Nierenzellkarzinom (Hypernephrom)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigen malignen Tumoren des Erwachsenen. Männer sind etwa 1,5mal häufiger als Frauen betroffen. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen über 70 Jahre. In den letzten Jahren werden Nierenzellkarzinome zunehmend häufig inzidentell im Rahmen abdomineller Diagnostik aus anderer Indikation mittels Sonographie oder Schnittbildverfahren entdeckt.
Die wirksamsten kausalen Therapieverfahren sind die Operation und die medikamentöse Therapie. Die Operation ist die einzige kurative Option. Für die medikamentöse Tumortherapie in der metastasierten Situation wurden in den letzten 15 Jahren zahlreiche neue Arzneimittel aus dem Bereich der Antiangiogenese, der Tyrosinkinase- und der Immuncheckpoint-Inhibition zugelassen.
Die altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten sinken in den letzten Jahren leicht.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Das Nierenzellkarzinom macht etwa 85 % der malignen Nierentumore aus. Weitere Formen sind das vom Nierenbecken ausgehende Urothelkarzinom (10 %), Non - Hodgkin Lymphome, Sarkome, sowie im Kindesalter die Nephroblastome (Wilms - Tumor). Thema dieses Kapitels ist das Nierenzellkarzinom.
2.2Epidemiologie
In Deutschland wird die Zahl der Neuerkrankungen für das Jahr 2016 auf 16.000 geschätzt [1]. In den Jahren 2012-2014 wurden in Österreich im Durchschnitt 1.263 Neuerkrankte pro Jahr registriert [2], in der Schweiz in den Jahren 2009–2013 im Mittel 608/Jahr [3]. Männer sind etwa 1,5mal häufiger als Frauen betroffen. Zusammen mit den Karzinomen des Nierenbeckens und des Harnleiters macht das Nierenzellkarzinom in Deutschland 3,6% der neu diagnostizierten Malignome bei Männern und 2,5% bei Frauen aus. Die Inzidenz stieg bis Mitte der 90er Jahre an, war danach konstant. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei Männern zwischen 65 und 70 Jahren, bei Frauen über 70 Jahre. Die altersstandardisierten Inzidenz- und Mortalitätsraten sinken in den letzten Jahren leicht.
2.3Pathogenese
Das Nierenzellkarzinom ist eine heterogene Erkrankung. Histologisch dominieren das klarzellige, das papilläre und das chromophobe Karzinom [4]. Die Pathophysiologie des Nierenzellkarzinoms ist durch die Dysregulation unterschiedlicher Stoffwechselwege gekennzeichnet.
Die klarzelligen Karzinome machen etwa 75-80% der Tumore aus. Sie zeigen eine große inter- und auch intratumorale Heterogenität. Bei etwa 80% findet sich eine funktionelle Inaktivierung des von-Hippel-Lindau-Gens (VHL). Sie führt zur Aktivierung von Hypoxia-inducible Factor (HIF)-1α und 2α, und steigert die Expression von Genen der Neoangiogenese und der Proliferation. Die Inaktivierung des VHL-Gens ist für die Entstehung eines Nierenzellkarzinoms jedoch nicht ausreichend. Mutationen finden sich in geringerer Häufigkeit auch im PBRM1- (40%), SETD2- (15%) und im BAP1-Gen (15%) [5]. In einer Subgruppe von klarzelligen Nierenzellkarzinomen sind Komponenten des mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin)-Signalübertragungswegs auf verschiedenen Ebenen alteriert.
Papilläre Nierenzellkarzinome (pRCC) Typ 1 sind mit Alterationen des MET-Gens assoziiert. Der seltenen hereditären Form liegt eine Keimbahnmutation des MET Onkogens auf Chromosom 7 zugrunde. Papilläre Nierenzellkarzinome Typ 2 können genetisch in 3 prognostisch relevante Subgruppen unterschieden werden [6]:
CDKN2A Mutationen
ETD2, BAP1 und PBRM1 Mutationen
CpG Island Methylator Phänotyp (CIMP)
Beim chromophoben Nierenzellkarzinom treten insbesondere Aneuplodien mit Verlust spezifischer Chromosomen auf [7]. Mutationen finden sich gehäuft in TP53, PTEN, FAAH2, PDHB, PDXDC1 und NZF765.
Im Microenvironment bieten Neoangiogenese und Immunreaktion Ansatzpunkte für gezielte Therapieformen.
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, an einem Nierenzellkarzinom zu erkranken, wird durch folgende Faktoren erhöht:
genetisch [8]
von Hippel - Lindau - Syndrom [OMIM, 193300, autosomal dominant]: Prädisposition für ein klarzelliges Nierenzellkarzinom
Birt-Hogg-Dubé Syndrom [OMIM 135150, autosomal dominant]: Prädisposition für ein chromophobes Nierenzellkarzinom
erworben [9]
Adipositas
chronische Niereninsuffizienz
Rauchen
antihypertensive Therapie
berufliche Exposition: halogenierte Kohlenwasserstoffe, langjährige Röntgenbestrahlung
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Die allgemeinen Empfehlungen zur Vorbeugung beziehen sich auf die bisher identifizierten, erworbenen Risikofaktoren:
nicht rauchen
Übergewicht vermeiden
3.2Früherkennung
Es gibt kein Früherkennungsprogramm. Angehörigen von Familien mit Hippel-Lindau-Syndrom sowie jungen Patienten wird eine genetische Beratung empfohlen.
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das Nierenzellkarzinom ist symptomarm. Lokal bedingte Symptome können schmerzlose Makrohämaturie, Flankenschmerz, eine tastbare Raumforderung oder eine neu aufgetretene Varikozele sein. Allgemeine Krankheitszeichen sind Gewichtabnahme, Müdigkeit, Anämie und paraneoplastische Syndrome wie Polyzythämie, Fieber unklarer Genese, Neuropathie oder Hyperkalzämie. Viele Nierenzellkarzinome bleiben über längere Zeit asymptomatisch.
4.2Inzidentelle Befunde
In den letzten Jahren werden bis zu 50 % der Nierenzellkarzinome zufällig im Rahmen abdomineller Diagnostik aus anderer Indikation mittels Sonographie oder Schnittbildverfahren entdeckt. Diese asymptomatischen Tumore befinden sich tendenziell in einem früheren Stadium [9]. Metastasen - bedingte Symptome entsprechen den Prädilektionsstellen: Knochenschmerzen bei Skelettbefall, Husten und Dyspnoe bei pulmonaler, neurologische Ausfälle bei zerebraler/spinaler Manifestation.
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien
5.2Diagnostik
Sorgfältige Anamnese und komplette körperliche Untersuchung sind Grundlage rationeller Diagnostik. Der nächste Schritt ist die Bestätigung der klinischen und / oder bildgebenden Verdachtsdiagnose, s. Tabelle 1.
Wenn sich die Verdachtsdiagnose eines Nierenzellkarzinoms in der bildgebenden Diagnostik bestätigt hat, ist die Ausbreitungsdiagnostik (Staging) indiziert, siehe Tabelle 2. Fernmetastasen können in fast allen Regionen des Körpers auftreten. Die häufigsten Lokalisationen sind Lunge, Skelett, Leber und Gehirn.
Eine Biopsie ist indiziert, wenn davon das weitere therapeutische Vorgehen beeinflusst wird, z. B. vor lokal ablativen Verfahren oder vor systemischer Therapie bei primär metastasierter Erkrankung. Ebenso kann eine Biopsie zur Malignitätseinschätzung bei kleinen Nierentumoren <2cm, sog. small renal masses, als Basis einer potentiellen aktiven Überwachungsstrategie indiziert sein, insbesondere bei älteren und komorbiden Patienten [10].
Darüber hinaus ist eine histologische Sicherung vor operativer Intervention nicht erforderlich.
5.3Klassifikation
5.3.1Histologie
Die histopathologische Einteilung erfolgt nach der aktuellen WHO-Klassifizierung [11], siehe Tabelle 3.
Eine sarkomatöse Dedifferenzierung kann bei allen histologischen Subgruppen auftreten und sollte dokumentiert werden. Andere pathohistologische Klassifikationen sind prognostisch relevant, haben aber bisher keinen Einfluss auf die operative Strategie oder auf die Formen medikamentöser Therapie.
5.3.2Stadien
5.4Prognostische Faktoren
5.4.1Prognose Score bei metastasiertem Nierenzellkarzinom
Verschiedene Modelle wurden zur Berechnung und zur standardisierten Bewertung von Risikofaktoren entwickelt. Der sogenannte MSKCC oder Motzer Score wurde bei Chemotherapie- und Interferon– behandelten Patienten validiert [13, 14], siehe Tabelle 5.
In neueren Studien wird vor allem der IMDC Score (International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium Score) verwendet. Er wurde in der TKI-Ära entwickelt und basiert auf der Identifikation von 6 unabhängigen prognostischen Faktoren, siehe Tabelle 6 [15].
Jedem Risikofaktor wird ein Punkt gegeben, der IDMC Score fasst dies zusammen:
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Die wirksamsten kausalen Therapieverfahren sind die Operation und die medikamentöse Therapie. Die Operation ist die einzige kurative Option. Das Gesamtbehandlungskonzept soll vor der ersten therapeutischen Maßnahme festgelegt werden. Ein Therapie - Algorithmus ist in Abbildung 1 dargestellt.
6.1.1Lokal begrenzte Stadien
Therapie der Wahl beim lokal begrenzten Nierenzellkarzinom ist die chirurgische Resektion.
6.1.1.1Operation
6.1.1.1.1Niere
Alternativ stehen die radikale und die partielle Nephrektomie zur Verfügung. Der frühere Goldstandard war die offene, radikale Nephrektomie mit Resektion der Gerota - Faszie, der ipsilateralen Nebenniere und der regionalen Lymphknoten. Die partielle Nephrektomie hat das Ziel der Erhaltung funktionsfähigen Nierengewebes. Eine postoperative Niereninsuffizienz ist ein negativer prognostischer Faktor [16].
In einer randomisierten EORTC Studie bei Patienten mit klinischem und bildgebendem Verdacht auf ein Nierenzellkarzinom im Stadium cT1/2 N0 lag die Überlebensrate nach 10 Jahren bei 81,1 % für die radikal vs 75,7% für die partiell nephrektomierten Patienten, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Während in der Intent to Treat (ITT) Analyse ein signifikanter Unterschied (p=0,03) berechnet wurde, war er für die Nierenzellkarzinompatienten nach Überprüfung der Einschlusskriterien nicht signifikant (p=0,07). Aus diesen Daten, aus Phase II Studien mit langer Langzeitbeobachtung und einem systematischen Überblick [17] lassen sich folgende Empfehlungen ableiten:
Indikationen für eine partielle Nephrektomie [17]
anatomische oder funktionelle Einzelniere
erhöhtes Risiko für eine Niereninsuffizienz aus anderer Ursache (z. B. Hypertonie, Diabetes mellitus)
hereditäre Nierenzellkarzinom – Syndrome
T1 Stadium
Im Stadium T2 ist der Erfolg einer partiellen Nephrektomie von der sorgfältigen Patientenselektion und der chirurgischen Expertise abhängig.
Sowohl die radikale als auch die partielle Nephrektomie können offen oder endoskopisch (retroperitoneoskopisch, laparoskopisch, Roboter-assistiert) durchgeführt werden. Die laparoskopische Nephrektomie ist weniger invasiv und kann das Risiko perioperativer Morbidität reduzieren [18]. Allerdings fehlen große randomisierte Studien zur Gleichwertigkeit der offenen und der laparoskopischen Nephrektomie unter onkologischen Gesichtspunkten. Endoskopische Verfahren sollten an ausgewählten Zentren mit entsprechender Expertise durchgeführt werden. Wenn immer onkologisch vertretbar, sollte dem Nierenerhalt mittels partieller Nephrektomie der Vorzug gegenüber dem radikalen Verfahren gegeben werden.
6.1.1.1.2Nebenniere
Die Adrenalektomie ist nur erforderlich bei bildgebendem oder intraoperativem Verdacht auf Tumorinfiltration oder Metastasen [19].
6.1.1.1.3Lymphknoten
Die Lymphknotenresektion hat keinen Einfluss auf die Prognose [20]. Sie wird nur empfohlen bei Patienten mit bildgebendem oder intraoperativem Verdacht auf Infiltration zur Sicherung des TNM Stadiums und bei lokalen Symptomen.
6.1.1.2Andere lokale Therapieverfahren
6.1.1.2.1Embolisierung
Die Embolisierung des Tumors wird eingesetzt zur Reduktion von Blutungskomplikationen in folgenden Situationen eingesetzt:
als alleinige palliative Maßnahme bei persistierender Makrohämaturie, wenn weder eine Operation noch eine systemische Therapie aufgrund schlechten Allgemeinzustands möglich ist
in Einzelfällen vor chirurgischer Resektion lokal fortgeschrittener Tumore
bei der Resektion von Knochenmetastasen.
6.1.1.2.2Minimal invasive, ablative Maßnahmen
Verschiedene physikalische Verfahren werden zur perkutanen, gezielten Therapie unter bildgebender Kontrolle angewandt [12]. Tumorkontrollraten von bis zu 85% nach einem Jahr lassen sich durch die Kryotherapie und die Radiofrequenzablation erzielen. Die Lasertherapie und der hochintensive fokussierte Ultraschall (HIFU) sind weniger effektiv. Kontrollierte vergleichende Studien mit Langzeitbeobachtung fehlen. Diese physikalischen Verfahren sind experimentell. Voraussetzung für ihren Einsatz ist die vorherige bioptische Sicherung der Diagnose. Relative Kontraindikationen für lokal ablative Verfahren sind Lebenserwartung <1 Jahr, multiple Metastasen, geringe Aussicht auf Erfolg, hilusnahe Tumore, Tumore >5 cm, Tumore in unmittelbarer Nähe des Hohlsystems oder des proximalen Ureters. Absolute Kontraindikationen sind Gerinnungsstörungen oder schwere Komorbidität.
6.1.1.3Adjuvante Therapie
Die meisten Studien in der adjuvanten Situation für diverse Ansätze der Immuntherapie, z. B. Interferon oder Tumorvakzine, waren negativ. Mehrere randomisierte Studien mit Tyrosinkinasehemmern (Assure, S-TRAC, PROTECT) zeigten mit Ausnahme von Sunitinib in der S-TRAC-Studie kein signifikant verbessertes krankheitsfreies Überleben (DFS) [21, 22, 23]. Gesamtüberlebensdaten (OS) liegen noch nicht vor. Die klinische Wertigkeit einer adjuvanten Therapie mit Sunitinib wird kontrovers diskutiert, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Ergebnisse von Phase III-Studien mit dieser und weiteren Substanzen, einschließlich Checkpoint-Inhibitoren zur Immuntherapie, stehen aus. Eine adjuvante Therapie ist beim Nierenzellkarzinom derzeit nicht indiziert.
6.1.2Lokal fortgeschrittene Stadien
Ein offenes Gebiet ist die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Karzinomen, bei denen eine komplette Resektabilität aufgrund der bildgebenden Diagnostik fraglich erscheint. Die Effektivität der neueren Systemtherapien hat zu Konzepten der primären (neoadjuvanten) Systemtherapie mit anschließender Operation geführt. Diese Patienten sollen im Rahmen von Studien behandelt werden. Ein Vorteil der neoadjuvanten Therapie in Bezug auf Patienten-relevante Endpunkte wie Operabilität, progressionsfreies und Gesamtüberleben konnte bisher nicht gezeigt werden. Ebenso ungeklärt ist, welcher der verfügbaren Substanzen der Vorzug zu geben wäre.
6.1.3Metastasiertes Nierenzellkarzinom
6.1.3.1Medikamentöse Therapie
Die Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms ist fast immer palliativ. Einen deutlichen Fortschritt mit signifikanter Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber dem früheren Standard Interferon alpha konnte mit Angiogenese-hemmenden Multityrosinkinase-Inhibitoren (TKI), mTOR – Inhibitoren [24], der Kombination Interferon alpha und dem VEGF-Antikörper Bevazizumab sowie aktuell durch neuere TKIs und Checkpoint-Inhibitoren erreicht werden, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Informationen zum Einsatz der Medikamente sind im Anhang Zulassungsstatus zusammengefasst.
6.1.3.1.1Erstlinientherapie
Inzwischen sind zahlreiche Substanzen für die Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen worden. Die meisten Erstlinienstudien schlossen nur klarzellige Nierenzellkarzinome (ccRCC) ein. Es gibt wenige und von den Fallzahlen limitierte Studien bei nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinomen (nccRCC), so dass hier die Evidenz niedriger ist.
Die meisten zugelassenen Substanzen wurden gegen Interferon-alpha (IFNα) und im Falle von Pazopanib gegen Placebo geprüft. Die neueren Substanzen zeigten ein signifikant verbessertes progressionsfreies Überleben (PFS) gegenüber dem Vergleichsarm, eine signifikante Verbesserung im Gesamtüberleben (OS) wurde nicht nachgewiesen mit Ausnahme von Temsirolimus bei Hochrisiko-Patienten. Der Anteil von Hochrisiko-Patienten war in den einzelnen Studien sehr unterschiedlich, so dass für einige Substanzen nur begrenzte Informationen über die Effektivität bei dieser Subgruppe vorliegen.
Die in Tabelle 2 dargestellten Therapieoptionen in der Erstlinientherapie sind derzeit mangels ausreichend direkter Vergleiche als gleichwertig anzusehen. Inzwischen liegen aber auch erste direkte Vergleiche zwischen TKIs in der Erstlinie vor. Im direkten Vergleich von Sunitinib und Pazopanib zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der Effektivität bei etwas unterschiedlichem Nebenwirkungsprofil [25]. Bei Patienten mit intermediärem Risiko und Hochrisiko ergab sich in einer kleinen randomisierten Phase-II Studie ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben für Cabozantinib gegenüber Sunitinib. Daten zur Gesamtüberlebenszeit liegen noch nicht vor [26]. Die FDA hat Cabozantinib in der Erstlinientherapie zugelassen.
In einer prospektiv randomisierten Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit klarzelligem Nierenzellkarzinom mit Ipilimumab und Nivolumab vs. Sunitinib zeigte sich in der Zwischenauswertung ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben der Kombination von Ipilimumab/Nivolumab gegenüber Sunitinib für Patienten mit intermediärem und hohem Risiko. Bei diesen Patienten kann die kombinierte Immuntherapie der neue Therapiestandard werden. Bei Patienten mit günstiger Prognose war die Immunkombination der Behandlung mit Sunitinib hinsichtlich des PFS unterlegen, Daten zum Gesamtüberleben liegen noch nicht vor [27].
Ein Algorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 2 dargestellt.
6.1.3.1.2Zweitlinientherapie
In der Zweilinientherapie sind zahlreiche Medikamente der Erstlinie in der Zweitlinientherapie wirksam, andere wurden nur bei vorbehandelten Patienten getestet. Die Therapieempfehlung richtet sich vor allem nach der Art der Vorbehandlung und nach dem Allgemeinzustand des Patienten, siehe Abbildung 2. Für Patienten nach Erstlinientherapie mit einem Zytokin können Axitinib, Pazopanib Sorafenib oder Tivozanib eingesetzt werden. Axitinib wurde in einer Phase-III Studie gegenüber Sorafenib bei Patienten mit nachgewiesener Progression geprüft und zeigte eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und der Ansprechrate, nicht der Gesamtüberlebenszeit [28].
Zur Therapie nach mTOR Inhibitoren gibt es keine ausreichenden Daten, aber TKIs können versucht werden. Die meisten Patienten sind derzeit mit einem TKI primär therapiert worden. Die Studiendaten zeigen im Vergleich mit Everolimus eine Überlegenheit von Cabozantinib [29] in der Ansprechrate, dem progressionsfreien und dem Gesamtüberleben, und von Nivolumab [30] in der Ansprechrate und dem Gesamtüberleben, jeweils gegenüber Everolimus. Nivolumab ist mit weniger Nebenwirkungen als Cabozantinib belastet. In einer Phase-II Studie ergab sich auch eine Überlegenheit der Kombination von Levantinib und Everolimus gegenüber Everolimus Monotherapie bezüglich Ansprechrate, progressionsfreiem und Gesamtüberleben [31], die Ergebnisse einer konfirmatorischen Phase-III-Studie stehen aus.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Chirurgische Therapiemaßnahmen
6.2.1.1Zytoreduktive Nephrektomie
Bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom kann die Nephrektomie zur Regression von Metastasen führen, dieses Phänomen wurde aber bei weniger als 2% der Patienten beobachtet. Bei einer Systemtherapie mit Interferon Alpha verlängert die Nephrektomie die mittlere Überlebenszeit um 3 bis 10 Monate, s. Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Ob sich diese Daten auch auf die Systemtherapie mit anderen Substanzen übertragen lassen, ist nicht endgültig geklärt. In einer retrospektiven Studie an 314 Patienten aus der Ära der neuen Medikamente war die zytoreduktive Nephrektomie ebenfalls mit einem längeren Überleben assoziiert und ein unabhängiger prognostischer Faktor [32]. Die Ergebnisse großer randomisierter Studien zu dieser Frage stehen aus. Die Ergebnisse moderner Therapiestrategien stammen vorwiegend von nephrektomierten Patienten.
6.2.1.2Resektion von Metastasen
Nach Resektion von Metastasen, vor allem in Lunge, Leber und Gehirn, sind langdauernde Remissionen beobachtet worden. Deshalb wird diese Maßnahme nach sorgfältigem Staging für Patienten empfohlen, bei denen eine R0 Resektion möglich ist [12, 33]. Die Entscheidung zur chirurgischen Therapie ist individuell zu treffen und muss Faktoren wie Komorbiditäten, Prognose und Patientenwunsch berücksichtigen. Konzeptionell soll eine chirurgische Metastasenresektion mit dem Ziel der kompletten Resektion der Tumorlast oder aber zur alleinigen Palliation erfolgen. Eine Debulking-Operation soll nur zur Symptomkontrolle oder bei drohender/manifester Komplikation eingesetzt werden. Auch nach systemischer Therapie kann durch eine anschließende komplette Metastasektomie ein langfristiges therapiefreies Intervall erreicht werden. Im Falle einer kompletten Entfernung der Tumorlast ist eine additive Systemtherapie außerhalb von Studien nicht indiziert.
6.2.2Medikamentöse Therapie (in alphabetischer Reihenfolge)
Axitinib
Axitinib ist ein Tyrosinkinase - Inhibitor der zweiten Generation. Er blockt selektiv die VEGF Rezeptoren 1-3. In der Zweitlinientherapie wurden Remissionsraten von 19% und eine gegenüber der Kontrolle signifikant längere progressionsfreie Überlebenszeit erreicht, siehe Studienergebnisse Nierenzellkarzinom. Die Überlebenszeit wurde nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten auftraten, waren Hypertonie (16%), Diarrhoe (11%) und Fatigue (11%). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Bevacizumab
Bevacizumab ist ein monoklonaler, antiangiogenetisch wirksamer Antikörper. Bei Zytokin- vorbehandelten Patienten kann eine Monotherapie den Progress verzögern. In Kombination mit Interferon alpha wurden Remissionsraten von 25 - 30 % und eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber einer Monotherapie mit Interferon alpha erreicht. Die Analyse nach prognostischen Subgruppen ergab einen Gewinn für Patienten mit niedrigem und intermediärem Risiko Score. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, waren: Fatigue (12-35 %), Asthenie (10-17%), Proteinurie (7–13%) und Hypertonie (3-13 %). Seltenere kritische Komplikationen sind thromboembolische Ereignisse und Perforationen im Gastrointestinaltrakt.
Cabozantinib
Cabozantinib ist ein Multikinase-Inhibitor. Neben den VEGFR1-, VEGFR2- und VEGFR3-Kinasen hemmt es auch AXL und MET. Cabozantinib ist beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in der Zweitlinie als Monotherapie in einer Dosierung von 60 mg/Tag zugelassen. In der Zulassungsstudie führte Cabozantinib gegenüber Everolimus zur Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,67; Median 4,9 Monate), des progressionsfreien Überlebens (HR 0,52; Median 3,5 Monate) und zur Steigerung der Remissionsrate. Die Rate schwerer Therapie-assoziierter Nebenwirkungen ist unter Cabozantinib deutlich höher als unter Everolimus, Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4, die häufiger als im Everolimus-Arm auftraten, waren Hypertonie (15%) und Fatigue (9%). Die häufigsten, zu Dosisreduktion führenden Nebenwirkungen unter Cabozantinib waren Diarrhoe (16%), palmoplantare Erythrodysästhesie (11%) und Fatigue (10%). In der Zulassungsstudie war bei 60% der Patienten unter Cabozantinib eine Dosisreduktion erforderlich.
Everolimus
Everolimus ist ein oraler mTOR - Inhibitor. Die Zulassungsstudie wurde bei Patienten in der Therapie der zweiten oder späteren Linie nach Vorbehandlung mit Sorafenib und / oder Sunitinib durchgeführt und zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber der Placebo - Kontrollgruppe. Zwei Drittel der Patienten war auch mit Zytokinen vorbehandelt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Infektionen (10%) und Dyspnoe (7%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR - Inhibitoren ist eine Pneumonitis.
Interferon alpha (IFN alpha)
IFN alpha ist ein Mitglied der Interferon - Familie. Der genaue Mechanismus der antitumoralen Wirksamkeit ist nicht geklärt. IFN alpha stimuliert NK Zellen, steigert die Immunogenität von Tumorzellen, induziert Apoptose, wirkt antiangiogenetisch und über die Induktion Cyclin – abhängiger Kinase – Inhibitoren auch antiproliferativ. In der Monotherapie werden Remissionsraten von 12–13% (0-39) erzielt, komplette Remissionen bei etwa 3 % der Patienten. Die mediane Überlebenszeit liegt bei 13 Monaten (6-28 Monate) [14]. Ein Teil der Studien zur Überlegenheit der neueren Substanzen (Bevacizumab, Sorafenib, Sunitinib, Temsirolimus) wurde im Vergleich zu einer Monotherapie mit IFN alpha durchgeführt. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren: Asthenie (4–26 %), Anämie (5-22 %), Fatigue (13%).
Interleukin - 2 (IL-2)
Interleukin - 2 wird von aktivierten T Lymphozyten produziert. IL-2 stimuliert T Lymphozyten sowie NK Zellen und ist ein Kofaktor in der Aktivierung von Monozyten / Makrophagen und B Lymphozyten. IL-2 wurde in unterschiedlichen Dosierungen und Applikationsformen eingesetzt. Durch hochdosierte Therapie wurden längerdauernde Remissionen bei 5-7% der Patienten, in einzelnen Fällen Komplettremissionen mit langer Überlebenszeit erreicht. In randomisierten Studien wurde eine Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit gelegentlich, aber nicht durchgehend beobachtet. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren: Hypotonie (68%), Fieber (43%), Asthenie (36%), Diarrhoe (28%), Anämie (17%), pulmonale Symptome (16%), renale Symptome (15%), neurologische Symptome (12%), kardiale Symptome (12 %), Hautveränderungen (10%) und Infektionen (8%).
Lenvatinib
Lenvatinib ist ein Multikinase-Inhibitor und hemmt die VEGFR1-, VEGFR2- und VEGFR3-Kinasen. Lenvatinib ist beim fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom in der Zweitlinie als Kombinationstherapie in einer Dosierung von 18 mg/Tag plus Everolimus in einer Dosierung von 5 mg/Tag zugelassen. Basis der frühen Nutzenbewertung war eine dreiarmige Phase 1b/2-Studie mit insgesamt 153 Patienten. Lenvatinib/Everolimus führt in der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,51; Median 10,1 Monate), der progressionsfreien Überlebens (HR 0,40; Median 9,1 Monate) und der Remissionsrate. Die Rate schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen war unter Lenvatinib/Everolimus deutlich höher als unter Everolimus. Nebenwirkungen im Grad 3/4, die häufiger als im Everolimus-Arm auftraten, waren Diarrhoe (20%), Fatigue (14%), Hypertonie (14%), Erbrechen (8%), Übelkeit (6%), Proteinurie (4%) und Rückenschmerzen (4%).
Nivolumab
Nivolumab ist ein monoklonaler Anti-PD-1 Antikörper. Nivolumab blockiert die Apoptose aktivierter T-Zellen und verstärkt die autologe Immunreaktion. Nivolumab ist beim metastasierten Nierenzellkarzinom für die Zweitlinientherapie zugelassen. Nivolumab führt in der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus zu einer Verlängerung der Überlebenszeit (HR 0,73; Median 5,4 Monate), zur Steigerung der Remissionsrate und zur Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung der klinischen Symptomatik. Die progressionsfreie Überlebenszeit wird nicht signifikant verlängert. Die Rate schwerer therapieassoziierter Nebenwirkungen ist unter Nivolumab deutlich niedriger als unter Everolimus, die Rate von Therapieabbrechern ist ebenfalls niedriger. Nebenwirkungen im CTCAE Grad 3/4 unter Nivolumab waren Fatigue (2%), Anämie (2%), Diarrhoe (1%), Dyspnoe (1%), Pneumonitis (1%) und Hyperglykämie (1%). Fatigue (33%), Übelkeit (14%), Pruritus (14%), Diarrhoe (12%), Appetitlosigkeit (12%) und Exanthem/Akne (10%) waren auch die häufigsten aller Nebenwirkungen unter Nivolumab.
Pazopanib
Pazopanib ist ein weiterer, oraler Tyrosinkinase - Inhibitor mit einem etwas anderen Kinase-Profil als Sorafenib und Sunitinib. In die Zulassungsstudie wurden sowohl Patienten in der Erstlinientherapie als auch nach Vorbehandlung mit Zytokinen aufgenommen. Die RR lag bei 30%, die progressionsfreie Überlebenszeit signifikant über der Placebo – Kontrolle. Die Überlebenszeit wurde nicht verlängert. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, gab es nicht. Zu beachten sind regelmäßige Kontrollen von ALT und Bilirubin zur frühzeitigen Erkennung einer hepatischen Toxizität. Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Sorafenib
Sorafenib ist ein oraler Inhibitor mehrerer Tyrosinkinasen, u. a. der VEGF Rezeptoren, von PDGFRB, Flt-3 und c-KIT. In der Signalübertragung blockt es auch Serin-Threonin-Kinasen der Raf Familie im MAPK Weg. In der bisher größten Studie mit Sorafenib wurde diese Substanz als Zweitlinientherapie bei Patienten mit niedrigem oder intermediärem Risiko untersucht. Das progressionsfreie Überleben war signifikant verlängert. In der Erstlinientherapie ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Remissionsrate und im progressionsfreien Überleben im Vergleich zu Interferon alpha. Schwere Nebenwirkung (Grad 3/4), die bei mehr als 5% der Patienten in der Zulassungsstudie auftrat, war ein Hand - Fuß – Syndrom (Grad 3/4). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Sunitinib
Sunitinib ist ein oraler Inhibitor, der auf Tyrosinkinase-Niveau mehrere VEGF, PDGF Rezeptoren sowie c-KIT und Flt-3 blockt. In der Zulassungsstudie wurde Sunitinib bei Patienten in der Erstlinientherapie im Vergleich mit IFN alpha eingesetzt. Die progressionsfreie Überlebenszeit war signifikant länger, die Remissionsrate lag in der Endauswertung bei 47%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4), die bei mehr als 5 % der Patienten in der Zulassungsstudie auftraten, waren Hypertonie (12%), Fatigue (11%), Diarrhoe (11%), Hand – Fuß – Syndrom (9%) und Asthenie (7%). Bei längerfristig mit Multikinase – Inhibitoren behandelten Patienten können endokrine (Hypothyreose), hämatologische oder kardiale Nebenwirkungen auftreten.
Temsirolimus
Temsirolimus war der erste, zugelassene mTOR Kinase – Inhibitor beim Nierenzellkarzinom. Das Medikament wird intravenös appliziert. Die Wirksamkeit wurde in einer randomisierten Phase III Studie bei Patienten mit mindestens drei von 6 Risikomerkmalen (Tabelle 5) untersucht. Patienten im Vergleichsarm wurden mit IFN alpha, Patienten in einem dritten Arm mit Temsirolimus + IFN Alpha behandelt. Die Therapie mit Temsirolimus führte zu Remissionsraten von 8,6%, das mittlere progressionsfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit waren signifikant gegenüber der Monotherapie mit IFN Alpha verlängert. Die Kombination ergab keinen Gewinn gegenüber der Monotherapie mit Temsirolimus, allerdings wurde im Kombinationsarm die Dosis von Temsirolimus auf 15 mg pro Woche reduziert. Bei über 5% der Patienten in den Zulassungsstudien auftretende schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) waren Anämie (20%), Asthenie (11%), Hyperglykämie (11%) und Dyspnoe (9%). Seltenere, aber belastende Nebenwirkung von mTOR Kinase-Inhibitoren ist eine Pneumonitis.
Tivozanib
Tivozanib ist ein weiterer, oraler Tyrosinkinase - Inhibitor mit selektiver Hemmung der VEGF-Rezeptoren. In der Zulassungsstudie wurde Tivozanib gegenüber Sorafenib getestet und führte zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens in der Erstlinientherapie von 12,7 vs 9,1 Monaten, insgesamt von 11,9 vs 9,1 Monaten (Hazard Ratio 0,756 für die Erstlinientherapie, p=0,037). Die Remissionsrate wurde auf 33,1 gegenüber 23,4% gesteigert. Die Überlebenszeit wurde durch Tivozanib nicht verlängert, die Daten sind aber aufgrund einer Switching-(Crossover-)Rate von 61% aus dem Sorafenib- in den Tivozanib-Arm nur eingeschränkt bewertbar. Nebenwirkungen im Grad 3/4, die bei ≥5% der Patienten unter Tivozanib in der Zulassungsstudie auftraten, waren Hypertonie (27%), Fatigue (5%) und eine Erhöhung der Lipase (9%). Weitere häufige Nebenwirkung ist eine Dysphonie.
Zytostatika
Konventionelle Zytostatika haben nur eine geringe Wirksamkeit beim Nierenzellkarzinom. Eingesetzt wurden u. a. 5-Fluorouracil in Kombination mit Immuntherapie oder Vinblastin. Die Remissionsraten der Chemotherapie lagen unter 5 %, siehe Nierenkarzinom Studienergebnisse.
6.2.3Sequenztherapie, neue Optionen
Die neuen medikamentösen Behandlungsoptionen beim metastasierten Nierenzellkarzinom haben das Bild der Krankheit und den Umgang mit den Patienten tiefgreifend verändert. Bei einer Mehrzahl von Patienten werden im Krankheitsverlauf mehrere Substanzen mit unterschiedlichen Wirkprofilen als Sequenztherapie zum Einsatz kommen. Die optimale Sequenz ist bisher nicht etabliert [24, 33]. Die Wahl der Medikamente sollte sich daher am Behandlungsziel und am klinischen Allgemeinzustand respektive den Begleiterkrankungen unter dem Aspekt der zu erwartenden therapiebedingten Nebenwirkungen orientieren.
6.3Besondere Situationen
6.3.1Nicht-klarzelliges Nierenzellkarzinom
Das klarzellige Nierenzellkarzinom stellt histologisch die dominierende Entität dar. Die Mehrzahl der Studien mit den neueren Medikamenten wurde ausschließlich in dieser Entität durchgeführt. Patienten mit papillärem Nierenzellkarzinom Typ II haben einen aggressiveren Verlauf und eine kürzere Lebenserwartung. Analysen dieser Subgruppe suggerieren, dass sie auf Kinaseinhibitoren und antiangiogenetische Behandlung ansprechen, allerdings mit niedrigeren Remissionsraten und kürzerer progressionsfreier Überlebenszeit. Es wird empfohlen, Patienten mit nicht - klarzelligem Nierenzellkarzinom analog dem Algorithmus der klarzelligen Karzinome zu behandeln. Bei diesen Patienten ist eine kurzfristige Evaluation indiziert, um bei Nicht-Ansprechen einen Wechsel des Wirkmechanismus vornehmen zu können.
6.3.2Palliative Therapie-symptomorientiert
Palliative Therapie beinhaltet die Behandlung körperlicher und psychischer Beschwerden. Sie erfolgt interdisziplinär. Die Notwendigkeit und die Möglichkeiten der Palliativtherapie sollen frühzeitig und umfassend mit allen Betroffenen besprochen werden. Die folgenden, spezifischen Symptome treten besonders häufig bei Patienten mit fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom auf.
6.3.2.1Knochenmetastasen
Zur Therapie von Patienten mit Knochenmetastasen stehen lokale und systemische Maßnahmen zur Verfügung. Bei Schmerzsymptomatik oder Frakturgefährdung ist die Bestrahlung die Therapie der Wahl. Sie kann hypofraktioniert unter fortlaufender Systemtherapie erfolgen. Eine zusätzliche Option ist die operative Versorgung bei pathologischen Frakturen, instabilen Wirbelkörperfrakturen oder als Entlastung bei spinaler Kompression.
Systemische Maßnahmen sind die kausale Therapie und die Gabe von Knochen-modifizierenden Substanzen (Bisphosphonate, Anti-RANKL Antikörper). Sie reduzieren das Risiko von Komplikationen und verzögern den Progress der ossären Metastasierung. Prospektiv randomisierte Studien ausschließlich bei Patienten mit Nierenzellkarzinom oder in einem ausreichend großen Kollektiv gibt es nicht. Informationen zum Zulassungsstatus der Knochen-modifizierenden Substanzen finden sich im Anhang Zulassung Nierenzellkarzinom. Bisphosphonate sind auch indiziert bei Hyperkalzämie.
6.3.2.2Leber- und Lungenmetastasen
Im Mittelpunkt steht die kausale, systemische Therapie. In Einzelfällen kann eine lokale Therapie indiziert sein. Neben der chirurgischen Resektion stehen lokal ablative Verfahren zur Verfügung. Voraussetzungen sind
keine disseminierten Metastasen
kein Lokalrezidiv oder klinisch limitierendes Zweitkarzinom
Entscheidungen über die lokale Behandlung von Leber- oder Lungenmetastasen sind die Aufgabe interdisziplinärer Tumorkonferenzen.
6.3.2.3Hirnmetastasen
Erste Maßnahme bei symptomatischer Metastasierung ist die Gabe von Steroiden zur Reduktion des perifokalen Ödems. Bei isolierten, resektablen Hirnmetastasen wird die lokale chirurgische Therapie empfohlen. Eine Alternative ist die gezielte lokale, konfokale Bestrahlung (stereotaktische Bestrahlung, Gamma-Knife, Cyber-Knife). Eine Teil- oder Ganzhirnbestrahlung kann bei disseminierten Hirnmetastasen diskutiert werden. Daten zur Wirksamkeit der neueren Medikamente sind auf kleine Patientenkollektive beschränkt [24].
7Rehabilitation
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Die Nachsorge nach Primärtumortherapie im nicht fernmetastasierten Stadium soll risikoadaptiert erfolgen [33]. Im ersten Jahr wird eine 3monatliche Kontrolle (klinische Untersuchung, Labor und Sonographie), im 2. Jahr eine halbjährliche Kontrolle und ab Jahr 3-5 eine jährliche Nachsorgekontrolle empfohlen. Insbesondere nach Teilresektion der Niere ist die sonografische Beurteilung komplex und schwierig, daher bietet sich bei diesen Patienten eine risikoadaptierte Schnittbildgebung (CT Abdomen) zur Beurteilung an.
Unter einer laufenden Systemtherapie sollte eine Schnittbildgebung alle 6 bis 12 Wochen durchgeführt werden. Bei Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren kann es initial zu einer Zunahme der tumorösen Raumforderungen kommen, sog. frühe Pseudoprogression [33]. Deshalb ist bei diesen Patienten eine erste Schnittbildgebung oft erst 12 Wochen nach Therapiebeginn sinnvoll.
8.2Nachsorge postoperativ bei Patienten mit lokal begrenztem Nierenzellkarzinom
Ein allgemeingültiges Nachsorgeprogramm gibt es nicht. Das Rezidivrisiko ist abhängig vom Stadium bei Erstdiagnose. Die Mehrzahl der Rezidive tritt innerhalb der ersten zwei Jahre auf. Da die Lebenserwartung im Rezidiv durch die Ausdehnung der Metastasierung beeinflusst wird, erscheint eine Verlaufskontrolle mit Schnittbildverfahren sinnvoll. Allerdings fehlt der Nachweis, dass eine strukturierte Nachsorge im Sinne regelmäßiger Staginguntersuchungen zu einer Verbesserung des Überlebens führt. Ziel von Untersuchungen nach kurativer Therapie ist die Erkennung von Komplikationen und Spätfolgen. Bei Patienten nach Nephrektomie gehören hierzu vor allem die Symptome der Niereninsuffizienz und der Hypertonie.
9Literatur
Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V. Atlas der Krebsinzidenz und –mortalität in Deutschland (GEKID-Atlas). Datenlieferung: März 2016, Lübeck, 2016. Verfügbar über: http://www.gekid.de
https://www.statistik.at/web_de/statistiken/menschen_und_gesellschaft/gesundheit/krebserkrankungen/niere/021785.html
Moch H, Humphrey PA, Ulbright TM, Reuter VE: WHO Classification of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. Fourth edition. IARC. Lyon 2016
The Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma. Nature 499:43-49, 2013. DOI:10.1038/nature12222
The Cancer Genome Atlas Research Network: Comprehensive molecular characterization of papillary renal cell carcinoma. N Engl J Med 374:135-145, 2016. http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1505917
Ciccarese C, Brunelli M, Montironi R et al.: The prospect of precision therapy for renal cell carcinoma. Cancer Treat Rev 49:37-44, 2016. http://dx.doi.org/10.1016/j.ctrv.2016.07.003
Linehan WM, Pinto PA, Bratslavsky G et al.: Hereditary kidney cancer. Cancer 115 (10 suppl):2252-2261,2009. DOI:10.1002/cncr.24230
Cho E, Adami HO, Lindblad P: Epidemiology of renal cell cancer. Hematol Oncol Clin North Am 25:651-665, 2011. DOI:10.1016/j.hoc.2011.04.002
Cheung DC, Finelli A: Active surveillance in small renal masses in the elderly: A Literature Review. Eur Urol Focus pii:S2405-4569(17)30261-4, 2017. DOI:10.1016/j.euf.2017.11.005
Ljungberg B, Bensalah K, Canfield S et al.: EAU Guidelines on renal cell carcinoma: 2014 update. Eur Urol 67:913-924, 2010. DOI:10.1016/j.eururo.2015.01.005
Cohen HT, McGovern FJ: Renal-cell carcinoma. N Engl J Med 353:2477-2490, 2005. DOI:10.1056/NEJMra043172
Motzer RJ, Bacik J, Murphy BA et al.: Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 20:289-96, 2002. DOI:10.1200/JCO.20.1.289
Heng DYC, Xie W, Regan MM, et al.: External validation and comparison with other models of the International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium prognostic model: a population-based study. Lancet Oncol 14:141-148, 2013. DOI:10.1016/S1470-2045(12)70559-4
Weight CJ, Larson BT, Fergany AF et al.: Nephrectomy induced chronic renal insufficiency is associated with increased risk of cardiovascular death and death from any cause in patients with localized cT1b renal masses. J Urol 183:1317-1323, 2010. DOI:10.1016/j.juro.2009.12.030
MacLennan S, Imamura M, Lapitan MC et al.: Systematic review of oncological outcomes following surgical management of localized renal cancer. Eur Urol 61:972-993, 2012. DOI:10.1016/j.eururo.2012.02.039
Smith ZL: Current status of minimally invasive surgery for renal cell carcinoma. Curr Urol Rep 17:43, 2016. DOI:10.1007/s11934-016-0599-x
Bekema HJ, MacLennan S, Imamura M et al.: Systematic review of adrenalectomy and lymph node dissection in locally advanced renal cell carcinoma. Eur Urol 64: 799-810, 2013. DOI:10.1016/j.eururo.2013.04.033
Blom JHM, van Poppel H, Maréchal JM et al.: Radical nephrectomy with and without lymph-node dissection: Final results of European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomized phase 3 trial 30881. Eur Urol 55:28-34, 2009. DOI:10.1016/j.eururo.2008.09.052
Haas NB, Manola J, Uzzo RG et al.: Adjuvant sunitinib or sorafenib for high-risk, non-metastatic renal-cell carcinoma (ECOG-ACRIN E2805): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet 387:2008-2016, 2016. DOI:10.1016/S0140-6736(16)00559-6
Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS et al.: Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 375:2246-2254, 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1611406
Motzer RJ, Haas NB, Donskov F et al.: Randomized phase III trial of adjuvant pazopanib versus placebo after nephrectomy in patients with locally advanced renal cell carcinoma. J Clin Oncol 35:3916-3923, 2017. DOI:10.1200/JCO.2017.73.5324
Bamias A, Escudier B, Sternberg CN et al.: Current Clinical Practice Guidelines for the Treatment of Renal Cell Carcinoma: A Systematic Review and Critical Evaluation. Oncologist 22:667-679, 2017. DOI:10.1634/theoncologist.2016-0435
Motzer RJ, Hutson TE, Cella D et al.: Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369:722-731, 2013. DOI:10.1056/NEJMoa1303989
Choueiri TK, Halabi S, Sanford BL et al.: Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted Therapy for Patients With Metastatic Renal Cell Carcinoma of Poor or Intermediate Risk: The Alliance A031203 CABOSUN Trial. J Clin Oncol 35:591-597, 2017. DOI:10.1200/JCO.2016.70.7398
Escudier B, Tannir NM, McDermott DF et al.: CheckMate 214: Efficacy and Safety of Nivolumab Plus Ipilimumab vs Sunitinib for Treatment-Naïve Advanced or Metastatic Renal Cell Carcinoma, Including IMDC Risk and PD-L1 Expression Subgroups. ESMO 2017, http://www.esmo.org/Conferences/ESMO-2017-Congress/News-Articles/Nivolumab-Plus-Ipilimumab-versus-Sunitinib-in-First-Line-Treatment-for-Advanced-or-Metastatic-RCC
Rini BI et al.: Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial. Lancet 387:1931-1939, 2011.DOI:10.1016/S0140- 6736(11)61613-9
Choueiri TK, Escudier B, Powles T et al.: Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 17:917-927, 2016. DOI:10.1016/S1470-2045(16)30107-3
Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF et al.: Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 373:1803-1813, 2015. DOI:10.1056/NEJMoa1510665
Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al: Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial. Lancet Oncol 16:1473-1482, 2015. DOI:10.1016/S1470-2045(15)00290-9
Choueiri TK, Xie W, Kollmannsberger C et al.: The impact of cytoreductive nephrectomy on survival of patients with metastatic renal cell carcinoma receiving vascular endothelial growth factor targeted therapy. J Urol 185:60-66, 2011. DOI:10.1016/j.juro.2010.09.012
S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms. Langversion 1.2 – April 2017 AWMF-Registernummer: 043-017OL. http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/043-017OL.html
10Aktive Studien
11Therapieprotokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
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nach den Regeln der DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie und den Empfehlungen der AWMF (Version vom 23. April 2010) sowie internationalen Empfehlungen
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Diese Guideline entspricht nicht mehr den wissenschaftlichen Erkenntnissen.
Siehe: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1712126#null
NIVOLUMAB + IPILIMUMAB sollte beim metastasierten RCC als Kombinationstherapie aufgenommen werden.