Ösophaguskarzinom
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Ösophaguskarzinome machen ca. 1% aller malignen Erkrankungen aus. Klinisch relevant ist die Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen.
Ca. 30-40% der Patienten befinden sich bei Erstdiagnose prinzipiell in einem resektablen Stadium, zu beachten sind die häufigen Komorbiditäten mit einer daraus resultierenden eingeschränkten funktionellen Operabilität. Das 5-Jahres-Überleben mit alleiniger Resektion liegt um 20%. Multimodale Konzepte verbessern bei lokal fortgeschrittenen Tumoren die Prognose, sie können zudem einen Organerhalt ermöglichen.
Für metastasierte Plattenepithelkarzinome bleibt eine platinbasierte Chemotherapie weiterhin die Behandlung mit der besten Evidenz. Für die Tumoren des ösophago-gastralen Übergangs stehen in Analogie zum Magenkarzinom neben der kombinierten Chemotherapie auch personalisierte Therapieansätze zur Verfügung.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Neben der histologischen Unterscheidung zwischen Plattenepithel- und Adenokarzinomen ist die Lokalisation des Tumors wesentlicher Bestandteil für die Planung von Diagnostik und Therapie. In Abhängigkeit von der Lokalisation sowie den Lagebeziehungen innerhalb des Brustkorbs wird unterteilt in zervikale, intrathorakale und Tumore des ösophago-gastralen Übergangs.
Die hier vorgestellte Leitlinie bezieht sich auf Ösophaguskarzinome nach der aktuell gültigen 8. Edition der TNM/UICC-Klassifikation und beinhaltet auch die Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs Typ I und Typ II nach Siewert.
2.2Epidemiologie
Es bestehen deutliche geographische Unterschiede in der allgemeinen Inzidenz von Ösophaguskarzinomen, aber auch für das Verhältnis von Plattenepithel- und Adenokarzinomen.
In den industrialisierten Ländern Europas, Nordamerikas und in Australien hat die Häufigkeit von Adenokarzinomen mit einem Anteil von mittlerweile 40-50% in den letzten Jahrzehnten zugenommen.
Weltweit sind Plattenepithelkarzinome deutlich häufiger, vor allem innerhalb des sogenannte „asian esophageal cancer-belt“. Hier kann die Inzidenz auf bis zu 100/100.000 Einwohner ansteigen [1].
In Deutschland werden jährlich derzeit ungefähr 5.500 Neuerkrankungsfälle bei Männern und ca. 1.500 bei Frauen diagnostiziert. Die absolute 5-Jahres-Überlebensrate wird bei beiden Geschlechtern mit 18% angegeben, die relative 5-Jahres-Überlebensrate, die die Sterblichkeit in der Allgemeinbevölkerung berücksichtigt, liegt bei beiden Geschlechtern bei 21%. Die relative 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 16% (Männer) bzw. 17% (Frauen) [2].
Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind ebenso wie die altersstandardisierten Sterberaten seit Jahren nahezu unverändert, siehe Abbildung 1. Die Veränderungen in den letzten 10 Jahren betrugen sowohl bei Männern als auch bei Frauen und sowohl bei der Inzidenz als auch bei der Mortalität weniger als 1% pro Jahr. Diese epidemiologischen Daten stimmen mit jenen in der Schweiz [3] und in Österreich [4] weitgehend überein.
Charakteristisch für die bösartigen Neubildungen der Speiseröhre sind die sehr unterschiedlichen Erkrankungsrisiken für Männer und Frauen. Das altersstandardisierte Erkrankungsrisiko der Männer ist fast 5fach gegenüber dem der Frauen erhöht (2014: 4,7fach).
Trotz nahezu unveränderter Inzidenz- und Mortalitätsraten ist die Zahl der Neuerkrankungen und Todesfällen in den letzten 10 Jahren angestiegen, siehe Abbildung 2. Jedes Jahr wurden durchschnittlich 1,4% mehr Neuerkrankungen bei Männern und 2% bei Frauen diagnostiziert. Entsprechend ist auch die Zahl der Sterbefälle angestiegen (durchschnittlich 1,7% pro Jahr bei Männern; 1,2% pro Jahr bei Frauen). Obwohl das Erkrankungs- bzw. Sterberisiko unverändert ist, werden mehr Erkrankungen und Sterbefälle gezählt. Diese Diskrepanz beruht auf der Veränderung des Bevölkerungsaufbaus mit einer Zunahme von Personen im höheren - und damit erkrankungsrelevanten - Alter.
Das mittlere (mediane) Erkrankungsalter beträgt bei Diagnosestellung bei Männern 67 Jahre und bei Frauen 72 Jahre und liegt damit 3 Jahre unter (Männer) unter bzw. 3 Jahre über (Frauen) über dem mittleren Erkrankungsalter für Krebs insgesamt. Das mediane Sterbealter liegt bei 70 Jahren (Männer) bzw. 75 Jahren (Frauen). Die meisten Erkrankungsfälle treten bei beiden Geschlechtern in der Altersgruppe 70 bis unter 75 Jahren auf, siehe Abbildung 3.
Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 13. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (V1) zugrunde, kann in den nächsten 25 Jahren alleine aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen mit einem Anwachsen der Fallzahlen um mehr als 15% von heute mit rund 7.000 (2014) auf etwa 8.000 Neuerkrankungsfälle (2040) gerechnet werden. Der prozentuale Anstieg ist bei Frauen wegen des höheren Erkrankungsalters etwas stärker zu erwarten als bei Männern.
2.3Pathogenese
Plattenepithelkarzinome entstehen typischerweise durch eine initiale mechanische Schädigung wie z.B. bei Achalasie, nach Strahlentherapie oder nach Verätzungen mit Säuren bzw. Laugen und in Kombination mit toxischen karzinogenen Substanzen wie Alkohol und Nikotin. Diese Karzinogene führen auch zu Zweit- Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Halsbereich oder in der Lunge[5, 6].
Für Karzinome im distalen Ösophagus ist der Zusammenhang mit einem chronischen Säurereflux eingehend untersucht und gilt als anerkannter Risikofaktor. Die Metaplasie des orthotopen Platten- zu einem Zylinderepithel führt zur präneoplastischen Barrett-Mukosa. Das Risiko für die Entstehung eines Karzinoms wurde lange überschätzt. Die Progressionsrate von einer Barrett-Metaplasie zum Karzinom beträgt etwa 0,3% (3 von 1000 Patienten) pro Jahr [7]. Die Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), Protonenpumpen-inhibitoren (PPI) und Statinen scheint das Risiko eines Übergangs vom Barrettkarzinom in ein invasives Adenokarzinom zu reduzieren [8]. Aufgrund der nicht konsistenten Daten kann eine medikamentöse Prophylaxe jedoch nicht empfohlen werden [9].
Pathogenetisch erfolgt eine Transformation des Zylinderepithels zur Zylinderepitheldysplasie über eine Inaktivierung von p53, die in bis zu 50% aller Plattenepithelkarzinome des Ösophagus vorkommt. Weitere häufige Mutationen sind ein Allelverlust in p16 sowie die Amplifikation/Überexpression von Cyclin D1. Allelverluste im Fragile Histidine Triad- (FHIT-) Gen inaktivieren dieses Tumorsuppressorgen, das besonders empfänglich auf die Einwirkung chemischer Karzinogene reagiert [10].
Die Karzinogenese der Adenokarzinome, die nicht aus einer Barrettschleimhaut hervorgehen, erfolgt in Analogie zu den Karzinomen des übrigen Verdauungstrakts sequentiell in mehrstufigen Prozessen über präkanzeröse Zwischenstufen. Low-grade Dysplasien entwickeln sich zur high-grade Dysplasie und zum invasiven Karzinom. Eine Infektion mit Helicobacter (H.) Pylori könnte als protektiv für das Entstehen eines Adenokarzinom des Magens und des gastro-ösophagealen Übergangs gelten. Umgekehrt zeigte sich mit vermehrtem Einsatz von H. pylori Eradikationstherapien eine Zunahme dieser Karzinome, was allerdings auch durch vermehrte Überwachungsstrategien erklärt sein könnte [11].
2.4Risikofaktoren
Die Risikofaktoren unterscheiden sich in Abhängigkeit von der Histologie und Lokalisation. Plattenepithelkarzinome sind häufig assoziiert mit Alkohol und Nikotinabusus. Bei Karzinomen des ösophago-gastralen Übergangs finden sich hingegen häufiger Adipositas und gastro-ösophagealer Säurereflux.
Das Risiko, an einem Ösophaguskarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht [6]
Plattenepithelkarzinome:
Rauchen und Alkohol, dosisabhängig
Männliches Geschlecht
Tylosis: autosomal-dominante Dys/Hyperkeratose Füße und Hände: bis zu 90% entwickeln ein Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
Achalasie
Stenosen nach Verätzung mit Laugen oder Säuren
Vorbestrahlung im Hals-/Thoraxbereich (dosisabhängig)
Vordiagnose von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals Bereich oder der Lunge
Adenokarzinome:
Gastro-ösophageale Refluxerkrankung (GERD): Barrett-Ösophagus
Barrett-Metaplasie
Rauchen
Adipositas
Achalasie
Stenosen nach Verätzung mit Säuren oder Laugen
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Die Empfehlungen zur Vorbeugung eines Ösophaguskarzinoms beziehen sich auf die bisher identifizierten erworbenen Risikofaktoren [9]:
Verzicht auf exzessiven Alkoholkonsum
Verzicht auf Tabakkonsum
Ernährung mit reichlich Gemüse und Obst
Behandlung einer gastro-ösophagealen Reflux-Krankheit
3.2Früherkennung
Für die Gesamtbevölkerung sind in Deutschland keine Früherkennungsmaßnahmen etabliert und wären aufgrund der niedrigen Inzidenz auch nicht erfolgversprechend. In einigen asiatischen Ländern wird ein allgemeines Screening aufgrund der hohen Prävalenz diskutiert.
Bei Patienten mit einem Barrett-Ösophagus sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen mittels Endoskopie und einer 4-Quadratentenbiopsie alle 2 cm gängige Praxis. Daten im Sinne einer effektiven Risikoreduktion mit Senkung der krebsspezifischen Mortalität liegen allerdings nicht vor [12].
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Frühkarzinome sind in aller Regel symptomlos. Die folgenden Symptome treten häufig erst bei lokal fortgeschrittenen Tumoren mit Verlegung von ca. zwei Dritteln des Ösophaguslumen oder bei metastasierten Karzinomen auf:
Dysphagie, Odynophagie
rezidivierendes Erbrechen, Übelkeit
Inappetenz
frühes Sättigungsgefühl
Gewichtsverlust, Asthenie
thorakale Schmerzen
gastrointestinale Blutung
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die Endoskopie ist die wichtigste und meist primäre Methode bei der Diagnosestellung eines Ösophaguskarzinoms. Ziel ist die Bestimmung der Lokalisation und Ausdehnung des Tumors sowie die Erfassung typischer Barrettveränderungen des Epithels. Mittels hochauflösender Videoendoskopie ist es möglich, auch diskrete Änderungen in der Farbe, dem Relief und der Architektur der Mukosa zu erkennen. Die endoskopische Entdeckung von Dysplasien und Frühkarzinomen kann durch Chromo-Endoskopie (z.B. Lugol´sche Lösung) oder durch computer-gestützte digitale Verfahren (z.B. narrow-band-imaging) im Endoskop verbessert werden [13, 14].
Ziele der weiteren Diagnostik sind die Festlegung des Krankheitsstadiums und die Abklärung der Behandlungsfähigkeit des Patienten. Hierbei spielt die Invasionstiefe des Tumors und dessen Lage zu benachbarten Strukturen eine besondere Rolle, deren Darstellung durch die Endosonographie verbessert werden kann (siehe Tabelle 1).
Bei potenziell resektablen Tumoren sollte zur Klärung der funktionellen Operabilität bei den häufig komorbiden Patienten eine erweiterte anästhesiologische Abklärung erfolgen, die Alter, Komorbiditäten, kardiopulmonale und hepatologische (Alkoholanamnese, Zirrhose?) Vorerkrankungen bzw. „Reserve“, den Ernährungsstatus und bei Patienten ab 70 Jahren ein geriatrisches Assessment mit einbeziehen sollte.
In verschiedenen Studien zeigte eine systematische Erfassung von Risikofaktoren eine gute Korrelation mit der postoperativen Morbidität und Mortalität. Für Operationen am Ösophagus stehen der „Kölner Risikoscore“ und „O-Possum für Ösophagektomie“ zur Verfügung [15, 16].
2Die Positronenemissionstomographie (PET) kann anderweitig unentdeckte Fernmetastasen detektieren und damit das therapeutische Vorgehen bei ansonsten resektabel erscheinendem Primärtumor modifizieren. In Deutschland wird die PET in dieser Situation aufgrund eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesauschuss nicht regelhaft vergütet. In der Deutschen S3 Leitlinie wird die PET nur empfohlen, wenn der Patient potenziell kurativ behandelbar ist bzw. das Ergebnis klinische Konsequenzen hat.
Histopathologische Befunde an lokalen Exzidaten (endoskopische Resektion; ER) sollten folgende Angaben enthalten:
Größe der neoplastischen Läsion in 3 Dimensionen
Histologischer Typ nach WHO (insbesondere Unterscheidung Plattenepithel- versus Adenokarzinom, andere seltene Typen)
Bei invasiven Karzinomen:
Differenzierungsgrad (Grading) nach aktueller WHO-Klassifikation
Maximale Tiefe der Infiltration: pT1a (Mukosa m1, m2, m3, m4), pT1b (Submukosa sm1, sm2, sm3) plus Infiltrationstiefe in µm (oder höhere pT-Kategorie)
Lymphgefäß- und/oder Veneninvasion
Zusammenfassende Einschätzung des LK-Metastasierungsrisikos:
Low risk vs. High risk
Resektionsränder bzgl. der Neoplasie: bei ER in toto zirkulärer und basaler Resektionsrand; bei „piece-meal“-ER basaler Resektionsrand, da hier der zirkuläre Resektionsrand in der Regel histopathologisch als RX gewertet werden muss
Nach neoadjuvanter Therapie sollte ein Re-Staging erfolgen. Bei klinischem Anhalt für eine Tumorprogression unter neoadjuvanter Therapie wird eine symptombezogene Diagnostik unter laufender Therapie zur Planung der nächsten therapeutischen Schritte empfohlen [9].
5.3Klassifikation
5.3.1Einteilung nach Lokalisation
In Abhängigkeit von der Lokalisation (Abstand „ab Zahnreihe“, ZR) sowie den Lagebeziehungen innerhalb des Brustkorbs wird nach der aktuellen TNM-Klassifikation 8. Auflage [17] unterschieden in Karzinome des
zervikalen Ösophagus (C15.0): ab Unterrand des Krikoidknorpels bis Eintritt des Ösophagus in den Thorax (Suprasternalgrube), etwa 18 cm ab Zahnreihe (distal der oberen Schneidezähne)
intrathorakalen Ösophagus
oberer thorakaler Abschnitt (C15.3): vom Eintritt des Ösophagus in den Thorax bis zur Höhe der Trachealbifurkation, etwa 24 cm ab ZR (distal der oberen Schneidezähne)
mittlerer thorakaler Abschnitt (C15.4): obere Hälfte des Ösophagus zwischen Trachealbifurkation und ösophagogastralem Übergang, untere Grenze etwa 32 cm ab ZR (distal der oberen Schneidezähne)
unterer thorakaler Abschnitt (C15.5): distale Hälfte des Ösophagus zwischen Trachealbifurkation und ösophagogastralem Übergang, untere Grenze etwa 40 cm ab ZR (distal der oberen Schneidezähne), etwa 8 cm Länge und einschließlich des abdominalen Ösophagus)
ösophagogastraler Übergangs (C16.0): Tumore, die den ösophagogastralen Übergang einbeziehen und deren Zentrum innerhalb von 2 cm oberhalb oder unterhalb der Z-Linie liegt (Siewert-Typen I/II), Synonym AEG Tumore
Typ 1: Adenokarzinom des distalen Ösophagus
Typ 2: Adenokarzinom der Kardia
(Typ 3: Adenokarzinom des subkardialen Magens, gehören zu den Magenkarzinomen)
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung/TNM
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien. Seit dem 1. Januar 2017 wird in Europa die 8. Edition verwendet [17]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 2, die Stadieneinteilung für Plattenepithelkarzinome in Tabelle 3 und für Adenokarzinome in Tabelle 4 zusammengefasst.
Als regionäre Lymphknoten (LK) gelten die im lymphatischen Abflussgebiet des Ösophagus lokalisierten LK, eingeschlossen die zöliakalen LK und die paraösophagealen Lymphknoten des Halses, aber nicht die supraklavikulären Lymphknoten.
5.3.3Histologische Subtypen
Carcinoma in situ (CIS): makroskopisch erhabene oder flache Epithelverdickung oder eingesunkene Verdünnung des Schleimhautepithels, die weißlich (Leukoplakie), rötlich (Erythroplasie) oder unverändert (okkulter Typ) erscheinen. In 10-20% solitär und in 80-90% multipel.
Polypöses Karzinom: mit ca. 60% am häufigsten.
Diffus infiltrierendes Karzinom: ca. 15% der Fälle.
Ulzeröses Karzinom: in etwa 25% der Fälle imponiert der Tumor als unregelmäßig begrenztes hämorrhagisches Ulkus mit wallartig erhabenen Rändern.
Variköses Karzinom: Unter dieser Bezeichnung sind Tumoren beschrieben, die in ihrem endoskopischen und röntgenologischen Bild Ösophagusvarizen ähneln [18].
5.3.4The Cancer Genome Atlas (TCGA) Klassifikation
Aktuelle Studien unterteilen das Ösophaguskarzinom in drei molekulare Subtypen (Secrier 2016):
BRCA- und BRCA ähnliche Mutationen (BRCAness) und Alteration von Genen der DNA Reparatur mittels homologer Rekombination
Mutationsmuster mit überwiegendem Austausch der Basen T>G und einer Assoziation mit einer hohen Mutationslast und dem Entstehen von Neoantigenen
Mutationsmuster mit überwiegendem Austausch der Basen C>A und einer Assoziation mit einer akzelerierten Zellalterung.
Diese Subtypen haben bisher noch keinen Einfluss auf den klinischen Alltag und therapeutische Entscheidungen.
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Aufgrund der komplexen Therapiemöglichkeiten sollten Empfehlungen immer multidisziplinär diskutiert und entschieden werden (Tumorkonferenz).
Neben den tumorspezifischen spielen die patientenspezifischen Faktoren eine besondere Rolle, da entitätstypisch häufig Komorbiditäten mit potentiellen kardiovaskulären, pulmonalen oder hepatischen Einschränkungen vorliegen, die eine Therapie deutlich erschweren und bei resektablen Tumoren zur sogenannten funktionellen Inoperabilität führen können [11].
Viele Patienten sind bei Diagnosestellung in einem reduzierten Allgemeinzustand, schwere Mangelernährung ist besonders beim Plattenepithelkarzinom häufig. Aufgrund des hohen metabolischen Risikos sollten Patienten bereits vor der Operation ernährt werden, auch wenn die Operation deswegen verschoben werden muss. Innerhalb von 24 Stunden postoperativ sollte mit einer (parenteralen) Ernährung begonnen werden.
Die Therapieentscheidung richtet sich primär nach der T-Kategorie sowie nach dem Vorliegen einer Fernmetastasierung. Ein Lymphknotenbefall geht erst sekundär in die Therapiealgorithmen ein.
Ein Therapiealgorithmus ist für resektable Adenokarzinome in Abbildung 4, für resektable Plattenepithelkarzinome in Abbildung 5, für metastasierte Tumoren in Abbildung 6 dargestellt.
1 AEG: Adenokarzinom ösophago-gastraler Übergang;
2 Risikofaktoren: Ulceration, L1, V1, G3, Tiefenausdehnung >T1sm1 bzw. Invasion >500 µm, R1;
3 BSC: best supportive care
2Thorako-abdominal: mehr als 16 cm hinter der Zahnreihe;
3BSC: best supportive care
6.1.1T1a M0 (Frühkarzinom)
Da die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung beim mukosalen Ösophaguskarzinom (T1a) mit 1-2% sehr gering ist, gilt eine Mukosektomie mittels endoskopischer Resektion (ER) als Therapiestandard [19, 20], und zwar beim Adenofrühkarzinom für die Kategorie pT1m1-3, beim Plattenepithelfrühkarzinom für die Kategorie pT1m1-2. Hierbei sollte eine En-bloc-Resektion angestrebt werden, die eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder erlaubt.
Ziel des Eingriffs muss eine R0 Resektion sein. Technisch stehen die endoskopische Mukosaresektion (EMR / ER) und die endoskopische Submukosa-Dissektion (ESD) [21] zur Verfügung.
In Europa ist die EMR gut etabliert. Allerdings können damit nur Läsionen bis max. 15 mm en-bloc vollständig reseziert werden. Bei größeren Tumoren muss in sog. „piece-meal“ Technik reseziert werden, was die Gefahr für inkomplette Resektionen erhöht. So treten bei Barrettneoplasien nach EMR in bis zu 30% Rezidive oder Zweitmanifestationen auf [22].
Daten für die ESD liegen bisher vor allem aus asiatischen Ländern für das Plattenepithelkarzinom vor. Hier zeigte sich eine Überlegenheit hinsichtlich en-bloc-Resektionsrate, kurativer Resektionsrate und Lokalrezidivrate. Daten aus Japan belegen, dass auch beim Barrettkarzinom prinzipiell eine ESD möglich ist und in 85% eine R0 Resektion erzielt werden kann. Allerdings ist der Stellenwert der ESD beim Adeno/Barrettkarzinom nicht abschließend geklärt [23].
Bei Patienten mit oberflächlicher Submukosainfiltration eines Adenokarzinoms und ohne Risikokriterien (pT1sm1; <500 µm Tiefeninvasion, beim Plattenepithelkarzinom ab T1m3, L0, V0, G1/2, < 20 mm, keine Ulzeration) kann nach interdisziplinärer Diskussion die endoskopische Resektion eine ausreichende Alternative zur Operation sein.
Bei folgenden Risikofaktoren sollte statt der endoskopischen die chirurgische Resektion des Tumors durchgeführt werden [9]:
Tumorrest am basalen Resektionsrand (R1 basal)
Multifokale oder nicht abtragbare Barrett-Läsionen
Nach endoskopischer Resektion und histopathologischer Diagnose eines Tumors der Kategorie T1m3 (Plattenepithelkarzinom) bzw. T1b (Tumor reicht bis in die Submukosa) sollte eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen.
Die empfohlenen endoskopischen Kontrollintervalle liegen bei 3 Monaten im ersten und bei 6 Monaten im zweiten Jahr. Danach sollten Kontrollen jährlich stattfinden.
Beim Barrettösophagus sollte nach erfolgreicher endoskopischer Resektion die nicht-neoplastische Barrett-Mukosa thermoabladiert werden, da so die Rate an Zweitneoplasien gesenkt werden kann.
Lokalrezidive mit einem erneuten rein mukosalen Befall nach ER können erneut endoskopisch behandelt werden. Nur wenn dies vom erfahrenen Endoskopiker als nicht möglich angesehen wird, sollte eine chirurgische Resektion erfolgen.
6.1.2T1b-T2 M0
Bei Ösophaguskarzinomen der Kategorie pT1b (Infiltration der Submukosa) liegt das Risiko von Lymphknotenmetastasen zwischen 7% und 35%, bei Plattenepithelkarzinomen höher als bei Adenokarzinomen.
Therapie der Wahl bei den thorakalen Karzinomen und den Karzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs ist die primäre chirurgische Resektion mit einer kompletten Entfernung des Tumors oral, aboral und in der Zirkumferenz sowie der regionären Lymphknoten.
Die Art und das Ausmaß der Operation sowie der zugehörigen Lymphknotendissektion richtet sich nach der jeweiligen Lokalisation des Tumors und eventuell befallener Lymphknoten, siehe hierzu Kapitel 6.2.1 Therapiemodalitäten – Resektion.
Der Wert einer perioperativen oder einer adjuvanten Chemotherapie ist für Patienten mit Karzinomen der Kategorie T1b unabhängig vom Lymphknotenbefall nicht belegt.
Bei zervikalen (fast immer Plattenepithel-) Karzinomen des Ösophagus gilt eine definitive Radiochemotherapie als Standardtherapie [24, 25, 26]. Zu berücksichtigen ist, dass Resektionen bis an den oberen Ösophagussphinkter mit einer hohen Komplikationsrate und postoperativen Störungen wie Anschluckstörung, Aspirationsneigung und Rekurrens-parese einhergehen, so dass bei hochsitzenden Ösophaguskarzinomen keine Operation erfolgen sollte.
Auch bei Patienten mit tiefer sitzenden Ösophaguskarzinomen (Adeno- oder Plattenepithelkarzinom), die aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Operation geeignet sind, stellt eine definitive Radiochemotherapie eine Alternative dar mit dem Ziel der dauerhaften loko-regionären Tumorkontrolle.
Bereits bei einem Tumor der Kategorie T2 kann, insbesondere bei hochgradigem V.a. oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen, der Einsatz multimodaler Therapiekonzepte sinnvoll sein, wie sie im Folgenden für die T3/T4 Tumore (siehe Kapitel 6.1.3) dargestellt werden. Die Empfehlung für ein solches Vorgehen sollte interdisziplinär diskutiert werden. Jedenfalls wurden auch Patienten mit T2 Tumoren in die vorliegenden randomisierten Studien zur perioperativen Chemotherapie [27, 28] und präoperativen Radiochemotherapie [29] eingeschlossen. Ein Überlebensvorteil war in dieser Untergruppe bisher nicht belastbar nachweisbar [30].
6.1.3T3-T4 M0
Sowohl Plattenepithel- als auch Adenokarzinome des Ösophagus sollen ab einer Kategorie T3 im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte behandelt werden. Hierbei stehen ergänzend zur kurativ intendierten Resektion prinzipiell eine präoperative Radiochemotherapie oder eine perioperative Chemotherapie (bei Adenokarzinomen) zur Verfügung.
Eine präoperative Radiochemotherapie zeigte in der CROSS Studie für beide histologischen Subgruppen einen signifikanten Überlebensvorteil (medianes Gesamtüberleben 49 versus 24 Monate, HR, 0,66, p= 0.003). In dieser randomisierten Studie wurden 368 Patienten (davon 75% mit einem Adenokarzinom) mittels präoperativer Radiochemotherapie bis 41,5 Gy und wöchentlicher Gabe von Carboplatin und Paclitaxel plus nachfolgender Operation oder Operation alleine behandelt. Der positive Effekt der Radiochemotherapie war für Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom deutlicher (medianes Gesamtüberleben 82 versus 21 Monate, HR 0, 48, p= 0,008), bestand aber auch für Patienten mit einem Adenokarzinom (medianes Gesamtüberleben 43 versus 27 Monate, HR 0,73; p=0,038). Die postoperativen Komplikationen waren in beiden Gruppen vergleichbar [29].
Der Nutzen einer präoperativen Radiochemotherapie konnte auch in Metaanalysen bestätigt werden [31, 32], so dass diese bei Plattenepithel- und Adenokarzinomen mit einem Tumor ≥T3 gleichermaßen als Therapie der 1. Wahl eingesetzt werden kann.
Bei Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom des oberen oder mittleren thorakalen Ösophagus mit einem guten Therapieansprechen auf die Radiochemotherapie sollte der Nutzen einer ergänzenden Operation kritisch hinterfragt werden. Durch die zusätzliche Operation kann zwar die Tumorkontrolle verbessert werden, zwei randomisierte Studien konnten aber keinen positiven Effekt auf das Gesamtüberleben nachweisen [33, 34, 35]. Insofern kann ein Vorgehen empfohlen werden, bei dem nach Chemoradiotherapie (Dosis der Radiatio bis 54 Gy) zunächst abgewartet wird, wenn bei einer Abschlusskontrolle ca. 12 Wochen nach Ende der Bestrahlung mittels CT und Endoskopie einschl. Biopsien in der ehemaligen Tumorregion eine klinisch komplette Remission gesichert ist. Danach müssen kurzfristige Kontrollen (alle 8 Wochen) erfolgen, um bei einer isoliert lokalen Tumorprogression durch eine Salvage-Operation die Möglichkeit für eine Kuration zu erhalten.
Nach der DRG Statistik betrug die Krankenhaussterblichkeit in Deutschland in den Jahren 2006 bis 2013 nach komplexen Eingriffen am Ösophagus 9,2% in high-volume Zentren und 12,1% in low-volume Zentren [36].
Eine alleinige definitive Radiatio ohne Chemotherapie, eine alleinige präoperative Radiatio ohne Chemotherapie oder eine alleinige präoperative Chemotherapie wird beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nicht empfohlen [37].
Bei Patienten mit Adenokarzinomen des ösophago-gastralen Übergangs (AEG) der Kategorie ≥T3 oder N+ ist die perioperative Chemotherapie eine weitere evidenzbasierte und gut etablierte Therapieoption. Eine perioperative Chemotherapie bestehend aus Anthrazyklin, Platinderivat und einem Fluoropyrimidin (Epirubicin, Cisplatin und 5-FU, ECF) galt aufgrund der Daten der MAGIC-Studie lange Zeit als perioperative Standardtherapie [27]. Aktuellere Daten belegen jedoch, dass eine Chemotherapie nach dem FLOT-Schema (5-Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin/Docetaxel) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen AEG oder Magenkarzinomen (≥cT2 und/oder cN+) einer Kombination aus ECF oder Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin (ECX) überlegen ist. FLOT führte zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien (Hazard Ratio 0,75) und des Gesamtüberlebens (HR 0,77 (0,63-0,94, p=0,012)). Dieser Effekt zeigte sich konsistent über alle relevanten Subgruppen wie Alter, histologischer Subtyp und Lokalisation. Die Rate an perioperativen Komplikationen war in beiden Armen vergleichbar [28].
Vergleichende Daten zwischen präoperativer Radiochemotherapie und perioperativer Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenen AEG konnten keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil durch die Ergänzung der Strahlentherapie nachweisen. Die einzige Phase III-Studie [38] weist jedoch darauf hin, dass eine suboptimale präoperative Chemotherapie (PLF-Regime) durch eine zusätzliche Chemoradiotherapie verbessert werden kann (HR 0,65 (0,42-1,01, p=0,055). Zudem belegen die Studien eine verbesserte lokale Tumorkontrolle sowie eine Zunahme der Rate an kompletten Remissionen und R0-Resektionendurch die Chemoradiotherapie [38, 39]. Der systemische Therapieeffekt scheint bei der präoperativen Radiochemotherapie aufgrund einer niedrigeren Chemotherapiedosis geringer zu sein [37].
Zusammenfassend gelten beim AEG beide Therapiekonzepte momentan als gleichwertig. Bei Patienten mit großen Tumoren und einem hohen Risiko für Lokalrezidive kann eine präoperative Radiochemotherapie, ansonsten eine perioperative Chemotherapie favorisiert werden [9] (S3 2015). Der direkte Vergleich zwischen beiden Therapiemodalitäten wird derzeit in mehreren Phase III-Studien untersucht. Jedoch hat keine dieser Studien den heute gültigen Standard einer perioperativen Therapie mit FLOT im Vergleichsarm, so dass auch durch diese Studien Fragen offenbleiben werden.
Unabhängig davon scheinen bei Patienten mit einem Adenokarzinom des Ösophagus, die funktionell nicht operabel oder deren Tumoren technisch nicht resektabel sind, mit der definitiven Radiochemotherapie vergleichbare Ergebnisse wie beim Plattenepithelkarzinom erzielt werden [40, 41].
Bei zervikalen (fast immer Plattenepithel-) Karzinomen des Ösophagus gilt eine definitive Radiochemotherapie als Standardtherapie [24, 25, 26]. Zu berücksichtigen ist, dass Resektionen bis an den oberen Ösophagussphinkter mit einer hohen Komplikationsrate und postoperativen Störungen wie Anschluckstörung, Aspirationsneigung und Rekurrensparese einhergehen, so dass bei hochsitzenden Ösophaguskarzinomen keine Operation erfolgen sollte.
Für eine definitive Radiochemotherapie ist eine Strahlendosis von 50-60 Gy anzustreben (keine sekundäre OP geplant). Moderne Konzepte verabreichen 50,4 Gy und mittels integriertem Boost im Tumorbett bis 70 Gy im Rahmen von Studien [42]. Für die Chemotherapie innerhalb der kombinierten Chemoradiotherapie spricht die Datenlage für eine Kombination aus Platin und Fluoropyrimidin oder für Carboplatin/Paclitaxel bei niedriger Toxizität [43]. In einer französischen Phase III-Studie zeigte sich eine vergleichbare Wirksamkeit für eine Kombination aus Oxaliplatin und 5-FU (FOLFOX Schema) gegenüber der Standardkombination Cisplatin und 5-FU in Verbindung mit einer definitiven Radiotherapie [44]. Inwieweit die in der neoadjuvanten Therapie gut belegte Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel auch für die definitive Radiochemotherapie geeignet ist, bleibt derzeit offen. Die Durchführbarkeit in Kombination mit 50,4 Gy ist allerdings besser als mit Cisplatin/FU [45]. Die Hinzunahme von Cetuximab ergab in mehreren Studien keine Steigerung der Effektivität oder sogar negative Effekte [46, 47]. In der präoperativen Chemoradiotherapie ist die Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel ein Standard (CROSS-Studie). Zusätzlich ist die Kombination aus Cisplatin und Docetaxel durch prospektive Phase II oder Phase III-Studie gut abgesichert. Auch in der präoperativen Situation verbessert die Hinzunahme eines EGFR-Inhibitors (hier Cetuximab) die Prognose der Patienten nicht. Allerdings zeigte sich in einer Europäischen Phase III-Studie eine signifikante Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle [48].
Auch bei Patienten mit tiefer sitzenden Ösophaguskarzinomen, die aufgrund von Komorbiditäten nicht für eine Operation in geeignet sind, soll eine Radiochemotherapie erfolgen. Bei Plattenepithelkarzinomen des intrathorakalen Ösophagus stellt die definitive Radiochemotherapie eine Alternative nach neoadjuvanter Therapie dar.
Bei Patienten mit einem Adenokarzinom des gastrointestinalen Übergangs ≥ Stadium IB, die eine Resektion ohne Vorbehandlung erhalten haben (z.B. durch fehleingeschätztes Tumorstadium vor Chirurgie) kann eine adjuvante Radiochemotherapie oder Chemotherapie bei erhöhtem Lokalrezidivrisiko wie z.B. bei ausgedehntem Lymphknotenbefall (pN2-3) durchgeführt werden. So kann bei Tumoren des gastro-ösophagealen Übergangs mit einem erhöhtem Lokalrezidiv-Risiko (multiple LK, unzureichende Lymphadenektomie), die aufgrund einer präoperativ anderen Einschätzung keine präoperative Therapie erhalten haben, eine postoperative Radiochemotherapie analog der ARTIST Studie mit 45-50,4 Gy und Capecitabin diskutiert werden [49].
Nach R1 Resektionen wird aufgrund des hohen Risikos für ein Lokalrezidiv eine adjuvante Radiochemotherapie empfohlen [50, 51].
6.1.4Stadium IV (M1)
6.1.4.1Medikamentöse Tumortherapie – Stadium IV (M1)
Die Therapie metastasierter Ösophaguskarzinome ist palliativ. An erster Stelle steht die systemische Therapie, ggf. ergänzt durch lokale Therapiemaßnahmen. Ein Algorithmus ist in Abbildung 6 dargestellt.
1Monotherapie – ein antineoplastisches Arzneimittel, Doublet – Kombination aus 2 antineoplastischen Arzneimitteln, Triplet – Kombination von 3 antineoplastischen Arzneimitteln;
2 FP – Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil + Folinsäure, Capecitabin, S-1); Platin – Platinderivat (Cisplatin, Oxaliplatin)
6.1.4.1.1Erstlinientherapie
Eine systemische Therapie kann das Überleben bei Patienten mit Ösophaguskarzinom im Stadium IV verlängern und ist daher Therapie der Wahl.
Für die Planung der Chemotherapie sind der Allgemeinzustand des Patienten und die vorliegenden Komorbiditäten, die Patientenpräferenz sowie die Toxizität der geplanten Therapie zu berücksichtigen. Eine Resektion des Primärtumors führt in der metastasierten Situation zu keiner Verbesserung der Prognose [52].
Das mediane Gesamtüberleben bei Patienten im Stadium IV in einem guten Allgemeinzustand liegt unter einem Jahr [11]. Zur Beurteilung des Nutzens einer systemischen Therapie liegen keine Daten aus randomisierten Phase III Studien vor, die eine Verlängerung des Überlebens belegen können. Viele Empfehlungen erfolgen aufgrund der fehlenden Evidenz im Analogieschluss zu den Plattenepithelkarzinomen aus dem HNO-Bereich.
Als Standard gilt eine Kombinations-Chemotherapie aus Cisplatin und 5-FU. Eine Hinzunahme von EGFR- Antikörpern (Panitumumab) verbessert das Ansprechen nicht [53]. Wenngleich keine vergleichenden Daten vorliegen, kann die vermutlich gleich wirksame Kombinationstherapie mit FOLFOX wegen der geringeren Toxizität ebenfalls empfohlen werden. Wegen der häufig vorliegenden Dysphagie wird Capecitabin beim Plattenepithelkarzinom eher selten eingesetzt.
Für die Interpretation der Datenlage ist zu berücksichtigen, dass in vielen Studien Patienten mit Adenokarzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs -als häufig kleinere Subgruppe - gemeinsam mit denen des Magens gemeinsam eingeschlossen und behandelt wurden. Die Empfehlungen erfolgen deswegen für die Adenokarzinome des Ösophagus in Analogie zu denen der Onkopedia Leitlinie Magenkarzinom.
Vor Einleitung einer Therapie ist der HER2 Status zu überprüfen, da dieser Auswirkungen auf die Therapiemöglichkeiten hat.
Doublet-Chemotherapien auf der Basis von Platin und einem Fluoropyrimidin sind der empfohlene Standard. Triplet-Kombinationen weisen eine bessere Wirksamkeit bei einer vermehrten Toxizität auf, dies gilt für die Kombination mit Docetaxel [54] oder Epirubicin [55]. Die Entscheidung zwischen Doublet- oder Triplettherapie muss unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand, Alter, Komorbiditäten, Wunsch des Patienten sowie des individuellen Krankheitsverlaufs getroffen werden. Ist eine Docetaxel-haltige Dreifachkombination indiziert, erzielt das sogenannte FLOT Regime (Docetaxel, Oxaliplatin, 5-FU/Folinsäure) gegenüber DCF (Docetaxel, Cisplatin, 5-FU) eine mindestens vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit [56].
Sowohl in Doublet- als auch in Triplet-Therapien zeigten sich Cisplatin und Oxaliplatin als gleichwertige Therapieoptionen mit dem jeweiligen bekannten substanzspezifischen Nebenwirkungsprofil [56, 57], gleiches gilt für Capecitabin und intravenöses 5- FU [58]. Die Kombination von oralem S-1 und Cisplatin zeigt eine vergleichbare Wirksamkeit bei verbessertem Toxizitätsprofil [59], zudem ist S1 leichter schluckbar als Capecitabin. S1 ist aber in Europa wenig etabliert und nur in Kombination mit Cisplatin zugelassen [60].
Die Kombination aus Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure (FOLFIRI) zeigte sich in randomisierten Studien als gleich wirksam wie eine Cisplatin-basierte Doublet- oder Triplet- Therapie [61, 62]. In Kombination mit Capecitabin ist Irinotecan offenbar ähnlich wirksam wie Cisplatin [63].
Eine gepoolte Analyse aus Phase-3-Studien verglich Patienten ≥ 70 Jahre mit jüngeren Patienten und zeigte keine Unterschiede der Responseraten und des Überlebens der älteren Altersgruppe im Vergleich zur jüngeren [64]. Allerdings gibt es für ältere Patienten ≥ 65-70 Jahre keine Indikation zu einer intensivierten Erstlinienchemotherapie mit einer Docetaxel-haltigen Triplet-Kombination. Generell ist in dieser Altersgruppe die Anwendung eines geriatrischen Assessment zur Detektion und besonderen Berücksichtigung von Komorbidität, kognitiven Einschränkungen und Mangelernährung zu empfehlen, siehe Wissensdatenbank Geriatrische Onkologie.
Etwa 20% der AEG sind HER2-positiv und profitieren von der Hinzunahme von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Cisplatin und einem Fluoropyrimidin. In der ToGA Studie, einer randomisierten Phase III Studie, zeigte sich dadurch eine signifikante Verbesserung der Responserate, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens (medianes Gesamtüberleben 13,8 versus 11,1 Monate, HR 0,74; p = 0,0046) [65]. Dieser Effekt war besonders ausgeprägt für Patienten, bei denen eine HER2 Überexpression (IHC 3+) oder eine Her2 Amplifikation (IHC 2+ sowie eine positive Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) vorlagen (medianes Gesamtüberleben 16,0 versus 11,8 Monate; HR 0,65). Diese Kombination stellt nun den empfohlenen Behandlungsstandard dar.
Mittlerweile stehen Daten aus prospektiven Phase 2 und retrospektiven Fallkontroll-Studien zur Verfügung, dass Trastuzumab auch in Kombination mit Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie wirksam ist, so dass diese bei entsprechender Kontraindikation gegen eine Cisplatin-basierte Chemotherapie ebenfalls empfohlen werden kann [66, 67, 68].
Andere HER2 gerichtete Therapeutika zeigten bisher in der Erstlinientherapie keinen Zusatznutzen und sollen deshalb außerhalb klinischer Studien nicht eingesetzt werden. Dies gilt für Lapatinib [69, 70, 71], Trastuzumab-Emtansin (TDM-1) und Pertuzumab [72].
6.1.4.1.2Zweitlinientherapie
Daten zum Nutzen einer Zweitlinientherapie stehen nur sehr begrenzt zur Verfügung und weisen im Rahmen kleinerer Phase II Studien auf eine prinzipielle Wirksamkeit von Taxanen, Platinderivaten, Irinotecan oder Mitomycin hin [73]. In dieser Behandlungssituation liegt der Schwerpunkt meist auf supportiven Maßnahmen
Ungefähr 40% der Patienten sind nach einer Tumorprogression unter einer palliativen Erstlinientherapie in der Lage, eine Zweitlinientherapie zu erhalten [73]. Randomisierte Phase III Studien zeigen für Patienten mit einem guten Allgemeinzustand (ECOG 0-1) durch den Einsatz einer Second-line Therapie eine Verbesserung des Überlebens und der Lebensqualität. Dieser Effekt konnte auch in einer Metaanalyse belegt werden. Es stehen Daten für eine Monotherapie mit Irinotecan, Paclitaxel und Docetaxel sowie für Ramucirumab zur Verfügung [74]. Eine randomisierte Phase-3-Studie zeigte einen vergleichbaren Nutzen für Irinotecan und Paclitaxel [75].
Der gegen VEGFR-2 gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab bewirkte als Monotherapie eine Verlängerung des Überlebens (medianes Überleben 5,2 Monate versus 3,8 Monate, HR 0,776; p=0,047) [76], seine Wirksamkeit scheint vergleichbar mit einer Mono-Chemotherapie. In Kombination mit Paclitaxel war Ramucirumab in der Zweitlinie wirksamer als Paclitaxel alleine (medianes Überleben 9,6 Monate versus 7,4 Monate, HR 0,807; p=0, 017) [77].
Als Alternative zur Einleitung einer Zweitlinientherapie mit den o.g. Medikamenten kann bei Patienten, bei denen eine Progression mehr als 3 Monate nach Ende einer Erstlinientherapie auftritt, eine Reexposition mit der gleichen Medikamentenkombination durchgeführt werden [78].
6.1.4.1.3Drittlinientherapie
Es stehen keine evidenzbasierten Daten zur Verfügung. Therapieentscheidungen müssen individuell getroffen werden.
Eine neue Option zeichnet sich für die Karzinome des gastro-ösophagealen Übergangs durch eine Immuntherapie mit Checkpoint-PD(L)-1-Inhibitoren ab. In einer Phase-III-Studie aus dem asiatischen Raum führte Nivolumab bei Patienten mit Magenkarzinom oder AEG nach Versagen von mindestens 2 Vortherapien zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,60; Median 0,2 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 1,2 Monate). Die Remissionsrate lag bei 11,2% [79].
Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bei 259 kaukasischen Patienten erzielt. 11,2% der Patienten erreichten eine partielle oder komplette Remission [80]. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 2 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 5,6 Monaten. Die Ansprechrate war höher bei Patienten mit PD-L1+ Karzinomen und vor allem bei Patienten mit Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI), bei allerdings sehr geringer Patientenzahl (n=7). MSI-H stellt derzeit dennoch den einzigen prädiktiven Faktor für den Einsatz einer Immuntherapie bei AEG dar.
In der Schweiz ist Nivolumab für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem oder rezidivierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs nach zwei oder mehr vorangegangenen systemischen Therapien zugelassen. In anderen europäischen Ländern liegt aktuell keine Zulassung vor.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Resektion
6.2.1.1Endoskopische Resektion
Die endoskopische Resektion (ER) ist ein minimal-invasives Verfahren zur Resektion von Frühkarzinomen. Techniken sind die endoskopische Mukosaresektion (EMR) und die endoskopische Submukosadissektion (ESD) [19]. Die EMR von Magenfrühkarzinomen erfolgt als En-bloc-Resektion. Sie erlaubt eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder.
Die empfohlenen endoskopischen Kontrollintervalle liegen bei 3 Monaten im ersten und 6 Monaten im zweiten Jahr. Danach sollten Kontrollen jährlich stattfinden.
Lokalrezidive nach ER eines Frühkarzinoms können endoskopisch behandelt werden, wenn erneut ein rein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Ein (begrenztes) chirurgisches Vorgehen stellt eine Alternative dar.
6.2.1.2Ösophagektomie, Gastrektomie und Lymphadenektomie
Die Operation des Primärtumors ist zentrales Element der kurativen Therapie. Ziel der Operation ist das Erreichen einer R0 Situation.
Bei den Standard-Operationstechniken wird ein Sicherheitsabstand von 2-4 cm angestrebt. In Abhängigkeit von der Lage sollten die folgenden Operationstechniken gewählt werden:
Tumore des mittleren und distalen Ösophagus und AEG I: transthorakale subtotale Ösophagektomie (ggf. bei Erweiterung nach oral mit zervikaler Anastomose).
AEG Typ II: klassische transthorakale Ösophagektomie mit Schlauchmagenhochzug oder transhiatal erweiterte Gastrektomie mit distaler Ösophagusteilresektion, dann Rekonstruktion nach Roux-Y (derzeit Vergleich der Techniken in Deutscher Phase III-Studie, Cardia-Trial).
Beim Ausmaß der Lymphknotendissektion werden cervikale, thorakale und abdominale Felder unterschieden. Die Zweifeld-Lymphadenektomie ist die Methode der Wahl. In Abhängigkeit von der Lage des Primärtumors erfolgt eine zervikale + thorakale oder eine thorakale + abdominale peritumorale Lymphknotendissektion, die das entsprechende Lymphabflussgebiet umfassen muss.
Für die TNM Klassifizierung ist beim Ösophaguskarzinom die Beurteilung von mindestens 7 Lymphknoten erforderlich, in der Regel werden mehr als 20 Lymphknoten entfernt. Retrospektive Untersuchungen gehen von einer Prognoseverbesserung ab einer Zahl von 23 resezierten Lymphknoten aus [81, 82].
Die Operation sollte an einem spezialisierten Zentrum (high-volume Zentrum) durchgeführt werden [83, 84], weil durch die höhere chirurgische und perioperative Expertise („failure to rescue“) die perioperative Letalität verringert und die Langzeitprognose der Patienten verbessert wird. Für die Zertifizierung als Ösophaguszentrum nach DKG werden mindestens 20 Resektionen von Ösophaguskarzinomen pro Jahr gefordert.
Stellt sich, anders als beim obligaten intraoperativen Schnellschnitt diagnostiziert, postoperativ in der histologischen Aufarbeitung eine R1-Resektion heraus, so sind die Voraussetzungen für eine zweite, erweiterte Resektion in der Regel ungünstig. Aufgrund des hohen Lokalrezidivrisikos sollte daher eine adjuvante Radiochemotherapie empfohlen werden [50, 51].
6.2.1.3Metastasenresektion
Aktuell gibt es keinen evidenzbasierten Nutzen für die palliative Resektion von Primärtumor oder Metastasen eines Ösophaguskarzinoms bei Vorliegen eines Stadium IV. Eine Resektion soll daher nicht durchgeführt werden. Retrospektive Daten lassen bei Karzinomen des gastro-ösophagealen Übergangs ein verlängertes Überleben für Patienten vermuten, die auf eine initiale Chemotherapie gut angesprochen haben und sich einer sekundären Metastasenresektion in Leber, Lunge oder von Krukenbergtumoren unterziehen [85](Schmidt 2015). Wenn während der kurativ intendierten Operation Metastasen entdeckt werden, die (ohne Risiko) vollständig resektabel sind, können diese im Einzelfall reseziert werden [9] (Porschen2015).
Eine kürzlich in Deutschland initiierte prospektiv randomisierte Phase 3-Studie (FLOT-5, NCT02578368) evaluiert, ob eine Chemotherapie plus Metastasektomie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie die Prognose bei limitierter Metastasierung eines AEG (oder des Magens) verbessert [86].
6.2.2Strahlentherapie
6.2.2.1Neo-/adjuvante Radiochemotherapie
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie ist Standard für lokal-fortgeschrittene (≥ T3) Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus. Auf dem Boden zahlreicher randomisierter Studien wird eine Strahlendosis von 41,4 bis 50,4 Gy in 23 bis 28 Fraktionen angestrebt. Parallel zur Radiatio werden wöchentliche Gaben von Carboplatin (AUC 2) und Paclitaxel (50 mg/m²) [29, 87] oder Cisplatin (30 mg/m²) und Docetaxel (60 mg/m²) verabreicht [48].
Bei Patienten mit einem Tumor der Kategorie T2 ist, insbesondere bei V.a. oder Nachweis von Lymphknotenmetastasen, eine neoadjuvante Radiochemotherapie eine Therapieoption. Ihr Einsatz statt primärer Resektion sollte interdisziplinär diskutiert und im Einzelfall empfohlen werden.
Bei Patienten mit R1 Resektion legen retrospektive Studien nahe, dass eine adjuvante Radiochemotherapie eine Verbesserung des Überlebens bewirken kann [88, 89].
Hierbei sollte die Strahlenchemotherapie wie bei der definitiven Radiochemotherapie durchgeführt werden. [90]. Das klinische Targetvolumen umfasst Resttumor (wenn vorhanden), die Anastomosen und die befallenen Lymphknotenstationen [91, 92].
6.2.2.2Definitive Radiochemotherapie
Bei hochsitzenden (zervikalen) Ösophaguskarzinomen zur Vermeidung der häufigen postoperativen Komplikationen wie Schluckstörungen und Aspirationsneigung und von mutilierenden Eingriffen ist eine definitive Radiochemotherapie die Methode der ersten Wahl. Sie führt zu Langzeitüberlebensraten von 17-55 % [93, 94] (Gkika 2014, Grass 2015). Sie zeigte sich in verschiedenen Untersuchungen einer alleinigen Strahlentherapie überlegen [24, 95] (Herskovic 1992, Wong 2001), die beim Ösophaguskarzinom deswegen nur in palliativer Intention eingesetzt wird.
Die definitive Radiochemotherapie ist eine Therapiealternative für alle Patienten mit funktioneller Inoperabilität.
Die Gesamtstrahlendosis sollte bei den cervikalen Ösophaguskarzinomen oberhalb von 50 Gray liegen und erreicht in der den makroskopischen Tumor umfassende Boostregion typischerweise 60-66 Gy in konventioneller Fraktionierung [93, 94].
Anhand von retrospektiven Daten aus Taiwan konnte an mehr als 600 Patienten gezeigt werden, dass mittels modernen Bestrahlungstechniken eine Dosiseskalation > 60 Gy komplikationslos möglich ist, was möglicherweise zu einer Verbesserung des Überlebens führt [42, 37]. Nach der aktuellen S3 Leitlinie der DKG bleibt aber eine Gesamtdosis von 50-60 Gy in konventioneller Technik der gegenwärtige Standard [9, 25]. Dabei ist zu beachten, dass eine spätere Salvage-OP mit einer signifikant höheren perioperativen Letalität verbunden ist, wenn eine Vorbelastung mit mehr als 54 Gy besteht. Eine höher dosierte Bestrahlung sollte also nur dann erfolgen, wenn sicher auch zu einem späteren Zeitpunkt keine Resektion geplant bzw. möglich ist.
Die früher am häufigsten eingesetzte Chemotherapie war die Kombination aus Cisplatin und 5- FU [11], mittlerweile gilt eine kombinierte Radiochemotherapie mit FOLFOX als gleichwertig [44]. Die definitive Chemoradiotherapie unter Einsatz von Carboplatin/Paclitaxel oder Cisplatin/Paclitaxel ist bei niedriger Toxizität und vergleichbaren Langzeittherapieergebnissen ebenfalls eine Option erster Wahl und wird zunehmend eingesetzt [43, 45]. Randomisierte Studien zum Vergleich von Effektivität und Toxizität der Kombination von Cisplatin/5-FU mit Carboplatin/Paclitaxel sind zum gegenwärtigen Zeitpunkt aktiv.
6.2.3Medikamentöse Tumortherapie
6.2.3.1Perioperative Chemotherapie
Eine perioperative Chemotherapie ist bei Adenokarzinomen des Ösophagus und des ösophago-gastralen Übergangs eine gut etablierte Standardtherapie für Tumore ab einer Kategorie T3 (siehe auch Onkopedia Magenkarzinom). Ein direkter Vergleich zwischen perioperativer Chemotherapie und neoadjuvanter Radiochemotherapie steht nur für AEG zur Verfügung. Die Ergebnisse sind nicht eindeutig (siehe Kapitel 6.1.3)
Aus der UK MRC MAGIC Studie stehen Daten für eine Kombination aus Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF 3 Zyklen à jeweils 3 Wochen präoperativ und 3 Zyklen postoperativ) zur Verfügung, die im Vergleich zur alleinigen Chirurgie eine Verbesserung des 5-Jahresüberlebens von 23% auf 36% erzielen konnten [27]. Vergleichbare Ergebnisse liegen für die Kombination aus Cisplatin und 5-FU vor (2 Zyklen entsprechend 8 Wochen präoperative Behandlungsdauer) vor. Das FLOT Regime (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel) zeigte in einer randomisierten Phase III Studie im Vergleich zu ECF/ECX eine signifikant höhere histopathologische Ansprechrate (15,6% vs. 5,8%), eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,75; Median 12 Monate) und eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (HR 0,77; p=0,012)) [97, 28]. Bei zudem geringerer Toxizität ist FLOT daher die neue Standardtherapie im perioperativen Konzept.
Das Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie bestimmt nach aktueller Datenlage nicht die Wahl der postoperativen Chemotherapie, weder in Bezug auf ihre Durchführung noch auf eine Intensivierung oder einen Medikamentenwechsel. Einzig bei einer Tumorprogression unter der präoperativen Therapie sollte diese postoperativ nicht fortgesetzt werden.
In Einzelfällen (understaging) kann eine alleinige adjuvante Chemotherapie gerechtfertigt sein [98], wenn präoperativ keine Therapie durchgeführt wurde bzw. durchgeführt werden konnte. Dies gilt insbesondere bei einer ausgedehnten Lymphknotenmetastasierung (pN2-3). In diesen begründeten Ausnahmesituationen kann eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin für eine Gesamtdauer von 6 Monaten entsprechend der koreanischen CLASSIC Studie empfohlen werden [99, 100]. Alternativ kann auf der Basis asiatischer Studien eine Behandlung mit einem oralen Fluoropyrimidin über 12 Monate durchgeführt werden [101, 102].
6.2.3.2Palliative Chemotherapie
Diese ist Therapie der Wahl bei metastasierten Tumoren oder in Ausnahmefällen eine Option zur symptomatischen Behandlung bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen, bei denen weder einer Resektion noch eine Strahlentherapie durchgeführt werden kann.
Eine Übersicht über die verschiedenen therapeutischen Möglichkeiten findet sich unter Kapitel 6.1.4.1 Medikamentöse Tumortherapie sowie zu den einzelnen Substanzen im nächsten Kapitel 6.2.3.3
6.2.3.3Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen
6.2.3.3.1Capecitabin und S1
Capecitabin und S1 sind orale Fluoropyrimidine, die im Körper zu 5-FU metabolisiert werden. In klinischen Vergleichsstudien sind sie ebenso effektiv wie 5-FU. Sie können in der palliativen Therapie anstelle von 5-Fluorouracil eingesetzt werden, wenn ausreichende Schluckfähigkeit besteht. In Kombination mit Platinderivaten werden Remissionsraten bis zu 45% erreicht. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Patienten in den Zulassungsstudien auftreten, sind Diarrhoe und Hand – Fuß – Syndrom (sehr selten für S1).
6.2.3.3.2Cisplatin
Platinderivate gehören zu den wirksamsten Einzelsubstanzen. In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards. In der palliativen Therapie erreicht Cisplatin in Kombination mit Fluoropyrimidinen Remissionsraten von bis zu 30%. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen und Diarrhoe.
6.2.3.3.3Docetaxel
Docetaxel gehört zu den Taxanen. Docetaxel ist ein wirksamer Kombinationspartner von Fluoropyrimidinen und Platinderivaten in der perioperativen und der palliativen Therapie und Bestandteil des FLOT-Schemas. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Infektionen, Nagelveränderungen, Stomatitis und Diarrhoe, zu den belastenden Nebenwirkungen (Grad 2) gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen und allergische Reaktionen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.
6.2.3.3.4Epirubicin
Epirubicin gehört zu den Anthrazyklinen. In der Dreifachkombination mit Cisplatin und 5-FU führte es gegenüber Mitomycin zu einer Verlängerung der Überlebenszeit. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Mukositis und hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie). Zu den belastenden Nebenwirkungen gehört die Alopezie. Eine seltene, aber kritische Komplikation von Anthrazyklinen ist die linksventrikuläre Dekompensation auf dem Boden einer Kardiomyopathie oder bei malignen Rhythmusstörungen. Die Kardiomyopathie ist nicht reversibel. Das Risiko kardialer Komplikationen ist geringer bei Epirubicin als bei Doxorubicin. Übelkeit und Erbrechen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.
6.2.3.3.5 5-Fluorouracil
5-Fluorouracil kommt in fast in allen Formen der medikamentösen Tumortherapie von Patienten mit Ösophaguskarzinomen vor. Die Wirksamkeit wird durch Kombination mit Folinsäure gesteigert. Eine Alternative ist die orale Therapie mit Capecitabin, siehe Kapitel 6.2.3.3.1 Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patienten mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen einschl. Neutropenie und neutropenischem Fieber.
6.2.3.3.6Irinotecan
Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In Kombination mit Fluoropyrimidinen betragen die Remissionsraten bis zu 40%. FOLFIRI ist bezüglich des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit vergleichbar wirksam wie Cisplatin-basierte Therapien. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, sind Diarrhoe, Übelkeit/ Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Die Substanz kann als Monotherapie wöchentlich, zwei- oder dreiwöchentlich appliziert werden [103].
6.2.3.3.7Oxaliplatin
Dieses Platinderivat ist wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). In der Erstlinientherapie im Stadium IV steigert es die Remissionsraten auf 45%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, sind Übelkeit/Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Oxaliplatin ist Teil des perioperativ empfohlenen FLOT Regimes.
6.2.3.3.8Paclitaxel
Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Paclitaxel ist wirksam als Monotherapie in der palliativen Zweitlinientherapie oder in Kombination mit Cisplatin/5-FU/Folinsäure (Gastro-Tax) in der palliativen Erstlinientherapie. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Infektionen, Stomatitis und Diarrhoe und allergische Reaktionen auf das enthaltene Lösungsmittel Cremophor. Zu den belastenden Nebenwirkungen gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen können zum Teil durch adäquate supportive Therapie verhindert werden.
6.2.3.3.9Ramucirumab
Ramucirumab ist ein VEGF-Rezeptor2-Antikörper, der die Neoangiogenese hemmt. In Kombination mit Paclitaxel führt Ramucirumab gegenüber einer Paclitaxel-Monotherapie zur signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit, zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit sowie zu einer Steigerung der Remissionsrate. Bei Patienten, die für eine Paclitaxel-Therapie nicht geeignet sind, führt die Monotherapie mit Ramucirumab gegenüber Placebo ebenfalls zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,48; Median 0,8 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,78; Median 1,4 Monate). Die einzige schwere Nebenwirkung Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patienten in der Monotherapie mit Ramucirumab auftrat, war eine arterielle Hypertonie. Häufigere Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie waren Fatigue (12%), Neuropathie (8%) und abdominelle Schmerzen (6%).
6.2.3.3.10Trastuzumab
Trastuzumab ist ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch mit dem HER2/neu-Rezeptor interferiert und für die Behandlung von Patienten mit HER2-Überexpression oder –Genamplifikation zugelassen wurde. Er ist wirksam in der palliativen Situation. Bei HER2-positivem Magenkarzinom führt Trastuzumab in Kombination mit einem Fluoropyrimidin und Cisplatin gegenüber alleiniger Chemotherapie zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind selten.
6.2.4Maßnahmen zur Ernährungssicherung
Die Mehrzahl der Patienten haben zum Zeitpunkt der Diagnose bereits fortgeschrittene Tumore und somit häufig symptomatische Tumorstenosen. Durch eine Kombinations-Chemotherapie kann diese Symptomatik bei zwei Drittel der Patienten rasch verbessert werden. Andere Patienten brauchen aufgrund der Dysphagie lokale palliative Maßnahmen. Der Einsatz selbstexpandierender Metallstents (SEMS) zur schnellen Linderung der Dysphagie hat sich als Standardtherapie etabliert. Bei symptomatischen Tumorstenosen können in Abhängigkeit von der Prognose neben SEMS eine hochdosierte intraluminale Brachytherapie oder eine perkutane Radiotherapie angeboten werden. Die Wahl des palliativen Therapieverfahrens hängt von der Lokalisation und der Ausdehnung des Primarius, der Schwere der Symptomatik und von der Vortherapie ab.
Falls bei Tumorblutungen endoskopisch keine Blutstillung möglich ist, kann eine palliative Radiotherapie angeboten werden. Sie ist insbesondere bei chronischer Sickerblutung Therapie der Wahl. Bei Verfügbarkeit kann eine angiographische Embolisation sinnvoll sein. Eine palliative Resektion kann nur als ultima ratio erwogen werden.
7Rehabilitation
Das Ösophaguskarzinom selbst, aber auch seine Behandlung mittels Operation, Chemotherapie und/oder Strahlentherapie führt häufig zu erheblichen somatischen Folgestörungen, wie z.B. Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, postoperative Maldigestion, Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie und allgemeine Schwäche bis hin zu einem (chronischem) Fatigue-Syndrom.
Infolge dieser Nebenwirkungen und der onkologischen Diagnose selbst besteht zudem häufig eine hohe psychische Belastung und entsprechend Bedarf nach psychoonkologischer Mitbehandlung.
Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diese sollten möglichst zügig nach Abschluss der Primärtherapie im Rahmen einer Anschlussrehabilitation erfolgen.
Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist die Zulassung der Klinik für Ösophaguskarzinom-Patienten durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) zwingende Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht des Patienten gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.
Während der Rehabilitation sollte neben den allgemeinen Therapieangeboten (Sport-/Physio-/Ergotherapie) eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, Patienten in eine Lehrküche einbezogen werden sowie die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen - von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung - zu verabreichen.
Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.
Patienten, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden. Weitere sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche Betreuung der Patienten sollten während der Rehabilitation geklärt werden.
Jedem Patienten sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden des Patienten und vitale Körperfunktionen in der Regel einmal wöchentlich geprüft werden. Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen, bevorzugt mittels Computertomographie, sind ebenfalls regelmäßig indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Patienten unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen.
8.2Nachsorge
Empfehlungen zu einer standardisierten Nachsorge existieren nicht, da durch diese bisher keine Verlängerung des Überlebens gezeigt werden konnte. Die Nachsorge erfolgt daher in der Regel symptom-orientiert.
In Nachfolgeuntersuchungen sollen Funktionsstörungen entdeckt, der Ernährungszustand überprüft und die Notwendigkeit einer psychosozialen Unterstützung evaluiert werden [9].
Bei Frühkarzinomen liegen die empfohlenen endoskopischen Kontrollintervalle bei 3 Monaten im ersten und 6 Monaten im zweiten Jahr,danach sollten Kontrollen jährlich stattfinden.
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10[Kapitel nicht relevant]
11Links
Selbsthilfegruppen
12Therapieprotokolle
13Studienergebnisse
14Zulassungsstatus
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Reisekosen- erstattung | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Stahl | Kliniken Essen-Mitte | -2 | - | - | Amgen, Celgene, Lilly, MSD, Pfizer, Roche, Sanofi, Servier, Shire | - | Amgen, Celgene, Merck | - |
2 – kein Interessenkonflikt
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Quellenangabe:
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Vielen Dank für die Erstellung der Leitlinie.
Eine kleine formale Korrekturempfehlung meinerseits: Abbildung 5 zeigt nicht den Algorithmus für die Therapie im Stadium IV sondern den Algorithmus für die Primärtherapie des plattenepithelialen Ösophaguskarzinoms (analog zu Abbildung 4 für das Adenokarzinom des Ösophagus)
Freundliche Grüße aus Darmstadt!