Thrombozytopenien

Eine Verminderung der Thrombozyten kann Folge einer Störung der Thrombozytenbildung (z.B. bei infiltrativen oder hypoplastischen Knochenmarkerkrankungen), einer Verteilungsstörung (z.B. bei Hypersplenismus) oder eines beschleunigten Abbaus (z.B. bei den Immunthrombozytopenien) sein. Bei der letztgenannten Form erkennt man im Ausstrich und in der von Automaten erstellten Verteilungskurve manchmal besonders große Thrombozyten. Darüber hinaus gibt es, abgesehen von der Schätzung der Megakaryozytenzahl durch die Knochenmarkuntersuchung, keine einfachen Laborparameter, um die drei pathophysiologischen Mechanismen zuverlässig zu unterscheiden. Der Grad der Blutungsneigung entspricht etwa dem Ausmaß der Thrombozytenverminderung (Tabelle 1), wird aber durch höheres Lebensalter oder Thrombozytenfunktionsstörungen, z.B. ausgelöst durch Medikamente wie ASS, verstärkt.

Thrombozytopenien durch Bildungsstörungen bewirken eine stärkere Blutungsneigung als eine gleich starke Thrombozytopenie durch erhöhte periphere Destruktion. Eine besonders schwere Blutungsneigung zeigen Patienten mit Thrombozytopenie und gleichzeitiger Koagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung.

Petechien, Schleimhautblutungen, Menorrhagie und/oder „zufällig“ festgestellte Verminderung der Thrombozytenzahl. Gelenkblutungen sind dagegen nicht typisch für eine Thrombozytopenie, sondern für eine Verminderung von Gerinnungsfaktoren.

Bei asymptomatischer Thrombozytopenie

• Ausschluss einer Pseudothrombozytopenie durch Thrombozytenzählung sofort nach Abnahme in Zitrat- oder Heparinblut, und Differentialblutausstrichkontrolle.

Bei Blutungszeichen und/oder Bestätigung der Thrombozytopenie

• Anamnese (Heparin, andere Medikamente, Infektsymptome, HIV-Risikogruppe, Frage nach familiärer Blutungsneigung)

• klinische Untersuchung (Milz-, Leber-, Lymphknotenvergrößerung, neurologische oder kardiovaskuläre Symptome, Fieber, Augenhintergrund)

• immer sofortige mikroskopische Durchsicht des Blutausstrichs (Thrombozytenzahl, Thrombozytengröße, Schistozyten? Normoblasten? Polychromasie? Hinweis auf Leukämie/Lymphom? hereditäre Thrombozytopenie, May-Hegglin?)

• Urinbefund (Mikrohämaturie und/oder Hämoglobinurie?). Nach Feststellung einer Thrombozytopenie müssen durch Klinik und technische Untersuchungen Grunderkrankungen ausgeschlossen oder bewiesen werden, bei denen eine Verminderung der Plättchenzahl als Teilstörung oder begleitende Regulationsstörung vorkommt.

Die thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) ist ein pathogenetisch uneinheitliches Krankheitsbild, das man mit dem Begriff „thrombotische Mikroangiopathie“ (Synonym: Moschcowitz-Syndrom) umschreiben kann. Altersgipfel der TTP im 30. bis 50. Lebensjahr. Verwandtes Krankheitsbild: hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS), vor allem im Kindesalter, seltener bei jüngeren Erwachsenen. Ätiologie: Häufig unklar; gelegentlich im Zusammenhang mit Infekten (bei HUS durch enterohämorrhagische Coli-Stämme) oder Medikamenten (Östrogene, Sulfonamide, nichtsteroidale Antirheumatika, Zytostatika, Ciclosporin, Ticlopidin), bei Kollagenosen, malignen Tumoren, peripartal

Es wird eine primäre Endothelzell-Läsion angenommen, die über die Entstehung von langen Multimeren des von-Willebrand-Faktors die Aggregation von Thrombozyten in Arteriolen und Kapillaren auslöst. Offensichtlich kommt es zur Verminderung einer Metalloproteinase (ADAMTS13, eine Depolymerase), so dass die großen von-Willebrand-Faktor-Multimere ungenügend gespalten werden; bei der familiären Form mit autosomal-rezessivem Erbgang (⁹), bei der erworbenen Form durch Antikörper gegen ADAMTS13 ausgelöst (¹⁹). Bei Patienten mit Tumor- oder transplantationsassoziierter TTP findet man allerdings häufig keine verminderte ADAMTS13-Aktivität. Hier kommen andere, bisher unbekannte Mechanismen zum Tragen. Die resultierende Mikrozirkulationsstörung ist klinisch manifest vor allem in ZNS (Hauptzielorgan bei TTP), Nieren (Hauptzielorgan bei HUS), Herz, Pankreas und Nebennieren. Mechanische Hämolyse durch Abscheren endothelgebundener Erythrozyten.

Der Verlauf ist bei zwei Drittel der Patienten in unregelmäßigen Abständen rezidivierend. Seltener Einzelepisoden. Letalität unbehandelt mehr als 90%, behandelt heute unter 10%!

Wegweisend sind die Zeichen des erhöhten Thrombozyten- und Erythrozytenumsatzes und die Organsymptomatik durch Mikrothrombosierung und -infarzierung. Typisch ist die diagnostische Trias aus

• Thrombozytopenie, teilweise mit Blutungen

• Hämolyse in Form der mikroangiopathischen hämolytischen Anämie (MHA), Fragmentozyten (= Schistozyten) im Blutausstrich

• ZNS-Symptomatik, z.B. Verwirrtheit, Krampfanfälle oder fokale neurologische Defizite. Oft Fieber und schwere Allgemeinsymptomatik. Im Gegensatz zum HUS stehen Niereninsuffizienz und Hypertonie nicht im Vordergrund. Die plasmatischen Gerinnungswerte sind nicht typisch verändert wie bei einer DIC.

Differentialdiagnosen

DIC, ITP, Evans-Syndrom, HELLP-Syndrom/Eklampsie, HUS, mechanische Hämolysen mit/ohne Thrombozytopenie anderer Genese, vor allem bei metastasierenden Karzinomen, AIHA, Hämolyse und Thrombozytenverbrauch bei Infektionen (Sepsis, Malaria, Meningokokkenmeningitis, Leptospirose).

Diagnostik

• Anamnese (Infekte, Medikamente)

• Zellzählung, Differentialblutbild, Retikulozyten

• Gerinnungsstatus zum Ausschluss einer DIC

• Bilirubin, Haptoglobin, LDH, GOT/GPT, LDH, Kreatinin, Harnstoff, Elektrolyte

• Blutgruppe, falls nicht bekannt, direkter Coombs-Test

• weitere Parameter nach vermuteter Grunderkrankung

• Knochenmarkzytologie nur bei Schwierigkeiten mit der Differentialdiagnose

• EKG mit Rhythmusstreifen

• Röntgenthorax, Oberbauchsonographie (Infekt-, Tumorsuche)

• Schädel-CT oder NMR bei Verdacht auf zerebrale Blutung

• EEG zur Beurteilung der Anfallsgefährdung.

Unter Intensivtherapie:

täglich Blutbild, Globalwerte der Gerinnung, Kreatinin, LDH, Elektrolyte. Monitor (Rhythmusstörungen!). Andere Verlaufskontrollen entsprechend individuellem Organbefall.

Nach Erreichen einer Remission:

Für etwa 6 Wochen nach Remission wöchentlich Thrombozytenkontrolle, danach monatlich für ein halbes Jahr.

Sofortige Diagnostik wie oben bei Verdacht auf Rezidiv.

Therapieindikation sofort nach Diagnosestellung! Notfall!

Suche nach einer therapierbaren Grunderkrankung (Infekte!), Absetzen von Medikamenten, die als Auslöser in Frage kommen. Der Plasmaaustausch ist die effektivste Therapieform der TTP und wahrscheinlich auch des HUS. Praktisches Vorgehen (Empfehlungsgrad B):

1. Nach Diagnosestellung sofort Frischplasma 30 ml/kg KG. Intensivüberwachung, Volumenkontrolle! Thrombozytentransfusion kontraindiziert!

2. So früh wie möglich Plasmaaustausch 40-60 ml/kg KG in den ersten 3 Tagen, danach 30-40 ml/kg KG. In der Regel sind mindestens acht Sitzungen innerhalb von 2 Wochen erforderlich.

3. Nach kompletter Remission (Thrombozyten, LDH normal) „Konsolidation“ durch etwa fünf Plasmaaustausche innerhalb weiterer 2 Wochen. Erhaltung der Remission durch Plasmaaustausch oder -infusionen umstritten; deswegen Auslassversuch mit engmaschigen Verlaufskontrollen. Bei erneutem Absinken der Plättchen Wiederaufnahme, neuer Abstinenzversuch nach Ermittlung und Beseitigung der Ursache oder nach 3 Monaten.

4. Nutzen und Stellenwert zusätzlicher Medikamente wie Glukokortikoide, Rituximab, Plasmaeinzelfaktoren, Vincristin, Immunsuppressiva, ASS, Prostaglandinpräparate sind unklar. Bei raschem Ansprechen auf die Plasmapherese zusätzlich ASS, wenn die Thrombozyten > 50 000/μl angestiegen sind, supportive und intensivtherapeutische Maßnahmen nach klinischer Indikation. Ggf. Behandlung der Grundkrankheit.

5. Bei chronischem Verlauf oder Mehrfachrezidiven Splenektomie (Empfehlungsgrad B).

• Ursache: Eine direkte Interaktion mit den Plättchen führt zu einer Verkürzung ihrer Lebenszeit und einer mäßigen Thrombozytopenie

• Häufigkeit: bis 5%

• Beginn: Sofort bis 5 Tage nach Heparingabe

• Diagnose: Thrombozytenzählung, Ausschluss einer anderen Ursache. HIPA-Test immer negativ

• Thrombozytenwerte: Abfall max. 30% des Ausgangswerts, selten unter 100 G/l

• Komplikationen: keine

• Verlauf: Normalisierung der Thrombozytenzahl innerhalb einer Woche

• Maßnahmen: Keine therapeutische Intervention. Heparin muss nicht abgesetzt werden. Durch klinische Beobachtung und zunächst engmaschige Kontrolle der Thrombozytenzahl muss ein Typ II ausgeschlossen werden (Empfehlungsgrad A).

(Übersicht: ^{13, 20})

• Ursache: Bildung von Antikörpern gegen den Plättchenfaktor 4/Heparin-Komplex. Wegen der für diese Erkrankung spezifischen thromboembolischen Komplikationen und den daraus resultierenden therapeutischen Konsequenzen wird sie nicht zu den Immunthrombozytopenien entsprechend der Klassifikation in B.3.1 gerechnet.

• Häufigkeit: 0,2-1,0%; häufiger bei unfraktioniertem Heparin, selten bei niedermolekularem Heparin, häufig postoperativ bei Patienten mit Herz- und Gefäßkrankheiten

• Beginn: 5 bis 10 Tage nach Beginn der Heparingabe; bei bereits früher mit Heparin behandelten Patienten innerhalb weniger Stunden möglich. Auch das verzögerte Auftreten, einige Tage nach Absetzen von Heparin wurde beschrieben („Delayedonset HIT“;¹⁷)

• Diagnoseverdacht:

• klinisch: beim Auftreten (weiterer) Thromboembolien unter Heparin trotz adäquater Dosierung

• Thrombozytenwerte: bei Abfall der Plättchen unter 100 G/l oder um mehr als 50% des Ausgangswertes

• Gerinnungsparameter: ein erster Hinweis ist häufig eine unerwartete Verkürzung der aPTT bei therapeutischer Heparindosierung

• Diagnosebeweis: Nachweis von Antikörpern gegen Plättchenfaktor 4/Heparinkomplex mit ELISA oder dem HIPA-Test und/oder Nachweis einer heparinabhängigen Plättchenaktivierung mit dem Serotonin-Relase-Test bzw. der Wiederanstieg der Thrombozyten nach Absetzen von Heparin. Bei typischer klinischer Konstellation sofort Therapiebeginn, Testergebnis nicht abwarten, evtl. später Therapieänderung

• Komplikationen: bei 10 bis 25% venöse oder arterielle Thrombosen oder Lungenarterienembolien, die zu einer Amputation betroffener Extremitäten führen oder tödlich sein können

• Verlauf: Wiederanstieg der Thrombozyten nach Absetzen von Heparin innerhalb von 3 bis 7 Tagen

• Fortführung der Antikoagulation mit rekombinantem Hirudin, z.B. Lepirudin initial 0,4 mg/kg KG, Erhaltungsdosis 0,15 mg/kg, bei Niereninsuffizienz in reduzierter Dosis (Empfehlungsgrad A) oder mit Heparinoiden wie Danaparoid (aber Kreuzreaktivität 5-10%) (Empfehlungsgrad B). Kein frühzeitiger Einsatz oraler Antikoagulanzien wegen vorübergehender Erhöhung der Thromboseneigung. Beginn erst nach mindestens einwöchiger Heparinabstinenz und ansteigender Thrombozytenzahl. Bei Niereninsuffizienz bietet sich auch der seit 2005 zugelassene direkte Thrombin-Inhibitor Argotroban an, da die Ausscheidung über die Leber und nicht über die Niere erfolgt. Dosisempfehlung: initial 2,0 μg/Kg/min, weitere Anpassung nach aPTT (Ziel 1,5- bis 3fache Verlängerung). Anpassung der Dosis bei Leberinsuffizienz (²⁰).

Bei vorbekannter HIT Typ II kommt auch der Einsatz von Fondaparinux 7,5 mg, in Betracht, dass seit April 2005 für die Therapie tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien, aber offiziell nicht für die HIT II, zugelassen ist.

Aufgrund der kleinen Molekülstruktur wurden bisher bei über 1 Million Behandlungsfällen keine HIT II und keine Kreuzreaktivität mit Seren von Patienten mit HIT-Antikörpern nachgewiesen. Allerdings 2007 erster Fall einer HIT II am Tag 7 einer Therapie mit Fondaparinux berichtet (Letter to the Editor, N Engl J Med).