Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (Stand März 2012)

Aktualisierte Version:März2012

Autoren: Jörg Schubert, Alexander Röth, Peter Bettelheim, Georg Stüssi, Tim H. Brümmendorf, Hubert Schrezenmeier

1 Definition und Basisinformation

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine erworbene korpuskuläre hämolytische Anämie, die aufgrund einer sehr wechselnden klinischen Symptomatik oft Schwierigkeiten in Diagnose und Prognoseabschätzung bereitet. Sie ist eine klonale Erkrankung der Hämatopoese, bei der eine oder mehrere pluripotente Stammzellen den erworbenen und für die Krankheit charakteristischen Defekt für Glycosylphosphatidylinositol (GPI)-verankerte Oberflächenmoleküle aufweisen und im Knochenmark der Patienten expandieren. Die Entwicklung einer gezielten Inhibition der terminalen Komplement-Kaskade durch die Gabe des monoklonalen Antikörpers Eculizumab hat für die Patienten mit PNH eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptomatik sowie die Möglichkeit, Krankheits-bedingte Komplikationen therapeutisch zu unterbinden, erbracht.

1.1 Definition

Bei der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie (PNH) handelt es sich um eine seltene erworbene Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen des Knochenmarkes. Die Erkrankung verläuft klinisch höchst variabel, charakteristisch sind eine intravasale Hämolyse, eine Thrombophilie, mit der Neigung zu Thrombosen in typischer und atypischer Lokalisation und eine Zytopenie, die in ihrer Ausprägungsform von einer milden, subklinischen Zytopenien bis hin zu einer schweren Panzytopenien reichen kann.

1.2 Historie

1882 Erstbeschreibung durch Strübing am Fall eines 29-jährigen Patienten, der sich mit Abgeschlagenheit, Bauchschmerzen und intravasaler Hämolyse, insbesondere nach körperlicher Anstrengung und Alkoholexzess bei ihm vorgestellt hatte [1]

1911 Marchiafava und Micheli berichten über die hämolytische Anämie mit Hämoglobinurie

1937 Einführung des Säurehämolysetests durch Ham [2]

1954 Nachweis der zentralen Rolle des Komplementsystems für die Pathophysiologie des PNH [3]

1985 Nachweis der Defizienz Komplement-regulierender Oberflächenmoleküle auf den pathologischen Zellen bei PNH [4]

1992 Nachweis des defekten Biosyntheseschritts als Grundlage für das Fehlen von GPI-verankertem Protein auf der Oberfläche GPI-defizienter Zellen [5]

1993 Nachweis einer somatischen Mutation im PIG-A-Gen von Blutzellen von Patienten mit PNH [6]

1.3 Epidemiologie

Bei der PNH handelt es sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Prävalenz (im Hinblick auf den Nachweis eines signifikanten GPI- (PNH)-Klons von ca. 16 Fällen/1 Million Einwohner und einer Inzidenz von ungefähr 1,3 Fällen/1 Million Einwohner (Daten aus Großbritannien / Frankreich). Für Prävalenz und Inzidenz der PNH in Deutschland liegen keine verlässlichen epidemiologischen Daten vor. Aufgrund Ihrer klinischen Heterogenität ist davon auszugehen, dass sie deutlich „unterdiagnostiziert“ wird [7].

1.4 Pathophysiologie

Grundlage der paroxysmalen nächtlichen Hämoglobinurie ist eine erworbene somatische Mutation im PIG-A-Gen in einer oder mehreren multipotenten hämatopoetischen Stammzelle des Knochenmarks [8, 9]. Da die Mutation erworben ist, sind nicht alle Stammzellen des Knochenmarks betroffen und es entsteht eine sogenannte Mosaiksituation. Als weitere pathophysiologische Mechanismen werden zum einen eine autoimmun-mediierte Depletion GPI+, d.h. gesunder Stammzellen mit konsekutiver, d.h. sekundärer Anreicherung GPI-defizienter PNH-Stammzellen diskutiert. Zum zweiten bestehen Vermutungen, dass GPI-defiziente Stammzellen einen intrinsischen Wachstumsvorteil besitzen [10]. Prädominante Folge der daraus resultierenden GPI-Defizienz auf peripheren Blutzellen ist ein Fehlen von sogenannten komplementinaktivierenden Proteinen, insbesondere auf der Oberfläche von Erythrozyten. Hier sind insbesondere CD55 der sogenannte „Decay accelerating factor (DAF)“ bzw. CD59, der „Membrane-Inhibitor of reactive lysis (MIRL)“ [11] zu nennen. Bei Komplementaktivierung sind somit die Erythrozyten aufgrund des konstitutiven Fehlens von Transmembran-verankerten Molekülen sensibel gegenüber der terminalen Komplement-vermittelten Lyse. Da nahezu alle PNH-spezifischen Symptome bei einem isolierten CD59-Defekt beschrieben sind, kommt hierbei dem CD59-Molekül die entscheidende Rolle zu [12].

2 Klinisches Bild

2.1 Hämolyse und Hämoglobinurie

Obwohl zur klassischen Manifestation der PNH der dunkelbraune Morgenurin gehört, so ist dieses typische klinische Zeichen nur bei ca. 26% der PNH-Patienten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose nachweisbar. Viele PNH-Patienten haben keine klinisch augenscheinliche Hämoglobinurie oder allenfalls intermittierende Episoden, die keine Beziehung zum Tag/Nacht-Rhythmus aufweisen. Es besteht jedoch ein Zusammenhang zwischen auftretender Hämoglobinurie und der Größe des PNH-Klons, d. h. des Anteils der GPI-defizienten Zellen im peripheren Blut. Als klassische Charakteristika einer chronischen hämolytischen Anämie stehen Schwäche, Fatigue und Belastungsdyspnoe im klinischen Vordergrund. Hierbei ist das Ausmaß der Fatigue nicht streng linear mit dem Ausmaß der Anämie, dafür aber mit der Größe des PNH-Klons korreliert.

2.2 Thrombophilie

Thrombembolische Komplikationen stellen die klinisch relevanteste Komplikation für Patienten mit PNH dar und sind die Hauptursache für die erhöhte Morbidität und Mortalität dieser Erkrankung [13]. Ungefähr 40 bis 60% der Patienten mit PNH entwickeln Thrombosen, welche überwiegend das venöse System betreffen. Die Wahrscheinlichkeit eine Thrombose zu erleiden, korreliert mit der Größe des PNH-Klons, die bei den Granulozyten gemessen werden kann, und dem Vorhandensein der klassischen Symptome, d. h. Hämolyse und Hämoglobinurie. Venöse Thrombosen in PNH Patienten treten in typischen und in atypischen Lokalisation wie den abdominellen, insbesondere den hepatischen Venen oder Zerebralvenen auf.

1. Das Budd Chiari-Syndrom (BCS) stellt eine typische Manifestation einer Thrombose in PNH-Patienten dar [14, 15]. Klinische Symptome der Lebervenenthrombose stellen Bauchschmerzen, Hepatomegalie, Ikterus, Aszitesbildung und Gewichtszunahme dar. Die Thrombose kann sowohl die kleinen als auch die großen Lebervenen betreffen. Verlauf und Prognose des BCS unterscheidet sich bei Patienten mit PNH nicht signifikant von Pat. ohne zugrundeliegende PNH [16].
2. Zusätzlich zu Lebervenenthrombosen kommt es bei Patienten mit PNH auch zu einer erhöhten Rate von Portalvenenthrombosen, diese aber in deutlich geringerer Häufigkeit als BCS [17]. Hier stehen klinisch Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und eine Leberdysfunktion im Vordergrund.
3. Eine ebenfalls hochgradig sensibleanatomische Region für das Auftreten von venösen Thrombosen bei Patienten mit PNH stellen die Zerebralvenen, insbesondere die sagitale Zerebralvenen und die Sinusse dar. Klinische Charakteristika sind Kopfschmerzen, welche mitunter mit fokalneurologischen Defiziten vergesellschaftet sind, dar.
4. Neben den typischen und atypischen venösen Manifestationen der thrombembolischen Ereignisse treten diese auch arteriell auf und führen zu Gefäßverschlüssen an zerebralen, koronaren, viszeralen sowie auch retinalen Gefäßen mit entsprechender Klinik. Die Häufigkeit dieser arteriellen Verschlüsse wurde in einer koreanischen Kohorte mit 39% aller thrombembolischen Ereignisse beziffert [18].Diese Zahl erscheint nach den Beobachtungen aus den anderen Kohorten weltweit jedoch verhältnismäßig hoch. Dennoch sollte an PNH auch bei arteriellen Ereignissen insbesondere bei nicht vorbestehender Gefäßerkrankung gedacht werden.

2.3 Sekundäre aplastische Syndrome bzw. AA-PNH-Syndrom

Sowohl klinisch wie auch pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen der aplastischen Anämie und der PNH:

1. Das Risiko für die Entwicklung einer klinischen PNH liegt jedoch in Patienten mit einer erworbenen aplastischen Anämie bei ca. 15-25% [19, 20].
2. Schon zum Diagnosezeitpunkt weisen >20% der Patienten mit aplastischer Anämie eine kleine oder moderate GPI-defiziente Population im Knochenmark auf [21].
3. Je nach Studie entwickeln 10-20% der Patienten mit aplastischer Anämie, im Verlauf Ihrer Erkrankung eine Myelodysplasie, häufig viele Jahre nach Abschluss einer immunsuppressiven Therapie [22].
4. In ca. 20% der Patienten mit PNH findet sich bereits zum Diagnosezeitpunkt ein abberanter zytogenetischer Befund [23].
5. Eine allogene Stammzelltransplantation kann das Risiko einer sekundären Entwicklung einer PNH in Patienten mit aplastischer Anämie verhindern.

Daraus folgt, dass sekundäre klonale Erkrankungen, d. h. PNH und MDS den natürlichen Verlauf der aplastischen Anämie kennzeichnen.

2.4 Renale Manifestation

Nierenfunktionsstörungen finden sich in zwei Drittel aller Patienten mit PNH, in 21% bereits in fortgeschrittenen Stadien [24]. Es werden sowohl Hämosiderinablagerungen in den proximalen Tubuli als auch mikrovaskuläre Thrombosen für das Auftreten von Nierenfunktionsstörungen in Patienten mit PNH verantwortlich gemacht. Klinisch dominierend ist eine gestörte Tubulusfunktion und eine allmählich abnehmende Kreatininclearence in der Mehrzahl der Patienten [25].

2.5 Unspezifische klinische Manifestationen

Im klinischen Vordergrund der Patienten mit PNH steht häufig die deutlich ausgeprägte Fatigue. Diese ist typischerweise häufig nicht proportional zum Ausmaß der Anämie sondern zum Ausmaß der Hämolyse. Zusätzlich treten intermittierend Ösophagusspasmen, Thoraxschmerzen, Übelkeit und Schluckbeschwerden auf, letzteres insbesondere im Zusammenhang mit hämolytischen Episoden. Männliche Patienten berichten mitunter auch über erektile Dysfunktion. Darüber hinaus treten moderate bis teilweise intensive Schmerzen, insbesondere Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen und Bauchschmerzen in Zusammenhang mit hämolytischen Krisen auf. Diese steht ebenso wie die erhöhte Inzidenz von pulmonal-arteriellen Hypertonien vermutlich ursächlich im Zusammenhang mit einem durch die intravasale Hämolyse gesteigertem Stickoxid (NO)-Katabolismus, der zu einer Deregulation von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in der Gefäßwand und daraus resultierender Vaskulopathie führt und durch Behandlung mit dem C5-Antikörper Eculizumab positiv beeinflussbar ist (s.u.) [26].

3 Diagnostik

Die diagnostische Abklärung bei Verdacht auf PNH sollte folgende Schritte umfassen [27]:

• Ausführliche Familienanamnese und Eigenanamnese zur Diskriminierung, ob von einer erworbenen Störung auszugehen ist oder Hinweise auf kongenitale Differentialdiagnosen (z.B. Membranopathien; Enzymopathien) vorliegen.
• Eigenanamnese einschließlich gezielter Befragung zu PNH-typischen Symptomen (Anämie-Symptomatik, Fatigue, Dyspnoe, Urinverfärbung, rekurrente abdominelle Schmerzkrisen, Dysphagie, Kopfschmerzen, erektile Dysfunktion, thromboembolische Ereignisse, Blutungszeichen, Infekthäufung).
• Körperliche Untersuchung (folgende Aspekte sollten besonders beachtet werden: Anämie-Zeichen, Ikterus, Hinweise für akute oder abgelaufene Thrombosen, Blutungszeichen, konstitutionelle Auffälligkeiten wie bei kongenitalen aplastischen Anämien (siehe dort), Splenomegalie).
• Sonographische Untersuchung (Oberbauchsonographie einschließlich Farbdoppler) mit besonderer Beachtung folgender Aspekte: Leber- und Milzgröße; dopplersonographische Hinweise auf akute oder abgelaufene Lebervenen-, Pfortader-, Milzvenen- oder Mesenterialvenenthrombosen). Bei Verdacht auf akutes thrombotisches Ereignis ggf. auch Farbdoppler und Angiographie weiterer Stromgebiete (z.B. zerebrale Venen).
• Laboruntersuchungen [27, 28, 29].:
• • Blutbild mit Differentialblutbild und Retikulozytenzählung, Erythrozytenmorphologie (vor allem wichtig zum Ausschluss von Fragmentozyten in der differentialdiagnostischen Abgrenzung der PNH zur mikroangiopathischen Hämolysen).
  • Hämolyse-Parameter: obligat: LDH, Bilirubin gesamt, Bilirubin direkt; Haptoglobin, Hämopexin, Harnstatus mit Nachweis von Hämoglobin. Fakultativ: freies Hämoglobin im Serum; Hämosiderin im Urin.
  • Direkter Antiglobulin-Test (DAT); Blutgruppe.
  • Durchflusszytometrische Analyse GPI-verankerter Proteine (siehe Tabelle 1)
  • Knochenmarkdiagnostik mit Zytologie, Zytogenetik und Histologie, wenn gleichzeitig eine Zytopenie eines solchen Ausmaßes besteht, dass der Verdacht auf eine PNH im Kontext einer anderen hämatologischen Erkrankung (v.a. aplastische Anämie; MDS) besteht.

Bei Nachweis signifikanter GPI-defizienter Populationen soll das Untersuchungsprofil um folgende Parameter erweitert werden:

• Kreatinin, Kreatinin-Clearance
• Ferritin, Eisen, Transferrin, Transferrinsättigung, Retikulozytenhämoglobin, löslicher Transferrin-Rezeptor
• • bei Ferritin-Werten > 1.000 ng/ml weitere Abklärung von möglichen Organschäden durch Eisenüberladung (Echokardiographie, Blutzucker/Blutzuckertagesprofil; Schilddrüsenwerte, TSH; ggf. FerriScan).
• Plasma-Spiegel von Folsäure und Vitamin B₁₂
• bei jungen Patienten mit Indikation zu Stammzelltransplantation: HLA-Typisierung Patient und Geschwister.
• Bei positiver Familienanamnese für thrombembolische Ereignisse: Thrombophilie-Screening (Faktor V-Leiden; Prothrombin-Mutationen; Protein C, Protein S etc.; insbesondere bei positiver Familienanamnese).
• Genetische Analysen (PIG-A Gen) zur Diagnosesicherung in der Routine-Diagnostik bei typischen Befundkonstellationen nicht erforderlich. Bei atypischen klinischen Manifestationen/atypischen durchflusszytometrischen Befunden kann genetische Diagnostik sinnvoll sein [30, 31, 32].

Die Standardmethode zum Nachweis des PNH-typischen GPI-Anker-Defektes ist die durchflusszytometrische Untersuchung von Blutzellen (zumindest Granulozyten und Erythroyzten) [29, 33]. Die in Tabelle 1 genannten Konstellationen sollten Anlass für eine durchflusszytometrische Analyse der GPI-verankerten Proteine auf Blutzellen sein.

*Referenz [27, 28, 29]

Empfehlungen zu Verlaufskontrollen der durchflusszytometrischen Analyse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

*Referenz [27, 28]

Einige relevante Aspekte, insbesondere auch Präanalytik, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

*Referenz [25, 33, 34, 35]

Zu methodischen Aspekten der Durchführung der Untersuchung wird auf Spezialliteratur verwiesen [33, 34, 35]. Die Teilnahme an Ringversuchen zur durchflusszytometrischen PNH-Diagnostik welche in Deutschland seit 2011 erstmals angeboten werden, wird empfohlen.

4 Therapie

4.1 Supportive Therapie

Ein Therapie-Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.

¹VTE - Venöse Thrombembolien: Z. n. stattgehabter VTE oder erhöhtes Risiko
²Bei einmaliger hämolytischer Krise können Steroide kurzfristig eingesetzt werden. Die Dosis sollte jedoch rasch reduziert und ausgeschlichen werden.

4.1.1 Allgemeines

Die folgenden Empfehlungen beziehen sich im wesentlichen auf die Therapie der hämolytische PNH. Bzgl. der Behandlung der AA mit PNH-Klon siehe insbesondere auch Leitlinie aplastische Anämie.

• Substitution von Erythrozytenkonzentraten (gewaschene Erythrozytenkonzentrate sind nicht notwendig) [36]
• Gabe von Folsäure (1-5 mg/Tag p.o.) und ggf. auch Vitamin B₁₂ (bei einem Mangel) aufgrund der kompensatorisch erheblich gesteigerten Erythropoese im Knochenmark
• Orale Substitution von Eisen bei einem Mangel unter Kontrolle der Eisenspeicher (Ferritin, Transferrin-Sättigung, Retikulozytenhämoglobin), eine intravenöse Gabe von Eisen sollte vermieden werden, da hierdurch ein hämolytischen Schub ausgelöst werden kann. Im Rahmen einer Therapie mit Eculizumab wird durch die effektive Hemmung der intravasalen Hämolyse der chronische Eisenverlust durch die Hämoglobinurie bzw. Hämosiderinurie unterbunden. So sollte unter einer Therapie mit Eculizumab keine unkontrollierte Eisengabe erfolgen und bei einer möglichen Eisenüberladung [37] (insbesondere bei einem residuellen Transfusionsbedarf) ggf. eine Eisendepletion eingeleitet werden.
• Bakterielle Infektionen sollten frühzeitig und konsequent antibiotisch therapiert werden, da diese zu einer Exazerbationen der PNH mit hämolytischen Krisen führen können [28]
• Ausreichende Hydratation im Rahmen von krisenhaften Hämolysen

4.1.2 Steroide

• Empirische Therapie, ohne randomisierte Studien [38, 39, 40]
• Kurzfristige Steroidstoßtherapie (z.B. 1-2 mg Prednison/kg KG für mehrere Tage) kann unter Umständen Schwere und Dauer hämolytischer Krisen günstig beeinflussen
• Dauertherapie mit Steroiden ist nicht empfohlen [28]

4.1.3 Antikoagulation

• Lebenslange Antikoagulation nach stattgehabter Thrombose, trotz effektiver Antikoagulation besteht ein Rezidivrisiko für thromboembolische Ereignisse, ggf. Indikation für eine Therapie mit Eculizumab [41]
• Therapie von Thrombosen an atypischer Lokalisation wie z.B. ein Budd-Chiari-Syndrom sollte in einem spezialisierten Zentrum erfolgen, ggf. lokale oder systemischer Lysetherapie, Einleitung einer Therapie mit Eculizumab [42]
• Auch eine primärprophylaktische Antikoagulation sollte bei Patienten erwogen werden, bei denen eine Therapie mit Eculizumab nicht durchgeführt wird. Hierbei sind die PNH-Klongröße (Granulozytenklon > 50%) und weitere thrombophile Risikofaktoren zu berücksichtigen [43]
• Sowohl Cumarine als auch Heparine können therapeutisch und prophylaktisch eingesetzt werden.

4.1.4 Immunsuppressive Behandlung

• Immunsuppressive Therapie ist zur alleinigen Behandlung der Hämolyseaktivität nicht indiziert, bzgl. der Therapie der aplastischen Anämie siehe Leitlinie aplastische Anämie. Vor Durchführung einer Therapie mit ATG sollte Eculizumab abgesetzt werden, da in der Regel aufgrund der Aplasie keine Indikation besteht (keine oder nur geringe GPI-defiziente Erythrozyten) und Wirksamkeit von ATG eingeschränkt werden könnte (komplementvermittelte Zelllyse).

4.1.5 Komplementinhibition durch Eculizumab

Eine neue Therapiestrategie stellt die Inhibition des terminalen Komplementsystems dar. Der humanisierte monoklonale Antikörper Eculizumab (Soliris^®) bindet den Komplementfaktor C5, verhindert dessen Spaltung in die Fragmente C5a und C5b und blockiert damit die nachfolgende Bildung des terminalen Komplementkomplexes C5b-9. Im Rahmen der Therapie erfolgt 2 Wochen nach erfolgter Meningokokken-Schutzimpfung die Gabe von 600 mg Eculizumab wöchentlich für 4 Wochen, gefolgt von 900 mg alle 2 Wochen über ca. 30 Minuten mit einer 60-minütigen Nachbeobachtung [41, 44, 45, 46, 47].

Indikationen:
Eculizumab ist zur Behandlung von symptomatischen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie vorgesehen. Das Medikament sollte vor allem bei Komplikationen wie Hämolyse-bedingtem Transfusionsbedarf (hier sollte die Hämolyse- von der Zytopenie-bedingten Anämie unterschieden werden [48]), nach stattgehabten thromboembolischen Ereignissen, PNH-assoziierter Niereninsuffizienz, abdominellen Schmerzkrisen oder anderen schwerwiegenden PNH-bedingten Symptomen [41, 49] eingesetzt werden. Die Therapie mit Eculizumab erfolgt in der Regel als Langzeittherapie, da der zu Grunde liegende Zelldefekt, gemessen an der Klongröße, durch die Verabreichung des Antikörpers nicht beeinflusst wird [46,49]. Zuvor symptomatische Patienten (siehe oben) können von einer Eculizumab - Langzeittherapie durch Reduktion krankheitsassoziierter Symptome und Komplikationen profitieren, auch das Überleben ist gegenüber einer historischen Kontrollgruppe am gleichen Behandlungszentrum signifikant verbessert [49].

Risiken und Probleme:

• Aufgrund der Hemmung der terminalen Komplementstrecke erhöhtes Risiko für eine Infektion mit kapselbildenden Bakterien insbesondere Meningokokken, entsprechend muss mindestens 2 Wochen vor Therapiebeginn eine Meningokokken-Schutzimpfung mit einem tetravalenten Konjugatimpfstoff durchgeführt werden (Wiederholung alle 3 Jahre; CAVE: Hohe Prävalenz der B Stämme in Europa, die bislang nicht durch die Impfung abgedeckt werden).
• Bei Hinweisen auf eine Meningokokken-Infektion (z.B. Kopfschmerzen u.a. mit Übelkeit oder Erbrechen, Fieber, Nackensteifigkeit, Hautausschlag, Verwirrtheitszustand) umgehende ärztliche Abklärung im Rahmen des Risikoplans (Notfallausweis!). Weiterhin ist eine Stand-by-Prophylaxe mit 750 mg Ciprofloxacin bei Hinweisen auf eine Meningokokken-Infektion (plötzliches Fieber, Vigilanzstörungen, Kreislaufinsuffizienz etc.) sinnvoll.
• Unter Therapie mit Eculizumab sollten insbesondere regelmäßige Kontrolle des Blutbildes, Retikulozyten, Hämolyseparameter (insbesondere LDH), Eisenparameter (insbesondere Ferritin), PNH-Klongröße, Folsäure, Vitamin B₁₂ und monospezifischer Coombs-Test zum Nachweis von Komplementfaktoren auf der Erythrozytenoberfläche (C3d, ggf. auch C3c) als Hinweis auf eine extravasale Hämolyse erfolgen [50,51,52].
• Bei Hinweisen auf Durchbruchhämolysen unter Umständen Anpassung der Eculizumabdosis durch Verkürzung des Zeitintervalls auf 12 Tage [53]. Alternativ kann eine Erhöhung der Dosis auf 1200 mg Eculizumab alle 14±2 Tage versucht werden.
• Elektive Operationen sollten direkt nach der letzten Eculizumabgabe geplant werden. Bei etwaigen Durchbruchhämolysen sollte eine zusätzliche Gabe von Eculizumab erwogen werden. Unabhängig hiervon sollte perioperativ eine Thromboseprophylaxe z.B. durch ein niedermolekulares Heparin erfolgen.
• Bei einem etwaigen Abbruch der Eculizumabtherapie sollten engmaschige Kontrollen von Blutbild und Hämolyseparameter zum Ausschluss schwerwiegender Hämolysen oder Hämolyse-assoziierter Komplikationen erfolgen [53].

4.1.6 Schwangerschaft

Schwangerschaften bei PNH-Patientinnen sind mit einer hohen maternalen und fetalen Letalität verbunden (11,6 % bzw. 7,2 % [54]) und stellen in jedem Fall eine Hochrisiko-Schwangerschaft dar. In Fallberichten wurde über erfolgreiche Schwangerschaften unter Eculizumab berichtet ohne Hinweise auf Teratogenität bei jedoch kleiner Fallzahl [55]. Eine laufende Therapie mit Eculizumab sollte bei Diagnose einer Schwangerschaft nicht unterbrochen werden. Bei Schwangerschaftswunsch von PNH-Patientinnen sollte unter Abwägung aller Risiken und Komplikationen individuell eine Therapie mit Eculizumab erwogen werden. Ggf. muss aufgrund von Durchbruchhämolysen in der Schwangerschaft eine Dosisanpassung erfolgen (z.B. Erhaltungstherapie mit 900 mg wöchentlich).

4.2 Potentiell kurative Therapie

4.2.1 Allogene Stammzelltransplantation

Indikationen:
Eine Indikation für eine allogene Stammzelltransplantation ergibt sich bei einer PNH im Kontext einer schweren aplastischen Anämie, wenn sich aufgrund der aplastischen Anämie alleine bereits eine Transplantationsindikation ergibt (siehe Therapieempfehlungen zur aplastischen Anämie).
Komplikationen wie sekundäres Knochmarkversagen wie bei schwere aplastischer Anämie, MDS oder der Übergang in eine akute Leukämie sowie rezidivierende thromboembolische Komplikationen trotz Thromboseprophylaxe oder Eculizumabtherapie können mögliche Situationen sein aus der sich eine Indikation zur allogenen Stammzelltransplantation ergibt.

Problem:

• Erhebliche Transplantations-assoziierte Morbidität und Mortalität durch die hohen Raten an Transplantatabstoßungen insbesondere nach konventioneller Konditionierung, Infektkomplikationen und GVHD (Langzeitüberlebensraten ca. 50%-60%) [56,57]

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6 Aktive Studien

7 Links

Ringversuche: http://www.instandev.de/ringversuche/

8 Anschriften der Verfasser

9 Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten

nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) und internationalen Empfehlungen