Sphärozytose, hereditär (Kugelzellenanämie)
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1Zusammenfassung
Die Hereditäre Sphärozytose (HS) gehört zu den hämolytischen Anämien. Ursache sind unterschiedliche Mutationen in den Genen für α-Spektrin, β-Spektrin, Ankyrin-1, Bande 3 oder Protein 4.2. Die Mehrzahl der Mutationen wird autosomal dominant vererbt. Sie führen zu einem Verlust der Kohäsion zwischen dem Membranskelett und der Lipidschicht. Aufgrund der veränderten, erythrozytären Verformbarkeit werden die Erythrozyten vermehrt in der Milz abgebaut.
Die klinische Ausprägung ist sehr variabel und reicht von asymptomatischen Verläufen bis zu klinisch relevanten Hämolyse-Symptomen. Eine kausale Therapie gibt es nicht. Bei vielen Pat. ist ein beobachtendes Verhalten indiziert. Effektivste Therapie ist die Splenektomie. Bei symptomatischen Pat. wird die nahezu vollständige Entfernung der Milz empfohlen.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Bei der Hereditären Sphärozytose (HS) handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Erkrankungen der Erythrozyten. Gemeinsamer Nenner sind strukturelle Membrandefekte, die zu einer Störung der erythrozytären Verformbarkeit führen. Die sehr variable klinische Ausprägung ist bedingt durch die verschiedenen Mutationen der Membranprotein-Gene, die unterschiedlichen funktionellen Auswirkungen und den jeweiligen Erbgang.
Das Krankheitsbild wurde in der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts erstmals beschrieben. Im Jahre 1900 publizierte Oskar Minkowski seine Beobachtungen zur familiären Häufung [1]. Die Hereditäre Sphärozytose gehört zu den angeborenen hämolytischen Anämien, namensgebend war der mikroskopische Aspekt von Kugelzellen im Blutausstrich.
2.2Epidemiologie
Die Prävalenz wird in Deutschland auf etwa 1:2.500 – 5.000 geschätzt, eine genaue Analyse liegt nicht vor [2]. Die Hereditäre Sphärozytose ist bei weitem die häufigste angeborene hämolytische Anämie bei Personen mit einem nord- oder mitteleuropäischen Hintergrund, gehört aber zu den seltenen Erkrankungen [3].
2.3Pathogenese
Gemeinsame Ursachen der verschiedenen Formen der Hereditären Sphärozytose sind Defekte in den Proteinen der Erythrozytenmembran. Dadurch wird die Kohäsion mit der Lipid-Doppelschicht gestört, die Oberfläche und die Verformbarkeit der Erythrozyten progredient vermindert. Eine der Folgen ist ein beschleunigter Abbau der dysfunktionalen Erythrozyten in der Milz. Bei der Hereditären Sphärozytose sind am häufigsten die Gene für die Membranproteine Ankyrin, Bande 3 und Spektrin betroffen [4, 5]. Seltener sind Veränderungen der Gene von Protein 4.2, des Rh Komplex und Fälle, bei denen der Proteindefekte nicht definierbar ist. Bei etwa 75% der Betroffenen wird die Erkrankung autosomal dominant vererbt. Bei den übrigen Pat. liegen eine rezessive Vererbung oder Neumutationen vor. Eine Klassifikation auf der Basis der molekularen Grundlagen ist in Tabelle 1 dargestellt [4, 5, 6, 7].
Das Spektrum der Mutationen in den betroffenen Genen ist vielfältig: Splicing, Skipping, Missense, Nonsense, Deletion, Frameshift, Polymorphismen [7, 8, 9, 10]. Viele genetische Aberrationen sind ‚privat‘, d. h. spezifisch für die betroffene Familie [11, 12, 13]. Das klinische Bild der HS innerhalb einer Familie ist oft sehr ähnlich.
3Vorbeugung und Früherkennung
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das klinische Spektrum der Hereditären Sphärozytose reicht von schweren Verläufen mit Transfusionsbedarf bereits im Kindesalter bis zu asymptomatischen Pat. mit zufälliger Diagnose im höheren Lebensalter anlässlich einer Laboruntersuchung aus anderer Indikation. Die charakteristischen Befunde und typische Komplikationen sind in Tabelle 2 und 3 zusammengefasst.
Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich. Die aplastische Krise ist meistens einmalig. Sie kann zu einem starken Abfall der Hämoglobinkonzentration führen, so dass eine Bluttransfusion notwendig wird. Selten sind kardiovaskuläre Komplikationen, extramedulläre Hämatopoese oder sekundäre Hämochromatose [5, 15]. Vor der Diagnosestellung einer sekundären Hämochromatose bei HS sind primäre Ursachen wie die HFE-assoziierte, hereditäre Hämochromatose auszuschließen. Hämolytische Krisen treten wiederholt vor allem im Rahmen interkurrenter Infekte auf. Der Verlauf ist bei jungen Erwachsenen meist milde und eine Bluttransfusion nicht erforderlich.
Die chronisch gesteigerte Hämolyse kann auch bei Pat. mit leichter Verlaufsform – die nicht splenektomiert wurden - nach jahrzehntelangem Verlauf zu extramedullärer Hämatopoese mit dem klinischen Bild von intrathorakalen, paravertebralen Tumoren führen. Bei älteren Pat. können Ulcera cruris auftreten.
Eine Einteilung der Hereditären Sphärozytose auf der Basis der klinischen Schweregrade findet sich in Tabelle 4 [2, 11, 16].
2 osmotische Fragilität;
4.2Asymptomatische Personen mit auffälligen Laborparametern
Eine besondere Gruppe sind Anlageträger (Erwachsene ohne klinische Symptome und ohne positive Familienanamnese), bei denen zufällig veränderte Laborparameter gefunden wurden. Hinweise auf eine Hereditäre Sphärozytose sind in Tabelle 5 zusammengefasst [16]:
Die Kombination mehrerer Parameter erhärtet den Verdacht auf das Vorliegen einer Anlage für die HS. Wenn keine Sphärozyten nachweisbar sind, keine Veränderungen der Indizes vorliegen und die Retikulozyten normwertig sind, ist zwar eine Hereditäre Sphärozytose nicht ausgeschlossen, es ist aber unwahrscheinlich, dass diese Person symptomatisch wird. Die Abgrenzung zwischen einer klinisch asymptomatischen Anlage und einer leichten Form der Sphärozytose kann schwierig sein. Gelegentlich können leichte Formen exazerbieren bei Splenomegalie anderer Genese (z. B. Lymphome) oder bei Virusinfekten (EBV, Parvovirus).
4.3MCHC als Indikator einer Membranerkrankung der Erythrozyten
Der erhöhte MCHC–Wert (Mean Cellular Hemoglobin Concentration) hat eine besondere Bedeutung in der Identifikation von Sphärozytose–Patient*innen und -Patienten. Er gibt die Hämoglobin–Konzentration in Hämoglobin pro 100 ml Erythrozyten an.
Ursachen für erhöhte MCHC–Werte können medizinisch, aber auch labortechnisch sein:
zu hoch bestimmtes Hämoglobinwert bei Plasmatrübungen jedweder Art
zu niedrig bestimmter Erythrozytenzahl, z. B. bei angeronnenem Blut
hochtitrige Kälteagglutinine
hereditäre Membranerkrankungen der Erythrozyten wie bei Hereditärer Sphärozytose und Varianten wie z. B. der Xerozytose
Hämoglobin CC–Anomalie
homozygote Sichelzellkrankheit (gelegentlich)
Hämochromatose-Patient*innen und -Patienten mit massiver Eisen-Überladung [15], auch in Abhängigkeit vom Genotyp
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnostik bei Verdacht auf Hereditäre Sphärozytose
Die diagnostischen Schritte bei Erwachsenen sind in den Tabellen 6 und 7 sowie als Algorithmus in Abbildung 1 dargestellt.
2 RDW- Größenverteilung von Erythrozyten im automatischen Blutbild;
3 nur in einwandfreien Ausstrichen zu erkennen;
4 das mikroskopische Bild kann bei Erwachsenen uncharakteristisch sein; bei leichten Formen können nur wenige oder keine Sphärozyten nachweisbar sein, während Polychromasie und Anisozytose fast immer zu beobachten sind;
5 LDH – Laktatdehydrogenase;
Es gibt keinen Einzeltest, der alle Formen der Hereditären Sphärozytose erkennt und sicher gegen andere Formen membranbedingten, hämolytischen Anämien abgrenzt [16, 17, 18, 19, 20, 21]. Deshalb wird die Untersuchung mit zwei Testverfahren empfohlen. Hierbei kann in der Kombination von AGLT und EMA Test eine Sensitivität von bis zu 100% erreicht werden [18]. Die Untersuchung der osmotischen Resistenz mit hypotonen Salzlösungen hat eine deutlich geringere Sensitivität als AGLT und EMA Test.
5.1.1Acidified Glycerol Lysis Time (AGLT)
Der AGLT-Test misst die Zeit bis zur 50%igen Hämolyse einer Blutprobe in einer hypotonen Kochsalz-/Glycerollösung. Die Bestimmung der Hämolysezeit mit der Acidified Glycerol Lysis Time (AGLT) hat eine hohe Spezifität, die Sensitivität liegt zwischen 80 und 95% [22]. Der Test muss innerhalb von Stunden nach Blutabnahme oder an per Eilboten versandten Proben (je nach Jahreszeit gekühlt) vorgenommen werden! Er kann auch bei Pat. mit erworbener hämolytischer Anämie, chronischer Niereninsuffizienz oder myelodysplastischem Syndrom positiv ausfallen [19].
5.1.2Durchflusszytometrie (Eosin-5-Maleimid-Test)
Die durchflusszytometrische Methode (EMA-Test) wurde im Jahre 2000 eingeführt [23]. Sie beruht auf der verminderten Bindung des Fluoreszenzfarbstoffs Eosin-5-Maleimid bei Pat. mit Hereditärer Sphärozytose im Vergleich zu Normalpersonen. Die Sensitivität liegt bei 90 - 95%, die Spezifität bei 95 - 99%. Das Ergebnis ist nur bei einer maximalen Verzugszeit von 48 Stunden zwischen Blutabnahme und Testdurchführung valide. Bei der Hereditären Pyropoikilozytose wird der Fluoreszenzfarbstoff noch geringer als bei der Hereditären Sphärozytose gebunden, bei der Stomatozytose ist die Bindung erhöht [17]. Auch bei Pat. mit kongenitaler dyserythropoietischer Anämie Typ II (CDA Typ II) kann die Bindung von Eosin-5-Maleimid vermindert sein.
5.1.3Ektazytometrie
Eine genaue Bestimmung der osmotischen Fragilität (und eine Unterscheidung zwischen Sphärozytose und makrozytären Stomatozytose) ist mittels der osmotischen Gradienten- Ektazytometrie möglich; dieses Verfahren ist derzeit jedoch nur in wenigen Laboratorien verfügbar. Da die Untersuchung nur in frischen, am Untersuchungsort abgenommenen Blutproben gemacht werden kann, bleibt die Ektazytometrie wenigen Ausnahmefällen vorbehalten, in denen die Diagnose anders nicht geklärt werden kann.
5.1.4Membran - Analyse
Die biochemische Analyse mittels Gel-Elektrophorese kann quantitativ zum Nachweis der verminderten Membranproteine und qualitativ zur Identifikation der betroffenen Proteine eingesetzt werden. Sie trägt nur selten zur Diagnostik bei.
5.1.5Gen - Analyse
Die molekulargenetische Diagnostik identifiziert den spezifischen genetischen Defekt [9]. Sie bleibt aufgrund der zahlreichen Zielgene mit der Heterogenität möglicher Mutationen sowie den damit verbundenen, erheblichen Kosten Spezialfällen vorbehalten, in denen sich aus der Diagnostik eine therapeutische Konsequenz ergibt.
Bei allen diagnostischen Verfahren gibt es falsch positive und / oder falsch negative Ergebnisse. Deshalb sollte die Diagnose bei Personen ohne positive Familienanamnese grundsätzlich nicht auf einer Methode, z.B. nur osmotische Resistenz oder nur EMA oder nur biochemische Membrandiagnostik, beruhen. Als Screening sollten mindestens 2 verschiedene Verfahren eingesetzt werden. Auch zukünftige, diagnostische Tests werden in ihrer Spezifität und Sensibilität mit diesen Laborverfahren verglichen werden müssen.
2 auffällige Laborbefunde – MCHC > 35 und RDW > 15 %; Retikulozyten erhöht, Hämolyseparameter positiv;
3 Basisdiagnostik – körperliche Untersuchung; großes Blutbild mit mikroskopischer Differenzierung der Erythrozyten, Retikulozyten, LDH, Bilirubin, Haptoglobin, direkter Coombs Test;
4 osmotische Fragilität – siehe Kapitel 5. 1. 1.
5 durchflusszytometrischer Test zur Farbstoffbindung, siehe Kapitel 5. 1. 2.
6 Ektazytometrie – siehe Kapitel 5. 1. 3.
5.2Differenzialdiagnose
Zur Differenzialdiagnose bei erwachsenen Pat. mit hyperregeneratorischer, normochromer Anämie und Sphärozyten gehören:
5.2.1Hereditär
Hereditäre Elliptozytose [6, 7]: Die Befunde der Basisdiagnostik sind weitgehend identisch mit denen der Hereditären Sphärozytose, allerdings ist die osmotische Fragilität der Erythrozyten meist nur bei mittelschwerem bis schwerem Verlauf erhöht. Entscheidend ist die mikrokopische Analyse des Blutausstrichs. Diese trifft auch auf die sphärozytische Elliptozytose zu, bei der sich neben den Elliptozyten auch Sphärozyten finden.
Hereditäre Pyropoikilozytose: Ursache ist die Homozygotie für Spektrinanomalien mit einer positiven Familienanamnese für die Hereditäre Elliptozytose. Die durchflusszytometrische Analyse (EMA Test) zeigt ebenso wie bei HS eine eindeutig verminderte Bindung des Farbstoffs. Entscheidend sind der Blutausstrich und eine im Gegensatz zu anderen Membranopathien ausgeprägte Verminderung des MCV auf Werte unter 70 fl.
Hereditäre Defekte der Kationendurchlässigkeit der Erythrozytenmembran: Die Differenzialdiagnose ist in Tabelle 8 zusammengefasst [6, 7, 24, 25].
Stomatozytose mit zellulärer Überwässerung | Kryohydrozytose | Familiäre Pseudohyper-kaliämie | Xerozytose | |
|---|---|---|---|---|
Hämolyse | mittel bis schwer | mild bis mittel | mild bis normal | mild bis mittel |
MCV (80 - 100 fl) | 110 – 150 | 90 – 105 | 82 - 104 | 84 - 122 |
MCHC (32 - 36 g/dl) | 24 – 30 | 34 – 38 | 33 - 39 | 34 - 38 |
Erythrozytäres K+ und Na+ (95-110 mmol/L Ery) | 110 – 140 | 75 – 105 | 87-109 | 75-99 |
osmotische Fragilität | stark erhöht | normal bis leicht erhöht | leicht erniedrigt | erniedrigt |
intrauterin Aszites | nein | nein | nein | gering bis stark |
Ansprechen auf Splenektomie | hohes Komplikations-risiko | schlecht | Splenektomie nicht erforderlich | schlecht |
Hereditäre Stomatozytose: Entscheidend bei diesem sehr seltenen Krankheitsbild ist der Blutausstrich. Die Abgrenzung ist wichtig, da die Splenektomie oft nicht effektiv ist und mit einem erhöhten Thrombembolierisiko belastet ist. Nach Lagerung der Blutprobe bei 40C über 2 Stunden steigen Serumkalium und MCV an, MCHC normalisiert sich.
Hereditäre Xerozytose (früher auch dehydrierte Hereditäre Stomatozytose): Weitgehend unauffälliges Blutbild, nur selten Stomatozyten und Echinozyten (vor allem im Phasenkontrastmikroskop). Die osmotische Fragilität ist leicht erniedrigt. Anamnestisch findet sich gehäuft intrauteriner Hydrops mit Aszites. Die Splenektormie ist nicht effektiv und aufgrund eines erhöhten Thrombose - Risikos kontraindiziert.
Kongenitale dyserythropoetische Anämie Typ II: Obwohl auch hier einzelne Sphärozyten im Ausstrich nachweisbar sind, zeigt dieser eine ausgeprägte Poikilozytose, fast immer mit basophiler Tüpfelung. Die Retikulozytenzahl ist oft normal, im Verhältnis zur Anämie aber immer nicht adäquat erhöht. Zur eindeutigen Abgrenzung ist im Zweifelsfall der Nachweis der Dyserythropoese im Knochenmarkaspirat erforderlich. Nachgewiesen wird die Erkrankung durch den Nachweis der Mutation des SEC23B-Gens.
Andere Formen der kongenitalen hämolytischen Anämie: Auch hereditäre Enzymdefekte oder Strukturdefekte der Hämoglobin-Gene verursachen hämolytische Anämien. Oft kann das mikroskopische Differenzialblutbild die weitere Diagnostik leiten.
5.2.2Erworben
Autoimmunhämolytische Anämie, vor allem die seltenen Formen mit negativem, direktem Coombs-Test
Mikroangiopathische hämolytische Anämie
Hämolytisch - urämisches Syndrom
Hypophosphatämie
(verzögerte) hämolytische Transfusionsreaktion
Hämolyse toxischer oder infektiöser Genese
6Therapie
Eine kausale Therapie des genetischen Defektes gibt es nicht. Die effektivste symptomatische Therapie ist die Splenektomie. Bei symptomatischer Cholelithiasis ist die Cholezystektomie indiziert [16, 26].
6.1Splenektomie
Die Splenektomie führt oft zu einer Beseitigung der Anämie und zu einer Rückbildung der erhöhten Hämolyse – Parameter. Die Veränderungen im Ausstrich werden dagegen meist deutlicher als vorher. Die Indikation zur Splenektomie wird meist im Kindesalter gestellt, aber wenn möglich nicht vor dem Schulalter vorgenommen [2]. Sie muss aber auch im Erwachsenenalter abhängig von dem klinischen Befund geprüft werden [16, 26]. Auch bei Erwachsenen mit extramedullärer Blutbildung ist die Splenektomie eine Option. Ob sich die extramedulläre Blutbildung danach zurückbildet, ist offen.
Bei persistierender Hämolyse nach Splenektomie muss die Diagnose nochmals hinterfragt, nach Nebenmilzen gesucht und diese ggfs. entfernt werden. Die Indikation zur Splenektomie richtet sich nach dem klinischen Schweregrad, siehe Tabelle 9 [2, 16].
Das Risiko der Splenektomie liegt in der Operation und der lebenslang erhöhten Rate schwerer Infektionen, vor allem durch Pneumokokken mit einer Mortalität von 0,1 - 0,4 % [2, 27]. Dieses Risiko wird vermindert durch eine nahezu vollständige statt einer kompletten Splenektomie [28, 29], so dass das erstere Verfahren bevorzugt eingesetzt werden sollte. Die meisten Daten zur nahezu vollständigen Splenektomie stammen von Kindern, nicht von Erwachsenen. In einer Analyse des Splenectomy in Congenital Hemolytic Anemia Consortium Registry war der mittlere Hämoglobin-Anstieg nach totaler Splenektomie höher als nach partieller Splenektomie (4,2 g/dl vs 2,4 g/dl, p<0,001) [30].
Die laparoskopische Splenektomie ist bei der Hereditären Sphärozytose eine Alternative. Sie ist sicher [30, 31, 32]. Bisher ist allerdings unklar, ob die laparoskopische Teilresektion der offenen, nahezu vollständigen Milzentfernung auch langfristig gleichwertig in Bezug auf das hämatologische Ergebnis und das Rezidivrisiko ist.
Bei Pat. mit schwerer Verlaufsform, vor allem bei Spektrindefekten, kann eine leichte Hämolyse mit Anämie persistieren. Bei der Splenektomie müssen die Empfehlungen zur Impfung und / oder Antibiotikaprophylaxe beachtet werden, siehe Onkopedia Prävention von Infektionen und Thrombosen nach Splenektomie oder funktioneller Asplenie.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Kontrollen bei asymptomatischen Patienten
Studien zur Effektivität regelmäßiger Kontrollen gibt es nicht. Blutbildanalysen sollten bedarfsorientiert erfolgen, vor allem bei Anämie - Symptomen im zeitlichen Zusammenhang mit Infekten. Wegen der seltenen Eisenüberladung bei mittelschweren und schweren Formen wird eine Kontrolle des Serumferritins in jährlichen Abständen empfohlen. Anlässlich dieser Kontrollen sollten aufgrund des erhöhten Bedarfs auch der Vitamin B12- und der Folsäurespiegel kontrolliert werden. Eine Sonographie der Gallenwege sowie der Milzgröße wird in mindestens dreijährigen Abständen empfohlen.
8.2Kinderwunsch
Bei Kinderwunsch wird eine familiäre Beratung mit Untersuchung der Lebenspartnerin / des Lebenspartners auf eine erythrozytäre Membranopathie empfohlen.
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10[Kapitel nicht relevant]
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
13[Kapitel nicht relevant]
14[Kapitel nicht relevant]
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Eber, Stefan |
Selbstständig
|
Ja
AGIOS pharmaceuticals, Cambridge Massachusetts, Pyruvat-Kinase
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Goede, Jeroen |
Kantonsspital Winterthur
Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie
Brauerstrasse 15, Postfach 834
8401 Winterthur
Schweiz
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Hoferer, Anette |
Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart
|
Nein
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Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Schrezenmeier, Hubert | Eine Erklärung liegt noch nicht vor | |||||||
| Sillaber, Christian |
Allgemeines Krankenhaus Wien
Medizinische Universität Wien
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Honorar für Vorträge
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Wörmann, Bernhard |
DGHO, Charité Universitätsmedizin Berlin
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Quellenangabe:
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