Respiratory Syncytial Virus (RSV) – Infektionen bei Patienten nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Die Inzidenz von RSV-Infektionen unterliegt saisonalen Schwankungen - nach US-amerikanischen Daten liegt sie im Winter bei bis zu 10% der transplantierten Patienten [1- 4]. Als Risikofaktoren gelten

• männliches Geschlecht

• Zustand nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation, insbesondere vom unverwandten Spender oder mit HLA-mismatch

• CMV-Seropositivität

• Lymphozytopenie

• (GvHD) mit verlangsamter Immunrekonstitution)

• die ersten 3 Monate nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation

Ein wesentliches Problem dieser Infektion ist, dass sich aus einer häufig anzutreffenden oberen Atemwegsinfektion rasch eine Pneumonie entwickeln kann. Eine RSV-Pneumonie kann mit einer hohen Morbidität und Letalität bei allogen stammzelltransplantierten Patienten verbunden sein [2, 5, 11, 12].

Die Wahrscheinlichkeit der Entwicklung hin zu einer Pneumonie liegt zwischen 55% und 60%. Hinsichtlich der Sterblichkeit zeigen sich Zahlen zwischen 7% und 80%. Höhere Zahlen werden in den älteren Publikationen beschrieben. Die Tendenz hin zu einer niedrigen Sterblichkeitsrate in den jüngeren Publikationen liegt möglicherweise an einer intensiver betriebenen Diagnostik, wodurch auch mildere Verlaufsformen der SV-Erkrankungen in die Berechnung einfließen [1][13- 22].

In der Fachliteratur existiert lediglich eine monozentrische Arbeit, die keinen Unterschied zwischen positiven und negativen RSV-Kulturen von Nasenspülungen hinsichtlich Morbidität und Letalität bei immunsupprimierten Tumorpatienten und Transplantatempfängern beschreibt [23]. Diese Daten müssen aber sicherlich in verschiedenen Kohorten inkl. einer multizentrischen Studie validiert werden.

Eine Diagnostik für eine RSV-Infektion ist nur sinnvoll bei Patienten mit entsprechender klinischer Symptomatik. Klassisch sind hierbei grippeähnliche Symptome wie Fieber, Schnupfen, Halsschmerzen, Gliederschmerzen und Husten.

Material zur Untersuchung kann aus einer Nasenspülung (besser als Nasenabstrich), bronchoalveolären Lavage oder Biopsie gewonnen werden.

Der molekularbiologische Nachweis von Virus-DNA mittels PCR gilt als Methode mit der höchsten Sensitivität und Spezifität [24, 25]. Shell vial oder klassische Kulturnachweise von RSV haben in absteigender Reihenfolge eine niedrigere Sensitivität und Spezifität [26].

Bei positivem RSV-Nachweis muss betont werden, dass eine Monokausalität einer Infektion damit nicht belegt ist. Koinfektionen mit anderen respiratorischen Viren, wie z. B. Parainfluenza, Metapneumovirus, Adeno-, Rhino-, Corona- und Bocavirus, saisonal auch Influenza A oder B, stellen eine klinische Herausforderung dar. Aber auch andere Ätiologien der Atemwegsinfektion inkl. Pneumonie können vorliegen. Daher bedarf es immer der genauen klinisch-differentialdiagnostischen Evaluation der Patienten [27, 28].

Die primäre Präventionsmaßnahme besteht in der Befolgung klassischer Hygienemaßnahmen. Diese Maßnahmen sind im Krankenhaus allgemeingültig und bedürfen keiner weiteren Erläuterung. Mit diesen Maßnahmen kann gerade die Weiterverbreitung von Tröpfcheninfektionen vermieden werden. Zusätzlich sollten aber medizinische Mitarbeiter mit Zeichen einer Atemwegsinfektion nicht in Kontakt mit Hochrisikopatienten treten.

Hierzu sollten auch die nächste Angehörige und Besucher über die Gefahren dieser Infektionen aufgeklärt werden. In diesem Zusammenhang muss leider auch vor allem vor Kontakten mit Kindern gewarnt werden, da diese RSV (und andere Respirationsviren) ohne weitere (oder nur leichte) Symptome noch ausscheiden könnten [29].

Kommerziell erhältlich Impfstoffe gegen RSV sind nicht vorhanden, so dass eine Primärprävention, wie durch die Influenzaimpfung, für Mitarbeiter nicht gegeben ist.

Als sekundäre Prävention wäre die Gabe von spezifischen Antikörpern in einer Ausbruchsituation für alle Hochrisikopatienten einer Station möglich. Daten bei Transplantierten existieren nicht. Die bisher verfügbaren Daten stammen von Kinderstationen [30, 31]. Nach der prophylaktischen Gabe von Palivizumab auf einer Frühgeborenen-Intensivstation während eines Ausbruchs von RSV wurde keine weiteren RSV-Infektionen beobachtet [32]. Palivizumab ist ein spezifischenr monoklonaler Antikörper gegen das F-Protein von RSV. Seine prophylaktische Gabe ist bei Erwachsenen nicht zugelassen und wird von Experten bislang nicht empfohlen [33].

Ob die Gabe von intravenösem Hyperimmunglobulin zur Prävention einer RSV-Pneumonie bei nachgewiesener oberer Atemwegsinfektion durch RSV bei allogen Transplantierten effektiv ist, bleibt unklar und stellt zurzeit keine echte Option zur Therapie dar [34].

Spätestens nach dem positiven Nachweis von RSV, unabhängig von der Nachweismethode, müssen die betroffenen Patienten isoliert werden. Eine Entisolierung kann stattfinden, wenn der Patient keine Symptome mehr aufweist und nachgewiesenermaßen nicht weiter kontagiös ist (d.h. negative RSV-Testung). Aus Praktikabilitätsgründen werden einmal wöchentliche Nachkontrollen empfohlen.

Bisher existieren keine Daten über asymptomatische, RSV-positiv getestete Patienten. Daher ist es fraglich, ob eine antivirale Therapie oder Verschiebung einer allogenen HCT bei diesen Patienten sinnvoll ist.

Aussagekräftige Therapiestudien für RSV sind in der Literatur kaum zu finden. Eine frühe Phase I Studie verglich die Ribavirin-Inhalation* mit Placebo bei Patienten mit Zeichen einer oberen Atemweginfektion und positivem RSV-Nachweis. Diese Studie musste vorzeitig wegen der schlechten Rekrutierung beendet werden. Die Zahl der evaluierbaren Patienten war gering. Neben der dokumentierten Sicherheit deuteten die Ergebnisse dieser Studie einen Trend zur Reduzierung der Viruslast durch Ribavirin-Inhalationen* an [35].

Wenige Studien haben auch die intravenöse Gabe von Ribavirin untersucht [19, 36, 37]. Präliminäre Daten zur oralen Gabe sind ebenfalls publiziert [38, 39]. Zusammenfassend erscheint die Therapie mit Ribavirin eine (und bislang die einzige) Therapieoption darzustellen, doch Daten, die eine gute Effektivität der Substanz belegen, fehlen.

Wegen der Gefahr der Entstehung einer RSV-Pneumonie, die mit einer hohen Letalität verbunden ist, könnten durch die frühzeitige („präemptive“) Therapie mit inhalativem Ribavirin* (welches weniger Nebenwirkungen und bessere Überlebensdaten gegenüber der systemischen Gabe aufzuweisen scheint) vor allem Patienten mit den o.g. Risikofaktoren profitieren, da die Rate der Progression von einer oberen zu einer unteren RSV-Atemwegsinfektion reduziert und die damit verbundene Sterblichkeit gesenkt werden kann [33].

Palivizumab, wurde sowohl in Mono- als auch Kombinationstherapie mit Ribavirin untersucht [17, 40, 41]. Die Sammlung von Fällen lässt, da die Arbeiten zu unterschiedlichen Ergebnisse kamen, keine allgemeingültigen Rückschlüsse und somit keine Therapieempfehlung zu. Alle vorliegenden Studien sind durch eine nicht ausreichende Patientenzahl für die Evaluierung der Effektivität gekennzeichnet. Palivizumab stellt allenfalls in Einzelfällen eine mögliche Option zur Kombinationstherapie (mit inhalativem Ribavirin*) dar (Review in [33]).

Hinweis: *) Anwendungshinweis für Ribavirin-Inhalationen: 2g Ribavirin in einer Konzentration von 60mg/mL, alle 8 Stunden (mindestens 4h maximal 10h Differenz) für maximal 2 Stunden Inhalationsdauer, z.B. mit Respirgard II oder SPAG-2

In Zusammenschau stellt die Behandlung der RSV-Infektion eine besondere klinische Herausforderung dar. Durch die Möglichkeit einer Koinfektion muss klinisch die Monokausalität einer Infektion mit RSV immer in Frage gestellt werden und eine entsprechende Evaluation des Patienten erfolgen. Allerdings kann sich aus einer klinisch harmlosen oberen Atemweginfektes durch RSV bei Patienten mit einer entsprechenden Risikokonstellation eine lebensbedrohliche RSV-Pneumonie entwickeln. Daher ist die Inhalation mit Ribavirin* eine mögliche Option zur Vermeidung einer Progression bei diesen Risikopatienten [42- 45]. Alternative Verabreichungsformen, etwa über 12-18h oder bei beatmeten Patienten, sind in der Literatur beschrieben, aber in der klinischen Umsetzung sicherlich problematischer [46, 47, 48].

Wird die Diagnose einer RSV-Pneumonie gestellt, können diese Patienten ebenfalls eher von einer Inhalation* als von einer systemischen Therapie mit Ribavirin profitieren. In Einzelfällen könnte die zusätzliche Gabe von Palivizumab eine Therapieoption darstellen.

Zur Vereinfachung hat die AGIHO der DGHO einen Algorithmus zur Diagnostik und Therapie der RSV-Infektion zusammengestellt, s. Abbildung 1:

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