Myeloproliferative Neoplasien (MPN) (früher: Chronische Myeloproliferative Erkrankungen (CMPE))

Die im Jahre 2008 neu festgelegte WHO-Klassifikation fasst unter dem Überbegriff „myeloische Neoplasien“ die myeloproliferativen Neoplasien, die akuten myeloischen Leukämien, das myelodysplastische Syndrom, myelodysplastisch/myeloproliferative Neoplasien (MDS/MPN) und die myeloiden und lymphoiden Neoplasien mit Eosinophilie und Abnormalitäten von PBGFRA, PDGFRB und FGFR1 zusammen. Zur Gruppe der myeloproliferativen Neoplasien (MPN) zählen

• chronische myeloische Leukämie (CML)

• Polycythaemia vera (PV)

• essentielle Thrombozythämie (ET)

• primäre Myelofibrose (PMF)

• chronische Eosinophilenleukämie

• Mastozytose

• unklassifizierbare myeloproliferative Neoplasien (MPN,U) [1]

Bis vor einigen Jahren konnte nur die CML aufgrund ihres klonalen Markers (Philadelphia-Chromosom bzw. BCR-ABL) zweifelsfrei diagnostiziert und von den anderen MPN sicher abgegrenzt werden. Die Entdeckung der erworbenen JAK2-, CALR- und MPL-Mutationen und weiterer seltenerer molekularer Marker erlaubt inzwischen den eindeutigen Nachweis der klonalen, autonomen Proliferation und damit die sichere Abgrenzung von reaktiven Zuständen auch bei anderen Entitäten. Eine Aufstellung der relativen Häufigkeiten des Nachweises der häufigeren klonalen Marker sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Die JAK2^V617F-Mutation liegt im Exon 14 des JAK2-Gens und ist bei mehr als 95% der Patienten mit PV und jeweils etwa 30-60% der Patienten mit ET und PMF nachweisbar. In einzelnen Fällen von PV kann die Klonalität durch funktionell ähnliche Mutationen im Exon 12, bzw. bei der ET und PMF im Gen des Thrombopoietinrezeptors „MPL“ belegt werden [2]. Der Nachweis der JAK2^V617F-Mutation oder eines anderen klonalen Markers wurde deshalb in der WHO-Klassifikation 2008 bei allen drei Entitäten als diagnostisches Hauptkriterium aufgenommen. Die differenzialdiagnostische Abgrenzung dieser Entitäten untereinander ist jedoch wie in der Vergangenheit nur aufgrund der klinischen Merkmale der Erkrankung und bei einzelnen Patienten erst nach längerer Verlaufsbeobachtung möglich. Retrospektive Untersuchungen zur klinischen Bedeutung der Quantität an mutierten JAK2^V617F-Allelen bei MPN-Patienten deuten darauf hin, dass die Menge mutierter Allele bei ET, PV PMF und postpolycythaemischer Myelofibrose in der genannten Reihenfolge zunimmt und dass eine höhere Last mutierter Allele mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf korreliert [3].

Durch die Entdeckung der JAK2-Mutation im Jahre 2005 wurde die Grundlage für ein besseres Verständnis der Pathogenese bei PV, ET und PMF und die Basis für eine zielgerichtete Therapie geschaffen. Dennoch bleiben viele Fragen unbeantwortet. Unklar ist das Zusammenspiel von genetischer Prädisposition und somatischen Einflüssen bei der Entstehung myeloproliferativer Erkrankungen. Hinsichtlich der molekularen Grundlagen der Pathogenese wird angenommen, dass die MPN nicht auf der Basis eines einzelnen molekularen Defektes, sondern im Rahmen eines Mehrschrittprozesses entstehen. Die genaue Bedeutung und der Zeitpunkt des Auftretens der JAK2-Mutation innerhalb dieser Schritte sind nicht bekannt. Unklar ist auch, warum trotz einheitlicher Mutation unterschiedliche Krankheitsbilder entstehen und warum der klinisch gleiche Erkrankungstyp auch ohne JAK2-Mutation angetroffen wird. Auch wurde gezeigt, dass bei Patienten mit MPN andere, die Zellproliferation regulierende Genen mutiert sein können. Nicht geklärt ist auch, welche molekularen Defekte zur genetischen Instabilität und leukämischen Transformation bei MPN führen [1, 4].

Die Aufgabe der hier vorliegenden Leitlinien ist es, den aktuellen Stand von Diagnostik und Therapie der drei häufigsten Formen der Philadelphia-Chromosom- bzw. BCR-ABL-negativen chronischen myeloproliferativen Erkrankungen, PV, ET und PMF unter Berücksichtigung dieser neuen Erkenntnisse darzustellen. Es sollte hervorgehoben werden, dass es sich bei allen drei Entitäten um Erkrankungen des höheren Lebensalters handelt (Median 60-65 Jahre) und dass die primären Therapieansätze überwiegend auf die Kontrolle der Krankheitssymptome abzielen, welche die Lebensqualität beeinträchtigen, und das Risiko von Thromboembolien zu minimieren. Die einzige kurative Therapieform bei MPN ist die allogene Stammzell- bzw. Knochenmarktransplantation. Zielgruppe hierfür sind Patienten mit PMF mit entsprechender Risikokonstellation, die für eine Transplantation qualifizieren, und junge Patienten mit PV und ET, bei welchen die Indikation streng abgewogen werden muss. In den letzten Jahren wurden verschiedene selektive und nicht-selektive JAK2-Inhibitoren entwickelt, die bisher nur begrenzte Wirksamkeit zeigen und in klinischen Studien geprüft werden [5].