Polycythaemia Vera (PV)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Die Polycythaemia Vera ist eine chronische myeloproliferative Neoplasie. Das Hauptmerkmal der Erkrankung ist die pathologisch gesteigerte Produktion roter Blutzellen, welche den normalen Regulationsmechanismen der Erythropoese nicht unterliegt. In fast allen Fällen (etwa 98%) findet sich eine Mutation im JAK2-Tyrosinkinase-Gen, welche eine Proliferationssteigerung nicht nur der roten Reihe, sondern in den meisten Fällen auch der Granulopoese und Megakaryopoese (sog. Panmyelose) verursacht. Der natürliche Krankheitsverlauf ist durch unterschiedliche Stadien gekennzeichnet. Charakteristisch ist eine anfängliche polyzythämische Phase mit zunehmender Splenomegalie und eine spätere sog. ‚Spent Phase‘ bzw. Phase der postpolycythaemischen Myelofibrose mit reduzierter Bildung von Blutzellen. Der natürliche Verlauf der Erkrankung schließt auch die mögliche Evolution in eine akute Leukämie ein.
Die Überlebensprognose ist günstig. Häufigste Komplikationen sind arterielle und venöse Thrombosen. Risikofaktoren hierfür sind ein höheres Lebensalter und eine bereits stattgehabte Thrombose. Die Therapie ist in erster Linie auf die primäre und sekundäre Prävention der thromboembolischen Komplikationen ausgerichtet. Die empfohlene Therapie für alle Patient*innen ist die Kombination von Aderlässen mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (Hemmung der Thrombozytenaggregation). Längerfristig benötigt der überwiegende Anteil der Patient*innen eine zytoreduktive Therapie zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Die Polycythaemia Vera (PV) gehört zu den chronischen myeloproliferativen Neoplasien (MPN) (siehe Leitlinie Myeloproliferative Neoplasien). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) zu den klassischen Philadelphia-Chromosom-negativen bzw. BCR-ABL-negativen Entitäten der MPN gezählt.
2.2Epidemiologie
Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4 und 2,8 pro 100 000 Einwohner pro Jahr in Europa. Das mediane Lebensalter bei Diagnosestellung liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Die PV kommt etwas häufiger bei Männern als bei Frauen vor [1, 2]. Die PV ist nach dem derzeitigen Wissensstand nicht vererbbar. Es sind jedoch verschiedene prädisponierende genetische Konstellationen für das Auftreten einer MPN (einschließlich PV) bekannt [3]:
Bei einem Teil der Bevölkerung vorliegende charakteristische Zusammensetzungen bekannter Gene (Allele), die das Risiko von sporadisch auftretenden MPN verstärken (z.B. ein bestimmter genetisch definierter JAK2-Genotyp (Haplotyp), der mit einem höheren Risiko des Auftretens einer JAK2 V617F-Mutation verbunden ist).
Seltene unterschiedlich penetrante Risiko-Allele oder mutierte Gene, die familiäre Häufungen von MPN begünstigen können (ca. 5% der MPN) (siehe auch Kapitel 3).
Extrem seltene Keimbahnmutationen, z.B. im JAK2-Gen, MPL-Gen, EPO-Rezeptor- oder EPO-Gen (Familien mit erblicher MPN-ähnlicher Erkrankung) (siehe auch Tabelle 6).
2.3Pathogenese
BCR-ABL-negative MPN sind erworbene klonale Erkrankungen der hämatopoetischen Stammzelle, die lebenslänglich persistieren. Bei etwa 98% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich eine somatische Mutation im JAK2-Gen nachweisen (Tabelle 1). Die JAK2-Mutationen gelten als Auslöser (‚driver mutation‘) der unkontrollierten Myeloproliferation. Kürzlich in Abstract-Form publizierte Daten weisen darauf hin, dass solche Treibermutationen wahrscheinlich bereits in der Kindheit (ggf. sogar in utero) auftreten können und dass die Latenz bis zur klinischen Manifestation der MPN bis zu einige Dekaden betragen kann [4].
Beim Gesunden dienen die JAK-Proteine als „Informationsübermittler“ zwischen Zytokin-bindenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche und Signalmolekülen innerhalb der Zelle. Die JAK-Tyrosinkinasen haben eine wichtige Funktion hinsichtlich der Proliferationsregulation hämatopoetischer Zellen. Durch die Bindung spezifischer Zytokine bzw. Liganden (z.B. EPO, TPO, G-CSF, GM-CSF) an den jeweiligen Zytokin-Rezeptor werden die JAK2-Proteine in der Zelle phosphoryliert. Dies führt zu einer Aktivierung von Signalmolekülen, die im Zellkern die Proliferation hämatopoetischer Zellen aktivieren (JAK/STAT-Signalweg). Die JAK2 V617F-Mutation und andere Mutationen der JAK2-Tyrosinkinase (z.B. verschiedene Mutationen im Exon 12 des JAK2-Gens) führen zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung der Kinase, was in einer unkontrollierten Proliferation hämatopoetischer Zellen resultiert. Im Falle der PV steht die gesteigerte, EPO-unabhängige Proliferation der Erythropoese im Vordergrund [5, 6]. JAK2-Mutationen sind nicht spezifisch für die PV und werden auch bei ca. 50% der Patienten mit ET oder PMF und bei einzelnen anderen Entitäten myeloischer Neoplasien gefunden. Im Gegensatz zur ET und PMF finden sich bei der PV keine Mutationen im Calreticulin (CALR)- oder MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor-Gen) [7, 8]. Bei etwa 2% der Patienten mit dem klinischen Bild einer PV lässt sich mit den Standardmethoden keine Mutation im JAK2-Gen nachweisen.
Zusätzlich zur JAK2-Mutation finden sich nicht selten weitere somatische Genmutationen, deren Häufigkeit mit ansteigendem Alter zunimmt. Hierbei handelt es sich um sog. ‚Non-driver’-Mutationen (z.B. in den Genen TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 u.a). Diese Mutationen sind nicht MPN-spezifisch, da sie auch bei anderen hämatologischen Neoplasien vorliegen können. Eine höhere Mutationslast von JAK2 V617F-Allelen sowie eine ansteigende Anzahl von ‚Non-driver‘-Mutationen korrelieren mit einem ungünstigeren klinischen Verlauf bei MPN, einschließlich der PV [9].
3Vorbeugung und Früherkennung
Hinsichtlich Vorbeugung und Früherkennung einer PV liegen keine Daten bzw. Empfehlungen vor. Bei familiärem Mehrfachauftreten von MPN und Erkrankungen an anderen hämatologischen Neoplasien oder weiteren Krebserkrankungen wird eine humangenetische Beratung empfohlen (vorzugsweise nach Rücksprache mit einer entsprechenden Einrichtung zur vorherigen Besprechung der individuellen Indikation).
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Im frühen Krankheitsstadium stehen in der Regel klinische Symptome im Vordergrund, die durch die erhöhte Blutviskosität bedingt sind (z.B. gerötete Gesichtshaut, livide Haut und Schleimhäute, Kopfdruck, Kopfschmerzen, Hypertonie). Die Ätiologie der thromboembolischen Komplikationen ist komplex. Zur Entstehung der Thrombosen tragen neben dem erhöhten Hämatokrit und der ggf. gesteigerten Leukozyten- und Thrombozytenzahl eine ganze Reihe weiterer thrombogener und inflammatorischer Mechanismen bei, die zusätzlich eine Aktivierung von Gefäßendothel, Gerinnungssystem, Leukozyten und Thrombozyten bewirken können [1][10- 12].
Das Spektrum an klinischen Symptomen ist vielfältig und ändert sich nicht selten im Verlauf der Erkrankung. Mikrozirkulationsstörungen führen häufig zu charakteristischen klinischen Symptomen (z. B. Sehstörungen, Parästhesien, Erythromelalgie). Im Bereich der größeren Gefäße überwiegen kardiale und zerebrale arterielle Gefäßverschlüsse und periphere Venenthrombosen. Weniger häufig, aber für die PV und andere MPN nicht ungewöhnlich, sind abdominelle Venenthrombosen und Thrombosen im venösen Cerebralsinus [13- 15] (Kapitel 5.2.1.3.). In höherem Lebensalter sowie bei bereits stattgehabten Thromboembolien nimmt das Risiko für Thrombosen weiter zu. Schwere Blutungen sind selten und werden durch eine hohe Thrombozytenzahl und ein erworbenes von Willebrand-Syndrom begünstigt [1]. An klinischen Symptomen, welche die Lebensqualität stark beeinträchtigen können, sind Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) und der oft quälende Pruritus (bei bis zu 70% der Patient*innen, vor allem ausgelöst durch Kontakt mit Wasser oder Reibung), hervorzuheben. Dieser kann der Diagnose einer PV um mehrere Jahre vorausgehen [16].
4.2Krankheitsverlauf
Der natürliche Krankheitsverlauf der PV umfasst verschiedene Stadien.
Chronische (polyzythämische) Phase:
Die in der Regel über Jahre anhaltende chronische Phase ist durch die klinischen Merkmale der gesteigerten Myeloproliferation charakterisiert, welche in den meisten Fällen alle drei Zellreihen (Erythropoese, Megakaryopoese, Granulopoese) einschließt und von einer zunehmenden Splenomegalie begleitet ist. Die Proliferation der Erythropoese steht hierbei im Vordergrund und bestimmt das klinische Bild. Häufigste und potenziell bedrohliche Komplikationen sind arterielle oder venöse Thromboembolien bei bis zu 40% der Patient*innen [1]. Bei unbehandelter PV stellen sie mit über 60% der Todesfälle die häufigste Todesursache dar [17]. Lebensbedrohliche Blutungen sind selten [1].Spätphase:
Das Hauptproblem der Spätphase ist der Übergang in eine sog. ‚Spent‘ Phase (Rückgang der Erythrozytose, Zunahme der Splenomegalie, verbunden mit korrespondierenden Veränderungen des Knochenmarkes), welche von einer Transformation in eine (sekundäre) Post-PV-Myelofibrose (MF) und/oder eine akute Leukämie gefolgt sein kann. Die Gesamtrate an Post-PV-MF liegt nach einer medianen Beobachtungszeit von 10 Jahren bei etwa 15%, nach 20 Jahren bei 50%. Der direkte Übergang in eine akute Leukämie ist selten (ca. 4%), während etwa 20% der Patienten mit Post-PV MF in eine AML transformieren [18- 20].
5Diagnose
Beispiele der mikroskopischen Diagnostik finden Sie unter eLearning Curriculum Hämatologie (eLCH), https://ehaematology.com/.
5.1Diagnose-Kriterien
5.1.1Diagnose-Kriterien der PV
Die Diagnose der PV wird auf der Basis der aktualisierten WHO-Kriterien aus dem Jahre 2016 gestellt (Tabelle 2) [21].
Hauptkriterien |
A1 Hb>16,5 g/dl Männer (M)/ >16,0 g/dl Frauen (F) oder Hämatokrit >49% M/ >48% F 1,2 |
A2 Trilineäre Myeloproliferation mit pleomorpher Megakaryopoese |
A3 Nachweis einer Mutation im JAK2-Gen (JAK2 V617F oder Exon 12 Mutation) |
Nebenkriterium |
B1 Erniedrigter Erythropoietin-Spiegel |
Die Diagnose PV erfordert entweder alle drei Hauptkriterien oder die ersten beiden Hauptkriterien und das Nebenkriterium. |
2 Die Bestimmung der Erythrozytenmasse mit 51Cr-markierten Erythrozyten erlaubt die Abgrenzung zwischen echter Polyglobulie und Pseudopolyglobulie. Diese Methode gehört in Deutschland nicht zur Routine. Die in den WHO-Kriterien definierten geschlechtsspezifischen Schwellenwerte für Hämoglobin haben sich in Deutschland nur begrenzt etabliert. Relativ weit verbreitet, wird bei Männern und Frauen einheitlich ein erhöhter Hämatokrit herangezogen.
Wichtige Änderungen in der aktuellen WHO-Klassifikation 2016 (gegenüber der vorausgegangenen Version von 2008) stellen die Senkung der Grenzwerte von Hämoglobin und Hämatokrit und die Aufwertung der jetzt obligaten Knochenmarkhistologie als Hauptkriterium dar. Dies erlaubt den Einschluss von Fällen mit sogenannter maskierter PV, welche die vormalige Höhe (WHO 2008) von Hämatokrit oder Hämoglobin nicht erreichen, jedoch nach dem Befund der Knochenmarkhistologie als PV einzustufen sind [22].
Auch bei der Abgrenzung der PV gegenüber einer JAK2-positiven ET, welche in manchen Fällen die für PV definierten Grenzwerte von Hämatokrit oder Hämoglobin erreichen bzw. überschreiten kann, sowie vom hyperproliferativen Stadium der PMF, leistet die Knochenmarkhistologie in der Hand des geübten Pathologen einen essentiellen und klinisch relevanten Beitrag [23]. Der nicht ubiquitär verfügbare Nachweis von endogenen erythroiden Kolonien in vitro wurde aus der Liste der Nebenkriterien herausgenommen. In unklaren Situationen kann dieser weiterhin hilfreich sein.
5.1.2Diagnose-Kriterien der Post-PV-Myelofibrose
Für die Definition der Post-PV-MF wurden von der WHO die Empfehlungen der internationalen Arbeitsgruppe für Myelofibrose (International Working Group for Research and Treatment of Myelofibrosis) übernommen (Tabelle 3) [24]. Auf weitere Aspekte der Post-PV-MF wird in der Onkopedia Leitlinie Primäre Myelofibrose eingegangen.
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Zur primären Weichenstellung der Diagnostik ist anhand der klinischen Befunde und der Laborwerte abzuschätzen, ob eine sekundäre Erythrozytose oder eine PV vorliegt. Hierbei sind eine gezielte allgemein internistische Anamnese (siehe Kapitel 5.2.1.1.) und Verlaufswerte des Blutbildes über möglichst lange vorausgehende Zeiträume zumeist richtungsweisend. Weisen die klinischen und laborchemischen Befunde eindeutig in die Richtung einer sekundären (reaktiven) Erythrozytose, so wird die entsprechende Grunderkrankung internistisch abgeklärt und behandelt. Der empfohlene diagnostische Algorithmus bei Erythrozytose ist in Abbildung 1 dargestellt.
5.2.1.1Allgemeine Diagnostik
Gezielte Anamnese:
Kopfdruck, Schwindel, arterielle oder venöse Thromboembolien (aktuell oder in der Vorgeschichte), Mikrozirkulationsstörungen (insb. Sehstörungen, Parästhesien, Erythromelalgie), Pruritus (überwiegend aquagen), Blutungen, Hinweise auf Risikofaktoren für Gefäßkomplikationen (Nikotinkonsum, bekannte Hypertonie, Diabetes mellitus, Hypercholesterinämie), Hinweise auf Herz- oder Lungenkrankheiten oder auf maligne Tumoren, Möglichkeit unkontrollierter Testosteroneinnahme oder von Doping beachten (siehe auch Tabelle 6).
Körperliche Untersuchung:
Milz- und Lebergröße, Hinweise auf Mikrozirkulationsstörungen, Hinweise auf kardio-pulmonale Erkrankungen, Hautinspektion.
Labor (obligat):
Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, BSG oder CRP, LDH, Ferritin, Harnsäure, Erythropoietin.
Weitere empfohlene Untersuchungen:
Quick, PTT, AST, ALT, γGT, alkalische Phosphatase, Bilirubin
Arterielle Blutgasanalyse
Sonographie des Abdomens
Röntgenuntersuchung des Thorax
EKG, Echokardiogramm, Lungenfunktionsprüfung, ggf. Belastungs-EKG
Thrombophilie-Screening bei stattgehabter Thrombose
Ggf. Cholesterin, Trigylceride, Glucose (zur Einschätzung nicht-MPN-bedingter vaskulärer Risikofaktoren)
5.2.1.2Spezielle hämatologische Diagnostik
Bei Verdacht auf PV (Erythrozytose, gleichzeitige Leukozytose und/oder Thrombozytose und/oder Splenomegalie, Linksverschiebung und/oder einzelne Erythroblasten im Blutausstrich) oder auch auf eine andere MPN, ist eine spezielle hämatologische Diagnostik mit Screening auf eine JAK2-Mutation, bzw. eine der anderen Treibermutationen (CALR, MPL) erforderlich.
Molekulargenetik/ Zytogenetik: Bestimmung molekularer Marker (Treibermutationen), primär der JAK2 V617F Mutation. Wenn negativ, Screening auf JAK2 Exon 12-Mutationen. CALR- und MPL-Mutationen nur, wenn keine Mutation im JAK2-Gen vorliegt. BCR-ABL-Fusionsgen nur, wenn alle genannten Marker negativ sind oder wenn der Verdacht auf eine CML als sekundäre Erkrankung besteht.
‚Non-driver‘-Mutationen (z.B. TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2, TP53 u.a.) und ein abnormaler zytogenetischer Befund finden wegen ihrer möglichen prognostischen Bedeutung zunehmend Beachtung bei individuellen Entscheidungen im Verlauf, sind aber bisher nicht Bestandteil des diagnostischen Routineprogramms bei PV.Knochenmark: Aspirationszytologie und Knochenmarkhistologie mit Eisen- und Faserfärbung (möglichst Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum) (siehe Tabelle 2).
Bei nach Durchführung der vorangegangenen Diagnostik weiterhin ungeklärter Erythrozytose: ggf. Untersuchungen zum Nachweis bzw. Ausschluss seltener angeborener Ursachen von Erythrozytosen (siehe Tabelle 6).
Bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen (siehe Kapitel 5.2.1.3.): Molekulares Screening auf Mutation im JAK2-Gen; bei Negativität Screening auf weitere Treibermutationen und (differenzialdiagnostisch) auch PNH-Screening (paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie) und Thrombophilie-Screening empfohlen.
5.2.1.3Vaskuläre Komplikationen in ungewöhnlichen Lokalisationen
Bei venösen Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen sollte eine zugrundeliegende MPN (einschließlich PV) immer ausgeschlossen und ein Screening auf eine JAK2-Mutation bzw. eine der anderen Treibermutationen durchgeführt werden.
Abdominelle Thrombosen (Pfortader, Milzvene, Lebervenen (Budd-Chiari Syndrom), Mesenterial- und Nierenvenen) können Erstmanifestation einer MPN sein. Insbesondere bei Lebervenen- oder Pfortaderthrombose sind die Laborbefunde oft nicht wegweisend, da das klinische Bild der MPN und die Laborparameter (Blutbild) sekundär durch die Folgen der vaskulären Erkrankung (portale Hypertension mit Ascites, Leberzirrhose, Blutungen, Splenomegalie) überlagert werden können (siehe Tabelle 4). Die zu Grunde liegende MPN wird deshalb häufig nicht primär erkannt [13, 14]. Bei Patient*innen mit viszeralen Thrombosen ohne Nachweis eines klonalen Markers kann der Ausschluss bzw. Nachweis einer MPN schwierig sein [13].
Weitere Lokalisationen von Gefäßkomplikationen mit deutlich geringerer Prävalenz einer zu Grunde liegenden MPN umfassen die Zerebralvenenthrombose (insbesondere Sinusvenenthrombose) und ganz vereinzelt die retinale Venenthrombose. Auch hier kann der Nachweis eines klonalen Markers anfänglich der einzige Hinweis auf eine MPN sein [15].
Kriterium | Problem |
|---|---|
Nachweis der JAK2 V617F-Mutation oder eines anderen klonalen Markers | bei MPN ohne klonalen Marker (‚triple negative‘) nicht diagnostisch wegweisend |
Erhöhte erythrozytäre Zellmasse | nicht allgemein verfügbar, keine Routinemethode |
Panmyelose des Knochenmarkes | ggf. schwierig von KM-Veränderungen bei Splenomegalie (Hypersplenie) abgrenzbar |
Erhöhte Zellzahlen im peripheren Blut | unzuverlässig, da nicht immer vorhanden |
Erniedrigter EPO-Spiegel im Serum | kann in manchen Fällen normal sein |
Splenomegalie | eingeschränkte diagnostische Aussagefähigkeit (Splenomegalie kann durch portale Hypertension bedingt sein) |
5.3Klassifikation
5.4Prognostische Faktoren
Die Lebenserwartung bei gänzlich unbehandelter PV ist aufgrund von Gefäßkomplikationen massiv eingeschränkt (mediane Überlebenszeit ca.1½ Jahre) [17]. Bei guter Kontrolle der Erkrankung lag die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit in einer retrospektiven Analyse von 1545 PV-Patienten bei knapp 19 Jahren [20].
In neueren Publikationen wurden anhand retrospektiver Analysen verschiedene Prognose-Scores für das Überleben dargestellt, welche zum Teil auch molekulare Marker einschließen. Bei erheblicher Divergenz dieser Scores [20, 25, 26] erfolgt die Risikostratifizierung für Therapieentscheidungen jedoch weiterhin nach dem Thromboserisiko. Hier wird zwischen einem hohen und einem niedrigen Thromboserisiko unterschieden (Tabelle 5). Gesicherte Risikofaktoren für Thromboembolien und Hauptstratifizierungsparameter sind höheres Alter (≥60 Jahre, wobei in der klinischen Praxis auch das biologische Alter berücksichtigt wird) und eine bereits stattgehabte arterielle oder venöse Thrombose [27, 28].
Nach einer neueren Risikoeinteilung können jüngere Patienten ohne Thrombose bei Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren oder Leukozytose einer intermediären Risikogruppe zugeordnet werden (bisher nicht validiert) [28].
5.5Differenzialdiagnose
Die Abgrenzung der PV hat gegenüber anderen MPN mit gesteigerter Erythrozytenzahl und gegenüber reaktiven (sekundären) Erythrozytosen zu erfolgen. Die stringente Anwendung der WHO Kriterien 2016 erlaubt in der Regel eine Abgrenzung der verschiedenen Entitäten von MPN. Bei Fällen, welche die Positivkriterien der WHO-Klassifikation nicht komplett erfüllen, ergibt sich die exakte Zuordnung zumeist durch den klinischen Verlauf. Übergänge zwischen den Entitäten der MPN sind möglich. Angeborene (sporadische oder familiäre) Formen von primärer Erythrozytose sind extrem selten (siehe Kapitel 2.2).
Fälle von PV mit reiner Erythrozytose (charakteristisch für Mutationen im Exon 12 des JAK2-Gens) sind bezüglich ihres differenzialdiagnostischen Abgrenzungsbedarfes von sekundären Erythrozytosen besonders hervorzuheben [6].
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die Therapiestratifizierung erfolgt in Abhängigkeit vom Thromboserisiko (Tabelle 5) und ist in erster Linie auf die Prävention arterieller oder venöser Gefäßverschlüsse ausgerichtet. Eine gute Symptomkontrolle ist in der Regel mit einer Verbesserung der Lebensqualität verbunden. Alle derzeit zur Verfügung stehenden medikamentösen Therapiemöglichkeiten sind nicht kurativ.
Haupttherapieziele sind:
Reduktion des Risikos für Thromboembolien
Kontrolle von klinischen Symptomen
Aufschub bzw. Vermeidung der späten Komplikationen (Myelofibrose und MDS/akute Leukämie).
Die empfohlene Therapie für alle Patient*innen ist die Kombination von Aderlässen mit niedrig dosierter Acetylsalizylsäure (ASS). Bei Hochrisiko-Patient*innen und bei Niedrig-Risiko-Patient*innen mit deutlicher Krankheitsprogression im Verlauf (siehe Kapitel 6.2.4.1.) wird eine zytoreduktive Therapie empfohlen [27, 28]. Ein Therapiealgorithmus ist in Abbildung 2 dargestellt [28].
1 Aderlass zur Hämatokriteinstellung unter 45%,
2 IFN alpha (zugelassen bei PV ohne symptomatische Splenomegalie: Ropeginterferon alfa-2b),
3 Zulassung von Ruxolitinib bei Intoleranz oder Resistenz gegenüber Hydroxyurea,
4 Busulfan nur bei Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter,
5 Parameter zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie siehe Kapitel 6. 2. 4. 1.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Allgemeine Maßnahmen
Gewichtsnormalisierung, regelmäßige Bewegung, Vermeiden von Exsikkose und langem Sitzen (ggf. Kompressionsstrümpfe, insbesondere bei Reisen), Reduktion von Gefäßrisikofaktoren und effektive Behandlung kardiovaskulärer Erkrankungen, kein Nikotinkonsum.
6.2.2Aderlass
Aderlässe sind die schnellste und einfachste Maßnahme zur Absenkung des Hämatokrit und der Beseitigung der Hyperviskosität. Empfohlen werden isovolämische Aderlässe von 500 ml (bei Beginn evtl. von 300 ml) je nach individueller Verträglichkeit ein- bis zweimal pro Woche, bis der Hämatokrit (geschlechtsunabhängig) unter 45% eingestellt ist [28]. Wie durch eine randomisierte Studie belegt wurde (CYTO-PV Studie), konnte durch eine stringente Einstellung des Hämatokritwertes unter 45% und eine Kontrolle der Leukozytenzahl eine signifikante Absenkung der Thromboembolierate erreicht werden. Damit verbunden war auch eine Reduktion der kardiovaskulären und durch andere größere thrombotische Ereignisse verursachten Mortalität [29, 30]. Die im Verlauf erforderliche Aderlassfrequenz ist den Hämatokrit-Werten individuell anzupassen. Gelegentliche Aderlässe können ergänzend zur zytoreduktiven Therapie erforderlich sein, um den Hämatokrit im gewünschten Bereich zu halten, falls eine Änderung der zytoreduktiven Therapie nicht möglich oder geboten erscheint.
Der immer eintretende Eisenmangel ist „erwünscht“ und wird nicht substituiert. In Ausnahmefällen, keinesfalls routinemäßig, kann bei symptomatischem Eisenmangel unter strenger Indikationsstellung und engmaschiger Laborkontrolle eine vorsichtige orale Eisensubstitution durchgeführt werden. Der zunehmende Eisenmangel ist nicht selten von einem sekundären Thrombozytenanstieg begleitet.
Als Alternative zu Aderlässen kann die Erythrozytapherese eingesetzt werden. Ihre Durchführung ist nur an dafür ausgestatteten Einrichtungen möglich.
6.2.3Thrombozytenaggregationshemmer
Niedrig dosierte Azetylsalizylsäure (‚low dose‘ Aspirin, ASS) 100 mg/Tag, ist bei Patienten ohne Kontraindikationen gegen das Medikament (Ulkusanamnese, vorausgegangene Blutungskomplikationen u.a.) zur Primärprophylaxe von Thrombosen indiziert, unabhängig davon ob gleichzeitig eine zytoreduktive Therapie durchgeführt wird. Periphere und zerebrale Mikrozirkulationsstörungen sind eine symptombezogene Indikation für ASS [31].
Bei einer Thrombozytenzahl über 1 Million/µl sollte ASS wegen des erhöhten Blutungsrisikos erst nach einer medikamentösen Absenkung der Thrombozytenzahl (wünschenswert unter 600 000/µl) verabreicht werden, da der häufig beobachtete Verlust hochmolekularer von-Willebrand-Faktor-Multimere zu einer vermehrten Blutungsneigung führen kann. Unter einem Wert von 30% der vWF-Aktivität sollte ASS nicht eingenommen werden.
Zum Einsatz anderer Thrombozytenaggregationshemmer (z.B. ADP-Antagonisten) gibt es positive Erfahrungen an individuellen Fällen, aber keine gesicherten Daten.
6.2.4Zytoreduktive Therapie
Bereits stattgehabte Thromboembolien und höheres Lebensalter (≥60 Jahre, unter Berücksichtigung des biologischen Alters) sind gesicherte Risikofaktoren für das Auftreten von Gefäßkomplikationen. Jeder dieser Parameter stellt eine Indikation zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie dar (Hochrisiko-Patient*innen).
Auch bei Niedrigrisiko-Patient*innen können sich im Krankheitsverlauf Gründe ergeben, eine zytoreduktive Therapie zu beginnen oder diese in Betracht zu ziehen. Diese umfassen insbesondere die Progression der Myeloproliferation, ein steigendes Risiko für Thromboembolien und Blutungen sowie anderweitig nicht kontrollierbare belastende klinische Symptome [27, 28]. Mit Ausnahme von neu aufgetretenen Thrombosen stellen die im Kapitel 6.2.4.1. dargestellten Parameter jedoch keine zwingende Indikation für die Einleitung einer zytoreduktiven Therapie dar. Auch hinsichtlich der Zeichen der Progression der Myeloproliferation gibt es keine exakten Schwellenwerte für den Beginn einer zytoreduktiven Therapie, sodass hier der individuelle Verlauf, insbesondere die Proliferationskinetik zu berücksichtigen ist. Die in der Praxis empfohlenen Parameter sind nachfolgend zusammengefasst [28].
6.2.4.1Parameter zur Einleitung einer zytoreduktiven Therapie
Zeichen der Progression der Myeloproliferation
Zunahme der Milzgröße oder symptomatische Splenomegalie
Thrombozytenanstieg auf >1 000 000/µl
(ein sekundärer Thrombozytenanstieg durch Eisenmangel unter Aderlässen sollte in Betracht gezogen werden)Leukozytenanstieg auf >15 000/µl oder höher
Häufige bzw. zunehmende Aderlassfrequenz
Gesteigertes/zunehmendes Risiko für Thromboembolien und Blutung und nicht kontrollierbare belastende klinische Symptome
Im Verlauf neu aufgetretene Thromboembolien
Hämorrhagische Komplikationen
Mikrozirkulationsstörungen trotz ASS
Eingeschränkte Durchführbarkeit von Aderlässen
Symptomatischer Eisenmangel, der eine Fortführung der Aderlässe nicht erlaubt
Unkontrollierter Hämatokritanstieg, falls Eisensubstitution unumgänglich ist
Schwere bzw. belastende krankheitsbedingte Symptome
6.2.4.2Zytoreduktive Therapieformen
6.2.4.2.1Primärtherapie
Derzeit stehen für die zytoreduktive Primärtherapie Hydroxyurea (Hydroxycarbamid) oder Interferon alpha zu Verfügung (IFN) (Abbildung 1) [28]. Die ggf. (insbesondere anfänglich) notwendige Fortführung der Aderlasstherapie ist von den individuellen Blutwerten abhängig zu machen.
Hydroxyurea (Anfangsdosis: 15-20 mg/kg KG/Tag). Eine individuelle Anpassung an die Blutwerte ist vorzunehmen. Im Rahmen des European LeukemiaNET wurden Kriterien zur Bewertung des Therapieansprechens auf zytoreduktive Therapie sowie von Resistenz und Intoleranz von Hydroxyurea erarbeitet (Tabelle 7). Diese stellen Konsensusempfehlungen dar und sollen Hilfestellung bei der Bewertung des Therapieansprechens und bei eventuell erforderlichem Therapiewechsel geben [32, 33]. Die unter der Hydroxyurea-Behandlung nicht sicher ausschließbare Erhöhung des Risikos einer sekundären Leukämie legt den zurückhaltenden Einsatz dieser Substanz bei jungen Patient*innen nahe [27, 28].
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2 Hämatokrit <45% ohne Aderlasstherapie, Thrombozyten ≤400 000/µl, Leukozyten, ≤10 000/µl und keine krankheitsbedingten Symptome,
3 Hämatokrit <45% ohne Aderlasstherapie oder Ansprechen von mehr als drei anderen Kriterien.
Interferon alpha (IFN): IFN wird für die Primärtherapie der PV ohne definiertes Alterslimit alternativ zu Hydroxyurea empfohlen [28]. Pegyliertes Interferon-alpha ist vom Nebenwirkungs- und Wirkungsspektrum deutlich besser verträglich als konventionelles Interferon-alpha, das praktisch nicht mehr verwendet wird. Die herkömmliche Form des pegylierten IFN wird einmal wöchentlich verabreicht (IFN alfa-2a, durchschnittliche Dosierung 90µg pro Woche). Eine neue für PV-Patienten (ohne symptomatische Splenomegalie) zugelassene pegylierte Form (Ropeginterferon alfa-2b) mit längerer Wirkdauer erlaubt eine Applikation in 14-tägigem Abstand. Die Ergebnisse der randomisierten Zulassungsstudie bei unbehandelten oder mit Hydroxyurea vorbehandelten Hochrisiko-Patienten (inzwischen mit einen ‚Follow up‘ von 5 Jahren) ergaben eine signifikante Überlegenheit von Ropeginterferon gegenüber Hydroxyurea oder bester verfügbarer Therapie. Dies betraf die Rate an kompletter hämatologischer Remission sowie die Reduktion der Allel-Last, wobei auch Fälle von MRD-Negativität beobachtet wurden. Bei einem Teil der Studienpatienten war nach längerer Therapiedauer eine weitere Dilatation der Applikationsabstände auf vier Wochen möglich [34, 35].
In einer randomisierten Phase II-Studie bei Niedrig-Risiko PV (n=127) wurde Ropeginterferon (100 µg alle 14 Tage) mit der Standardtherapie Aderlässe plus niedrig dosiertem ASS verglichen. Die Resultate der Interim-Analyse nach 12 Monaten zeigten, dass sich der Hämatokrit unter IFN stabiler unter 45% einstellen ließ (signifikanter Vorteil der IFN-Therapie (p=0,0075) hinsichtlich des kombinierten Endpunktes „stabiler Erhalt von Hämatokrit unter 45% und kein Krankheitsprogress“,). Trotz Auftretens der üblichen IFN-Nebenwirkungen (Fatigue, Fieber etc.) führte die Rückbildung PV-bedingter Symptome insgesamt zu positiven Auswirkungen auf die Lebensqualität [36].
Weitere Beobachtungen (bislang nur in Abstract-Form publiziert) ergaben, dass eine Unterbrechung der IFN-Therapie bei MPN ohne erhöhtes Risiko einer Resistenzentwicklung möglich war und dass die Remissionsdauer bei Patient*innen mit guter Absenkung der Allellast vor Absetzen der IFN-Therapie (<10% der Driver Mutation) signifikant länger war [37].
Die erstmals verfügbaren Ergebnisse einer IFN-Langzeit-Therapie bei 93 Patient*innen mit PV (medianes ‚Follow up‘ 10 Jahre, ‚Range‘ 0 bis 45) ergaben im retrospektiven Vergleich mit konventioneller Therapie (Aderlass, Hydroxyurea) einen deutlichen Vorteil von IFN hinsichtlich der Reduktion der Myelofibroserate (signifikant in der ‚low risk‘ Gruppe: p=0,0011) und des Langzeitüberlebens (signifikant in der ‚high risk‘ Gruppe: p=0,016). Eine längere Behandlungsdauer mit IFN erwies sich in Bezug auf beide Zielgrößen als vorteilhaft [38]. Diese Beobachtungen legen einerseits einen möglichst frühzeitigen Einsatz von IFN auch bei Niedrigrisiko-PV nahe, andererseits lassen die Ergebnisse dieses retrospektiven und nicht-randomisierten Vergleichs viele Fragen offen. Auf den individuellen Patienten anwendbare Parameter, welche frühzeitig erlauben würden, den potenziellen Einfluss dieser mit Unbequemlichkeiten und möglichen Nebenwirkungen verbundenen Therapie auf die Entwicklung von Spätkomplikationen (MF akute Leukämie) einzuschätzen, sind derzeit nicht verfügbar. Hervorzuheben ist auch, dass wegen der Nebenwirkungen nur ein Teil der Patient*innen eine Langzeittherapie mit IFN toleriert. Aufgrund dieser komplexen Gesamtsituation sollte eine IFN-Therapie bei asymptomatischen Patient*innen mit Niedrigrisiko-PV derzeit nur unter strenger Abwägung möglicher individueller Vor- und Nachteile erwogen werden und vorzugsweise innerhalb von Studien erfolgen (Abbildung 2).
6.2.4.2.2Zweitlinientherapie
Bei Resistenz oder Intoleranz (Tabelle 7) gegenüber der Primärtherapie, aber auch bei schweren, durch die Primärtherapie nicht beherrschbaren klinischen Symptomen (z.B. hartnäckiger Pruritus u.a.) ist eine Therapieumstellung indiziert (Abbildung 2). Als mögliche Zweitlinientherapie stehen Hydroxyurea oder IFN (in Abhängigkeit von der Erstlinientherapie) und der Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) Ruxolitinib zur Verfügung.
Ruxolitinib (JAK1/JAK2-Inhibitor) ist für die Zweitlinientherapie der PV bei Intoleranz oder Resistenz auf Hydroxyurea zugelassen (siehe Anhang Zulassungsstatus). Die initiale, im Verlauf zu adaptierende Dosis beträgt 2x10 mg/Tag. Ruxolitinib führt zur Kontrolle der gesteigerten Myeloproliferation, insbesondere von Hämatokrit und Splenomegalie bei insgesamt guter Verträglichkeit. Weitere positive Effekte sind die Rückbildung von Fatigue und Pruritus und anderen PV-assoziierten Symptomen mit deutlicher Verbesserung der Lebensqualität. Die Wirkung tritt in der Mehrzahl der Patient*innen rasch, innerhalb der ersten 4 Wochen ein. Auf das mögliche Auftreten von Hauttumoren und Infekten (insbesondere Herpes Zoster) sollte geachtet werden (siehe Anhang Studienergebnisse) [39, 40], (Ruxolitinib bei COVID19-Infektion siehe Kapitel 6.3.5.).
Busulfan sollte wegen seines leukämogenen Potenzials nur als Ausweichtherapie bei Patient*innen in fortgeschrittenem Lebensalter eingesetzt werden, wenn keine weiteren Therapiemöglichkeiten zur Verfügung stehen. In der neueren Literatur wird darauf hingewiesen, dass der leukämogene Effekt von Busulfan als gering einzuschätzen ist und dass mit der Substanz neben der Kontrolle der Blutwerte ein guter Rückgang der JAK2 V617F-Allellast erzielt werden kann [41]. Die Gabe von Radiophosphor ist mit einem gesteigerten Leukämierisiko verbunden und deshalb nicht zu empfehlen. Der Einsatz von Chlorambucil gilt wegen des deutlich vermehrten Auftretens von akuten Leukämien als obsolet.
Anagrelid (1 bis 2 mg/ Tag) ist ausschließlich auf die Reduktion der Thrombozytenproduktion ausgerichtet und deshalb als Monotherapie der PV ungeeignet. Anagrelid kann bei stark erhöhter Thrombozytenzahl ggf. in der Kombination (off-label) mit anderen Medikamenten (z.B. Hydroxyurea oder IFN-alpha) eingesetzt werden, falls mit einer Monotherapie alleine keine zufriedenstellende Reduktion der Thrombozytenzahl erzielt werden kann. Anagrelid führt in Kombination mit ASS zu einem erhöhten Blutungsrisiko [42].
6.2.4.3Milzbestrahlung und Splenektomie
Die Milzbestrahlung in niedrigen, fraktionierten Dosen und die Splenektomie (hohes Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko) sind Einzelfällen mit Splenomegalie-bedingten Problemen vorbehalten und betreffen ganz überwiegend Patient*innen mit Übergang in Myelofibrose. Sie sind nur unter sehr strenger Indikationsstellung durchzuführen [43].
6.2.5Allogene Knochenmark- bzw. periphere Blutstammzelltransplantation
Eine kurative Therapie der PV ist nur durch eine allogene periphere Blutstammzell- oder Knochenmarktransplantation möglich. Aufgrund der günstigen Prognose der PV ist sie nur in Einzelfällen indiziert. Die Indikation ist insbesondere bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen mit komplikationsreichem Verlauf zu prüfen.
6.3Besondere Situationen
6.3.1Prophylaxe von Rethrombosen
Bereits stattgehabte Thrombosen stellen einen Risikofaktor für Rethrombosen dar. Retrospektive Untersuchungen ergaben eine Reduktion der Rethromboserate im arteriellen und venösen System, wenn eine Dauerprophylaxe mit Vitamin K-Antagonisten durchgeführt wurde [44]. Kürzlich publizierte retrospektive Analysen deuten darauf hin, dass direkte orale Antikoagulantien (DOAK; Faktor Xa- und Thrombin-Inhibitoren) im Vergleich zu oraler Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten zumindest äquieffektiv, eventuell sogar wirksamer sind [45, 46], allerdings ist die diesbezügliche Datenlage noch begrenzt. Eine Zusammenfassung weiterführender Einzelheiten zu Diagnose, Prävention und Therapie von Thrombosen und Blutungskomplikationen bei MPN finden sich in den Empfehlungen des Arbeitskreises Hämostaseologie der DGHO [12, 47].
6.3.2Spätkomplikationen (Post-PV-Myelofibrose, MDS/akute Leukämie)
Bei Post-PV-MF (Diagnosekriterien siehe Tabelle 3) wird die Indikation zur allogenen Transplantation in der Regel entsprechend den Empfehlungen für die primäre Myelofibrose gestellt (siehe Leitlinie PMF).
Auch bei Übergang in eine akute (zumeist myeloische) Leukämie sollte eine allogene Transplantation angestrebt werden. Da die Remissionsdauer nach Anthrazyklin- /Ara-C-basierter Chemotherapie alleine in der Regel nur kurz ist, empfiehlt sich eine solche Therapie dann, wenn anschließend eine Transplantation geplant ist. Palliativ ausgerichtete Konzepte können den Progress aufhalten und in einem begrenzten Prozentsatz komplette Remissionen induzieren (z.B. demethlylierende Substanzen ggf. in Kombination mit Venetoclax) [48, 49]. Insgesamt ist die Prognose der Patienten mit Transformation in eine akute Leukämie sehr schlecht.
6.3.3Operative Eingriffe
Besonders wichtig ist die gute Einstellung der Blutwerte (Hämatokrit und Thrombozytenzahl) vor operativen Eingriffen. Bei schlecht kontrollierten Blutwerten besteht ein erhöhtes Operationsrisiko. ASS sollte möglichst eine Woche vor dem geplanten Eingriff pausiert und perioperativ durch niedermolekulares Heparin ersetzt werden, wobei die individuellen Risiken einer Therapieunterbrechung von ASS berücksichtigt und interdisziplinär abgewogen werden sollten.
6.3.4Kinderwunsch und Schwangerschaft
Eine PV per se stellt keine Kontraindikation für eine Schwangerschaft dar. Es handelt sich aber immer um eine Risikoschwangerschaft, die nach Möglichkeit gut geplant werden sollte. Sie erfordert eine engmaschige interdisziplinäre Überwachung durch Geburtsmediziner und Hämatologen. In Analogie zur ET ist mit einer erhöhten Rate an Früh- und Spätaborten zu rechnen, und auch das Risiko für die Mutter ist erhöht. Eine Indikation zur Interruptio aus medizinischen Gründen ist nur in Ausnahmefällen gegeben.
Die Empfehlungen zur Therapie von MPN (einschließlich PV) während einer Schwangerschaft orientieren sich an Fallsammlungen. Sollte eine Zytoreduktion bei hohem Thromboserisiko während der Schwangerschaft erforderlich sein, bietet sich aufgrund der Teratogenität anderer Substanzen nur IFN an. Die Datenlage weist auf einen positiven Einfluss von IFN auf die Rate erfolgreicher Schwangerschaften hin. Insgesamt schließen die Publikationen deutlich mehr Fälle mit ET als mit PV ein. Bei 78 Schwangerschaften von Patientinnen mit ET oder PV mit unterschiedlichem Risikoprofil betrug die Rate an Lebendgeburten unter IFN 94%. Bei Hochrisiko-ET wird in einer Studie mit 34 Schwangerschaften bei 23 Frauen eine Lebendgeburtenrate von rund 75% unter IFN berichtet. Die publizierten Fallserien von schwangeren Patientinnen, die mit pegyliertem IFN behandelt wurden, ergaben keinen Hinweis auf negative Effekte der Substanz [50, 51].
Während der Dauer der Schwangerschaft wird unabhängig von der Durchführung einer zytoreduktiven Therapie niedrig dosiertes ASS empfohlen. Bei vorausgegangenen arteriellen oder venösen Thrombosen empfiehlt sich ggf. die Kombination mit niedermolekularem Heparin. Peripartal sollte ASS durch Heparin ersetzt werden. z.B. ab der 34. Schwangerschaftswoche bis 6 Wochen postpartal [50].
6.3.5COVID19-Infektion und Impfung
Höheres Alter, Komorbidität (z.B. chronische kardiale und pulmonale Vorerkrankungen) und hämatologische Neoplasien, gehören zu den Risikofaktoren für einen schweren Verlauf der SARS-CoV-2- (COVID-19-) Infektion. Dadurch fällt ein erheblicher Anteil der PV-Patient*innen in die Risikogruppe für einen komplizierten Verlauf der Infektion. Nach den Daten einer retrospektiven Studie hatten MPN-Patient*innen mit COVID19-Infektion ein zusätzlich gesteigertes Risiko, eine Thrombose, insbesondere im venösen Bereich, zu entwickeln und an pulmonalen Komplikationen zu versterben. Das betraf in dieser Analyse insbesondere Patient*innen, die intensivpflichtig wurden [52].
Während der Beobachtungsphase von 6 Monaten (nach Rückbildung der akuten Erkrankung) hatten 40% der MPN-Patient*innen eine verzögerte Rekonvalesenz mit Persistenz von COVID19-bedingten Symptomen oder ernste, zum Teil tödliche Komplikationen der MPN. Dies Beobachtungen legen eine sehr sorgfältige Überwachung von MPN-Patient*innen mit COVID19-Infektion nahe [53].
Generell ist bei Patient*innen mit MPN eine Schutzimpfung gegen COVID19 zu empfehlen (siehe auch Onkopedia Leitlinie Coronavirus-Infektion (COVID-19) bei Patient*innen mit Blut- und Krebserkrankungen). Da das Risiko einer zerebralen Venenthrombose/Sinusvenenthrombose bei MPN per se erhöht ist, erscheint es bei MPN-Patient*innen sicherer, solche COVID19-Impfstoffe einzusetzen, nach deren Anwendung keine zerebralen Venenthrombosen beobachtet wurden. Untersuchungen von IgG-Antikörpertitern im Serum von Patient*innen, die zum Zeitpunkt der Impfung unter Therapie mit Ruxolitinib standen (n=16), ergaben nach zwei Impfdosen BNT162b2 eine extrem eingeschränkte/keine Antikörperbildung, sodass davon auszugehen ist, dass sich kein adäquater Impfschutz entwickelte. Auch unter Therapie mit Hydroxyurea (n=146) zeigten sich im Serum niedrigere Antikörpertiter als bei Patient*innen, die unter keiner Therapie der Grundkrankheit standen [54].
7Rehabilitation
Bei kompliziertem Verlauf der PV gelten die bei Tumorerkrankungen/ Leukämien üblichen Regeln für die Einleitung von Rehabilitationsverfahren.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Klinische Untersuchung und Blutbild: Abstände abhängig von der Therapieform und der Therapiephase sowie dem individuellen Verlauf der Erkrankung. In der Initialphase der Therapie und bei Therapieumstellungen kurzfristig, nach Erreichen einer stabilen Phase in der Regel einmal monatlich. Gelegentlich ergeben sich lange Aderlass-freie Phasen, in denen eine Verlängerung der Kontrollabstände möglich ist.
Mikroskopische Analyse des Blutbildes (peripherer Blutausstrich): durch Linksverschiebung, Nachweis von Erythoblasten und/oder Erythrozyten-Tränentropfenformen bzw. leukämischen Blasten lassen sich Hinweise auf Übergänge in eine Post-PV-MF bzw. MDS/Leukämie erkennen. Eine Bestätigung erfolgt durch die Knochenmarkpunktion. Verlaufsuntersuchungen der Knochenmarkhistologie sind nicht routinemäßig indiziert, sollten aber bei Zeichen der Krankheitsprogression (z.B. zunehmende Milzvergrößerung oder Blutbildveränderungen) zur Erfassung eines Übergangs in eine Myelofibrose oder akute Leukämie und möglichst auch bei Therapiewechsel durchgeführt werden.
Eine sonographische Kontrolle der Milz einmal pro Jahr stellt eine sinnvolle Ergänzung des Untersuchungsprogramms dar.
Ein quantitatives Verlaufsmonitoring von mutierten JAK2-Allelen wird, außerhalb von Forschungsvorhaben nicht routinemäßig empfohlen. Bei progredientem Krankheitsverlauf ist die Untersuchung auf somatische Zusatzmutationen sowie eine Zytogenetik zur Einschätzung der individuellen Prognose sinnvoll.
9Literatur
Gruppo Italiano Studio Polycythemia vera: The natural history of 1213 patients followed for 20 years. Ann Intern Med 123: 656-66, 1995. PMID:7574220
Moulard O, Mehta J, Fryzek J et al.: Epidemiology of myelofibrosis, essential thrombocythemia, and polycythemia vera in the European Union. Eur J Haematol 92:289-297, 2014. DOI:10.1111/ejh.12256
Bellanné-Chantelot C, Rabadan Moraes G, Schmaltz-Panneau B, Marty C, Vainchenker W, Plo I. Germline genetic factors in the pathogenesis of myeloproliferative neoplasms. Blood Rev. 2020;42:100710. DOI:10.1016/j.blre.2020.100710
Williams N, Lee J, Moore L et al.: Driver Mutation Acquisition in Utero and Childhood Followed By Lifelong Clonal Evolution Underlie Myeloproliferative Neoplasms. Blood 2020;136, ASH LBA-1
(siehe auch: DOI:10.1101/2020.11.09.374710v1 )Vainchencker W, Dusa A, Constantinescu SN: JAKs in pathology: role of Janus kinases in hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Semin Cell Dev Biol 19: 385-393, 2008. DOI:10.1016/j.semcdb.2008.07.002
Scott L, Tong W, Levine R, et al.: Jak2 exon12 mutations in polycythemia vera and idiopathic myelofibrosis. N Engl J Med 356:459-468, 2007. DOI:10.1056/NEJMoa065202
Klampfl T, Gisslinger H, Harutyunyan AS et al.: Somatic mutations of calreticulin myeloproliferative neoplasms. N Engl J Med 369:2379-2390, 2013. DOI:10.1056/NEJMoa131134724325356
Nangalia J, Massie CE, Baxter EJ et al.: Somatic CALR mutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2. N Engl J Med 369:2391-2405, 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1312542
Lundberg P, Karow A, Nienhold R et al.: Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms. Blood 123: 2220-2228, 2014. DOI:10.1182/blood-2013-11-537167
Falanga a, Marcheti M. Thrombosis in myeloproliferative neoplasms. Semin Thromb Hemost 40:348-358, 2014; DOI:10.1055/s-0034-1370794
Koschmieder S, Mughal TI, Hasselbalch HC, et al.: Myeloproliferative neoplasms and inflammation: whether to target the malignant clone or the inflammatory process or both. Leukemia 30:1018-24, 2016. DOI:10.1038/leu.2016.12
Kreher S, Ochsenreither S, Trappe RU, et al.: Prophylaxis and management of venous thromboembolism in patients with myeloproliferative neoplasms: consensus statement of the Haemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), the Austrian Society of Hematology and Oncology (ÖGHO) and Society of Thrombosis and Haemostasis Research (GTH e.V.). Ann Hematol 93:1953-1963, 2014. DOI:10.1007/s00277-014-2224
Kiladjian JJ, Cervantes F, Leebeek FW, et al.: The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases. Blood 111:4922-4929, 2008. DOI:10.1182/blood-2007-11-125328
Smalberg JH, Arends LR, Valla DC et al.: Myeloproliferative neoplasms in Budd-Chiari syndrome and portal vein thrombosis: a meta-analysis. Blood 120:4921-4928, 2012. DOI:10.1182/blood-2011-09-376517
Dentali F, Ageno W, Rumi E et al.: Cerebral venous thrombosis and myeloproliferative neoplasms: results from two large databases. Thromb Res 134:41-43, 2014. DOI:10.1016/j.thromres.2014.03.040
Siegel FP, Tauscher J, Petrides PE.: Aquagenic pruritus in polycythemia vera: characteristics and influence on quality of life in 441 patients. Am J Hematol 88:665-669, 2013. DOI:10.1002/ajh.23474
Chiewitz E, Thiede T: Complications and causes of death in polycythemia vera. Acta Med Scand 172: 513-523, 1962. PMID:14020806
Cervantes F, Tassies D, Salgado C et al.: Acute transformation in nonleukemic chronic myeloproliferative disorders: actuarial probability and main characteristics in a series of 218 patients. Acta Haematol 85:124-1271, 1991. DOI:10.1159/000204873
Alvarez-Larrán A, Bellosillo B, Martínez-Avilés L, Besses C.: Postpolycythaemic myelofibrosis: frequency and risk factors for this complication in 116 patients. Br J Haematol 146: 504-509, 2009. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.07804.x
Tefferi A, Rumi E, Finazzi G et al.: Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 27:1874-1881, 2013. DOI:10.1038/leu.2013.163
WHO classification of tumours of haemopoietic and lymphoid tissues. WHO Press 2017: 39-43
Barbui T, Thiele J, Carobbio A et al.: Masked polycythemia Vera (mPV): Results of an international study. Am J Hematol 89:199-202, 2014. DOI:10.1002/ajh.23585
Barbui T, Thiele J, Kvasnicka HM et al.: Essential thrombycythemia with high hemoglobin levels according to the revised WHO classification. Leukemia 28:2092-2094, 2014. DOI:10.1038/leu.2014.175
Barosi G, Mesa R, Thiele J, et al.: Proposed criteria for the diagnosis of post-polycythemia vera and post-essential thrombocythemia myelofibrosis: a consensus statement from the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. Leukemia 22:437-438, 2008. DOI:10.1038/sj.leu.2404914
Bonicelli G, Abdulkarim K, Mounier M et al.: Leucocytosis and thrombosis at diagnosis are associated with poor survival in polycythaemia vera: a population-based study of 327 patients. Br J Haematol 160: 251-254, 2013. DOI:10.1111/bjh.12117.
Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al.: Mutation-enhanced international prognostic systems for essential thrombocythaemia and polycythaemia vera. Br J Haematol 189:291-302, 2020. DOI:10.1111/bjh.16380
Barbui T, Barosi G, Birgegard G, et al.: Philadelphia-negative classical myeloproliferative neoplasms: critical concepts and management recommendations from European LeukemiaNet. J Clin Oncol 29:761-770, 2011. DOI:10.1200/JCO.2010.31.8436
Barbui T, Tefferi A, Vannucchi AM, et al.: Philadelphia chromosome-negative classical myeloproliferative neoplasms: revised management recommendations from European LeukemiaNet. Leukemia 32:1057-1069, 2018. DOI:10.1038/s41375-018-0077-1
Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al.: CYTO-PV Collaborative Group. Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22-33, 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1208500
Barbui T, Masciulli A, Marfisi MR, et al.: White blood cell counts and thrombosis in polycythemia vera: a subanalysis of the CYTO-PV study. Blood 126:560-561, 2015. DOI:10.1182/blood-2015-04-638593
Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, et al.: Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 350:114-124, 2004. DOI:10.1056/NEJMoa035572
Barosi G, Birgegard G, Finazzi G, et al.: A unified definition of clinical resistance and intolerance to hydroxycarbamide in polycythaemia vera and primary myelofibrosis: results of a European LeukemiaNet (ELN) consensus process. Br J Haematol 148:961-963, 2010. DOI:10.1111/j.1365-2141.2009.08019.x
Barosi G, Mesa R, Finazzi G, et al.: Revised response criteria for polycythemia vera and essential thrombocythemia: an ELN and IWG-MRT consensus project. Blood 121:4778-4781, 2013. DOI:10.1182/blood-2013-01-47881
Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al.: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol 2020 Feb 25;:]. Lancet Haematol 7:e196-e208, 2020. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al: Long-Term Use of Ropeginterferon Alpha-2b in Polycythemia Vera: 5-Year Results from a Randomized Controlled Study and Its Extension, Blood 2020, 136, ASH Abstr. 481
Barbui T, Vannucchi AM, De Stefano V, et al.: Ropeginterferon alfa-2b versus phlebotomy in low-risk patients with polycythaemia vera (Low-PV study): a multicentre, randomised phase 2 trial [published correction appears in Lancet Haematol. 2021 Mar;8(3):e170]. Lancet Haematol 8:e175-e184, 2021. DOI:10.1016/S2352-3026(20)30373-2
Daltro De Oliveira R, Soret-Dulphy J, Zhao LP et al.: Interferon-Alpha (IFN) Therapy Discontinuation Is Feasible in Myeloproliferative Neoplasm (MPN) Patients with Complete Hematological Remission, Blood 2020; 136, ASH Abstr. 483
Abu-Zeinah G, Krichevsky S, Cruz T, et al.: Interferon-alpha for treating polycythemia vera yields improved myelofibrosis-free and overall survival [published online ahead of print, 2021 Mar 2]. Leukemia 2021; DOI:10.1038/s41375-021-01183-8
Kiladjian JJ, Zachee P, Hino M, et al.: Long-term efficacy and safety of ruxolitinib versus best available therapy in polycythaemia vera (RESPONSE): 5-year follow up of a phase 3 study. Lancet Haematol 7:e226-e237, 2020. DOI:10.1016/S2352-3026(19)30207-8
Passamonti F, Griesshammer M, Palandri F, et al.: Ruxolitinib for the treatment of inadequately controlled polycythaemia vera without splenomegaly (RESPONSE-2): a randomised, open-label, phase 3b study. Lancet Oncol 18:88-99, 2017. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30558-7
Kuriakose ET, Gjoni S, Wang YL et al.: JAK2V617F allele burden is reduced by busulfan therapy: a new observation using an old drug. Haematologica 98:e135-37, 2013; DOI:10.3324/haematol.2013.087742
Steurer M, Gastl G, Jedrzejczak WW, et al.: Anagrelide for thrombocytosis in myeloproliferative disorders: a prospective study to assess efficacy and adverse event profile. Cancer 101:2239-2246, 2004. DOI:10.1002/cncr.20646
Santos FP, Tam CS, Kantarjian H, et al.: Splenectomy in patients with myeloproliferative neoplasms: efficacy, complications and impact on survival and transformation. Leuk Lymphoma 55:121-127, 2014. DOI:10.3109/10428194.2013.794269
Hernández-Boluda JC, Arellano-Rodrigo E, Cervantes F et al.: Oral anticoagulation to prevent thrombosis recurrence in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Ann Hematol 94:911-918, 2015. DOI:10.1007/s00277-015-2330-2
Huenerbein K, Sadjadian P, Becker T, et al.: Direct oral anticoagulants (DOAC) for prevention of recurrent arterial or venous thromboembolic events (ATE/VTE) in myeloproliferative neoplasms. Ann Hematol 100:2015-2022, 2021. DOI:10.1007/s00277-020-04350-6
Serrao A, Breccia M, Napolitano M, et al. A multicenter real-life study on anticoagulant treatment with direct oral anticoagulants in patients with Ph-negative myeloproliferative neoplasms. Am J Hematol 95:E329-E332, 2020. DOI:10.1002/ajh.25990
Appelmann I, Kreher S, Parmentier S, et al.: Diagnosis, prevention, and management of bleeding episodes in Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms: recommendations by the Hemostasis Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO) and the Society of Thrombosis and Hemostasis Research (GTH). Ann Hematol 95:707-718, 2016. DOI:10.1007/s00277-016-2621-2
Thepot S, Itzykson R, Seegers V, et al.: Treatment of progression of Philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms to myelodysplastic syndrome or acute myeloid leukemia by azacitidine: a report on 54 cases on the behalf of the Groupe Francophone des Myelodysplasies (GFM). Blood 116:3735-3742, 2010. DOI:10.1182/blood-2010-03-274811
Gangat N, Guglielmelli P, Szuber N, et al. Venetoclax with azacitidine or decitabine in blast-phase myeloproliferative neoplasm: A multicenter series of 32 consecutive cases. Am J Hematol 96:781-789, 2021. DOI:10.1002/ajh.26186
Griesshammer M, Sadjadian P, Wille K: Contemporary management of patients with BCR-ABL1-negative Myeloproliferative neoplasms during pregnancy. Exp Rev Hematology 11:697-706, 2018. DOI:10.1080/17474086.2018.1506325
Schrickel L, Heidel FH, Sadjadian P, et al.: Interferon alpha for essential thrombocythemia during 34 high-risk pregnancies: outcome and safety. J Cancer Res Clin Oncol 147:1481-1491, 2021. DOI:10.1007/s00432-020-03430-4
Barbui T, De Stefano V, Alvarez-Larran A, et al.: Among classic myeloproliferative neoplasms, essential thrombocythemia is associated with the greatest risk of venous thromboembolism during COVID-19. Blood Cancer J 11:21, 2021. DOI:10.1038/s41408-021-00417-3
Barbui T, Iurlo A, Masciulli A, et al.: Long-term follow-up of recovered MPN patients with COVID-19. Blood Cancer J 11:115, 2021. DOI:10.1038/s41408-021-00509-0
Maneikis K, Šablauskas K, Ringelevičiūtė U, et al.: Immunogenicity of the BNT162b2 COVID-19 mRNA vaccine and early clinical outcomes in patients with haematological malignancies in Lithuania: a national prospective cohort study [published online ahead of print, 2021 Jul 2]. Lancet Haematol 8:e583-e592, 2021. DOI:10.1016/S2352-3026(21)00169-1
Mesa R, Vannucchi AM, Yacoub A, et al.: The efficacy and safety of continued hydroxycarbamide therapy versus switching to ruxolitinib in patients with polycythaemia vera: a randomized, double-blind, double-dummy, symptom study (RELIEF). Br J Haematol 176:76-85, 2017. DOI:10.1111/bjh.14382
10Aktive Studien
Studie | Fragestellung | Kontakt | Information |
|---|---|---|---|
Ruxo-BEAT | Machbarkeit, Sicherheit und Wirksamkeit von Ruxolitinib gegenüber bestverfügbarer Therapie bei Patienten mit Hochrisiko-PV (oder Hochrisiko-ET) | Prof. Dr. Steffen Koschmieder E-Mail: skoschmieder@ukaachen.de Telefon: 0241-8080981/-800 | NCT02577926 |
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
Ein Video zur Durchführung der Knochenmarkpunktion wurde vom Krankenhaus der Elisabethinen in Linz zur Ausbildung und für Pat. erstellt (https://www.youtube.com/watch?v=3RgGmErO50g).
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
| Autor*in | Anstellung1 | Beratung / Gutachten2 | Aktien / Fonds3 | Patent / Urheberrecht / Lizenz4 | Honorare5 | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen6 | Andere finanzielle Beziehungen7 | Persönliche Beziehung zu Vertretungsberechtigten8 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Baerlocher, Gabriela M. |
University of Bern, Switzerland
University Hospital of Bern, Switzerland
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Incyte
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Döhner, Konstanze |
Universitätsklinikum Ulm
|
Ja
Advisory Board: Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche, Abbvie
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, Janssen, Celgene/BMS, Daiichi Sankyo, Jazz, Roche
|
Ja
Novartis, Astellas, Agios
|
Nein
|
Nein
|
| Ernst, Thomas |
Universitätsklinikum Jena
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Gisslinger, Heinz |
Medizinische Universität Wien
|
Ja
Novartis, AOP Orphan
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis, AOP Orphan, Janssen, Celgene/BMS
|
Ja
Novartis, AOP Orphan
|
Nein
|
Nein
|
| Grießhammer, Martin |
Johannes Wesling Klinikum Minden
Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum
|
Ja
AOP Orphan, Novartis, Celgene/ BMS
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Amgen, AOP Orphan, Novartis, Celgene, CTI, Shire, Pfizer, Roche, Janssen, Gilead, Astra Zeneca
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Koschmieder, Steffen |
RWTH Aachen University; Uniklinik RWTH Aachen
|
Ja
Novartis Myelofibrose (MF) und Polycythaemia vera;
AbbVie Steering Committee MF;
Janssen/Geron MF;
Bristol Myers Squibb / Celgene MF;
Bayer Einflüsse von Tumor und Therapie auf das Thromboserisiko bei Krebspatienten;
Incyte MF, ET;
CTI BioPharma MF
|
Nein
|
Ja
Neuartiger BET-Inhibitor (Patent zusammen mit
mehreren anderen Wissenschaftler*innen und der
RWTH Aachen University). Siehe Altenburg et al ACS
Med Chem Letters 2021.
|
Ja
Vorträge, Moderationen, Podiumsdiskussionen, Webinare:
Bristol Myers Squibb / Celgene; Deutsche Krebsgesellschaft DKG; art tempi communications gmbh; AOP Orphan Pharmaceuticals AG; Forum für medizinische Fortbildung — FomF GmbH; Novartis;
GWD-TUD GmbH; MedConcept GmbH; RG Gesellschaft für Information und Organisation mbH;
Amgen
|
Ja
Novartis; AOP Orphan Pharmaceuticals AG; Janssen Research and Development, LLC;
|
Ja
Kongreßreise-Unterstützung:
Pfizer; Celgene; Janssen
|
Nein
|
| Lengfelder, Eva |
Universitätsmedizin Mannheim
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Ja
Novartis Pharma
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
| Petrides, Petro E. |
selbständig
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
Nein
|
2 - Tätigkeit als Berater*in bzw. Gutachter*in oder bezahlte Mitarbeit in einem wissenschaftlichen Beirat / Advisory Board eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft (z. B. Arzneimittelindustrie, Medizinproduktindustrie), eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
3 - Besitz von Geschäftsanteilen, Aktien, Fonds mit Beteiligung von Unternehmen der Gesundheitswirtschaft
4 - Betrifft Arzneimittel und Medizinprodukte
5 - Honorare für Vortrags- und Schulungstätigkeiten oder bezahlte Autor*innen oder Koautor*innenschaften im Auftrag eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftragsinstituts oder einer Versicherung
6 - Finanzielle Zuwendungen (Drittmittel) für Forschungsvorhaben oder direkte Finanzierung von Mitarbeiter*innen der Einrichtung von Seiten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft, eines kommerziell orientierten Auftrags-instituts oder einer Versicherung
7 - Andere finanzielle Beziehungen, z. B. Geschenke, Reisekostenerstattungen, oder andere Zahlungen über 100 Euro außerhalb von Forschungsprojekten, wenn sie von einer Körperschaft gezahlt wurden, die eine Investition im Gegenstand der Untersuchung, eine Lizenz oder ein sonstiges kommerzielles Interesse am Gegenstand der Untersuchung hat
8 - Persönliche Beziehung zu einem/einer Vertretungsberechtigten eines Unternehmens der Gesundheitswirtschaft
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Quellenangabe:
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