1182/blood-2012-03-3626081111/j.1365-2141.2010.08107.x
Crowther D, Bateman CJT, Vartan CP et al.: Combination chemotherapy using L-asparaginase, daunorubicin, and cytosine arabinoside in adults with acute myelogenous leukaemia. BMJ 4:513-517, 1970. Creutzig U, van den Heuvel-Eibrink MM, Gibson B, et al.: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in children and adolescents: recommendations from an international expert panel. Blood 120:3187-205, 2012. PMID:4921703DOI:10.1182/blood-2012-03-362608
DiNardo CD, Bannon SA, Routbort M et al.: Evaluation of Patients and Families With Concern for Predispositions to Hematologic Malignancies Within the Hereditary Hematologic Malignancy Clinic (HHMC). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:417-428, 2016. Crowther D, Bateman CJT, Vartan CP et al.: Combination chemotherapy using L-asparaginase, daunorubicin, and cytosine arabinoside in adults with acute myelogenous leukaemia. BMJ 4:513-517, 1970. DOI:10.1016/j.clml.2016.04.001PMID:4921703
DiNardo CD, Stein EM, de Botton S et al.: Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 378: 2386–2398, 2018. De Botton S, Monesionos P, Schuh AC et al.: Enasidenib vs conventional care in older patients with late-stage mutant-IDH2 relapsed/refractory AML: a randomized phase 3 trial. Blood 141:156-167, 2023. DOI:10.1056/NEJMoa17169841182/blood.2021014901
DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V et al.: Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 133:7-17, 2019. DiNardo CD, Bannon SA, Routbort M et al.: Evaluation of Patients and Families With Concern for Predispositions to Hematologic Malignancies Within the Hereditary Hematologic Malignancy Clinic (HHMC). Clin Lymphoma Myeloma Leuk 16:417-428, 2016. DOI:10.1182/blood-2018-08-8687521016/j.clml.2016.04.001
DiNardo CD, Jonas B, Pullarkat V et al.: Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 383:617-629, 2020. DiNardo CD, Stein EM, de Botton S et al.: Durable Remissions with Ivosidenib in IDH1-Mutated Relapsed or Refractory AML. N Engl J Med 378: 2386–2398, 2018. DOI:10.1056/NEJMoa20129711056/NEJMoa1716984
DiNardo CD, Maiti A, Rausch CR et al.: 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol 7:e724–e736, 2020. DiNardo CD, Pratz K, Pullarkat V et al.: Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment-naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 133:7-17, 2019. DOI:10.1016/S2352-3026(20)30210-61182/blood-2018-08-868752
Döhner H, Estey E, Grimwade D et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 129:424-447, 2016. DiNardo CD, Jonas B, Pullarkat V et al.: Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 383:617-629, 2020. DOI:10.1182/blood-2016-08-7331961056/NEJMoa2012971
Döhner H, Wie AH, Roboz G et al.: Survival outcomes from the QUAZAR AML-001 trial with oral azacytidine for patients with acute myeloid leukemia in remission by disease subtype, cytogenetic risk, and NPM1 mutation status at diagnosis. EHA Virtual, Abstract S131, 2021. DiNardo CD, Maiti A, Rausch CR et al.: 10-day decitabine with venetoclax for newly diagnosed intensive chemotherapy ineligible, and relapsed or refractory acute myeloid leukaemia: a single-centre, phase 2 trial. Lancet Haematol 7:e724–e736, 2020. https://library.ehaweb.org/eha/2021/eha2021-virtual-congress/324539/hartmut.dhner.survival.outcomes.from.the.quazar.aml-001.trialDOI:10.with.oral.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D2035%2Alabel%3D21988%2Aot_id%3D25551%2Amarker%3D12851016/S2352-3026(20)30210-6
Döhner H, Wei AH, Roboz G et al.: Prognostic Impact of NPM1 and FLT3 Mutations at Diagnosis and Presence of Measurable Residual Disease (MRD) after Intensive Chemotherapy (IC) for Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in Remission: Outcomes from the QUAZAR AML-001 Trial of Oral Azacitidine (Oral-AZA) Maintenance. ASH Annual Meeting, Abstract 804, 2021. Döhner H, Estey E, Grimwade D et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood 129:424-447, 2016. https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147465DOI:10.html1182/blood-2016-08-733196
Dombret H, Seymour JF, Butrym A et al.: International phase 3 study of azacitidine vs conventional care regimens in older patients with newly diagnosed AML with >30% blasts. Blood 126:291-299, 2015. Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR et al.: Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 140:1345-1377, 2022. DOI:10.1182/blood-2015-01-6216641182/blood.2022016867
Fathi AT, Chen YB: Treatment of relapse of acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Curr Hematol Malig Rep 9:186-1992, 2014. Döhner H, Wei AH, Roboz G et al.: Prognostic Impact of NPM1 and FLT3 Mutations in patients with AML in first remission treated with oral azacytidine. Blood 140:1674-1685, 2022. DOI:10.1007/s11899-014-0209-21182/blood.2022016293
Fircanis S, Merriam P, Khan N, Castillo JJ: The relation between cigarette smoking and risk of acute myeloid leukemia: an updated meta-analysis of epidemiological studies. Am J Hematol 89:E125-132, 2014. Döhner H, Pratz KW, DiNardo CD et al.: ELN Risk Stratification Is Not Predictive of Outcomes for Treatment-Naïve Patients with Acute Myeloid Leukemia Treated with Venetoclax and Azacitidine. Abstract ASH 2022, Blood 140 (S1):1441-1444, 2022. DOI:10.1002/ajh.237441182/blood-2022-169509
Gilliland DG, Tallman MS: Focus on acute leukemias. Cancer Cell 1:417-420, 2002. Döhner H, Weber D, Krzykalla J et al.: Intensive chemotherapy with or without gemtuzumab ozogamicin in patients with NPM1-mutated acute myeloid leukaemia (AMLSG 09-09): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Haematol 10:e495-509, 2023. DOI:10.1016/S1535-6108(02)00081-81016/S2352-3026(23)00089-3
Greaves M: Prenatal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7:233-245, 2003. Erba HP, Monsesinos P, Kim JH et al.: Quizartinib plus chemotherapy in newly diagnosed patients with FLT3-internal-tandem-duplication-positive acute myeloid leukaemia (QuANTUM-First): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet 401:1571-1583, 2023. PMID:15024967DOI:10.1016/S0140-6736(23)00464-6
Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR et al.: Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol 15:986-996, 2014. Fathi AT, Chen YB: Treatment of relapse of acute myeloid leukemia after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Curr Hematol Malig Rep 9:186-1992, 2014. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70281-51007/s11899-014-0209-2
Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS: Acute myeloid leukemia in the real world. Why population-based registers are needed. Blood 119:3890-3899, 2012. Fircanis S, Merriam P, Khan N, Castillo JJ: The relation between cigarette smoking and risk of acute myeloid leukemia: an updated meta-analysis of epidemiological studies. Am J Hematol 89:E125-132, 2014. DOI:10.1182/blood-2011-12-3790081002/ajh.23744
Kaatsch P, Spix C. Annual report 2015 German Childrens Cancer Registry. Mainz 2015. Freeman S, Thomas A, Thomas I et al.: A Randomized Comparison of the Fractionated Versus Single Dose Schedule of Gemtuzumab Ozogamicin at Induction with Determinants of Benefit for Older AML Patients: UK NCRI AML18 Trial Results. Abstract ASH, Blood 140 (S1):532-533, 2022. http://www.kinderkrebsregister.de/typo3temp/secure_downloads/22605/0/f474d594c6b5a8805c4e629db249872e05d69ddb/jb2015_sDOI:10.pdf1182/blood-2022-162245
Kantarjian H, O’Brien S, Cortes J et al.: Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer 106:1090-1098, 2006. Garibaldi B, Franciosa M, Pilo F et al.: Updates from Italian multicenter real-life experience on CPX-351 therapy in young patients (<60 years old). HemaSphere 6:434,435, 2022. DOI:10.1002/cncr1097/01.HS9.217230000845028.78177.a4
Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al.: Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 30:2670-2677, 2012. Gilliland DG, Tallman MS: Focus on acute leukemias. Cancer Cell 1:417-420, 2002. DOI:10.1200/JCO.2011.38.94291016/S1535-6108(02)00081-8
Kapp-Schwörer S, Weber D, Corbacioglu A et al.: Impact of gemtuzumab ozogamicin on MRD and relapse risk in patients with NPM1-mutated AML: results from the AMLSG 09-09 trial. Blood 136:3041-3050, 2020. Greaves M: Prenatal origins of childhood leukemia. Rev Clin Exp Hematol 7:233-245, 2003. DOI:10.1182/blood.2020005998PMID:15024967
Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31:599-607, 2013. Heuser M, Freeman SD, Ossenkoppele GJ et al.: 2021 Update on MRD in acute myeloid leukemia: a consensus document from the European LeukemiaNet MRD Working Party. Blood 138:2753-2767, 2021. DOI:10.1200/JCO.2012.431182/blood.73842021013626
Kayser S, Döhner K, Krauter J et al.: The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. Blood 117:2137-2145, 2011. Hills RK, Castaigne S, Appelbaum FR et al.: Addition of gemtuzumab ozogamicin to induction chemotherapy in adult patients with acute myeloid leukaemia: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Lancet Oncol 15:986-996, 2014. DOI:10.1182/blood-2010-08-3017131016/S1470-2045(14)70281-5
Kharfan-Dabaja MA, Labopin M, Polge E et al.: Association of Second Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant vs Donor Lymphocyte Infusion With Overall Survival in Patients With Acute Myeloid Leukemia Relapse. JAMA Oncol 4:1245–1253, 2018. Jain AG, Ball S, Aguirre LEE et al.: Post-Allogeneic Stem Cell Transplant Outcomes in Patients Treated with Hypomethylating Agent Plus Venetoclax Compared to CPX-351. Abstract ASH 2022, Blood 140 (S1):1447-1449, 2022. DOI:10.1001/jamaoncol.2018.20911182/blood-2022-170807
Klusmann JH, Godinho FJ, Heitmann K, et al.: Developmental stage-specific interplay of GATA1 and IGF signaling in fetal megakaryopoiesis and leukemogenesis. Genes Dev 24:1659-1672, 2010. Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS: Acute myeloid leukemia in the real world. Why population-based registers are needed. Blood 119:3890-3899, 2012. DOI:10.1101/gad.19034101182/blood-2011-12-379008
Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97:21-29, 2012. Kaatsch P, Spix C. Annual report 2015 German Childrens Cancer Registry. Mainz 2015. DOI:10http://www.3324/haematolkinderkrebsregister.2011de/typo3temp/secure_downloads/22605/0/f474d594c6b5a8805c4e629db249872e05d69ddb/jb2015_s.051714pdf
Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO et al.: Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol 29:2709-2716, 2011. Kantarjian H, O’Brien S, Cortes J et al.: Results of intensive chemotherapy in 998 patients age 65 years or older with acute myeloid leukemia or high-risk myelodysplastic syndrome: predictive prognostic models for outcome. Cancer 106:1090-1098, 2006. DOI:10.1200/JCO.2011.351002/cncr.037121723
Krug U, Röllig C, Koschmieder A et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 376:2000-2008, 2010. Kantarjian HM, Thomas XG, Dmoszynska A et al.: Azacitidine prolongs overall survival compared with conventional care regimens in elderly patients with low bone marrow blast count acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 30:2670-2677, 2012. DOI:10.1016/S0140-6736(10)62105-81200/JCO.2011.38.9429
Lam WA, Rosenbluth MJ, Fletcher DA: Chemotherapy exposure increases leukemia cell stiffness. Blood 109:3505-3508, 2007. Kapp-Schwörer S, Weber D, Corbacioglu A et al.: Impact of gemtuzumab ozogamicin on MRD and relapse risk in patients with NPM1-mutated AML: results from the AMLSG 09-09 trial. Blood 136:3041-3050, 2020. DOI:10.1182/blood-2006-08-0435701182/blood.2020005998
Lambert J, Nibourel O et al.: MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Oncotarget 15:6280-6288, 2014. Kaspers GJL, Zimmermann M, Reinhardt D, et al.: Improved Outcome in Pediatric Relapsed Acute Myeloid Leukemia: Results of a Randomized Trial on Liposomal Daunorubicin by the International BFM Study Group. J Clin Oncol 31:599-607, 2013. DOI:10.18632/oncotarget1200/JCO.21962012.43.7384
Lambert J, Pautas C, Terré C et al.: Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase 3 ALFA-0701 trial. Haematologica 104:113-119, 2019, Kayser S, Döhner K, Krauter J et al.: The impact of therapy-related acute myeloid leukemia (AML) on outcome in 2853 adult patients with newly diagnosed AML. Blood 117:2137-2145, 2011. DOI:10.3324/haematol.2018.1888881182/blood-2010-08-301713
Lancet JE, Uy GL, Cortes JE et al.: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 36:2684-2692, 2018. Kharfan-Dabaja MA, Labopin M, Polge E et al.: Association of Second Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant vs Donor Lymphocyte Infusion With Overall Survival in Patients With Acute Myeloid Leukemia Relapse. JAMA Oncol 4:1245–1253, 2018. DOI:10.1200/JCO.20171001/jamaoncol.772018.61122091
Larson RA, Mandrekar SJ, Huebner LJ et al.: Midostaurin reduces relapse in FLT3-mutant acute myeloid leukemia: the Alliance CALGB 10603/RATIFY trial. Leukemia 35:2539-2551, 2021. Khoury JD, Solary E, Abla O et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 36, 1703-1719, 2022. DOI:10.1038/s41375-021-01179-41038/s41375-022-01613-1
Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J et al.: Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia 18:72-77, 2004. Kim K, Konopleva M, DiNardo C et al.: Urgent cytoreduction for newly diagnosed acute myeloid leukemia patients allows acquisition of pretreatment genomic data and enrollment on investigational clinical trials. Am J Hematol 97:885-894, 2022. DOI:10.1038/sj.leu1002/ajh.240318826572
Leung W, Hudson MM, Strickland DK et al. Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18:3273-3279, 2000. Klusmann JH, Godinho FJ, Heitmann K, et al.: Developmental stage-specific interplay of GATA1 and IGF signaling in fetal megakaryopoiesis and leukemogenesis. Genes Dev 24:1659-1672, 2010. DOI:10.1200/jco.2000.181101/gad.18.32731903410
Magina K, Pregartner G, Zebisch A et al.: Cytarabine dose in the consolidation treatment of AML: a systematic review and meta-analysis. Blood 130:946-948, 2017. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M et al.: The role of matched sibling donor allogeneic stem cell transplantation in pediatric high-risk acute myeloid leukemia: results from the AML-BFM 98 study. Haematologica 97:21-29, 2012. DOI:10.1182/blood-2017-04-7777223324/haematol.2011.051714
Mayer RJ, Davis RG, Schiffer CA et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 331:896-903, 1994. Krönke J, Schlenk RF, Jensen KO et al.: Monitoring of minimal residual disease in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: a study from the German-Austrian acute myeloid leukemia study group. J Clin Oncol 29:2709-2716, 2011. DOI:10.1056/NEJM1994100633114021200/JCO.2011.35.0371
Nanah R, McCullough K, Hogan W et al.: Outcome of elderly patients after failure to hypomethylating agents given as frontline therapy for acute myeloid leukemia: Single institution experience. Am J Hematol 92:866-871, 2017. Krug U, Röllig C, Koschmieder A et al.: Complete remission and early death after intensive chemotherapy in patients aged 60 years or older with acute myeloid leukaemia: a web-based application for prediction of outcomes. Lancet 376:2000-2008, 2010. DOI:10.1002/ajh.247801016/S0140-6736(10)62105-8
Ossenkoppele G, Löwenberg B: How I treat the older patient with acute myeloid leukemia. Blood 125:767-774, 2015. Lam WA, Rosenbluth MJ, Fletcher DA: Chemotherapy exposure increases leukemia cell stiffness. Blood 109:3505-3508, 2007. DOI:10.1182/blood-2014-08-5514991182/blood-2006-08-043570
Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S et al.: Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given 'intense' induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia 28:289-292, 2014. Lambert J, Nibourel O et al.: MRD assessed by WT1 and NPM1 transcript levels identifies distinct outcomes in AML patients and is influenced by gemtuzumab ozogamicin. Oncotarget 15:6280-6288, 2014. DOI:10.1038/leu.201318632/oncotarget.1762196
Papaemmanuil E, Döhner H, Campbell PJ: Genomic classification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 375:900-901, 2016. Lambert J, Pautas C, Terré C et al.: Gemtuzumab ozogamicin for de novo acute myeloid leukemia: final efficacy and safety updates from the open-label, phase 3 ALFA-0701 trial. Haematologica 104:113-119, 2019, DOI:10.1056/NEJMc16087393324/haematol.2018.188888
Percival ME, Tao L, Medeiros BC, Clarke CA: Improvements in the early death rate among 9380 patients with acute myeloid leukemia after initial therapy: A SEER database analysis. Cancer 121:2004-2012, 2015. Lancet JE, Uy GL, Cortes JE et al.: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary Acute Myeloid Leukemia. J Clin Oncol 36:2684-2692, 2018. DOI:10.1002/cncr1200/JCO.293192017.77.6112
Perl AE, Martinelli G, Cortes JE et al.: Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740, 2019. Larson RA, Mandrekar SJ, Huebner LJ et al.: Midostaurin reduces relapse in FLT3-mutant acute myeloid leukemia: the Alliance CALGB 10603/RATIFY trial. Leukemia 35:2539-2551, 2021. DOI:10.1056/NEJMoa19026881038/s41375-021-01179-4
Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M et al.: Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-Study Group. Ann Hematol 93:1825-1838, 2014. Legg A, Muzwidzwa R, Lambova A et al.: CPX-351 Treatment for acute myeloid leukemia in England: real-world outcomes in adults aged <60 years versus ≥60 yars. Abstract EHA 2022, HemaSphere 6:412-413, 2022. DOI:10.1007/s00277-014-2126-91097/01.HS9.0000844940.77024.41
Prébet, T, Gore SD, Thépot S et al.: Outcome of acute myeloid leukaemia following myelodysplastic syndrome after azacitidine treatment failure. Br J Haematol 156:764–766, 2012. Lehrnbecher T, Varwig D, Kaiser J et al.: Infectious complications in pediatric acute myeloid leukemia: analysis of the prospective multi-institutional clinical trial AML-BFM 93. Leukemia 18:72-77, 2004. DOI:10.1111/j.1365-2141.20121038/sj.09076leu.x2403188
Ram R, Amit O, Zuckerman T et al.: Venetoclax in patients with acute myeloid leukemia refractory to hypomethylating agents-a multicenter historical prospective study. Ann Hematol 98: 1927–1932, 2019. Leung W, Hudson MM, Strickland DK et al. Late effects of treatment in survivors of childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 18:3273-3279, 2000. DOI:10.1007/s00277-019-03719-61200/jco.2000.18.18.3273
Reinhardt D, Diekamp S, Fleischhack G, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg (R)) in children with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. Onkologie 27:269-272, 2004. Lindsley RC, Gibson CJ, Murdock HM et al.: Genetic Characteristics and Outcomes By Mutation Status in a Phase 3 Study of CPX-351 Versus 7+3 in Older Adults with Newly Diagnosed, High-Risk/Secondary Acute Myeloid Leukemia (AML). Abstract ASH 2019. DOI:10.1159/0000756061182/blood-2019-124500
Röllig C, Kramer M, Schliemann C et al.: Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia? Blood 136:823–830, 2020. Löwenberg B, Pabst T, Maertens J et al.: Addition of lenalidomide to intensive treatment in younger and middle-aged adults with newly diagnosed AML: the HOVON-SAKK-132 trial. Blood Adv 5:1110-1121, 2021. DOI:10.1182/blood1182/bloodadvances.20190045832020003855
Sarkozy C, Gardin C, Gachard N et al.: Outcome of older patients with acute myeloid leukemia in first relapse. Am J Hematol 88:758–764, 2013. Magina K, Pregartner G, Zebisch A et al.: Cytarabine dose in the consolidation treatment of AML: a systematic review and meta-analysis. Blood 130:946-948, 2017. DOI:10.1002/ajh.234981182/blood-2017-04-777722
Savani BN, Labopin M, Kröger N et al.: Expanding transplant options to patients over 50 years. Improved outcome after reduced intensity conditioning mismatched-unrelated donor transplantation for patients with acute myeloid leukemia: a report from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Haematologica 101:773-780, 2016. Mayer RJ, Davis RG, Schiffer CA et al.: Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia. N Engl J Med 331:896-903, 1994. DOI:10.3324/haematol.2015.138181056/NEJM199410063311402
Schlenk RF, Benner A, Krauter J, et al.: Individual patient data-based meta- analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup.J Clin Oncol 22:3741-3750, 2004. Mehta P, Khan A, Maddox J et al.: CREST-UK: CPX-351 Real-World Effectiveness and Safety Study for the Treatment of Newly Diagnosed Therapy-Related AML and AML with Myelodysplasia-Related Changes in the UK. Abstract ASH 2022, Blood 140 (S1):6152-6154, 2022. DOI:10.1200/JCO.2004.03.0121182/blood-2022-159496
Schlenk R, Döhner H: Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013:324-330, 2013. Montesinos P, Rechner C, Vives S et al.: Ivosidenib and Azacitidine in IDH1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. N Engl J Med 386:1519-1531, 2022. DOI:10.1182/asheducation-2013.1.3241056/NEJMoa2117344
Schlenk RF, Taskesen E, van Norden Y et al.: The value of allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation in prognostically favorable acute myeloid leukemia with double mutant CEBPA. Blood 122:1576-1582, 2013. Ossenkoppele G, Löwenberg B: How I treat the older patient with acute myeloid leukemia. Blood 125:767-774, 2015. DOI:10.1182/blood-2013-05-5038471182/blood-2014-08-551499
Schlenk RF, Paschka P, Krzykalla J et al.: Gemtuzumab ozogamicin in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: Early results from the prospective randomized AMLSG 09-09 Phase III study. J Clin Oncol 38:623–632, 2020. Othman J, Dillon R, Wilhelm-Benartzi C et al.: Genomic Correlates of Outcome in a Randomised Comparison of CPX-351 and FLAG-Ida in High-Risk Acute Myeloid Leukaemia and Myelodysplastic Syndrome: Results from the UK NCRI AML19 Trial. Abstract ASH 2022, Blood 140 (S1):1036-1038, 2022. DOI:10.1200/JCO.19.014061182/blood-2022-159433
Schlenk RF, Weber D, Fiedler W et al.: Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with Othus M, Kantarjian H, Petersdorf S et al.: Declining rates of treatment-related mortality in patients with newly diagnosed AML given 'intense' induction regimens: a report from SWOG and MD Anderson. Leukemia 28:289-292, 2014. FLT3-ITD. Blood 133:840-851, 2019. DOI:10.1182/blood-2018-08-8694531038/leu.2013.176
Sekeres MA, Elson P, Kalaycio ME et al.: Time from diagnosis to treatment initiation predicts survival in younger, but not older, acute myeloid leukemia patients. Blood 113:28-36, 2009. Papaemmanuil E, Döhner H, Campbell PJ: Genomic classification in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 375:900-901, 2016. DOI:10.1182/blood-2008-05-1570651056/NEJMc1608739
Shah A, Andersson TM, Rachet B et al.: Survival and cure of acute myeloid leukaemia in England, 1971-2006: a population-based study. Br J Haematol 162:509-516, 2013. Percival ME, Tao L, Medeiros BC, Clarke CA: Improvements in the early death rate among 9380 patients with acute myeloid leukemia after initial therapy: A SEER database analysis. Cancer 121:2004-2012, 2015. DOI:10.1111/bjh1002/cncr.1242529319
Shayegi N, Kramer M, Bornhäuser M et al.: The level of residual disease based on mutant NPM1 is an independent prognostic factor for relapse and survival in AML. Blood 122:83-92, 2013. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE et al.: Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med 381:1728–1740, 2019. DOI:10.1182/blood-2012-10-4617491056/NEJMoa1902688
Southam CM, Craver LF, Dargeon HW et al.: A study of the natural history of acute leukemia with special reference to the duration of the disease and the occurrence of remissions. Cancer January: 39-59, 1951. Perl AE, Hosono N, Montesinos P et al.: Clinical outcomes in patients with relapsed/refractory FLT3-mutated acute myeloid leukemia treated with gilteritinib who received prior midostaurin or sorafenib. Blood Cancer J 12:84, 2022. PMID:14801771DOI:10.1038/s41408-022-00677-7
Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA et al.: Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 130:722-731, 2017. Pleyer L, Burgstaller S, Girschikofsky M et al.: Azacitidine in 302 patients with WHO-defined acute myeloid leukemia: results from the Austrian Azacitidine Registry of the AGMT-Study Group. Ann Hematol 93:1825-1838, 2014. DOI:10.1182/blood-2017-04-7794051007/s00277-014-2126-9
Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL et al.: Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 377:454-464, 2017. Pollyea DA, DiNardo CD, Arellano ML et al.: Impact of Venetoclax and Azacitidine in Treatment-Naïve Patients with Acute Myeloid Leukemia and IDH1/2 Mutations. Clin Cancer Res 28:2753-2761, 2022. DOI:10.1056/NEJMoa16143591158/1078-0432.CCR-21-3467
Taksin AL, Legrand O, Raffoux et al.: High efficacy and safety profile of fractionated doses of Mylotarg as induction therapy in patients with relapsed acute myeloblastic leukemia: a prospective study of the alfa group. Leukemia, 21(1), 66–71. Przespolewski A, Goldberg AD, Talati C et al.: Safety and Efficacy of CPX-351 in Younger Patients < 60 Years Old with Secondary Acute Myeloid Leukemia: An Updated Analysis. Abstract ASH 2021, Blood 138 (S1):1264, 2021. DOI:10.1038/sj.leu.24044341182/blood-2021-153791
Thein MS, Ershler WB, Jemal A et al.: Outcome of older patients with acute myeloid leukemia: an analysis of SEER data over 3 decades. Cancer 119:2720-2727, 2013. Ram R, Amit O, Zuckerman T et al.: Venetoclax in patients with acute myeloid leukemia refractory to hypomethylating agents-a multicenter historical prospective study. Ann Hematol 98: 1927–1932, 2019. DOI:10.1002/cncr.281291007/s00277-019-03719-6
Wei AH, Montesinos P, Ivanov V et al.: Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 135:2137–2145, 2020. Rautenberg C, Stölzel F, Röllig C et al.: Real-world experience of CPX-351 as first-line treatment for patients with acute myeloid leukemia. Blood Cancer J 11:164, 2021. DOI:10.1182/blood.20200048561038/s41408-021-00558-5
Wei AH, Döhner H, Pocock C et al.: Oral azacidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526-2537, 2020. Reinhardt D, Diekamp S, Fleischhack G, et al.: Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg (R)) in children with refractory or relapsed acute myeloid leukemia. Onkologie 27:269-272, 2004. DOI:10.1056/NEJMoa20044441159/000075606
Wei AH, Döhner H, Sayar H et al.: Long-Term Overall Survival (OS) with Oral Azacitidine (Oral-AZA) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission after Intensive Chemotherapy (IC): Updated Results from the Phase 3 QUAZAR AML-001 Trial. ASH Annual Meeting, Abstract 871, 2021. Röllig C, Kramer M, Schliemann C et al.: Does time from diagnosis to treatment affect the prognosis of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia? Blood 136:823–830, 2020. https://ash.confexDOI:10.com/ash/2021/webprogram/Paper1475011182/blood.html2019004583
Weinberg OK, Seetharam M, Ren L, et al.: Clinical characterization of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes as defined by the 2008 WHO classification system. Blood 113:1906-1908, 2009. Röllig C, Steffen B, Schliemann C et al.: Single Versus Double Induction with "7+3" Containing 60 Versus 90 Mg Daunorubicin for Newly Diagnosed AML: Results from the Randomized Controlled SAL Dauno-Double Trial. Abstract ASH 2022, Blood 140:523-525, 2022. DOI:10.1182/blood-2008-10-1827821182/blood-2022-157126
Xuan L, Wang Y, Huang F et al.: Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 21:1201-1212, 2020. Russell N, Wilhelm-Benartzi C, Knapper S et al.: A randomised comparison of CPX-351 and FLAG-IDA in high risk acute myeloid leukaemia. Results from the NCRI AML19 trial. Abstract EHA 2022, HemaSphere 6:29-30, 2022. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30455-11097/01.HS9.0000843404.12756.f4
Zeidan A, Fenaux P, Gobbi M et al.: Comparative results of azaciditine and decitabine from a large prospective phase 3 study in treatment-naïve acute myeloid leukemia not eligible for intensive chemotherapy. ASH Annual Meeting 2020, Abstract 1037, 2020. Sarkozy C, Gardin C, Gachard N et al.: Outcome of older patients with acute myeloid leukemia in first relapse. Am J Hematol 88:758–764, 2013. https://ash.confexDOI:10.com/ash/2020/webprogram/Paper1374761002/ajh.html23498
Zeiser R, Beelen D, Bethge W et al.: Biology-Driven Approaches to Prevent and Treat Relapse of Myeloid Neoplasia after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Bone Transplant 25:e128–e140, 2019. Schlenk RF, Benner A, Krauter J, et al.: Individual patient data-based meta- analysis of patients aged 16 to 60 years with core binding factor acute myeloid leukemia: a survey of the German Acute Myeloid Leukemia Intergroup.J Clin Oncol 22:3741-3750, 2004. DOI:10.1016/j1200/JCO.bbmt.20192004.0103.016012
Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M et al.: Salvage treatment for children with refractory first or second relapse of acute myeloid leukaemia with gemtuzumab ozogamicin: results of a phase II study. Br J Haematol 148:768-776, 2010. Schlenk R, Döhner H: Genomic applications in the clinic: use in treatment paradigm of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2013:324-330, 2013. DOI:10.1111/j.1365-2141.20091182/asheducation-2013.080111.x324
Schlenk RF, Taskesen E, van Norden Y et al.: The value of allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation in prognostically favorable acute myeloid leukemia with double mutant CEBPA. Blood 122:1576-1582, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-05-503847
Schlenk RF, Paschka P, Krzykalla J et al.: Gemtuzumab ozogamicin in NPM1-mutated acute myeloid leukemia: Early results from the prospective randomized AMLSG 09-09 Phase III study. J Clin Oncol 38:623–632, 2020. DOI:10.1200/JCO.19.01406
Schlenk RF, Weber D, Fiedler W et al.: Midostaurin added to chemotherapy and continued single-agent maintenance therapy in acute myeloid leukemia with FLT3-ITD. Blood 133:840-851, 2019. DOI:10.1182/blood-2018-08-869453
Shah A, Andersson TM, Rachet B et al.: Survival and cure of acute myeloid leukaemia in England, 1971-2006: a population-based study. Br J Haematol 162:509-516, 2013. DOI:10.1111/bjh.12425
Shayegi N, Kramer M, Bornhäuser M et al.: The level of residual disease based on mutant NPM1 is an independent prognostic factor for relapse and survival in AML. Blood 122:83-92, 2013. DOI:10.1182/blood-2012-10-461749
Short NJ, Zhou S, Fu C et al.: Association of Measurable Residual Disease With Survival Outcomes in Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 6:1890-1899, 2020. DOI:10.1001/jamaoncol.2020.4600
Southam CM, Craver LF, Dargeon HW et al.: A study of the natural history of acute leukemia with special reference to the duration of the disease and the occurrence of remissions. Cancer January: 39-59, 1951. PMID:14801771
Stein EM, DiNardo CD, Pollyea DA et al.: Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia. Blood 130:722-731, 2017. DOI:10.1182/blood-2017-04-779405
Stelljes M, Middeke JM, Bug G et al.: n Patients with Relapsed/Refractory AML Sequential Conditioning and Immediate Allogeneic Stem Cell Transplantation (allo-HCT) Results in Similar Overall and Leukemia-Free Survival Compared to Intensive Remission Induction Chemotherapy Followed By Allo-HCT: Results from the Randomized Phase III ASAP Trial. Abstract ASH 2022, Blood 140 (S1):9-11, 2022.
Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL et al.: Midostaurin plus Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia with a FLT3 Mutation. N Engl J Med 377:454-464, 2017. DOI:10.1056/NEJMoa1614359
Taksin AL, Legrand O, Raffoux et al.: High efficacy and safety profile of fractionated doses of Mylotarg as induction therapy in patients with relapsed acute myeloblastic leukemia: a prospective study of the alfa group. Leukemia, 21(1), 66–71. DOI:10.1038/sj.leu.2404434
Thein MS, Ershler WB, Jemal A et al.: Outcome of older patients with acute myeloid leukemia: an analysis of SEER data over 3 decades. Cancer 119:2720-2727, 2013. DOI:10.1002/cncr.28129
Venditti A, Piciocchi A, Candoni A et al.: GIMEMA AML1310 trial of risk-adapted, MRD-directed therapy for young adults with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Blood 134:935-945, 2019. DOI:10.1182/blood.2018886960
Wang J, Jiang B, Li J et al.: Gilteritinib Versus Salvage Chemotherapy for Relapsed/Refractory FLT3-Mutated Acute Myeloid Leukemia: A Phase 3, Randomized, Multicenter, Open-Label Trial in Asia. Abstract ASH 2021, Blood 138 (S1):695, 2021. DOI:10.1182/blood-2021-145436
Wei AH, Montesinos P, Ivanov V et al.: Venetoclax plus LDAC for newly diagnosed AML ineligible for intensive chemotherapy: a phase 3 randomized placebo-controlled trial. Blood 135:2137–2145, 2020. DOI:10.1182/blood.2020004856
Wei AH, Döhner H, Pocock C et al.: Oral azacidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission. N Engl J Med 383:2526-2537, 2020. DOI:10.1056/NEJMoa2004444
Wei AH, Döhner H, Sayar H et al.: Long-Term Overall Survival (OS) with Oral Azacitidine (Oral-AZA) in Patients with Acute Myeloid Leukemia (AML) in First Remission after Intensive Chemotherapy (IC): Updated Results from the Phase 3 QUAZAR AML-001 Trial. ASH Annual Meeting, Abstract 871, 2021. https://ash.confex.com/ash/2021/webprogram/Paper147501.html
Weinberg OK, Seetharam M, Ren L, et al.: Clinical characterization of acute myeloid leukemia with myelodysplasia-related changes as defined by the 2008 WHO classification system. Blood 113:1906-1908, 2009. DOI:10.1182/blood-2008-10-182782
Yerushalmi Y, Shem-Tov N, Danylesko I et al.: Second hematopoietic stem cell transplantation as salvage therapy for relapsed acute myeloid leukemia/myelodysplastic syndromes after a first transplantation. Haematologica 108:1782-1792, 2023. DOI:10.3324/haematol.2022.281877
Xuan L, Wang Y, Huang F et al.: Sorafenib maintenance in patients with FLT3-ITD acute myeloid leukaemia undergoing allogeneic haematopoietic stem-cell transplantation: an open-label, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 21:1201-1212, 2020. DOI:10.1016/S1470-2045(20)30455-1
Zeidan AM, Fenaux P, Gobbi M et al.: Prospective comparison of outcomes with azacitidine and decitabine in patients with AML ineligible for intensive chemotherapy. Blood 140:285-289, 2022. DOI:10.1182/blood.2022015832
Zeiser R, Beelen D, Bethge W et al.: Biology-Driven Approaches to Prevent and Treat Relapse of Myeloid Neoplasia after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Biol Blood Bone Transplant 25:e128–e140, 2019. DOI:10.1016/j.bbmt.2019.01.016
Zwaan CM, Reinhardt D, Zimmerman M et al.: Salvage treatment for children with refractory first or second relapse of acute myeloid leukaemia with gemtuzumab ozogamicin: results of a phase II study. Br J Haematol 148:768-776, 2010. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.08011.x
10Aktive Studien
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Röllig, Christoph |
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum der TU Dresden
Fetscherstr. 74, 01307 Dresden
Deutschland
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astellas, BMS, Celgene, Jazz, Novartis, Pfizer, Servier
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astellas, BMS, Celgene, Jazz, Novartis, Pfizer
|
Ja
AbbVie, Novartis, Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
| Ayuk, Francis Ayuketang |
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
|
Ja
Berater der Firma BMS/Celgene bei der Einführung ihrer CAR-T Produkte in Deutschland.
Honorare für Advisory Boards von: Mallinckrodt/Therakos, Celgene/BMS, Novartis, Janssen, Kite/Gilead, Takeda,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorare für Vorträge von: Mallinckrodt/Therakos, Celgene/BMS, Novartis, Janssen, Kite/Gilead, Takeda, Medac
|
Ja
Finanzierung einer Phase II klinischen Studie durch
Mallinckrodt/Therakos
|
Nein
|
Nein
|
| Braess, Jan |
Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Heuser, Michael |
Medizinische Hochschule Hannover
|
Ja
Abbvie, BMS, Glycostem, Servier, PinotBio, Amgen, Pfizer, LabDelbert.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Janssen, Certara, Sobi.
|
Ja
Drittmittel an die Institution (MHH) im Rahmen von klinischen Studien oder anderen Projekten: Abbvie, Agios, Astellas, BergenBio, Bristol-Myers Squibb, Glycostem, Jazz Pharmaceuticals, Karyopharm, Loxo Oncology, PinotBio.
|
Nein
|
Nein
|
| Manz, Markus G. |
Prof. Dr. med. Markus G. Manz
Klinikdirektor
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
www.haematologie-onkologie.usz.ch
Chair
Comprehensive Cancer Center Zurich
http://www.cancercenter.usz.ch/
Raemistrasse 100
CH-8091 Zürich
Sekretariat
Tel +41-44-255 3899
madeleine.pohl@usz.ch
azra.softic@usz.ch
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Passweg, Jakob |
Universitätsspital Basel
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Reinhardt, Dirk |
Uk Essen
|
Ja
MSD, Novartis, Immedica, Eusa, Medac,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Medac, Stem cells
|
Ja
Jazz, Roche
|
Nein
|
Nein
|
| Schlenk, Richard F. |
Universitätsklinikum Heidelberg
Deutsches Krebsforschungszentrum
|
Ja
Daiichi Sankyo, Pfizer, Jazz Pharma, Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Daiichi Sankyo,
|
Ja
Daiichi Sankyo, Pfizer, AstraZeneca, Roche, Boehringer Ingelheim, PharmaMar. Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
| Zebisch, Armin |
Medizinische Universität Graz
|
Ja
Novartis, Abbvie, Celgene-BMS, Jazz,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, BMS-Celgene
|
Ja
Apollo Therapeutics
|
Ja
Astra Zeneca: Reisekostenerstattung
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
Download
Reference:
Quellenangabe:
Onkopedia-Leitlinien werden kontinuierlich an den Stand des Wissens angepasst. Die jeweils gültige Version, AGB und Nutzungsbedingungen finden Sie unter www.onkopedia.com.
Für die kommerzielle Nutzung wenden Sie sich bitte an onkopedia@dgho.de.
Onkopedia guidelines are continuously adapted to the state of knowledge. The currently valid version, terms of use and general terms and conditions can be found at onkopedia-guidelines.info.
For commercial use, please contact onkopedia@dgho.de.
