Akute Myeloische Leukämie (AML)
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1Zusammenfassung
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine biologisch heterogene Erkrankung, die unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod führt. Die Inzidenz steigt mit dem Alter an. Die Unterteilung der AML erfolgt nach den WHO-/ICC-Klassifikationen anhand zytomorphologischer, zytogenetischer und molekulargenetischer Charakteristika. Therapieentscheidungen werden nach Krankheitsbiologie, Komorbidität und den Therapiezielen der einzelnen Patientinnen und Patienten (Pat.) ausgerichtet. Der Therapieanspruch ist bei jüngeren und bei älteren fitten Pat. kurativ.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine Neoplasie der hämatopoietischen Stamm- und Progenitorzellen mit variabler myelopoietischer Differenzierung.
Vor der Verfügbarkeit wirksamer Arzneimittel führte der natürliche Verlauf der AML 5 Monate nach den ersten Symptomen bei der Hälfte der Pat. und innerhalb eines Jahres bei allen Pat. zum Tode [97].
Erst nach Einführung von Daunorubicin und Cytarabin wurden komplette Remissionen und Langzeiterfolge erreicht [22]. Die Prognose der AML hat sich seit den 70er Jahren stetig verbessert. Dies wurde in zwei registerbasierten Studien aus den USA und Großbritannien nachgewiesen. Dabei haben von therapeutischen Fortschritten vor allem junge Pat. profitiert, während die Prognose der über 70- bis 75-jährigen älteren Pat. fast unverändert schlecht blieb [94, 102].
2.2Epidemiologie
Die Häufigkeit beträgt etwa 3,7 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner pro Jahr und steigt mit dem Alter an mit altersspezifischen Inzidenzen von über 100 Fällen pro 100.000 Einwohner bei Pat. im Alter über 70 Jahre. Der Altersmedian lag in einem schwedischen Register erwachsener Pat. bei 72 Jahren [44].
2.3Pathophysiologie
Ursprung ist die pathologische Proliferation klonaler myeloischer Blutvorläuferzellen, die nicht regulär ausdifferenzieren und die immunphänotypisch meist Charakteristika des hochproliferativen Progenitorpools (d. h. CD34+/CD38+) oder seltener des Stammzellpools (d. h. CD34+/CD38-) tragen. Dieser proliferierende Klon überwächst das gesunde Knochenmark und führt zur Depletion der gesunden Hämatopoese mit den daraus resultierenden klinischen Konsequenzen einer Neutropenie (Infektionen, Sepsis), Thrombozytopenie (Blutungen) und Anämie (Dyspnoe, Leistungsminderung). Mit Beginn der zytogenetischen Diagnostik in den 1980er Jahren wurde klar, dass – im Gegensatz zur CML – ganz verschiedene zytogenetische Aberrationen beobachtet werden können. Neben Gentranslokationen wie den Translokationen t(8;21), t(15;17) oder der Inversion inv(16) fanden sich auch numerische Veränderungen wie Trisomie 8, Monosomie 7 oder komplexe Veränderungen mit mehr als drei rekurrenten chromosomalen Aberrationen in einem Klon. Später konnte gezeigt werden, dass diesen Veränderungen eine sehr wichtige prognostische Rolle zukommt (siehe Kapitel 5.4). Durch die Einführung moderner molekularer Techniken, besonders des Next Generation Sequencing (NGS), wurde offenbar, dass auch innerhalb einzelner Pat. die Erkrankung aus genetisch verschiedenen Subklonen bestehen und der Anteil der verschiedenen Klone sich über den Krankheitsverlauf ändern kann (klonale Diversifikation/Evolution). Bei der NGS-Analyse von 200 AML-Pat. wurden pro Pat. im Durchschnitt 5 rekurrente Veränderungen nachgewiesen; die häufigsten Mutationen fanden sich in den bekannten Genen FLT3, NPM1, DNMT3A sowie IDH1 oder IDH2, die jeweils in mindestens 20% der Pat. mutiert waren. Annähernd alle Pat. wiesen mindestens eine Mutation in einer von 9 für die Transformation kritischen, funktionellen Gruppen auf. Diese Veränderungen können in neun Klassen eingeteilt werden:
aktivierende Mutationen der Signaltransduktion (FLT3, KIT, KRAS, NRAS u.a.)
Mutationen von myeloischen Transkriptionsfaktoren (RUNX1, CEBPA u.a.)
Fusionen von Transkriptionsfaktor-Genen (PML-RARA, MYH11-CBFB u.a.)
Mutationen von Chromatin-Modifikatoren (MLL-PTD, ASXL1 u.a.)
Mutationen im Kohesin-Komplex (SMC1S u.a.)
Spliceosomen-Mutationen
Mutationen in Tumorsuppressorgenen (TP53, WT1 u.a.)
NPM1-Mutationen
Mutationen in Genen der DNA-Methylierung (TET1, TET2, IDH1, IDH2, DNMT3B, DNMT1, DNMT3A)
Weitergehende Untersuchungen zeigten, dass bei etwa 50% der Pat. neben dem dominanten Hauptklon mindestens ein weiterer Subklon nachweisbar war; bei einzelnen Pat. waren bis zu drei zusätzliche Leukämieklone vorhanden. Diese klonale Heterogenität könnte eine wesentliche Bedeutung für das Therapieansprechen bzw. für die Entwicklung eines Rezidivs haben [75].
2.4Risikofaktoren
Ursachen sind Exposition gegenüber radioaktiver Strahlung (nach japanischen Daten von Überlebenden der Atombomben auf Hiroshima und Nagasaki), Benzolen, Tabak, Mineralölprodukten, Farben, Äthylenoxyden, Herbiziden und Pestiziden. Radiotherapie und Zytostatika zählen zu den Verursachern, typischerweise Alkylanzien mit einem Auftreten der Leukämie 4-6 Jahre nach Anwendung und Aberrationen an den Chromosomen 5 und/oder 7, sowie Topoisomerase II-Hemmer (Anthrazykline, Anthrachinone, Epipodophylotoxine) mit einem Leukämie-Beginn 1-3 Jahre nach Exposition und häufig assoziierten Chromosomenaberrationen von Chromosom 11 Bande q23 aber auch der balancierten Translokation t(1,17). Jüngeres Alter zum Zeitpunkt der Diagnose des Primärtumors, Therapie mit interkalierenden Substanzen (Anthrazyline, Anthrachinone) sowie Topoisomerase-II-Inhibitoren waren in einer großen Metaanalyse mit einem kurzen Latenzzeitraum bis zum Auftreten einer sekundären AML vergesellschaftet [50]. In einer großen Metaanalyse aus 23 epidemiologischen Studien mit 7.746 AML-Fällen wurde ein klarer Zusammenhang zwischen dem Rauchen und der AML-Entstehung belegt. Das AML-Risiko ist bei aktiven Rauchern um 40% und bei ehemaligen Rauchern um 25% gegenüber Nichtrauchern erhöht (p<0,001), korreliert darüber hinaus mit der Zigarettenmenge und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen [36].
Die AML hat nicht selten einen Zusammenhang mit myelodysplastischen Syndromen (MDS), etwa durch ein MDS in der Vorgeschichte oder MDS-typische Genetik [108].
Vorangeschrittenes Lebensalter ist der größte Risikofaktor für die Entwicklung der AML. Altersassoziierte klonale Hämatopoese von unbestimmtem Potenzial (age-related clonal hematopoiesis, ARCH/clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP) stellt einen Risikofaktor für die Entwicklung einer AML dar. Mutationen in den folgenden Genen wurden häufiger in CHIP Trägern gefunden, die später eine AML entwickelten als in CHIP Trägern, die keine AML entwickelten: DNMT3A, TET2, SRSF2, ASXL1, TP53, U2AF1, JAK2, RUNX1 und IDH2 [1]. Ebenso ist eine höhere variante Allelfrequenz und eine höhere Zahl von CHIP Mutationen mit einem höheren Risiko verbunden, eine AML zu entwickeln. Je nach Konstellation erhöht sich das 10-Jahres-AML-Risiko um das 2-12,5-fache [1]. Bei familiärer Häufung myeloischer Neoplasien, suggestiven zytogenetischen Befunden oder Mutationen suggestiver Gene (z.B. CEBPA oder RUNX1) sollte eine familiäre Keimbahnmutation als Ursache der AML evaluiert werden [24].
3Vorbeugung und Früherkennung
Außer einer Reduktion/Vermeidung der beeinflussbaren, oben genannten Risikofaktoren gibt es keine Evidenz für wirksame Maßnahmen zur Vorbeugung und Früherkennung.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das klinische Erscheinungsbild der AML ist bestimmt durch die zunehmende hämatopoetische Insuffizienz infolge der blastären Knochenmarkinfiltration sowie durch unspezifische Allgemeinsymptome.
Häufig sind die Symptome zuerst unspezifisch und erweisen sich im weiteren Verlauf als Ausdruck der Anämie (Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit, Blässe etc.), der Neutropenie (insbesondere bakterielle Infektionen der Lunge, des Rachens und der Haut sowie systemische Mykosen) und der Thrombozytopenie (Petechien, Ekchymosen, Menorrhagien oder Epistaxis). Eine vermehrte Blutungsneigung ist aber auch durch eine disseminierte intravasale Gerinnung und Hyperfibrinolyse möglich. Im Blut finden sich bei etwa 60% der Pat. eine Leukozytose, und unabhängig von der Leukozytenzahl leukämische Blasten. Übersteigt die Leukozytose einen Wert von ca. 100.000/µl, besteht die Gefahr der Leukostase mit Hypoxie, pulmonalen Verschattungen, retinalen Einblutungen und neurologischen Symptomen. Die Leukostase stellt einen hämatologischen Notfall dar und erfordert eine rasche Senkung der peripheren Leukozytenzahl durch Chemotherapie und in Ausnahmefällen durch die Kombination von Chemotherapie und Leukapherese. Seltener sind aleukämische Verläufe mit normaler oder sogar erniedrigter Leukozytenzahl zu beobachten. Diese finden sich gehäuft bei der sekundären oder Therapie-assoziierten AML und bei älteren Pat. Bei der myelomonozytär/monoblastär differenzierten AML werden überdurchschnittlich häufig extramedulläre Manifestationen wie Hautinfiltrate, Meningeosis leukaemica, Gingivahyperplasie und Infiltration von Milz und Leber beobachtet.
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Krankheitsdefinierend ist ein Blastenanteil von ≥20% im peripheren Blut oder im Knochenmark oder in anderen Geweben (Myelosarkom), bzw. der Nachweis von AML-definierenden rekurrenten genetischen Veränderungen.
Folgende rekurrente Mutationen und Fusionen definieren nach aktueller WHO-Klassifikation (2022) eine AML unabhängig von der Blastenzahl: PML::RARA Fusion, RUNX1::RUNX1T1 Fusion, CBFB::MYH11 Fusion, DEK::NUP214 Fusion, RBM15::MRTFA Fusion, KMT2A Umlagerung, MECOM Umlagerung, NUP98 Umlagerung, NPM1 Mutation. Die Diagnosestellung folgender genetisch definierender Subgruppen erfordert einen Blastenanteil ≥20%: CEBPA-Mutation, BCR::ABL, Myelodysplasie-assoziierte Veränderungen (MR, siehe 5.3) und „sonstige definierte genetische Veränderungen“ [52].
Die erstmals 2022 veröffentlichte Internationale Konsensus-Klassifikation (ICC) fordert einen Blastenanteil von ≥10% für o.g. Entitäten mit folgenden Ergänzungen: andere RARA Umlagerungen, andere KMT2A-Umlagerungen, „andere seltene rekurrente Translokationen“ und in-frame bZIP CEBPA Mutationen gelten ebenfalls als AML-definierend [3], wenn die ICC-typische Blastenzahl von ≥10% vorliegt siehe auch Tabelle 2, Tabelle 3 und Tabelle 4.
Untersuchungen zur Sicherung der Diagnose sowie ergänzende Untersuchungen zur Erfassung des Gesundheitszustands und zur Planung der Therapie sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Bei Pat. mit folgenden anamnestischen Konstellationen sollte der Verdacht auf das Vorliegen einer prädisponierenden Keimbahnmutation ausgeschlossen werden, insbesondere im Hinblick auf eine potentielle Stammzelltransplantation von einem Familienmitglied [30]:
≥2 Krebserkrankungen, davon 1 hämatologische
Anamnese hämatologische Neoplasie plus
Hämatologische Neoplasie in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft (Onkel, Tanten, Neffen, Nichten, Großeltern, Enkel, Halbgeschwister)
Solider Tumor im Alter ≤50 Jahre in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft
Hämatologische Auffälligkeiten in erst- und zweitgradiger Verwandtschaft oder
Hämatologische Neoplasie in ungewöhnlich jungem Alter
5.2.2Krankheitsverlauf
Folgende Remissionskriterien gelten:
Komplette Remission
Morphologische komplette Remission (CR)
Blasten im Knochenmark <5%
Abwesenheit von extramedullären Manifestationen
Neutrophile ≥1000/µl und Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Morphologische komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration (CRi)
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von extramedullären Manifestationen
Nur einer der folgenden Parameter trifft zu: Neutrophile ≥1000/µl oder Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Komplette Remission mit partieller hämatologischer Regeneration (CRh)
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von extramedullären Manifestationen
Neutrophile ≥500/µl und Thrombozyten ≥50.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Diese Remissionskategorie beschreibt einen Zustand der morphologischen Leukämiefreiheit ohne adäquate Blutbildregeneration und füllt damit eine Lücke zwischen morphologischer Leukämiefreiheit (MLFS) und CR mit inkompletter Regeneration der Neutrophilen bzw. der Thrombozyten (CRi). Die CRh-Kategorie trägt der Tatsache Rechnung, dass bei adäquatem Ansprechen die Prognose eher durch eine Fortsetzung der Therapie vor Erreichen einer vollen CR als durch eine regenerationsbedingte Verzögerung günstig beeinflusst werden kann [8].
MRD-negative komplette Remission (CRMRD-, CRhMRD-, CRiMRD-)
CR/CRh/CRi mit MRD unterhalb eines definierten Schwellenwertes (in RT-qPCR oder MFC)
Bestätigung innerhalb von 4 Wochen erforderlich
CR/CRh/CRi mit MRD im niedrigpositiven Bereich (CR/CRh/CRiMRD-LL)
Definiert für CBF-AML und NPM1-mutierte AML
RT-qPCR-Level <2%
Morphologisch leukämiefreier Zustand (MLFS):
Blasten in Knochenmark <5%
Abwesenheit von extramedullären Manifestationen
keine Blasten im peripheren Blut
Neutrophile <500/µl UND Thrombozyten <50.000/µl
Partielle Remission (PR)
Reduktion der Blasten im Knochenmark auf 5-25% UND Abfall der Blasten um mindestens 50% im Vergleich zum Diagnosezeitpunkt
Neutrophile ≥1000/µl und Thrombozyten ≥100.000/µl
keine Blasten im peripheren Blut
Refraktäre Erkrankung
Keine CR/CRh/CRi zu einem vordefinierten Remissionszeitpunkt (Response Landmark), d.h. z.B.
Nach 2 Zyklen intensiver Induktion
Nach z.B. 180 Tagen nach Beginn nichtintensiver Therapie
Formal fallen sowohl PR als auch der Verlust einer PR in die Kategorie refraktäre Erkrankung, können aber unterschiedliche Implikationen bezüglich einer folgenden allogenen Blutstammzelltransplantation haben.
Rezidiv nach CR
Anstieg der Blasten im Knochenmark auf ≥5% oder Blasten im peripheren Blut, die nicht mit reaktiver Blutbildregeneration erklärbar sind oder
extramedulläre AML-Manifestationen
5.3Klassifikation
5.3.1Übersicht
Im Jahr 2022 erschienen parallel zwei Klassifikationssysteme für die AML: die aktualisierte WHO-Klassifikation [52] und die neuerstellte Internationale Konsensus-Klassifikation (ICC) [3]. Gemeinsam ist beiden Klassifikationssystemen der vorrangige Stellenwert rekurrenter genetischer Veränderungen, die z.T. unabhängig von der Blastenzahl AML-definierend sein können. Neben geringen Unterschieden bei den genetisch definierten Entitäten (siehe Kapitel 5.2.1) ist für viele dieser rekurrenten Veränderungen laut WHO keine Blastenschwelle für die Diagnosestellung notwendig, während die ICC hierfür eine Blastenschwelle von ≥10% fordert. Pat. mit 10-19% Blasten werden dabei der neuen ICC-Kategorie MDS/AML zugeordnet, während ab 20% von AML gesprochen wird. In der WHO-Klassifikation werden Pat. ohne AML-definierende genetische Veränderungen und 10-19% Blasten der Gruppe der myelodysplastischen Neoplasien mit erhöhtem Blastenanteil 2 zugeordnet (MDS-IB2).
Pat. ab 20% Blasten ohne rekurrente genetische Veränderungen werden laut WHO 2022 weiterhin nach ihren morphologischen Differenzierungsmerkmalen kategorisiert, während die ICC diese Gruppe unter dem Namen „nicht näher bezeichnet“ (NOS) zusammenfasst.
In die Gruppe der Myelodysplasie-assoziierten AMLs haben beide Klassifikationssysteme den dokumentierten MDS-Vorverlauf und bestimmte charakteristische genetische Veränderungen aufgenommen, während das alleinige Vorhandensein einer multilineären Dysplasie zum Diagnosezeitpunkt eine Zuordnung zur Gruppe der Myelodysplasie-assoziierten AMLs nicht mehr rechtfertigt. Während die AML-MR (ersetzt AML-MRC) bei der WHO eine eigene Entität bleibt, ist die MDS-Assoziation bei ICC entweder Teil der genetisch definierten Entitäten oder „nur“ ein „diagnostischer Zusatz“ (diagnostic qualifier) zur eigentlichen Entität.
Zu den Klassifikationen nach WHO und ICC 2022 siehe Tabelle 2 und Tabelle 3.
5.3.2AML mit Myelodysplasie-assoziierten Veränderungen
Bei der Zulassung von CPX-351 verknüpften FDA und EMA das Indikationsgebiet für die Substanz mit dem Vorliegen einer AML-MRC nach WHO, um das heterogene Patientenkollektiv der Zulassungsstudie einer standardisierten Diagnosegruppe zuzuordnen. Damit ergaben sich aus der Kenntnis der MRC-Subgruppe nach Zulassung von CPX-351 unmittelbare therapeutische Konsequenzen, da entsprechende Pat. mit der Substanz behandelt werden können.
Eine AML-MRC nach WHO 2016 liegt bei ≥20% Myeloblasten in KM oder PB vor, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:
MDS oder MDS/MPN im Vorverlauf
Myelodysplasie-assoziierte zytogenetische Veränderungen (s.u.)
Multilineäre Dysplasie im KM bei AML-Erstdiagnose (≥ 50% Dysplasien in ≥ 2 hämatopoetischen Reihen) in Abwesenheit genetischer Marker aus der WHO-Entität „Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic aberrations“
Folgende zytogenetische Veränderungen gelten laut WHO 2016 als Myelodysplasie-assoziiert:
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen ohne gleichzeitiges Vorliegen einer der genetischen Marker aus der WHO-Entität „Acute Myeloid Leukemia with recurrent genetic aberrations“)
Unbalancierte Aberrationen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13)
Balancierte Aberrationen: t(11;16) (q23.3;p13.3); t(3;21)(q26.2;q22.1); t(1;3) (p36.3;q21.2); t(2;11)(p21;q23.3); t(5;12) (q32;p13.2); t(5;7)(q32;q11.2); t(5;17) (q32;p13.2); t(5;10)(q32;q21.2); t(3;5) (q25.3;q35.1)
Die neue WHO-Klassifikation 2022 definiert die Entität AML MDS-related (AML-MR) durch einen MDS- oder MDS/MPN-Vorverlauf oder folgende genetische Veränderungen:
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen)
Zytogenetische Veränderungen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); -13 or del(13q); del(11q); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13)
Somatische Mutationen: ASXL1, BCOR, EZH2, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2
Die ICC 2022 bezeichnet folgende genetische Veränderungen als MDS-assoziiert (myelodysplasia-related) :
Komplexer Karyotyp (definiert als 3 oder mehr chromosomale Aberrationen ohne gleichzeitiges Vorliegen einer rekurrenten AML-definierenden genetischen Veränderung)
Zytogenetische Veränderungen: -7 or del(7q); -5 or del(5q); i(17q) or t(17p); del(12p) or t(12p); idic(X)(q13), +8, del(20q)
Somatische Mutationen: ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2
Darüber hinaus definiert die ICC einen MDS- oder MDS/MPN-Vorverlauf als diagnostischen Zusatz (diagnostic qualifier).
5.3.3Therapie-assoziierte myeloide Neoplasien (Therapy-related myeloid neoplasia, tAML)
Auch in dieser Gruppe ergab sich durch die Aufnahme in die Zulassung von CPX-351 2018 eine therapeutische Implikation. Die WHO Klassifikation 2016 definierte jede myeloische Neoplasie, die nach vorangegangener zytotoxischer Therapie aufgetreten ist, als Therapie-assoziiert [5]. Dabei gab es keine Einschränkungen zu eingesetzten Substanzen bzw. Bestrahlungsmodalitäten und –dosen und keine Definition für die zeitliche Abfolge der AML auf die zurückliegende Therapie.
In der aktuellen WHO-Klassifikation wurde die Entität „Therapie-assoziiert“ (tAML) durch die Entität „nach zytotoxischer Therapie“ (pCT) ersetzt. In der ICC findet sich der Begriff „Therapie-assoziiert“ weiterhin aber als diagnostischer Zusatz.
Akute myeloische Leukämie mit definierenden genetischen Veränderungen | |
Akute Promyelozytenleukämie mit PML::RARA Fusion | |
Akute myeloische Leukämie mit RUNX1::RUNX1T1 Fusion | |
Akute myeloische Leukämie mit CBFB::MYH11 Fusion | |
Akute myeloische Leukämie mit DEK::NUP214 Fusion | |
Akute myeloische Leukämie mit RBM15::MRTFA Fusion | |
Akute myeloische Leukämie mit BCR::ABL1 Fusion* | |
Akute myeloische Leukämie mit KMT2A Umlagerung | |
Akute myeloische Leukämie mit MECOM Umlagerung | |
Akute myeloische Leukämie mit NUP98 Umlagerung | |
Akute myeloische Leukämie mit NPM1 Mutation | |
Akute myeloische Leukämie mit CEBPA Mutation*¶ | |
Akute myeloische Leukämie, Myelodysplasie-assoziiert* | |
Akute myeloische Leukämie mit sonstigen definierenden genetischen Veränderungen* | |
Akute myeloische Leukämie, Definition per Differenzierung | |
Akute myeloische Leukämie mit minimaler Differenzierung | |
Akute myeloische Leukämie ohne Ausreifung | |
Akute myeloische Leukämie mit Ausreifung | |
Akute Basophilenleukämie | |
Akute myelomonozytäre Leukämie | |
Akute monozytische Leukämie | |
Akute Erythroleukämie | |
Akute megakaryozytäre Leukämie | |
entweder biallelische Mutation (biCEBPA) oder bZIP-Mutation in mindestens einem Allel (smbZIP-CEBPA)
Akute myeloische Leukämie mit rekurrenten genetischen Veränderungen (erfordern ≥10% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut)* | |
APL mit t(15;17)(q24.1;q21.2)/PML::RARA | |
AML mit t(8;21)(q22;q22.1)/RUNX1::RUNX1T1 | |
AML mit inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22)/CBFB::MYH11 | |
AML mit t(9;11)(p21.3;q23.3)/MLLT3::KMT2A | |
AML mit t(6;9)(p22.3;q34.1)/DEK::NUP214 | |
AML mit inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2)/GATA2, MECOM(EVI1) | |
AML mit anderen seltenen rekurrenten Translokationen | |
AML mit mutiertem NPM1 | |
AML mit in-frame bZIP mutiertem CEBPA | |
AML mit t(9;22)(q34.1;q11.2)/BCR::ABL1* | |
Akute myeloische Leukämie (≥20% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut) oder MDS/AML (10-19% Blasten in Knochenmark oder peripherem Blut) | |
AML mit mutiertem TP53# | |
AML Genmutationen, definiert als Mutationen in ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, ZRSR2 | |
AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen | |
AML nicht näher bezeichnet | |
Diagnostische Zusätze | |
Therapie-assoziiert‡‡: vorherige Chemotherapie, Radiotherapie, Immuntherapie | |
Progression aus MDS: Diagnostisch bestätigter MDS-Vorverlauf >3 Monate | |
Progression aus MDS/MPN: Diagnostisch bestätigter MDS/MPN-Vorverlauf >3 Monate | |
Keimbahn-Prädisposition vorliegend | |
Germline predisposition (specify type) | |
#Vorlegen einer pathogenen somatischen TP53-Mutation (mit einer VAF von mindestens 10%, mit oder ohne Verlust des Wildtyp-TP53-Allels) definiert diese Entität
‡‡vorangegangene Therapie von nichtmyeloischen Neoplasien
5.3.4Akute Promyelozytenleukämie (APL) und Blastische Plasmazytoide Dendritische Neoplasie (BPDCN)
Eine Sonderstellung nimmt die Akute Promyelozytenleukämie (APL) ein, deren Prognose mit einer Langzeit-Überlebensrate über 80% am höchsten unter allen AML-Erkrankungen ist, wenn die akute initiale Gerinnungsentgleisung und daraus resultierende lebensbedrohliche Komplikationen effektiv beherrscht werden können. Zur Diagnose und Therapie der APL wird auf Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie verwiesen. Von der AML abzugrenzen ist die bezüglich Prognose und Therapie verschiedene Blastische Plasmazytoide Dendritische Zellneoplasie, siehe Onkopedia BPDCN.
5.4Prognostische Faktoren
Den stärksten Einfluss auf die Prognose haben Alter und molekulare bzw. zytogenetische Veränderungen. Mit steigendem Alter sinkt die Chance des Erreichens einer kompletten Remission, gleichzeitig steigt das Rezidivrisiko. Im schwedischen Register (Erstdiagnosedatum von 1997 bis 2006) lagen die 5-Jahres-Überlebensraten bei Pat. unter 30 Jahren bei 60%, bei Pat. zwischen 45 und 54 Jahren bei 43%, zwischen 55 und 64 Jahren bei 23% und sanken im höheren Alter weiter ab [44]. Die molekular-zytogenetischen Veränderungen bei Erstdiagnose werden nach der ELN-Klassifikation von 2022 in drei Gruppen eingeteilt [30] siehe Tabelle 5.
ELN Risikogruppe | Aberrationen |
|---|---|
Günstig | t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1::RUNX1T1†,‡ inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB::MYH1†,‡ mutiertes NPM1§,† ohne FLT3-ITD bZIP in-frame mutiertes CEBPA$ |
Intermediär | mutiertes NPM1† mit FLT3-ITD Wildtyp NPM1 mit FLT3-ITD t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3::KMT2A† Zytogenetische Aberrationen, die nicht als günstig oder ungünstig eingestuft wurden |
Ungünstig | t(6;9)(p23;q34.1); DEK::NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A-rearrangiert# t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR::ABL1 t(8;16)(p11;p13); KAT6A::CREBBP inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOM(EVI1) t(3q26.2;v), MECOM(EVI1)-rearrangiert -5 or del(5q); -7; -17/abn(17p) komplexer Karyotyp (≥3 Aberrationen)**, monosomaler Karyotyp†† Mutation in ASXL1, BCOR, EZH2, RUNX1, SF3B1, SRSF2, STAG2, U2AF1, oder ZRSR2‡‡ mutiertes TP53a |
‡gleichzeitig mutiertes KIT und/oder FLT3 ändern die Risikokategorie nicht
§AML mit NPM1-Mutation und ungünstigen zytogenetischen Veränderungen werden als ungünstiges Risiko klassifiziert
$nur In-frame-Mutationen, die die basic leucine zipper (bZIP) Region von CEBPA betreffen, sind mit einer günstigen Prognose assoziiert, egal ob sie monoallelisch oder biallelisch auftreten
das Vorliegen von t(9;11)(p21.3;q23.3) übertrumpft seltene gleichzeitig vorliegende ungünstige Aberrationen, d.h. sie gibt den Ausschlag für eine Einstufung in die intermediäre Risikogruppe
#außer KMT2A partial tandem duplication (PTD).
**Komplexer Karyotyp: ≥3 separate chromosomale Aberrationen ohne Vorliegen anderer rekurrenter Veränderungen; hyperdiploide Karyotypen mit drei oder mehr Trisomien (oder Polysomien) ohne strukturelle Chromosomenveränderungen sind von der Definition des komplexen Karyotyps ausgeschlossen
†† monosomaler Karyotyp:eine Monosomie, assoziiert mit mindestens einer weiteren Monosomie (außer –X oder –Y) oder einer anderen strukturellen, chromosomalen Aberration (außer CBF-AML)
‡‡ bis auf weiteres sollten diese Veränderungen nicht als ungünstig angesehen werden, wenn sie zusammen mit günstigen Markern vorkommen (s.o.)
aTP53-Mutation mit einer VAF von mindestens 10%, unabhängig vom TP53-Allelstatus (mono- oder biallelisch mutiert); TP53-Mutationen sind significant mit komplexem oder monosomalem Karyotyp assoziiert
Die ELN-Klassifikation hat für unfitte Patienten mit nicht-intensiver Therapie (z.B. HMA+Venetoclax) keine Gültigkeit. Nach Subgruppenanalysen der VIALE-A-Studie scheint stattdessen die Abwesenheit einer Mutation von TP53 oder N/KRAS oder FLT3-ITD unter der Therapie mit HMA+Venetoclax mit einem günstigen Verlauf assoziiert (medianes OS 24 Monate), während mutiertes TP53 einen ungünstigen Verlauf bedingt (medianes OS 5,5 Monate). Eine Mutation in RAS oder FLT3-ITD ohne TP53-Mutation markiert einen intermediären Verlauf (medianes OS 12 Monate) [32].
Weitere generelle Risikofaktoren sind eine hohe LDH und Leukozytenzahl bei Erstdiagnose
5.4.1Messbare Resterkrankung (MRD)
Einer der stärksten prognostischen Marker ist die Höhe der messbaren Resterkrankung (MRD). Sie ermöglicht eine Abschätzung im Therapieverlauf, weil sie die Therapieresponsivität der individuellen AML-Erkrankung widerspiegelt [41, 96]. Eine gut validierte MRD-Messung von prognostisch relevanten Markern kann damit bei der therapeutischen Weichenstellung, beim Monitoring im Behandlungsverlauf und in der Nachsorge behilflich sein und als Surrogatendpunkt in klinischen Studien dienen [41].
Etablierte MRD-Methoden zur klinischen Anwendung sind die Mehrfarben-Durchflusszytometrie (MFC) und die quantitative Real-time-PCT (RT-qPCR). Während die MFC für den überwiegenden Teil der AML-Patienten anwendbar ist, aber eine vergleichsweise geringe Sensitivität und eingeschränkte Befundreproduzierbarkeit besitzt, zeichnet sich die RT-qPCRT durch eine höhere Sensitivität und Reproduzierbarkeit aus. Auf Grund einer derzeit noch eingeschränkten Zahl geeigneter molekularer Marker eignet sich die Methode aber nur für 40-50% der AML-Patienten, siehe Tabelle 6).
NGS und dPCR sind derzeit noch im Entwicklungsstadium und sollten außerhalb von Studien nicht für die Therapiesteuerung eingesetzt werden.
Methode | Zielstruktur | Sensitivität | Anwendbar in % der AML | Bearbeitungszeit (d) | Limitationen/ Probleme | |
|---|---|---|---|---|---|---|
Etabliert | Multi-para-meter flow cytometry (MFC) | LAIP oder DfN | 10-3 bis 10-4 | 85-90 | 2 | Geringere Sensitivität, Auswertung mit stärkerem, subjektivem Einfluss |
Etabliert | Real-time quantitative PCR (RT-qPCR) | Robuste Daten: NPM1, CBFB::MYH11, RUNX1::RUNX1T1 Weniger gut validiert: KMT2A::MLLT3, DEK::NUP214, BCR::ABL1, WT1 | 10-4 bis 10-5 | 40-50a | 3-5 | Begrenzte Anwendbarkeit |
Explorativ | Next-generation sequencing (NGS)b,c | Potentiell jede somatische Mutationb | 10-2 bis 10-4 | ~100 | 5-10 | Geringere Sensititvität, teuer, technisch anspruchsvoll |
Explorativ | Digital PCR (dPCR) | Spezifische Mutationen | 10-3 bis 10-4 | ~70 | 3-5 | Spezifischer Assay für jede Mutation erforderlich, begrenzte Sensitivität |
a Seltener bei älteren AML Patienten.
b Der NGS-MRD-Schwellenwert wurde für individuelle Mutationen nicht; NGS-MRD-Positivität wurde provisorisch als ≥0.1% VAF definiert; ausgeschlossen sind Mutationen der klonalen Hämatopoese und Keimbahnmutationen
c Übliche Genmutationen, die mit prämaligner klonaler Hämatopoese assoziiert sind (DNMT3A, TET2 und AXSL1) sind ausgenommen. Weitere Studien sind notwendig, um Mutationen bei residueller AML von Mutationen zu unterscheiden, die eine klonale Hämatopoese anzeigen.
5.5Differenzialdiagnose
Durch die Kombination aus Morphologie, Zytochemie, Immunphänotypisierung, Zyto- und Molekulargenetik ist die Diagnose „Akute myeloische Leukämie“ in der Regel zweifelsfrei zu stellen. In Tabelle 7 sind einige mögliche Differenzialdiagnosen und die entsprechende Diagnostik dargestellt.
6Therapie
Die nach ICC definierte Entität „MDS/AML“ mit 10-19% Blasten ist in erster Linie für den Einschluss in klinische Studien relevant, während außerhalb von Studien eine AML-spezifische Therapie für diese Entität nicht generell empfohlen wird. Begründet wird diese Empfehlung mit der z.T. höheren hämatologischen Toxizität bei MDS- Pat. und der Tatsache, dass die Evidenz zur Wirksamkeit etablierter AML-Therapien aus Studien mit AML-Patienten und einer Blastenzahl ≥20% stammt.
6.1Therapiestruktur
Die Therapie der AML sollte an einem hämatologisch-onkologischen Zentrum und im Rahmen einer Therapiestudie durchgeführt werden. Seit den 1980er Jahren haben sich in Deutschland mehrere AML- Studiengruppen und multizentrische Studien formiert: SAL-AMLCG (https://www.aml-germany.com), AMLSG (https://www.amlsg.de/), OSHO (https://osho-studiengruppe.de/). Für Zentren, die nicht in eine AML-Studiengruppe integriert sind, wird eine Therapie in Anlehnung an ein gültiges Studienprotokoll empfohlen.
Unmittelbar bei Erstdiagnose muss die Entscheidung über die Dringlichkeit der Therapieeinleitung getroffen werden, siehe Abbildung 1.
Bei jungen Pat. mit Kinderwunsch bzw. noch nicht abgeschlossener Familienplanung soll die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen besprochen werden. Wenn möglich, sollte die Kryokonservierung von Spermien bei Männern vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Bei Frauen ist das erforderliche Zeitfenster von bis zu 2 Wochen für die hormonelle Stimulation und die Eizellkonservierung in der Regel aufgrund der Dringlichkeit der AML-Therapie nicht vorhanden. Auch die Option einer Ovarialgewebskonservierung ist aufgrund möglicher Komplikationen und des Risikos einer Leukämiezellinfiltration problematisch. Bei Kinderwunsch ist eine Eizellkonservierung in der ersten Remission vor Einleitung der Konsolidierungstherapie zu diskutieren, siehe AYApedia Fruchtbarkeit und Fruchtbarkeiterhalt.
1 APL – Akute Promyelozytäre Leukämie
2 Leukostase oder Tumorlysesyndrom oder entgleiste Gerinnung
3 https://www.dgho.de/publikationen/schriftenreihen/junge-erwachsene/dgho_gpsr_xi_de_0971_web-1
4 Orientierung am ECOG Status und Komorbidität
Bei morphologischem Verdacht bzw. zytogenetischem (t(15;17)) oder molekularbiologischem (PML-RARA) Nachweis einer akuten Promyelozytenleukämie (APL, FAB M3) muss umgehend eine Therapie mit All-trans-Retinsäure (ATRA) eingeleitet werden, gefolgt von einer APL-spezifischen zytostatischen Therapie, siehe Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie.
1 APL – Akute Promyelozytäre Leukämie ausgeschlossen
2 fit für intensive Therapie, Orientierung am ECOG Status und Komorbidität
3 siehe Tabelle 5 [30]
4 AML MR: nach Wegfall der AML-MRC-Subgruppe in den Revisionen der AML-Definitionen von WHO und ICC entspricht die Indikationsgruppe für CPX-351 bei Myelodysplasie-assoziierter AML größtenteils der Entität „AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. den Entitäten „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022
Retrospektive Analysen deuten auf eine Wirksamkeit von CPX-351 auch bei Pat. <60 Jahre hin, eine Überlegenheit ist bislang prospektiv nicht gezeigt worden
5 t-AML – Therapie-assoziierte AML
6 7+3 – Therapieschema mit Ara-C an 7 Tagen, Daunorubicin an 3 Tagen
7 GO – Gemtuzumab Ozogamicin nicht empfohlen bei Pat. >70 Jahre
8 HDAC – hochdosiertes Ara-C; IDAC – intermediär dosiertes Ara-C;
9 geringes Rezidivrisiko: FLT3-ITDlow + NPM1mut ohne relevante MRD (messbare Resterkrankung, measurable residual disease) oder FLT3-TKD + NPM1mut ohne relevante MRD. Hohes Rezidivrisiko: FLT3-ITDlow+NPM1mut mit relevanter MRD oder FLT3-TKD+NPM1mut mit relevanter MRD oder FLT3-ITDhigh+NPM1mut oder FLT3-ITD+NPM1wt oder FLT3-TKD+NPM1wt
10 allo SZT – allogene Stammzelltransplantation
11 diese Empfehlung schließt bZIP inframe CEBPA-mutierte Pat. ein
12 nach Möglichkeit MRD-Monitoring
Allgemein gliedert sich die intensive kurativ intendierte Therapie der AML in die Induktionstherapie mit dem Ziel der kompletten Remission (CR) und die Postremissionstherapie zur Erhaltung der CR. Die Chance für das Erreichen einer CR nach intensiver Induktionstherapie wird vor allem durch den genetischen Hintergrund der AML und weniger durch das Alter der Pat. bestimmt [90]. Sie liegt bei Pat. mit günstigen zyto- bzw. molekulargenetischen Aberration (u.a. t(8;21), in(16), NPM1-mut, CEBPAdm) bei >80-90% gegenüber <30% bei Pat. mit ungünstigen Aberrationen (u.a. TP53 Mutation, monosomaler Karyotyp). Da die umfangreiche Diagnostik inklusive genetischer Analyse die Grundlage der modernen Subgruppen-spezifischen Therapie bildet, ist der Therapiebeginn erst nach Erhalt dieser Daten anzuraten [85], siehe Abbildung 2.
Ein notfallmäßiger Start der intensiven Therapie sollte bei Pat. mit Zeichen eines Leukostasesyndroms mit oder ohne Hyperleukozytose und/oder Tumorlysesyndrom oder entgleister Gerinnung erfolgen. Die Therapie besteht dann in der Gabe von Hydroxyurea und gegebenenfalls Cytarabin, falls keine Symptomkontrolle erreicht werden kann [53]. Es sollte beachtet werden, dass die effektive Therapie einer Hyperleukozytose (>50-100 Gpt/l) eine Dosierung von Hydroxyurea von 4-5 g pro Tag erfordern kann. Cytarabin kann als Vorphase oder im Rahmen eines 7+3-Schemas verabreicht werden. Die Gabe der Anthrazkline sollte erst nach Abfall der Leukozytenzahl unter 30 Gpt/l begonnen werden, um die rheologischen Eigenschaften des Blutes nicht negativ zu beeinflussen [58].
Wurde bei Diagnosestellung ein abwartendes Vorgehen auf Grund einer klinisch stabilen Situation festgelegt und der Patient entwickelt vor Eingang der Befunde die o.g. lebensbedrohlichen klinischen Symptome, sollte die intensive Therapie auf der Basis der bislang vorliegenden Befunde festgelegt und sofort begonnen werden.
Älteren Pat. mit einem biologischen Alter jenseits 75 Jahren und/oder mit signifikanten Komorbiditäten sollte angesichts hoher Toxizität und Frühsterblichkeit bei einer Chance von nur etwa 10% auf eine Langzeitremission [46] keine intensive, kurativ intendierte Therapie angeboten werden. Ziel einer Therapie ist die Lebensverlängerung mit möglichst guter Lebensqualität. Die Grundlage bildet hierbei die supportive Therapie (Best Suppportive Care, BSC) unter Hinzunahme einer potenziell lebensverlängernden zytostatischen Behandlung, siehe Kapitel 6.1. 1. 3.
6.1.1Erstlinientherapie
6.1.1.1Intensiv behandelbare Pat. mit kurativer Therapie-Intention („fit“)
Dieser Gruppe werden Pat. zugeordnet, die ein biologisches Alter bis 75 Jahre haben, und keine oder wenige Komorbiditäten aufweisen.
Bei jungen Pat. mit Kinderwunsch bzw. noch nicht abgeschlossener Familienplanung soll je nach Dringlichkeit der Therapie die Möglichkeit fertilitätserhaltender Maßnahmen bedacht werden.
6.1.1.1.1Induktionstherapie
Diese Therapie kommt bei Pat. zum Einsatz, die keiner der folgenden Subgruppen zugeordnet können bzw. bei denen eine unmittelbare Therapie-Indikation bei Erstdiagnose besteht und die Ergebnisse der genetischen Diagnostik noch nicht vorliegen.
Die Standard-Induktionstherapie (3+7 Schema) beinhaltet die Kombination aus der dreitägigen Gabe eines Anthrazyklins/Anthracendions (z. B. Daunorubicin 60 mg/m², Idarubicin 10-12 mg/m², oder Mitoxantron 10-12 mg/m²) und 7 Tage Cytarabin (100-200 mg/m² kontinuierlich), siehe Anhang Therapieprotokolle.
Bei Einordnung in folgende Subgruppen wird ein alternatives Induktionsschema empfohlen:
Pat. mit CD33-positiver Core-Binding-Factor-AML (CBF-AML), Pat. mit CD33-positiver NPM1-Mutation bei FLT3wt und mit CD33-positiver AML und bZIP in-frame mutiertem CEBPA
Pat. mit FLT3-Mutation
Pat. mit Myelodysplasie-assoziierter und Pat. mit Therapie-assoziierter AML (tAML) bei FLT3wt
Pat. mit CD33-positiver Intermediär-Risiko-AML bei FLT3wt
Für alle mit intensiver Chemotherapie induzierten Pat. gilt, dass bei einer Blastenzahl <5% in der Frühpunktion oder Remissionskontrolle nach dem ersten Induktionszyklus vor Beginn der Postremissionstherapie keine zweite Induktionstherapie erforderlich ist [86].
Für die Pat. dieser Subgruppe wird die Hinzunahme von Gemtuzumab Ozogamicin (GO) zum ersten Zyklus einer Standard-Induktionstherapie mit 7+3 empfohlen. Gemtuzumab-Ozogamicin (GO), ein Konjugat aus CD33-Antikörper und Zytotoxin Calicheamicin wurde auf der Basis der publizierten Studienergebnisse der französischen ALFA-0701-Studie und anderer randomisierter Studien sowie deren Meta-Analyse [42, 60] von der EMA im Jahr 2018 für die Primärtherapie in Kombination mit Standard-Chemotherapie auf der Basis der ALFA-0701-Studie zugelassen. Die CD33-Positivität ist eine in der Zulassung von GO verankerte Voraussetzung für den Einsatz dieser Substanz. Die Metaanalyse randomisierter Therapie-Interventionsstudien weist für die Patientengruppe der CBF-AMLs einen deutlichen Vorteil im Gesamtüberleben durch die Hinzunahme von GO zur Standard-Induktion mit DA aus (HR 0.5; 5-Jahres-Überleben 77,5% versus 55%) [42]. Der Vorteil scheint nicht durch eine Anhebung der CR-Raten [42, 92], sondern durch eine stärkere Reduktion der leukämischen Last bei CR-Pat. (tiefere Remission der CR bzw. höhere Remissionsqualität) und einem daraus resultierenden verringerten Rezidivrisiko zu entstehen [59].
Die Mehrzahl der Pat. für die o.g. Meta-Analyse stammt aus den MRC-/NCRI-Studien AML15 und AML16 und erhielt GO in einer Dosierung von 3 mg/m2 als Einmalgabe, ebenso in der AMLSG 09-09-Studie. Die NCRI-AML18-Studie belegte nun eine höhere Wirksamkeit zwei gegenüber einer Gabe von GO bei älteren Pat. ab 60 Jahre (Altersmedian 69 Jahre). Diese Wirksamkeit ließ sich bei über 70-jährigen Pat. jedoch nicht mehr nachweisen [37]. Auf der Basis der größeren Effektstärke für Rezidivrisiko, EFS/RFS und OS in der dreimaligen Applikation in der ALFA-Studie sowie den in der ALFA- und AMLSG-Studie nachgewiesenen stärkeren MRD-Reduktion durch GO wird die dreimalige Gabe zulassungskonform empfohlen. GO sollte laut Zulassung nur in der ersten, nicht einer möglichen zweiten Induktionstherapie verabreicht werden.
In der randomisierten AMLSG 09-09-Studie wurde dies auch für NPM1-mutierte Pat. gezeigt. Die CR-Raten waren mit und ohne GO ähnlich hoch, aber bei Pat. in CR war das rezidivfreie Überleben signifikant und klinisch relevant verlängert, was auf einer stärkeren Reduktion der MRD durch GO basiert [48]. Dieser Effekt war bei Pat. bis 60 Jahre besonders ausgeprägt. In der Altersgruppe bis 60 Jahre war eine signifikante EFS-Verlängerung zu beobachten (HR 0,71), numerisch ebenfalls bei 61-70-jährigen Pat. (HR 0,75), während ein negativer Trend in der Altersgruppe >70 Jahre zu verzeichnen war (HR 1,42) [33]. Bei Pat. >70 Jahre war die Rate an Induktionstodesfällen erhöht, weshalb der primäre Endpunkt EFS in der Gesamtpopulation durch GO nicht verbessert werden konnte. Die Ursache der erhöhten Frühmortalität wird in einer erhöhten Toxizität der Kombination durch die Hinzunahme von Etoposid zu 7+3/DA gesehen. In der ALFA-0701-Studie war die Frühmortalität nicht signifikant unterschiedlich, das obere Patientenalter wurde aber hier auf 70 Jahre begrenzt.
In der Zusammenschau der Daten wird GO bei NPM1-positiver AML auf Grund des deutlichen antileukämischen Effektes empfohlen, ein Einsatz bei Pat. über 70 Jahre nicht empfohlen. Der Stellenwert von GO während der Konsolidierungstherapie ist weniger klar belegt [12], im Rahmen der Zulassung ist der Einsatz aber möglich, siehe Arzneimittel Bewertung Gemtuzumab Ozogamicin und Anhang Akute Myeloische Leukämie Zulassungsstatus.
Pat. mit FLT3-ITD oder FLT3-TKD-Mutation sollten von Tag 8-21 der Induktionstherapie Midostaurin erhalten. Nach den Daten einer randomisiert-placebokontrollierten Studie kann Midostaurin in Kombination mit Standard-Chemotherapie bei FLT3-mutierten AML-Pat. bis 60 Jahre sowohl EFS, RFS als auch OS signifikant verlängern [100]. Auf der Basis dieser Studie wurde Midostaurin 2017 für die Kombination mit Standard-Induktionschemotherapie, Chemokonsolidierung und als Erhaltungstherapie für zwölf 28-Tage-Zyklen bei Pat. mit neudiagnostizierter FLT3-mutierter AML von der EMA zugelassen, siehe Arzneimittel Bewertung Midostaurin.
Abweichend vom Studienkollektiv (Alter 18-59 Jahre) wurde die Zulassung ohne obere Altersbeschränkung erteilt. Daten für Pat. im Alter zwischen 60 und 70 Jahre liegen aus einer Phase II Studie vor [93]. Bei Pat., für die eine hämatopoetische Stammzelltransplantation geplant ist, sollte Midostaurin 48 Stunden vor der Konditionierungstherapie abgesetzt werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Ketoconazol, Posaconazol, Voriconazol, Ritonavir oder Clarithromycin) soll wegen der Gefahr von Midostaurin-Spiegelerhöhungen auf Toxizitäten insbesondere bei Pat. im Alter >60 Jahre verstärkt geachtet werden [93]. Starke CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Rifampicin, Enzalutamid, Phenytoin, Johanniskraut) sollen wegen der Spiegelabsenkung von Midostaurin nicht gleichzeitig gegeben werden.
Bei Pat. mit interner Tandemduplikation (FLT3-ITD) wurde in der randomisierten QuANTUM-First-Studie der Zweitgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor Quizartinib in Kombination mit Standard-Induktion, Konsolidierung und als Erhaltungstherapie für 3 Jahre randomisiert placebo-kontrolliert untersucht. Gegenüber Placebo konnte Quizartinib die CR-Rate von 64,9% auf 71,6% erhöhen und die kumulative Rezidivinzidenz nach 2 Jahren von 43,3% auf 31,2% senken. Im Ergebnis verlängerte Quizartinib das mediane Gesamtüberleben gegenüber Placebo signifikant von 15,1 auf 31,9 Monate (HR 0,78; p=0,0324) [34].
Für diese Subgruppe ist der Einsatz von CPX-351 (eine liposomale Formulierung von Cytarabin und Daunorubicin in fixem molarem Verhältnis) als Ersatz für die klassische Kombination aus Cytarabin und Anthracyclin in der Induktionstherapie zugelassen. Die Zulassung basiert auf einem signifikanten Überlebensvorteil von 9,6 Monaten gegenüber 5,9 Monaten nach 7+3 in der randomisierten Zulassungsstudie (HR 0,69) [61]. Die eingeschlossenen Pat. waren im Alter zwischen 60 - 75 und den folgenden verschiedenen Subgruppen zugehörig.
Vorangegangenes MDS (47%) oder CMML (7.5%)
de-novo AML mit MDS-Karyotyp (25%)
tAML (20%)
Abweichend vom Studienkollektiv wurde die Zulassung für Pat. mit AML-MRC (inklusive Pat. mit multilineärer Dysplasie) und tAML und für alle Altersgruppen ≥18 Jahre erteilt.
Im Hinblick auf o.g Studienkollektiv und die aktuellen AML-Klassifikationen von 2022 entspricht die Indikationsgruppe für CPX-351 bei Myelodysplasie-assoziierter AML größtenteils der Entität „AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. den Entitäten „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022. Basierend auf kleineren retrospektiven Analysen scheinen die gegenüber der AML-MRC-Klassifikation neuen definierenden genetischen Veränderungen mit einem günstigen Ansprechen auf CPX-351 einherzugehen [15, 66, 73].
Da jüngere Pat. von der Zulassungsstudie für CPX-351 ausgeschlossen waren, fehlt in dieser Altersgruppe randomisierte Evidenz für dessen Wirksamkeit. Zuletzt publizierte retrospektive Real-World-Daten zu CPX-351 beschreiben überwiegend gemischte Altersgruppen ohne Abgrenzung der jüngeren Pat. mit vergleichbaren Ansprechraten und vergleichbarem bis etwas längerem medianem Überleben im Vergleich zur Zulassungsstudie [2, 7, 15, 38, 43, 63, 70, 81, 83, 87]. Retrospektiv vergleichende Daten mit Standard-Chemotherapie (7+3, Ida-FLAG) zeigen ähnliche Überlebenszeiten [2, 7, 15, 87]. Eine kleinere Subgruppenanalyse der NCRI-AML19-Studie mit überwiegend jüngeren Patienten zeigte einen Überlebensvorteil von CPX-351 gegenüber Ida-FLAG für Pat. mit molekular definierten Myelodysplasie-assoziierten genetischen Veränderungen und keinen Vorteil bei TP53-Mutation. Auf Grund eines hohen Anteils von TP53-Mutationen bei zytogenetisch definierten Myelodysplasie-assoziierten AMLs war CPX-351 hier nicht überlegen [73]. Zusammenfassend gibt es moderate Evidenz für eine Wirksamkeit von CPX-351 auch in jüngeren Patientengruppen (Evidenzlevel 3-4), eine Überlegenheit gegenüber 7+3 ist bislang prospektiv nicht gezeigt worden [7, 15].
Es gilt zu beachten, dass die liposomale Formulierung mit einer höheren Knochenmarktoxizität einhergeht, die sich in einer ca. 7 Tage verlängerten, posttherapeutischen Zytopeniephase manifestiert. Diese führte nicht zu einer Zunahme von infektiösen Komplikationen, aber zu 15% mehr Blutungen im CPX-351-Arm. Innerhalb der Zulassungsstudie war der Überlebensvorteil durch den Einsatz von CPX-351 bei Pat. mit konsolidierender allogener Stammzelltransplantation am größten [61], siehe Anhang Akute Myeloische Leukämie – Zulassungsstatus, siehe Kapitel 6.1.1.1.1 und Arzneimittel Daunorubicin Cytarabin
Für Pat. mit intermediärem zytogenetischen Risiko wies die Metaanalyse zur Wirkung von GO in Kombination mit Standard-Chemotherapie ebenfalls einen Überlebensvorteil nach, wobei NPM1-mutierte Pat. in der intermediären Risikogruppe enthalten waren. Die CR-Rate wurde durch GO nicht signifikant angehoben (OR 0,91), das Gesamtüberleben aber verlängert; die korrespondierende Hazard Ratio lag bei 0,85. Die entsprechende 15%ige Risikoreduktion bzw. Erhöhung des 5-Jahres-Überlebens von 35,5% auf 40,7% fällt damit deutlich geringer aus als für Pat. mit günstiger genetischer Konstellation (s.o.). In der Gesamtschau der Daten wird GO daher in dieser Patientengruppe als optional empfohlen.
Pat., die gemäß vorliegender spezifischer Diagnostik keiner der genannten Subgruppen zugeordnet werden können bzw. bei denen ein unmittelbarer Therapiestart bei Erstdiagnose notwendig ist und die Ergebnisse der genetischen Diagnostik noch nicht vorliegen, erhalten die Standard-Induktionstherapie mit 7+3.
Pat., die nicht auf einen oder zwei Induktionstherapiezyklen ansprechen, gelten als primär refraktär und werden mit einer Salvage-Chemotherapie weiterbehandelt, siehe Kapitel 6. 1. 2.
6.1.1.1.2Postremissionstherapie
Pat., die eine CR erreichen, benötigen eine Konsolidierungstherapie, da ansonsten ein schnelles Rezidiv der AML zu erwarten ist. Die Konsolidierungstherapie kann grundsätzlich mit höherdosiertem Cytarabin oder einer allogenen Blutstammzelltransplantation erfolgen. Die Wahl der Konsolidierungstherapie orientiert sich am Risikoprofil bzw. der entsprechenden Subgruppe der AML und dem Allgemeinzustand der Pat..
Hochdosiertes Cytarabin (HDAC) geht gegenüber intermediär-dosiertem Cytarabin (IDAC) mit einem signifikant verlängerten RFS in der Gruppe der CBF-AMLs einher, während es bei intermediärem und ungünstigem zytogenetischen Risiko gegenüber IDAC keinen RFS-Vorteil bringt und generell keinen Unterschied im OS macht [68].
Die myeloablative Hochdosischemotherapie mit autologer Transplantation weist eine ähnlich niedrige Therapie-assoziierte Mortalität wie höherdosiertes Cytarabin auf und wird vereinzelt als alternative Konsolidierungsoption eingesetzt. Das Rezidivrisiko ist gegenüber der allogenen Transplantation jedoch deutlich erhöht, eine Überlegenheit im Gesamtüberleben gegenüber höherdosiertem Cytarabin konnte bislang nicht gezeigt werden. Allerdings scheint dieses Therapieprinzip vor allem bei Niedrigrisiko-Pat. (CEBPA bZIP-inf, CBF-AML) einen Stellenwert zu besitzen [91].
Das Rezidivrisiko dieser Subgruppen ist mit 20-40% vergleichsweise gering [16, 89], so dass die Postremissionstherapie mit hochdosiertem Cytarabin zu einem relativ hohen Anteil von Langzeitremissionen führt. Außerhalb von Studien sollten Pat. mit zytogenetisch günstigem Risiko, d.h. t(8;21) oder inv(16) daher eine Chemokonsolidierung mit hochdosiertem Cytarabin (HDAC) erhalten, da für sie auf diese Weise mit hoher Wahrscheinlichkeit eine Langzeitremission erreicht werden kann [89], siehe Anhang Akute Myeloische Leukämie Therapieprotokolle. Dies gilt auch für Pat. mit AML und normalem Karyotyp sowie NPM1-Mutation ohne begleitende FLT3-ITD-Mutation [56, 95]. Die Erkrankung dieser Pat. kann durch Messung der minimalen/messbaren Resterkrankung (MRD) anhand von mutiertem NPM1 überwacht und bei molekularem Rezidiv oder molekularer Persistenz einem Salvage-Konzept, wenn möglich unter Einbeziehung einer allogenen Stammzelltransplantation, zugeführt werden.
Eine mögliche Standardchemotherapie für jüngere Pat. außerhalb von Studien stellt das adaptierte CALGB Protokoll [69] mit hoher Cytarabindosierung von 3 g/m2 zweimal täglich an 3 Tagen dar, siehe Anhang Therapieprotokolle. Da Cytarabin in der älteren Patientengruppe mit einer hohen Toxizität einhergeht, kommt zur besseren Verträglichkeit bei älteren Pat. intermediär dosiertes Cytarabin zum Einsatz, siehe Anhang Therapieprotokolle.
Der Stellenwert von GO in der Postremissionstherapie ist unklar, da in randomisierten Studien GO entweder nur in der Induktion eingesetzt wurde oder alle Pat., die während der Induktion GO erhielten, auch in der Postremissionstherapie damit behandelt wurden; der Zulassungsstatus enthält die Gabe von GO in zwei Postremissionstherapien. In zwei randomisierten Studien konnte kein Vorteil von GO in der Postremissionstherapie gezeigt werden.
Auf Grund fehlender Daten zur Wirksamkeit und des geringen Rückfallrisikos der CBF-AMLs wird eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) in dieser Patientengruppe nicht empfohlen.
Bei NPM1-mutierter AML ist die Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin (CC-486) wirksam und führte laut Subgruppenanalysen der Zulassungsstudie bei MRD-negativen Pat. zu einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 26,2 auf 48,6 Monate und bei MRD-positiven Pat. von 10,3 auf 39,4 Monate [31]. Auf Grund dieser Daten wird für Pat., die sich bereits in der Primärtherapie nicht für eine allogene Transplantation eignen oder sie auch im Rezidivfall ablehnen würden, eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Alle übrigen Pat. mit NPM1-mutierter AML und der Option einer allogenen SZT im Rezidiv sollten anstelle einer CC-486-Erhaltung engmaschig NPM1-MRD monitoriert werden, um im Falle eines molekularen Rezidivs zeitnah eine allogene SZT zu erhalten [6]. Eine RT-qPCR-basierte NPM1- oder CBF-MRD >2% zum Ende der Chemokonsolidierung ist mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden [41, 56, 95].
Bei der Entscheidung für die optimale Postremissionstherapie können neben körperlicher Patienteneignung und Spenderverfügbarkeit auf die FLT3-ITD-Ratio bei Erstdiagnose und die durchflusszytometrische MRD (MFC) einbezogen werden. Während eine initiale Ratio >0,5 oder MFC-MRD-Positivität für eine allogene Stammzelltransplantation sprechen, kann für alle anderen Pat. eine Chemokonsolidierung empfohlen werden. Die Einbeziehung der MFC-MRD setzt allerdings eine umfangreiche Erfahrung des befundenden Labors voraus.
Für Pat. mit niedriger FLT3-ITD-Ratio bei Erstdiagnose (<0,5) und NPM1-Mutation kann in die Entscheidung zur Postremissionstherapie der MRD-Status zum Zeitpunkt der ersten CR nach Induktionstherapie einbezogen werden. Die prognostische Relevanz von NPM1-MRD-Schwellenwerten von 1-2% ist lediglich nach Ende der Konsolidierungstherapie belegt [56, 95]. Eine Anwendung nach Induktionstherapie birgt das Risiko, eine zu hohe Zahl von Pat. als prognostisch ungünstig einzuschätzen und allogen zu transplantieren. Da für die prognostische Wertigkeit durchflusszytometrischer MRD-Messmethoden und NGS-basierter Ansätze keine standardisierten einheitlichen Schwellenwerte vorliegen, bezieht sich die Leitlinie durch die Formulierung „relevante MRD“ auf die lokalen laborbezogenen Grenzwerte und ihre Interpretation.
Demzufolge können Pat. ohne relevante MRD in CR1 nach intensiver Induktionstherapie eine Cytarabin-basierte Chemokonsolidierung mit Midostaurin erhalten, während für Pat. mit relevanter MRD eine allogene Blutstammzelltransplantation angestrebt werden sollte.
Für Pat. mit FLT3-ITD oder FLT3-TKD-Mutation und Cytarabin-basierter Chemokonsolidierung sollen von Tag 8-21 der Konsolidierungstherapie Midostaurin erhalten, wenn in der Induktion Midostaurin eingesetzt wurde.
Für eine Erhaltungstherapie nach Abschluss der Chemokonsolidierung stehen zwei zugelassene Optionen zur Verfügung: Midostaurin und orales Azacitidin (CC-486), In der Zulassungsstudie für Midostaurin wurde eine Midostaurin-Erhaltung nur bei Pat. eingesetzt, die bereits in der Induktion und Konsolidierung Midostaurin erhalten hatten, d.h. nach Abschluss der Chemotherapie wurde nicht erneut randomisiert. Eine Landmark-Analyse ab dem Zeitpunkt der Erhaltung konnte keinen signifikanten Effekt der Midostaurin-Erhaltung auf krankheitsfreies oder Gesamtüberleben nachweisen [62]. In der Zulassungsstudie für orales Azacitidin wurden Pat. zu Beginn der Erhaltungstherapie randomisiert mit Placebo oder oralem Azacitidin behandelt. Die FLT3-mutierte Subgruppe war mit 63 Pat. klein. Durch die Erhaltung mit CC-486 konnte das mediane rezidivfreie Überleben von 4,6 auf 23,1 Monate signifikant verlängert werden, während das mediane Gesamtüberleben nichtsignifikant von 9,7 auf 28,2 Monate verlängert wurde [31]. Es gilt einschränkend zu beachten, dass die Daten zur Wirksamkeit von CC-486 an einem Kollektiv älterer Pat. ab 55 Jahren erhoben wurde, während die Midostaurin-Daten von Pat. zwischen 18 und 60 Jahren stammen.
Auf der Basis dieser Daten wird bei Pat. ohne Transplantationsoption nach Abschluss der Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin bis zum Krankheitsprogress oder bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit alternativ mit Midostaurin für 12 Zyklen über jeweils 28 Tage empfohlen.
Für Pat. mit der Option einer allogenen Transplantation gilt, dass trotz allogener Stammzelltransplantation das Rezidivrisiko bei FLT3-ITD-AML erhöht ist. In der randomisierten Placebo-kontrollierten SORMAIN-Studien konnte bei FLT3-ITD-positiven Pat., die in erster CR allogen stammzelltransplantiert wurden, durch eine Erhaltungstherapie mit Sorafenib das Risiko für Rezidiv oder Tod signifikant um 61% reduziert und das Gesamtüberleben verlängert werden (HR 0,52) [10]. Weitere Publikationen bestätigen den signifikanten antileukämischen Effekt von Sorafenib nach allogener SZT [14, 110].
Obgleich die genannten Daten an Pat. ohne Midostaurin-Primärtherapie erhoben wurden, wird auf der Basis dieser Ergebnisse bei FLT3-ITD-Pat. nach allogener Transplantation außerhalb der Zulassung eine Sorafenib-Erhaltung über 2 Jahre, beginnend zwischen Tag +60 und +100 nach Transplantation, empfohlen. Auf Toxizitäten und ggf. Dosisreduktionen sollte geachtet werden.
Nichrandomisierte Daten legen nahe, dass auch andere FLT3-Inhibitoren nach allogener Stammzelltransplantation die Prognose günstig beeinflussen können.
Pat. mit Myelodysplasie-assoziierter AML („AML Myelodysplasie-assoziiert (AML-MR)“ nach WHO 2022 bzw. „AML mit Myelodysplasie-assoziierten Genmutationen“, „AML mit Myelodysplasie-assoziierten zytogenetischen Veränderungen“ sowie „AML mit Progression aus MDS oder MDS/MPN“ nach ICC 2022) haben ein hohes Rezidivrisiko, weshalb bei geeigneten Pat. in Remission nach CPX-351 oder 7+3-Standard-Induktion und verfügbarem Spender die allogene Stammzelltransplantation als Postremissionstherapie empfohlen wird. Bei fehlender Transplantationsoption steht CPX-351 auch für die Konsolidierung zur Verfügung, allerdings ist sein Stellenwert in der Zulassungsstudie nicht gegen den üblichen Standard Hochdosis-Cytarabin, sondern gegen das in der Konsolidierung unübliche 7+3 verglichen worden [61]. Für Pat. ohne Transplantationsoption wird nach einer Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen.
Die Prognose von Pat. mit t(AML) richtet sich nach dem genetischen Profil, so dass die beste Postremissionstherapie entsprechend der Eingruppierung in die ELN-Risikostrata ausgewählt werden sollte.
Auf Grund des relevanten Rückfallrisikos wird für beide Subgruppen eine allogene SZT als Postremissionstherapie empfohlen, wenn die Pat. dazu geeignet sind und ein geeigneter Spender zur Verfügung steht [4, 16]. Da die Transplantationsergebnisse vom Krankheitsrisiko, dem Transplantationsrisiko und von Begleiterkrankungen abhängen, sollten diese Pat., auch bei reduziertem AZ oder Begleiterkrankungen frühzeitig an einem Transplantationszentrum vorgestellt werden, um diese Indikationsstellung gemeinsam mit dem Transplantationsteam vornehmen zu können.
Auch bei Pat. mit intermediärem zytogenetischem Risiko sollte außerhalb von Studien bei Vorhandensein eines HLA-identischen Geschwister- oder HLA-identischen Fremdspenders eine allogene SZT angestrebt werden. Alternativ ist bei geeigneten Pat. ohne HLA-identischen Spender auch eine allogene Stammzelltransplantation mit einem HLA-haploidentischen familiären Spender zu erwägen, siehe Onkopedia allogene Stammzelltransplantation – Indikationen.
Bei intermediärem Risiko und schwieriger Indikationsstellung einer SZT auf Grund von Pat.-Präferenz oder grenzwertiger körperlicher Fitness zum Zeitpunkt der ersten Remission kann bei vorhandenem Spender eine primäre Chemokonsolidierung erwogen und eine SZT für den Rezidivfall aufgehoben werden. Die randomisierte ETAL1-Studie zeigt, dass bei intermediärem Risiko das Rückfallrisiko durch die SZT in 1. CR signifikant reduziert wird. Bei niedrigerer initialer Therapie-assoziierter Mortalität der Chemokonsolidierung und guten SZT-Ergebnissen im Rezidiv ist das Gesamtüberleben mit einem Therapiekonzept mit einer verzögerten SZT aber in etwa gleich lang wie mit einer Transplantation in erster Remission [9].
Nichtrandomisierte Daten aus der HOVON-SAKK-132-Studie weisen darauf hin, dass bei Vorliegen eines validen durchflusszytometrischen MRD-Markers bei MRD-negativen Intermediär-Risiko-Pat. mit Chemokonsolidierung das rezidivfreie Überleben etwas kürzer ist als mit allogener SZT und das Gesamtüberleben sich nicht signifikant unterscheidet [67]. In der GIMEMA1301-Studie hatten MRD-positive Intermediär-Risiko-Pat. mit allogener SZT ein ähnliches rezidivfreies und Gesamtüberleben wie MRD-negative Intermediär-Risiko-Pat. mit Chemokonsolidierung [103].
Bei älteren fitten Pat., die bei Erstdiagnose auf Grund einer leukämiebedingten körperlichen Beeinträchtigung für eine intensive Induktion nicht geeignet, mit hypomethylierenden Substanzen und Venetoclax erfolgreich behandelt worden sind und in Remission einen körperlichen Zustand erreicht haben, der eine SZT ermöglicht, sollte eine solche ebenfalls erwogen werden.
Pat. ohne Spender, mit signifikanten Komorbiditäten oder schlechtem klinischem Zustand sollen, wenn möglich, eine Chemokonsolidierung mit 2-3 Zyklen intermediärdosiertem Cytarabin erhalten [69]. Für diese Pat. wird nach Chemokonsolidierung eine Erhaltungstherapie mit oralem Azacitidin empfohlen. Datengrundlage sind die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie QUAZAR. Ältere Pat. ≥55 Jahre mit intermediärem oder ungünstigem genetischem Risiko mit CR/CRi nach intensiver Induktionstherapie mit oder ohne vorherige Konsolidierungstherapie, die sich aber für eine allogene Stammzelltransplantation nicht eigneten, wurden mit der oralen Azacitidin-Formulierung CC-486 versus Placebo bis zum Krankheitsprogress, Tod oder intolerabler Toxizität behandelt. CC-486 führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens auf 24,7 Monate gegenüber 14,8 Monaten mit Placebo (HR 0,69; p=0,0009) [106]. Nach 3 Jahren lebten im CC-486-Arm noch 37,4% der Pat., gegenüber 27,9% im Placebo-Arm [107].
6.1.1.2Ältere fitte Pat.
Dieser Altersgruppe werden Pat. zugeordnet, die ein biologisches Alter über 65 Jahre haben und keine oder wenige Komorbiditäten aufweisen. Da sowohl Remissionsraten als auch Langzeitremissionen mit zunehmendem Alter abnehmen und gleichzeitig das Risiko Therapie-assoziierter Komplikationen steigt [44, 72, 97] müssen Chancen und Risiken in dieser Altersgruppe besonders gründlich abgewogen und mit den Pat. besprochen werden. Dabei kann eine Abschätzung der individuellen genetischen Risikokonstellation und CR-Wahrscheinlichkeit sowie des Frühmortalitätsrisikos anhand von Scores hilfreich sein, z.B. www.amlcompositemodel.org [57, 90]. Das Multistage Prediction Tool schließt neben klinischen Charakteristika auch genetische Informationen in die Risikoprädiktion mit ein und vergleicht das Outcome mit und ohne allogener Stammzelltransplantation (https://cancer.sanger.ac.uk/aml-multistage/).
Zur Einschätzung der optimalen Behandlungsstrategie sollen neudiagnostizierte AML-Pat. an einem erfahrenen Therapiezentrum vorgestellt werden.
Bei folgender Konstellation sollte eher eine palliative Therapie mit zytoreduktiver, ambulanter Chemotherapie (siehe Kapitel 6. 1. 1. 3) oder Best Supportive Care (BSC) erwogen werden, weil die zu erwartenden Komplikationen einer intensiven Therapie einen möglichen Nutzen übersteigen:
biologisches Alter >75 Jahre
Komorbiditäten
diabetisches Spätsyndrom
schwere Leber- oder Nierenerkrankungen
Herzinsuffizienz (EF <30%)
ECOG ≥3
geringe Heilungschancen, hohes Risiko für Frühsterblichkeit unter Induktion
Alle übrigen Pat. sollten für eine intensive kurativ intendierte Therapie evaluiert werden. Die Therapie unterscheidet sich nicht grundlegend von der Therapie jüngerer Pat. wie im Kapitel 6.1.1.1 beschrieben. Modifikationen zwischen jüngeren (in der Regel bis zu einem biologischen Alter von 65 Jahren) und älteren fitten Pat. betreffen lediglich die reduzierte Cytarabin-Dosis in der Konsolidierungstherapie, siehe Anhang Therapieprotokolle.
6.1.1.3Ältere Pat. ohne intensive Therapiemöglichkeit
Bei Pat. mit einem biologischen Alter über 75 Jahre oder mit signifikanten Komorbiditäten wie diabetischem Spätsyndrom, Leber- oder Nierenerkrankungen, Herzinsuffizienz (EF <30%), ECOG ≥3 oder geringen Heilungschancen auf Grund ungünstiger Zytogenetik (unfit, fragil oder frail) besteht das therapeutische Ziel in einer Lebensverlängerung bei möglichst hoher Lebensqualität [72]. Neben BSC soll diesen Pat. neben einer rein symptomatischen Gabe von Hydroxyurea zur Senkung der Leukozytenzahl eine zytoreduktive ambulante Chemotherapie angeboten werden.
Die Kombination von 5-Azacitidin mit dem bcl2-Inhibitor Venetoclax führte in der randomisiert-plazebo-kontrollierten VIALE-A-Studie zu einer deutlichen Zunahme der Remissionsraten (CR/CRi) von 28,3% auf 66,4%. Venetoclax verlängerte das Gesamtüberleben in Kombination mit Azacitidin signifikant von 9,6 auf 14,7 Monate. Dieser positive Effekt konnte in allen genetischen Subgruppen nachgewiesen werden [27].
Auf Grund der Datenlage wird diese Kombination als Behandlungsstandard erster Priorität in der Erstlinientherapie nicht intensiv therapierbarer Pat. empfohlen. Für Azacitidin ist die Evidenz robuster, es kann aber von einer ähnlichen Wirksamkeit für Decitabin als Kombinationspartner ausgegangen werden [26].
Das klinische Management für die Kombinationstherapie mit Venetoclax unterscheidet sich gegenüber dem einer Monotherapie mit HMA deutlich:
Um das Risiko einer Tumorlyse zu reduzieren, sollte die Venetoclax-Kombination erst bei einer Leukozytenzahl unter 25.000/µl begonnen werden, eine Eindosierung über 3 Tage erfolgen und supportive Maßnahmen zur Vermeidung einer Tumorlyse ergriffen werden. Darüber hinaus sind Arzneimittelinteraktionen zu beachten. Empfohlen wird:
Zyklus 1 sollte unter stationären Bedingungen begonnen werden
Bei Co-Medikation mit moderaten oder starken CYP3A-Inhibitoren muss die Venetoclax-Dosierung angepasst werden. Dazu gehören u.a. Azole, Ciprofloxacin und Makrolide. Bei Co-Medikation mit dem starken CYP3A-Inhibitor Posaconazol sollte die Dosis auf 50-100 mg pro Tag reduziert werden.
Die gegenüber der Monotherapie mit hypomethylierenden Substanzen (HMA) stärker ausgeprägte Zytopenie, verbunden mit einer höheren Wahrscheinlichkeit infektiöser Komplikationen, erfordert ein enges Monitoring mit einer Knochenmarkdiagnostik bereits nach Zyklus 1 (zwischen Tag 21 und 28) und zeitnahe Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Remissionsstatus und Blutbild. Nach Erreichen einer Blastenfreiheit kann bei verzögerter Regeneration G-CSF eingesetzt werden.
Im Rahmen der randomisiert-plazebokontrollierten Kombinationsstudie mit Venetoclax und LDAC konnte das Ansprechen durch Venetoclax von 13% auf 48% gesteigert werden. Die vordefinierte primäre Analyse des primären Studienendpunktes nach 12 Monaten medianer Nachbeobachtung ergab einen Überlebensunterschied von 7,2 versus 4,1 Monaten, der keine statistische Signifikanz erreichte. Erst nach weiteren 6 Monaten und einem Unterschied im Gesamtüberleben von 8,4 versus 4,1 wurde eine statistische Signifikanz erreicht [105]. Auf der Basis der genannten Daten erteilte die EMA der Kombination aus LDAC plus Venetoclax keine Zulassung.
Sollte eine Venetoclax-Kombination nicht möglich sein, kann alternativ eine hypomethylierende Substanz (HMA), d.h. 5-Azacitidin und Decitabin allein eingesetzt werden. HMA können die gegenüber dem historischen Standard von niedrigdosiertem Cytarabin höhere Ansprechraten und eine Überlebensverlängerung bewirken [47], siehe Anhang Therapieprotokolle. Auf Grund des Wirkmechanismus der HMA kann es bei HMA-Monotherapie zu einem verzögerten Ansprechen kommen, so dass eine Wirksamkeitsbeurteilung erst nach 3-4 Monaten empfehlenswert ist [79]. Die Therapie sollte alle vier Wochen bis zum Progress verabreicht werden, da nach Absetzen rasch Rezidive auftreten [13]. Obwohl randomisierte Direktvergleiche der beiden Substanzen fehlen, kann ihre Wirksamkeit als gleichwertig gelten [111]. Die Anwendung richtet sich damit auch nach praktischen Gesichtspunkten.
Als weitere Option für die Kombination mit LDAC bei unfitten Pat. wurde im Juni 2020 der Hegdehog-Inhibitor Glasdegib zugelassen, der gegenüber einer LDAC-Monotherapie in einer randomisierten nicht Placebo-kontrollierten Studie zu einer Zunahme der CR/CRi-Raten von 5,3% auf 24,3% und zu einer medianen signifikanten Überlebensverlängerung von 4,3 auf 8,3 Monate führte [17]. Einen direkten Vergleich dieser Kombination zur Wirksamkeit von LDAC plus Venetoclax gibt es bislang nicht.
Bei Kontraindikationen gegen HMA oder bei progredienter Erkrankung kann alternativ niedrigdosiertes Cytarabin (LDAC) eingesetzt werden. LDAC hat in dieser Situation eine höhere Wirksamkeit als Hydroxyurea [11].
Für unfitte Pat. mit neudiagnostizierter IDH1-mutierter AML Mutation wurde der IDH1-Inhibitor Ivosidenib im Rahmen der randomisiert-plazebo-kontrollierten AGILE-Studie in Kombination mit Azacitidin evaluiert. Gegenüber Azacitidin und Placebo erhöhte die Hinzunahme von Ivosidenib die CR-Rate von 15% auf 47%. Die Dauer des Ansprechens war unter Ivosidenib-Azacitidin-Therapie deutlich länger als unter Azacitidin mit Placebo. Im Ergebnis erreichten Patienten mit der Ivosidenib-Kombination ein medianes Gesamtüberleben von 24,0 Monaten gegenüber 7,9 Monaten im Placebo-Arm (HR 0,44; p=0,001) [71]. Auf der Basis dieser Ergebnisse erteilte die EMA im Mai 2023 der Substanzkombination die Zulassung für die Erstlinientherapie von Pat. mit IDH1-R132-Mutation, die sich nicht für eine Standard-Induktion eignen. Damit steht Pat. mit IDH1-Mutation neben der Kombination aus HMA plus Venetoclax eine weitere Therapie-Möglichkeit zur Verfügung. Einen direkten Vergleich beider Optionen gibt es nicht. In der kleinen IDH1-Kohorte aus der Zulassungsstudie für Venetoclax (VIALE-A) beträgt die CR-Rate 27% versus 47% in der Ivosidenib-Studie (AGILE), während die kombinierte CR/CRh-Rate mit Venetoclax bei 61% versus 53% in der AGILE-Studie liegt. Das mediane OS lag in der AGILE-Studie bei 24 Monaten und in der IDH1-Subgruppe der VIALE-A-Studie bei 15 Monaten, während die relative Risikoreduktion (HR) mit Venetoclax beisich in einer HR von 0,19 äußert, gegenüber 0,44 in der AGILE-Studie mit Ivosidenib. In der Ivosidenib-Studie ist die Rate von ausgeprägten Zytopenien und febrilen Neutropenien niedriger als mit Venetoclax [71, 80]. Auf Grund des fehlenden direkten Vergleichs werden beide Therapie-Optionen gleichwertig für die Erstlinientherapie empfohlen.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen der Erstlinientherapie unfitter Pat. und ihrer Priorisierung siehe Abbildung 3.
Ein kleiner Teil von neudiagnostizierten Pat. kann durch leukämiebedingte Organbeeinträchtigung (z.B. leukämische Infiltration der Leber), neutropene infektiöse Komplikationen oder B-Symptome so beeinträchtigt sein, dass bei Erstdiagnose eine intensive Therapie nicht möglich oder vertretbar ist. Durch eine erfolgreiche Behandlung der AML mit HMA oder LDAC, ggf. in Kombination mit Venetoclax kann sich der Zustand so verbessern, dass eine SZT möglich erscheint und erfolgreich durchgeführt werden kann.
Auf Grund der weitreichenden prognostischen Konsequenzen für oder gegen eine intensiv-kurativ intendierte oder palliative zytoreduktive Therapie sollen neudiagnostizierte AML-Pat. zur Einschätzung der optimalen Behandlungsstrategie an einem erfahrenen Therapiezentrum vorgestellt werden.
1 bei Kontraindikationen gegen Azacitidin kann Decitabin eingesetzt werden
2 HMA – hypomethylierende Substanzen
3 LDAC – niedrig dosiertes Ara-C;
6.1.2Rezidivtherapie
Eine relevante MRD-Menge zum Ende der Chemokonsolidierung ist bei kurativ behandelten Pat. mit einem erhöhten Rezidivrisiko verbunden (MFC-MRD >10-4, NPM1/CBF-RT-qPCR >2%). Eine MRD-Konversion (CRMRD- -> CRMRD+) oder ein log-Anstieg der MRD im Verlauf gehen meist einem hämatologischen Rezidiv voraus und ermöglichen die zügige Einleitung einer Rezidivtherapie.
Bei fitten Pat., die im Rezidiv mit kurativer Intention behandelt werden sollen, ist die allogene Stammzelltransplantation weiterhin das einzige Verfahren mit der Möglichkeit einer Langzeitremission. Sollte weder ein HLA-identischer Familienspender noch ein passender Fremdspender vorhanden sein, kann auch auf alternative Stammzellquellen, insbesondere HLA-haploidentische familiäre Spender zurückgegriffen werden, siehe Onkopedia Leitlinie Allogene Stammzelltransplantation Spenderauswahl.
Ist zum Zeitpunkt der Rezidivdiagnose eine SZT erst jenseits von 6 Wochen realisierbar, stellt eine Re-Induktion zur Krankheitskontrolle weiterhin die Therapie der Wahl dar. Erlaubt die Spenderverfügbarkeit eine SZT innerhalb von 4-6 Wochen nach Rezidivdiagnose, ist eine abwartende Strategie im Sinne von watch and wait oder ggf. eine niedrigdosierte Chemotherapie zur Krankheitskontrolle und schnellstmögliche Transplantation die bevorzugte Behandlungsoption. Die randomisiert-kontrollierte ETAL3-Studie konnte nachweisen, dass sich die Remissionsraten nach SZT und auch das Gesamtüberleben zwischen Patienten nicht unterscheiden, die vor der Rezidiv-SZT eine Re-Induktion versus keine Re-Induktion und stattdessen eine dosisintensivierte Konditionierung mit median innerhalb von 4 Wochen durchgeführten SZT erhielten. Stattdessen waren Nebenwirkungsinzidenz und Krankenhausaufenthaltsdauer im Re-Induktionsarm deutlich höher [99].
Eine möglicherweise erforderliche Re-Induktionstherapie sollte intermediär- oder hoch-dosiertes Cytarabin beinhalten.
Mit Zulassung des Zweitgenerations-Typ-I-FLT3-Inhibitors Gilteritinib für die Monotherapie der rezidiviert/refraktären AML mit FLT3-Mutation eröffnet sich ein zusätzlicher dritter Weg zur allogenen SZT. In der 2:1 randomisiert-kontrollierten Zulassungsstudie wurden rezidiviert-refraktäre FLT3-mutierte AML-Pat. entweder mit einer vorbestimmten Standardtherapie (60,5% intensiv und 39,5% nicht-intensiv) versus Gilteritinib als orale Monotherapie behandelt (ADMIRAL-Studie). Die Remissionsrate lag im Gilteritinib-Arm höher (CR 21,1% versus 10,5%, CR/CRi 25,5% versus 11,3%, CR/CRh 34% versus 15.3%). Im Gilteritinib-Arm wurden 63/247 (25,5%) Pat. allogen stammzelltransplantiert, im Standard-Arm 19/124 (15,3%). Pat. im Gilteritinib-Arm konnten die Substanz nach allogener SZT als Erhaltungstherapie bis zum Progress erhalten. Unter Einbeziehung der allogen transplantierten Pat. betrug das mediane Gesamtüberleben im Gilteritinib-Arm 9,3 versus 5,6 Monate im Kontroll-Arm (HR 0,64; p<0,001); nach Zensierung der transplantierten Pat. zum Zeitpunkt der allogenen SZT betrug der Unterschied 8,3 versus 5,3 Monate (HR 0,58). Sowohl im Hinblick auf das Ansprechen als auch das mediane Gesamtüberleben waren die Ergebnisse von Gilteritinib denen einer intensiven Standard-Rezidivchemotherapie überlegen (CR 24,8% versus 16,0%, medianes Überleben 10,5 versus 6,9 Monate) [77]. Die signifikant bessere Wirksamkeit von Gilteritinib gegenüber Standard-Chemotherapie wurde mittlerweile in einer zweiten randomisierten Studie mit nahezu identischem Design und sehr ähnlichen Ergebnissen bestätigt. In der COMMODORE-Studie betrug das Gesamtüberleben im Gilteritinib-Arm 9 Monate gegenüber 4.7 Monaten im Kontrollarm (HR 0,549, p=0,00126) [104]. Nichtrandomisierte Daten deuten darauf hin, dass Gilteritinib auch nach Sorafenib- oder Midostaurin-Vortherapie wirksam ist [78]. Bei Pat. mit rezidivierter/refraktärer Erkrankung und FLT3-Mutation wird daher Gilteritinib als Rezidivtherapie der ersten Wahl empfohlen, auch wenn der Patient für eine intensive Salvage-Therapie geeignet und eine allogene SZT geplant ist. Bei Versagen von Gilteritinib kann eine intensive Standard-Salvage-Therapie erwogen werden.
Im Rezidiv nach allogener SZT kann bei chemosensitiver Erkrankung in Einzelfällen eine erneute SZT erwogen werden [35, 109]. Die Gabe von Spenderlymphozyten (DLI) im Rezidiv geht mit einer ähnlichen Wirksamkeit einher wie eine mögliche zweite allogene SZT [51]. Die Kombination von DLI mit HMA kann die Wirksamkeit steigern [112].
Rezidivierte Pat. mit FLT3-Mutation, die für eine intensive Salvage-Therapie nicht geeignet sind, sollten mit Gilteritinib behandelt werden. FLT3-Wildtyp-Pat., die bislang keine HMA erhalten haben („HMA-naiv“), können mit HMA und Venetoclax behandelt werden.
Rezidivierte Pat. ohne FLT3-Mutation, die sich nicht für eine SZT eignen, sollten bevorzugt in klinischen Studien behandelt werden. Alternativ wird die Therapie mit Venetoclax in Kombination mit HMA empfohlen (im Rezidiv off label). Sie geht mit CR-Raten um 30-40% einher, allerdings sind die bisherigen Erfahrungen auf retrospektive Fallserien begrenzt [28, 82]. Die Kombination mit LDAC (off label) scheint etwas niedrigere Ansprechraten zu erreichen.
Bei 10-20% der AML-Pat. findet sich bei Erstdiagnose eine Mutation im IDH1- oder IDH2-Gen. Im Rezidiv ist im Falle einer vorliegenden IDH1-Mutation für Ivosidenib mit einer CR/CRi-Rate von 35% und einem medianen Gesamtüberleben von ca. 9 Monaten [25], bei IDH2-Mutation für Enasidenib mit CR/CRi-Raten von 27% und einem medianen Überleben ebenfalls um 9 Monate zu rechnen [98]. Auf der Basis dieser Daten aus nichtrandomisierten Studien erteilte die FDA 2017 den beiden IDH-Inhibitoren die Zulassung für die Monotherapie rezidivierter oder refraktärer AML mit nachgewiesener IDH1/2-Mutationen. Aufgrund eines fehlenden Überlebensvorteils in einer randomisierten Studie von Enasidenib gegenüber Azacitidin, LDAC, IDAC oder BSC in einem allerdings sehr problematischen Patientenkollektiv (Pat. >60 Jahre im 2. oder 3. Rezidiv) ist für die Monotherapie im Rezidiv für den Bereich der EMA nicht mit einer Zulassung zu rechnen [23], siehe Anhang Akute Myeloische Leukämie - Zulassungsstatus.
GO ist in den USA auch als Monotherapie für CD33-positive AML-Rezidive zugelassen. Für die Monotherapie im ersten Rezidiv sind Remissionsraten um 30-40% beschrieben [88, 101]. Wegen des VOD-Risikos wird GO im Rezidiv nach allogener SZT nicht empfohlen [18]. Alternativ können bei HMA-Versagen klassische Zytostatika wie LDAC oder Melphalan eingesetzt werden.
Zur Zusammenfassung der therapeutischen Optionen im Rezidiv und ihrer Priorisierung siehe Abbildung 4.
1 SZT – Stammzelltransplantation
2 mut – mutiert; WT - Wildtyp intendierte Therapie;
3 Re-Induktion – erneute Induktion mit Zytostatika oder watch&wait/Krankheitsstabilisierung in Abhängigkeit von Krankheitskinetik und zeitnaher Umsetzbarkeit der allogenen SZT
4 HMA – hypomethylierende Substanzen
5 LDAC – niedrig dosiertes Ara-C
6 GO – Gemtuzumab Ozogamicin
6.1.3Supportive Therapie
Die Prognose neudiagnostizierter AML-Pat. hat sich in den letzten Jahrzehnten deutlich verbessert, vor allem in der jüngeren Patientenpopulation. Angesichts der marginalen Veränderungen bei der zytostatischen Therapie – die Kombination aus Cytarabin plus Anthrazyklin wird bereits seit den 70er Jahren verwendet, das 7+3-Schema stammt vom Beginn der 80er Jahre und die Hochdosis-Cytarabin-Konsolidierung aus der Mitte der 90er Jahre – ist diese Prognoseverbesserung in nicht unerheblichem Maß den Verbesserungen in der supportiven Therapie zu verdanken [74, 76, 94, 102]. Wesentliche Bestandteile der supportiven Therapie sind Infektionsprophylaxe und –therapie immunsupprimierter und stammzelltransplantierter Pat., Transfusionen, Antiemese und Therapie gastrointestinaler Komplikationen. Zur konkreten Umsetzung wird auf die separaten hierzu vorliegenden Leitlinien zur Supportivtherapie (https://www.onkopedia.com/onkopedia/guidelines) und die Anforderungen an die Hygiene immunsupprimierter Pat. des Robert-Koch-Instituts (http://www.rki.de/Content/Infekt/Krankenhaushygiene/Kommission/Downloads/Immunsuppr_Rili.html) verwiesen.
6.2[Kapitel nicht relevant]
6.3Kinder und Jugendliche
6.3.1Grundlagen
Obwohl die Überlebenschancen für Kinder und Jugendliche mit einer AML in den letzten Jahrzehnten von einer fast immer tödlich verlaufenden Erkrankung auf heute mehr als 75% Überleben verbessert werden konnten, bleibt die AML eine der bedrohlichsten Diagnosen. Bei einer Inzidenz von 7 auf 1.000.000 Kinder erkranken jährlich in Deutschland etwa 100 bis 120 Kinder und Jugendliche [45].
Die Therapie der pädiatrischen AML wurde in den vergangenen 40 Jahren durch populationsbasierte Therapieoptimierungsstudien kontinuierlich weiterentwickelt. In Deutschland, Österreich, der Schweiz, Tschechien und der Slowakei erfolgte dieses durch die AML-BFM Studiengruppe. International haben verschiedene europäische (NOPHO, Skandinavien; AIOEP, Italien; LAME, Frankreich; MRC- Großbritannien), amerikanische (COG; St. Jude) oder auch die japanische Studiengruppe zur Weiterentwicklung der Therapie sowie zur Identifizierung prognostischer Faktoren beigetragen [20].
Nur bei einem kleinen Anteil der pädiatrischen AML liegt eine genetische Prädisposition der Kinder vor, hier sind vor allem die Trisomie 21 oder die Fanconi-Anämie zu nennen. Bei Kindern kann der Ursprung der leukämischen Entwicklung bereits pränatal beginnen [39]. In den Stoffwechselscreeningkarten von Neugeborenen konnten bereits Leukämie-assoziierte Aberration nachgewiesen werden [40].
Ein besonderes Modell ist die myeloische Leukämie bei Kindern mit Trisomie 21. Die Prädisposition führt zunächst intrauterin zu einer relativ gesteigerten Megakaryopoese (Trisomie 21 ~ 70% vs. Normale ~30%) in der fetalen Blutbildung. Während des 2. Trimenon werden dann vermehrt GATA1 (hämatopoetischer Transkriptionsfaktor) mutierte, megakaryoblastäre Klone nachweisbar, die offensichtlich im Zusammenhang mit weiteren Trisomie-21-bedingten Dispositionen bei den Feten in der Hämatopoese dominant werden können. Diese Proliferation wird dann bei 5-10% der Neugeborenen als transiente Leukämie (TL) diagnostiziert. Bislang ungeklärt sind Faktoren, die bei mehr als 20% der Kinder innerhalb der ersten 4 Lebensjahre zu einer Myeloischen Leukämie bei Down Syndrom (ML-DS) führen. Diese phänotypisch ebenfalls megakaryoblastäre Leukämie (AMKL) weist fast immer die identische GATA1-Mutation wie die TL auf [54]. Auch bei anderen Subgruppen könnte die Disposition, entweder durch neue Mutationen, Polymorphismen oder auch durch prädisponierende Keimbahnmutationen eine relevante Rolle spielen.
6.3.2Klinisches Bild
Die Symptomatik der AML bei Kindern und Jugendlichen ist unspezifisch und erklärt sich im Wesentlichen durch die Verdrängung der normalen Hämatopoese im Knochenmark oder direkt durch hohe Blastenkonzentrationen. Dabei fallen meist die anämiebedingte Blässe, vermehrte Hämatome und Petechien bei Thrombozytopenie oder Infektionen aufgrund der Neutro- und Lymphopenie auf. Bei hohen Blastenzahlen kann es zu Viskositätsproblemen, häufig beginnend mit pulmonalen Symptomen, oder zu schweren Blutungen bei Gerinnungsstörungen kommen.
Insbesondere bei monoblastären Leukämien können multiple Hautinfiltrationen sichtbar werden. Eine Hyperplasie der Gingiva sollte ebenfalls zur weiteren hämatologischen Diagnostik Anlass geben. Weitere extramedulläre Manifestationen können vor allem bei AML, die mit einer Translokation 8;21 assoziiert sind, als Raumforderung in der Orbita imponieren, aber auch als sogenanntes Myelosarkom oder Chlorom an jeder anderen Lokalisation.
6.3.3Diagnose
Die Diagnostik der AML erfolgt primär im Knochenmark, das heißt durch Analyse des Knochenmarkaspirats, siehe auch Tabelle 1. Bei AML mit assoziierter Myelofibrose, häufig bei AMKL, kann auch eine Knochenmarkbiopsie erforderlich sein. Bei sehr hohen Leukozytenzahlen mit hohem Blutungsrisiko erfolgt die Diagnostik zunächst aus dem peripheren Blut. Gleiches gilt für die initial obligatorische Lumbalpunktion zum Ausschluss oder Nachweis einer Beteiligung des Zentralen Nervensystems.
Trotz der Fortschritte der molekulargenetischen Methoden behält die primäre morphologische und immunphänotypische Beurteilung ihren hohen initialen Stellenwert, da sie eine schnelle Linienzuordnung als AML erlaubt. Besonders relevant ist sie zur sofortigen Identifikation einer akuten Promyeloblastenleukämie (APL, AML FAB M3) oder Monoblastenleukämie (hier vor allem in Abgrenzung zur ALL). Beide AML-Subtypen sind als Notfälle zu betrachten, die eine direkte Intervention benötigen.
Die APL hat unter Kindern mit mediterraner/asiatischer Herkunft eine deutliche höhere Häufigkeit als bei Nordeuropäern (>20% vs. 5%), siehe auch Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie. Es sind häufiger ältere Kinder und Jugendliche betroffen. Aufgrund des sehr hohen Blutungsrisikos (u.a. fatale Hirnblutungen) in der Initialphase stellt die APL einen Notfall dar, vor allem wenn die Leukozytenzahl über 10.000/µl ist. Hier muss die sofortige Therapie mit der differenzierenden all-trans-Retinolsäure (ATRA) erfolgen.
Bei der Monoblastenleukämie und der häufig begleitenden Hyperleukozytose müssen schnelle Maßnahmen zur Hemmung der Proliferation (z.B. Cytarabintherapie) gemeinsam mit supportiver Therapie (Rasburicase, Hydrierung, Korrektur der Gerinnungsstörung) eingeleitet werden [21, 64].
6.3.4Prognostische Faktoren und Risikogruppen
International etabliert ist Stratifizierung in Risikogruppen als günstig, intermediär und ungünstig. Die aktuellen Risikogruppen sind in der Tabelle 8 zusammengefasst. Trotz vieler Übereinstimmung mit den Prognosegruppen der adulten AML, gibt es signifikante Unterschiede. Eine der adulten ELN korrespondierende Richtlinien für die pädiatrische AML wird aktuell erstellt. In den meisten Studiengruppen erfolgt die Zuteilung aufgrund genetischer Merkmale der leukämischen Blasten. Diese wird ergänzt durch die Bestimmung des Therapieansprechens mittels Morphologie und Immunphänotypisierung.
6.3.5Therapie
6.3.5.1Chemotherapie
Die Behandlung der AML beruht auf einer intensiven Polychemotherapie, deren wichtigsten Komponenten das Cytarabin und die Anthrazykline sind. Die Verbesserungen der letzten Jahrzehnte beruhten vor allem auf der Intensivierung der Behandlung in der Induktionsphase. Voraussetzung hierfür waren vor allem eine verbesserte Supportivtherapie, um die schweren Nebenwirkungen und hohe Infektionsfrequenz kontrollieren zu können, siehe auch Kapitel 6. 1. 3
Neben den beiden Substanzen kommen in der Therapie der AML als weitere Zytostatika das Etoposid, Mitoxantron oder Thioguanin zur Anwendung.
In den letzten Jahren wurden ergänzend weitere Substanzen in die Behandlung der pädiatrischen AML eingeführt, um eine zielgerichtete oder eine auf spezielle Mechanismen abzielende Therapie zu erreichen [84, 113]. Sowohl die amerikanische COG als auch die AML-BFM Studiengruppe empfiehlt bei AML mit einer FLT3-ITD die zusätzliche Gabe von Sorafenib im Intervall der Chemotherapieblöcke, in den prospektiven Studien der Erstlinientherapie werden Gilteritinib (Nordamerika) und Midostaurin (Europa) getestet.
Die aktuelle Therapieoptimierungsstudie AIEOP-BFM AML 2020 schließt als Plattform Studie die Erst- und Zweitlinientherapie sowie eine randomisierte Fragestellung zur SZT Konditionierung ein. In der Erstlinientherapie wird CPX351 (feste Kombination aus Cytarabin und Daunorubicin in liposomaler Formulierung gegen den Standard randomisiert.
6.3.5.2Allogene Stammzelltransplantation
Neben der Chemotherapie kann nach Remission der AML auch eine allogene Stammzelltherapie erfolgen. Die Ergebnisse der allogenen Stammzelltransplantation konnten in den letzten Jahren deutlich verbessert werden. Trotzdem bleibt die SZT den Hochrisiko-AML vorbehalten [55].
6.3.5.3Rezidiv
Die Therapie des Rezidivs einer AML erfolgt mit einer erneuten Induktionstherapie. Die Internationale AML-Studiengruppe konnte dabei in einer weltweiten Studie in 20 Ländern und 200 Zentren Überlebensraten ab Rezidiv von 38% erreichen Dabei war in allen Fällen eine SZT in 2. Remission indiziert. CBL-AML hatten sogar Überlebensraten nach Rezidiv von ca. 60% [49]. Aktuell wird im Rezidiv die zusätzliche Therapie mit Gemtuzumab ozogamicin zu Fludrabin / Cytarabin (FLA) empfohlen.
Seit einiger Zeit werden alle Pat. mit einem quantifizierbaren genetischen Marker nach Remission kontinuierlich überwacht, um so frühzeitig ein molekulares Rezidiv (Anstieg >1 log-Stufe) zu erkennen. Da das molekulare Rezidiv unbehandelt immer ins offene Rezidiv mündet, untersuchen laufende Studien, ob eine frühe Intervention Therapietoxitizität vor der notwendigen Stammzelltransplantation einsparen kann.
6.3.5.4Myeloische Leukämie bei Trisomie 21
Kinder mit Trisomie 21 haben ein hohes Risiko, in den ersten 4 Lebensjahren eine AML mit der Mutation des GATA1 zu entwickeln siehe Kapitel 6. 3. 1. Im Gegensatz zu anderen AML, führte bei diesen Kindern aufgrund der gesteigerten Empfindlichkeit für Toxizitäten, eine Reduktion und Anpassung der Therapieintensität zu verbesserten Überlebensraten von etwa 90%.
6.3.5.5Akute Promyelozytäre Leukämie (APL)
Wenn die Initialphase mit dem sehr hohen Blutungsrisiko überstanden war, hatte die APL bereits in der Vergangenheit eine sehr gute Prognose [20]. Die aktuelle Empfehlung umfasst wie bei Erwachsenen die Kombination von ATRA und Arsentrioxid, siehe auch Onkopedia Akute Promyelozytäre Leukämie.
6.3.5.6Therapie-assoziierte AML
Die AML ist das häufigste Zweitmalignom nach einer vorangegangenen Radio- oder Chemotherapie. Am häufigsten treten myelo-monoblastäre AML auf, meist assoziiert mit einer t(9;11). Insgesamt bleibt die Prognose der Therapie-asoziierten AML ungünstig. Die Erfahrungen der letzten Jahrzehnte zeigen, dass mit ein oder zwei Induktionsblöcken eine Remission oder zumindest eine Blastenfreiheit (morphologisch) erreicht werden sollte, um dann eine allogene SZT anzuschließen. Mit diesem Vorgehen einer begrenzten Chemotherapie, konnte zuletzt immerhin ein Überleben von 30-40 % erreicht werden kann.
6.3.6Spätfolgen
Schwere Spätfolgen bei Kindern und Jugendlichen mit AML manifestieren sich in Form von Zweitmalignomen, Kardiotoxizitäten und als Folgen einer Stammzelltransplantation als chronische GvHD. Die kumulative Zweitmalignomrate nach 20 Jahren beträgt etwa <2%. Insgesamt gibt aber etwa die Hälfte aller Langzeitüberlebenden chronische gesundheitliche Probleme an. Schwere, lebensbedrohliche Erkrankungen sind etwa 3mal so häufig wie in der Vergleichsbevölkerung. Eine späte Kardiotoxizität muss bei ca. 5% der Pat. erwartet werden, allerdings wird diese nur bei der Hälfte klinisch manifest. Schwierig sind Aussagen zur Fertilität. Bei Mädchen, die nur Chemotherapie erhalten haben, zeigt sich bei 14% eine deutliche Verminderung des Anti-Müller-Hormons als Zeichen einer Beeinträchtigung der Fertilität [19, 65].
6.3.7Ausblick
Mit Ausnahme der APL konnten die neueren, molekular wirkenden Substanzen alleine bislang keine AML heilen. Nur in wenigen Fällen scheinen die Therapieergebnisse durch die Kombination mit der konventionellen Chemotherapie verbesserbar zu sein. Deshalb muss weiterhin die aktuelle Therapie optimiert werden. Das betrifft die Risikostratifizierung, Supportivtherapie und Chemotherapie bzw. Stammzelltransplantation.
Gleichzeitig muss die Forschung zu den Entstehungsmechanismen und gezielteren, nebenwirkungsärmeren Medikamenten oder alternative Optionen wie Immun- und Zelltherapien intensiviert werden, um zukünftig die AML bei allen Kindern und Jugendlichen heilbar zu machen.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Therapie wird eine Remissionskontrolle im Allgemeinen zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt:
zwei Wochen nach Beginn von Induktion I („Frühpunktion“)
nach Ende der Induktionstherapie bei regeneriertem Blutbild
vor Beginn jeder Konsolidierungstherapie
nach Ende der Postremissionstherapie
8.2Nachsorge
Kurativ behandelte AML Pat. sollten klinisch und hämatologisch nachgesorgt werden, um ein Rezidiv möglichst frühzeitig zu entdecken. Dafür sind regelmäßige klinische Vorstellungen, sowie Blutbild- und Knochenmarkskontrollen notwendig. Bei klinischem Verdacht auf ein Rezidiv oder auffälligem Blutbild muss eine Knochenmarkuntersuchung erfolgen. Da der größte Teil der Rezidive innerhalb von 18-24 Monaten nach Erreichen der Remission auftritt, werden Blutbildkontrollen aller 1-3 Monate innerhalb der ersten zwei Jahre empfohlen, danach alle 3-6 Monate für die Jahre 3-5. Für Pat. mit einer CBF-Fusion oder NPM1-Mutation wir ein RT-qPCR-basiertes MRD-Monitoring aus dem peripheren Blut (alle 4-6 Wochen) oder Knochenmark (alle 3 Monate) empfohlen [41].
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10Aktive Studien
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
16Offenlegung potentieller Interessenkonflikte
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Röllig, Christoph |
Medizinische Klinik und Poliklinik I
Universitätsklinikum der TU Dresden
Fetscherstr. 74, 01307 Dresden
Deutschland
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astellas, BMS, Celgene, Jazz, Novartis, Pfizer, Servier
|
Nein
|
Nein
|
Ja
AbbVie, Amgen, Astellas, BMS, Celgene, Jazz, Novartis, Pfizer
|
Ja
AbbVie, Novartis, Pfizer
|
Nein
|
Nein
|
| Ayuk, Francis Ayuketang |
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
|
Ja
Berater der Firma BMS/Celgene bei der Einführung ihrer CAR-T Produkte in Deutschland.
Honorare für Advisory Boards von: Mallinckrodt/Therakos, Celgene/BMS, Novartis, Janssen, Kite/Gilead, Takeda,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorare für Vorträge von: Mallinckrodt/Therakos, Celgene/BMS, Novartis, Janssen, Kite/Gilead, Takeda, Medac
|
Ja
Finanzierung einer Phase II klinischen Studie durch
Mallinckrodt/Therakos
|
Nein
|
Nein
|
| Braess, Jan |
Krankenhaus Barmherzige Brüder Regensburg
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Heuser, Michael |
Medizinische Hochschule Hannover
|
Ja
Abbvie, BMS, Glycostem, Servier, PinotBio, Amgen, Pfizer, LabDelbert.
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Pfizer, Jazz Pharmaceuticals, Janssen, Certara, Sobi.
|
Ja
Drittmittel an die Institution (MHH) im Rahmen von klinischen Studien oder anderen Projekten: Abbvie, Agios, Astellas, BergenBio, Bristol-Myers Squibb, Glycostem, Jazz Pharmaceuticals, Karyopharm, Loxo Oncology, PinotBio.
|
Nein
|
Nein
|
| Manz, Markus G. |
Prof. Dr. med. Markus G. Manz
Klinikdirektor
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
www.haematologie-onkologie.usz.ch
Chair
Comprehensive Cancer Center Zurich
http://www.cancercenter.usz.ch/
Raemistrasse 100
CH-8091 Zürich
Sekretariat
Tel +41-44-255 3899
madeleine.pohl@usz.ch
azra.softic@usz.ch
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Passweg, Jakob |
Universitätsspital Basel
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Reinhardt, Dirk |
Uk Essen
|
Ja
MSD, Novartis, Immedica, Eusa, Medac,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Medac, Stem cells
|
Ja
Jazz, Roche
|
Nein
|
Nein
|
| Schlenk, Richard F. |
Universitätsklinikum Heidelberg
Deutsches Krebsforschungszentrum
|
Ja
Daiichi Sankyo, Pfizer, Jazz Pharma, Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Daiichi Sankyo,
|
Ja
Daiichi Sankyo, Pfizer, AstraZeneca, Roche, Boehringer Ingelheim, PharmaMar. Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
| Zebisch, Armin |
Medizinische Universität Graz
|
Ja
Novartis, Abbvie, Celgene-BMS, Jazz,
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, BMS-Celgene
|
Ja
Apollo Therapeutics
|
Ja
Astra Zeneca: Reisekostenerstattung
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Reference:
Quellenangabe:
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Sehr geehrter Kolleg*innen,
ich betreue eine 30jährige Patientin mit AML (CD33+, FLT3-ITD Sequenzanteil 77% , NPM1 mut, Sequ. Anteil 41%, Zytogenetik unauff.).
Wir hatten mit 7+3+GO begonnen und - nach 1 Woche lag die Molekulargenetik vor - erst nach der Induktion Rydapt gegeben. Sie hat am Tag 28 im KM eine CR, auch molekulargenetisch ist weder im KM noch im PB der FLT3/NPM1 Klon nachweisbar. Also CR.
Sie soll aufgrund dieser guten Ergebnisse jetzt keine alloSZT, sondern eine Cytarabin-basierte Konsolidierung erhalten.
Frage: Würden Sie bei einer CD33pos/FLT3mut Patient*in eine Cytarabin-basierte Konsolidierung+GO geben (wie in der ALFA-0701 Studie, Lancet 2012) oder Konsolidierung+Midostaurin oder Konsolidierung+GO+Midostaurin; dann wie lange Midostaurin? Die kürzliche Publikation von Röllig C, et al. (SAL-MODULE study. Br J Haematol. 2024), beschreibt nur die Induktion, nicht die Konsolidierung.
Mit freundlichen Grüßen, A. Matzdorff