Pneumokokkenimpfung bei hämatologischen und onkologischen Patienten im Erwachsenenalter

Die hohe Anzahl und die nicht selten schweren Verläufe von Pneumokokken-Infektionen stellen in Deutschland nach wie vor eine erhebliche Bedrohung für ältere und/oder immungeschwächte Patienten dar. Dem webbasierten Laborsentinel des Robert-Koch-Instituts (PneumoWeb) wurden von 2007 bis 2013 insgesamt 10.356 Fälle an invasiven Pneumokokkeninfektionen (IPD) gemeldet, wobei im letzten voll erfassten Jahr 2012 alleine 859 Infektionen die Altersgruppe der ≥ 60-Jährigen betrafen [1]. Neben den IPD (v.a. Pneumokokken-Bakteriämien und Meningitiden) ist der Großteil der Krankheitslast auf die durch Pneumokokken verursachte ambulant erworbene Pneumonie (CAP) zurückzuführen. Schätzungen zur Fallzahl der CAP in Deutschland – 400.000-680.000 neue Fälle pro Jahr [2] - werden als konservative Schätzungen angesehen, wobei Pneumokokken die mit Abstand häufigsten CAP-Erreger in Deutschland darstellen [3]. Das „AQUA“-Institut für angewandte Qualitätsförderung und Forschung im Gesundheitswesen berichtete für das Jahr 2012 von über 242.000 stationär behandelten, erwachsenen Patienten mit CAP (>89% davon ≥50 Jahre). Die Letalität im Krankenhaus betrug hier insgesamt 12,9% [4].

Die Limitationen des seit über 20 Jahren standardmäßig eingesetzten Pneumokokkenimpfstoffs (PPV23, Pneumovax^R) sind überwiegend darauf zurückzuführen, dass es sich hier um einen Polysaccharidimpfstoff handelt, bei dem die Kapselpolysaccharide nicht an ein Protein konjugiert sind. Bei der Impfung mit PPV23 wird eine T-Zell-unabhängige B-Zell-Antwort ausgelöst. Dies führt zu einer qualitativ und quantitativ reduzierten Antikörperbildung, fehlender Boosterfähigkeit und nicht zur Induktion eines immunologischen Langzeitgedächtnisses [5]. Die klinische Effektivität der Polysaccharid-Vakzine bei immunsupprimierten Patienten wurde als enttäuschend bewertet [6, 7]. Metaanalysen zur Effektivität dieser Vakzine kommen zu unterschiedlichen Schlußfolgerungen. In kontrollierten Studien von adäquatem Evidenzgrad konnte keine substanzielle Wirksamkeit der Vakzinierung mit einem Polysaccharidimpfstoff im Sinne einer signifikanten Reduktion von Pneumokokken-Pneumonien nachgewiesen werden [8]. Eine aktuelle Cochrane-Analyse von Moberley et al. [9] zeigt bei Erwachsenen mit chronischen Erkrankungen keine überzeugende Effektivität der Polysaccharid-Vakzine. Auch nach einer Folgeimpfung nach Vorimmunisierung mit PPV23 ist eine deutlich verminderte Antikörperbildung beobachtet worden [10], ebenso wie eine relativ geringe und heterogene Immunantwort bei Risikogruppen.

PCV13 ist als Pneumokokken-Konjugatimpfstoff seit Dezember 2009 zugelassen, mittlerweile für alle Altersgruppen ab der 6. Lebenswoche [11]. In klinischen Studien waren mehr als 6000 über 50-jährige Personen eingeschlossen, darunter Personen mit und ohne PPV23-Vorimmunisierung, unterschiedliche Altersgruppen sowie Personen mit Begleiterkrankungen [11, 12]. Bei allen untersuchten Personen, unabhängig von Alter, Vorimpfung oder Begleiterkrankung war die Immunantwort, gemessen mittels Opsonophagocytic Activity Assay, auf PCV13 im Vergleich zu PPV23 nicht unterlegen und bei der Mehrzahl der gemeinsamen 12 Serotypen war PCV13 dem Polysaccharid-Impfstoff signifikant überlegen [13, 14]. Auch bezüglich des nur in PCV enthaltenen Serotyps 6A wurde eine effektive Immunantwort beobachtet [14]. Nach einmaliger Impfung bei Erwachsenen wurden funktionale Antikörpertiter in vergleichbarer Größenordnung induziert wie bei Kindern nach der Grundimmunisierung mit 3 Impfungen [15]. Verträglichkeitsprobleme wurden nicht beobachtet, auch nicht bei gleichzeitiger Impfung mit PCV13 und einer Influenza-Vakzine [16].

Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat in ihrem European Public Assessement Report (EPAR) die derzeitige Datenlage als vorteilhaft für die konjugierte Vakzine gewertet [11]:

„Bislang verfügbare Studien deuten darauf hin, dass der Pneumokokken-Konjugatimpfstoff auch bei Erwachsenen wirksam, sicher und gut verträglich sein wird, wie es bei Kindern bereits überzeugend belegt ist. ( …) Von einem Konjugatimpfstoff dürfen bezüglich Boosterfähigkeit, immunologischem Gedächtnis und generell bezüglich der verbesserten Immunantwort aufgrund der T-Zell-abhängigen Charakteristika der Immunantwort Vorteile gegenüber einem Polysaccharidimpfstoff erwartet werden. PCV13 hat all diese Charakteristika bei Kindern zeigen können und fundamentale Unterschiede bei Erwachsenen werden nicht erwartet.

Das „Advisory Committee on Immunization“ der Centers for Disease Control and Prevention (ACIP/CDC) hat zur Prävention von Pneumokokkeninfektionen für immunsupprimierte Kinder und Jugendliche im Alter von 6-18 Jahren eine Immunisierung mit PCV13 empfohlen. Eine Impfung mit PCV13 soll bei mit PPV23-vorgeimpften Patienten mit einem Abstand von mindestens 8 Wochen erfolgen [17, 27]. Eine weitere Impfung mit PPV23 ist dann in einem Abstand von 5 Jahren empfohlen [17, 27]. Für immunsupprimierte Patienten ohne vorherige Pneumokokkenimpfung ab einem Alter von 19 (-64) Jahren wird zuerst eine Dosis PCV13 und dann mit einem zeitlichen Abstand von >8 Wochen eine Dosis PPV23 empfohlen. Eine zweite PPV23-Dosis ist dann auch hier mit einem Abstand von 5 Jahren für immunsupprimierte und asplenische Patienten empfohlen. Bei mit mindestens einer Dosis PPV23 vorgeimpften, immunsupprimierten Patienten sollte eine PCV13-Dosis in einem Mindestabstand von einem Jahr zur PPV23-Impfung verabreicht werden [22].

Obwohl bislang noch keine spezifischen klinischen Studien zu PCV13 bei hämatologischen/onkologischen Patienten vorliegen, sprechen sich auch internationale Transplantationsgesellschaften einschließlich der EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation) in ihren aktuellen Leitlinien für eine Impfung zur Prävention von Pneumokokkeninfektionen mit konjugierter Pneumokokkenvakzine aus [18, 19]. PCV13 sollte bevorzugt bei von Hämatologen/Onkologen behandelten, immunsupprimierten Patienten eingesetzt werden. Für die Empfehlungen wurden klinische Studien bei HIV-Patienten zugrunde gelegt, die den verbesserten Schutz vor IPD durch Konjugatimpfstoffe bei immunsupprimierten Patienten zeigten [20, 21]. Die mit dem opsonophagozytischen Assay gemessenen Titer zeigen - nicht speziell für stammzelltransplantierte Patienten (SZT), aber für vergleichbare Risikogruppen - einen deutlich erhöhten AK-Titer nach einer Impfung mit dem Pneumokokken-Konjugatimpfstoff gegenüber dem Polysaccharid-Impfstoff [12, 13, 14, 15]. Diese Daten zusätzlich zu den vorliegenden Antikörpertitern waren für die EBMT im Zusammenhang mit 4 weiteren Studien bei SZT-Patienten [23, 24, 25, 26] die Grundlage dafür, sich für die konjugierte Vakzine auszusprechen.

Die AGIHO schließt sich der Empfehlung der EBMT und der ACIP/CDC an und empfiehlt als primäre Pneumokokkenimpfung für SZT-Patienten den 13-valenten Konjugatimpfstoff. SZT-Patienten sollten 3 Dosen von PCV13, beginnend 3-6 Monate nach SZT, erhalten [18]. PPV23 wird im Anschluß mit einem zeitlichen Mindestabstand von 8 Wochen zur möglichen Immunisierung gegen weitere Serotypen, die in PCV13 nicht enthalten sind, empfohlen [18]. Für SZT-Patienten mit einer chronischen GvHD wird statt PPV23 eine 4. Dosis PCV13 empfohlen.

Weitere immunsupprimierte Patienten (Patienten mit Leukämien, Lymphomen, multiplem Myelom etc.) sollten, wie von der ACIP/CDC empfohlen, entsprechend ihrem Impfstatus entweder primär einen Konjugatimpfstoff oder im Abstand von 8 Wochen (6-18 Jahre) bzw. mindestens einem Jahr (> 19 Jahre) nach Impfung mit einem Polysaccharidimpfstoff (PPV23) eine Dosis Konjugatimpfstoff (PCV13) erhalten. Nach 5 Jahren sollte bei allen Immunsupprimierten die Impfung mit PPV23 wiederholt werden [17, 22, 27].

Die Empfehlungen für Stammzelltransplantationspatienten unterscheiden sich von denen für Patienten mit hämatologischen und onkologischen Erkrankungen ohne Transplantation, siehe Abbildung 1, sowie Tabelle 1 und Tabelle 2.