Myelodysplastische Syndrome (MDS)
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1Zusammenfassung
Die Diagnostik aus dem peripheren Blut und die zyto-histo-morphologische Knochenmarkdiagnostik in Kombination mit der Zytogenetik stellen den aktuellen Goldstandard in der MDS-Diagnostik dar. Risiko-Scores wie der IPSS und der IPSS-R erlauben eine Abschätzung der Prognose der Patienten hinsichtlich ihres Gesamtüberlebens und des Risikos einer Progression in eine akute myeloische Leukämie (AML). Das meist fortgeschrittene Alter und die häufigen Komorbiditäten der Patienten einerseits sowie die Therapietoxizität und oft unbefriedigenden Ansprechraten der konventionellen Therapieansätze andererseits stellen eine komplexe Herausforderung an das Management von MDS-Patienten dar.
Die Therapiemöglichkeiten sollten immer auf den Patienten individuell abgestimmt sein mit dem Ziel des Gewinns an Lebensqualität und Lebenszeit. Das kurative Verfahren der allogenen Stammzelltransplantation stellt trotz vielfältiger Weiterentwicklungen und Erfolgen im Transplantationsbereich bei Patienten im Alter über 70 Jahre nur für eine Minderheit der Patienten eine praktische Therapieoption dar. Therapiegrundlage ist die supportive Therapie vor allem mit Gabe von Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF), Erythrozytenkonzentraten und ggf. notwendig werdender Eisenchelation. Für Patienten mit fortgeschrittenem MDS, welche für die Durchführung einer allogenen Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, stellt Azacitidin eine wirksame und verträgliche Therapie dar, die ambulant durchführbar ist. Da es in der Therapie des MDS nur wenige etablierte Medikamente gibt, stehen vielen Patienten potentiell wirksame Substanzen nur im Rahmen von klinischen Studien zur Verfügung.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind klonale Erkrankungen der hämatopoietischen Stammzelle, die durch Dysplasien von Blut- und Knochenmarkzellen mit hämatopoietischer Insuffizienz und erhöhtem Risiko der Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie gekennzeichnet sind. Therapieassoziierte MDS (ca. 10 %) können nach vorangegangener Chemo- und/oder Strahlentherapie auftreten, in ca. 90 % der Fälle läßt sich eine Noxe nicht sicher nachweisen. Leitbefund ist meist eine Anämie, oft auch Bi- oder Panzytopenie. Das Knochenmark ist oft normo- oder hyperzellulär, in ca. 10 % der Fälle hypozellulär. Diagnostisch wegweisend sind Dysplasiezeichen einer oder mehrerer Zellreihen. Mindestens 10 % der Zellen einer Reihe müssen eindeutige Dysplasiezeichen aufweisen, damit die Diagnose eines MDS gestellt werden kann.
2.2Epidemiologie
Die MDS zählen mit einer Inzidenz von ca. 4-5/100.000 Einwohnern pro Jahr zu den häufigsten malignen hämatologischen Erkrankungen [1]. Im Alter über 70 Jahre steigt die Inzidenz auf >30/100.000 an. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei ca. 75 Jahren, Frauen sind etwas seltener betroffen als Männer.
2.3Pathogenese
Die Pathogenese der MDS stellt einen komplexen Vorgang dar, bei dem eine schrittweise Akkumulation von genomischen Schäden wie chromosomalen Aberrationen, DNA-Mutationen und epigenetischen Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen als ursächlich angenommen wird. Es wird vermutet, dass dies im Verlauf zu einer Selektion von malignen Stammzellen führt, die das Knochenmark mit ihren Progenitorzellen zunehmend klonal besiedeln und die gesunde Hämatopoese dabei verdrängen. Im letzten Jahrzehnt wurden durch die Verfügbarkeit von molekularen Hochdurchsatzmethoden zahlreiche neue molekulare Läsionen identifiziert, die bei MDS rekurrent aber nicht exklusiv vorkommen. Hier handelt es sich neben zahlreichen chromosomalen Veränderungen hauptsächlich um Punktmutationen in Genen des Splicingapparats (z.B. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), Regulatoren epigenetischer Modifikationen (z.B. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2) und von Transkriptionsfaktoren (z.B. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2) [2]. In ca. 90% aller MDS Patienten lässt sich mindestens eine der bislang bekannten rekurrenten Mutationen nachweisen.
Neben einer Pathogenese, die auf dem Erwerb somatischer Mutationen im hämatopoetischen Kompartiment basiert, ist in den letzten Jahren auch zunehmend die Knochenmarkmikroumgebung (Nische) in den Fokus gerückt. Initiale experimentelle Arbeiten konnten zeigen, dass alleine genetische Schäden im Bereich des Knochenmarkstromas ausreichend sein können, einen MDS Phänotyp zu erzeugen. In Xenotransplantationsversuchen von primären MDS Zellen in immundefiziente Mausmodelle konnte darüber hinaus nachgewiesen werden, dass hämatopoetische Zellen aus MDS Patienten auf die Unterstützung des Knochenmarkstromas zur Aufrechterhaltung der Erkrankung angewiesen sind. Hierbei übt die erkrankte MDS-Hämatopoese offenbar einen instruktiven Effekt auf die Knochenmarknische aus, die wiederum günstige Wachstumsbedingungen für die MDS Zellen schafft [3].
2.4Risikofaktoren
Mehrere Einzelfaktoren, die allein oder in Kombination die Entwicklung eines MDS begünstigen sollen, sind bekannt und werden im Folgenden kurz beschrieben. Ätiologisch werden primäre Formen der MDS von den therapieassoziierten Formen unterschieden.
Bei den sekundären Erkrankungen treten die Veränderungen der Blutbildung bei Patienten nach vorangegangener Bestrahlungs- und/oder Chemotherapie auf. Insbesondere die Behandlung mit Alkylantien in Kombination mit einer Bestrahlungstherapie (z. B. bei Lymphomen, Mamma-Ca) ist mit dem Risiko des Auftretens eines MDS als Zweitneoplasie verbunden. Die Latenzzeit für das Auftreten eines MDS beträgt in diesen Fällen durchschnittlich 2-6 Jahre.
Eine besondere Form des MDS ist die Erkrankung nach langjähriger Exposition der Betroffenen gegenüber benzolhaltigen Stoffen oder anderen organischen Lösungsmitteln. Als typische Berufsgruppen sind ehemalige Tankstellenbedienstete, Maler und Lackierer sowie Bedienstete von Flughäfen (Betankung von Flugzeugen mit Kerosin) betroffen. Voraussetzung für die Anerkennung als Berufskrankheit ist in diesen Fällen eine langandauernde (i. d. R. 10-20 Jahre) Exposition gegenüber den genannten Chemikalien.
Im Zusammenhang mit dem gehäuften Auftreten von Leukämien nach Strahlenbelastung (Atombombenabwürfe in Japan 1945, Reaktorunfall in Tschernobyl 1986) wurden auch vermehrt myelodysplastische Erkrankungen, die im Verlauf schnell in eine akute Leukämie übergingen, beobachtet. Diese Erfahrungen lassen vermuten, daß eine hohe radioaktive Strahlenbelastung Veränderungen in der Hämatopoese bewirkt, die zur Entwicklung eines MDS führen können.
Erkrankungen, die ohne Hinweise auf die dargestellten Faktoren auftreten, werden als primäre MDS bezeichnet. Dabei wurden in den letzten Jahren Keimbahnmutationen identifiziert, die mit einem familiären Risiko für MDS bzw. AML verbunden sind. Da das Erkrankungsalter auch bei einigen Keimbahnmutationen um die 60-70 Jahre liegen kann (z.B. DDX41 Mutation) ist auch hier die Familienanamnese entscheidend.
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Durch die fehlenden eindeutigen Zusammenhänge zwischen bestimmten pathogenen Noxen und der Erkrankung des MDS sind keine wirksamen Vorbeugemaßnahmen empfohlen. Die Einhaltung arbeitsschutzrechtlicher Bestimmungen beim Umgang mit Chemikalien und radioaktiver Strahlung können als Teil einer Primär-Prophylaxe gesehen werden.
3.2Früherkennung
Die Diskussion über den zeitlichen Verlauf des Auftretens von krankheitsbestimmenden molekularen Veränderungen (z. B. Mutationen in Genen, die signifikant mit dem Auftreten eines MDS korreliert sind und teilweise prognostische Bedeutung haben) wird im Moment intensiv ohne konkreten Einfluß auf mögliche Früherkennnungsmerkmale geführt. Dabei sind Entitäten wie „Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential“ (CHIP), bei denen bei gesunden und zumeist älteren Menschen MDS-typische molekulare Veränderungen beschrieben worden sind, möglicherweise der Ausgangspunkt für weitere Untersuchungen auf molekularer Ebene [4]. Allerdings beträgt die jährliche MDS/AML-Rate bei Personen mit CHIP nur 0,5-1%, ist allerdings gegenüber der Normalbevölkerung ohne CHIP signifikant erhöht.
4Klinisches Bild
Die häufigste Erstmanifestation eines MDS ist die Anämie (in ca. 70-80 %), die oft bei einer Routineuntersuchung (Blutbildkontrolle vor geplanter Operation, Kontrolle beim Hausarzt) auffällt. Die Anämie führt bei einem relevanten Teil der Patienten zu einer Einschränkung der Lebensqualität und des Performance Status und macht oft die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten notwendig. Bei einem Teil der Patienten zeigen sich die typischen Symptome der Anämie wie Dyspnoe, insbesondere bei Belastung, allgemeine körperliche Schwäche, Herzrasen und Kopfschmerzen. Symptome einer Herz- oder cerebrovaskulären Insuffizienz oder koronaren Herzerkrankung können verstärkt werden. Wenn sich die Anämie rasch entwickelt, kann es zu Sehstörungen bzw. Verwirrungszuständen kommen. Zu den klinischen Befunden gehören die Blässe der Schleimhäute (Hämoglobin (Hb) meist unter 10 g/dl) und des Nagelbettes (Hb meist unter 8 g/dl). Nicht selten werden unspezifische Beschwerden wie Appetitlosigkeit, gastrointestinale Beschwerden und Fatigue geschildert, das Ausmaß dieser Beschwerden korreliert allerdings oft nicht mit dem Hb-Wert.
Etwa jeder dritte Patient berichtet bei Erstdiagnose eines MDS von wiederkehrenden Infektionen, besonders des Bronchialsystems oder der Haut, bedingt durch die Neutropenie bzw. die Funktionsstörung der neutrophilen Granulozyten.
Trotz eines Anteils von etwa 50 % der Patienten, die bei Erstdiagnose eine Thrombozytopenie aufweisen, sind initiale Blutungskomplikationen selten. Man beobachtet dann Petechien, Zahnfleischbluten oder Hämatome nach Bagatelltraumen. Bei 10 % der MDS-Patienten manifestiert sich die Erkrankung mit einer schweren Blutung, zum Beispiel des Gastrointestinaltraktes, im Bereich der ableitenden Harnwege, in der Retina oder im Zentralnervensystem.
Selten ist das MDS mit Hautsymptomen verbunden, dann insbesondere mit einer akuten neutrophilen Dermatitis (Sweet-Syndrom). Bei CMML werden gelegentlich Hautinfiltrationen durch myelomonozytäre Zellen gesehen. Auto-immunologische Manifestationen wie eine Arthritis, Osteochondritis oder eine Vaskulitis (Sweet-Syndrom) finden sich in einem kleineren Teil der MDS-Patienten, häufiger bei CMML-Patienten und deuten auf mögliche Autoimmunphänomene hin.
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien
5.2Diagnostik
Die erforderliche Diagnostik ist in Tabelle 1 dargestellt. Im Mittelpunkt steht die Zytomorphologie des Blutes und des Knochenmarkes einschließlich Eisenfärbung, idealerweise auch Peroxidase-, PAS- und Esterasefärbung, um Dysplasiezeichen zu identifizieren und den Anteil monozytärer Zellen und den Anteil der Ringsideroblasten zu ermitteln. Zytomorphologisch sollte zudem eine möglichst exakte Bestimmung des peripheren und medullären Blastenanteils erfolgen. Unter Berücksichtigung der Vorgaben des IPSS-R [5] ist eine exakte Angabe des medullären Blastenanteils unter prognostischen Gesichtspunkten nötig (0-2 % vs. 3-4 % vs. 5-9 % vs. 10-19 %). Obligat ist außerdem die Festlegung, ob die Dysplasiezeichen nur eine Zellreihe betreffen oder 2 oder 3 Zellreihen beeinträchtigt sind. Mit Hilfe dieser Parameter kann dann eine Klassifizierung in eine der WHO-Typen vorgenommen werden (siehe Tabelle 2 und Tabelle 4) [6, 7]. Neben der Zytologie ist auch die Histologie von Bedeutung, weil sie den Organisationsgrad der Hämatopoese im Sinne der Knochenmarksarchitektur und die Fibrose beurteilen lässt.
Peripheres Blut | Knochenmark |
|---|---|
Blutbild | Zytologie mit Eisen- und Esterasefärbung |
Retikulozyten | Zytogenetik, ggf. mit FISH (Chromosomen 5, 7, 8, ggf. weitere) |
Differenzialblutbild | Histologie |
LDH | Immunphänotypisierung |
Ferritin | Mutationen (SF3B1) |
Erythropoetin | |
Folsäure | |
Vitamin B12 | |
Ggf. HLA-Typisierung |
Einen zunehmenden Stellenwert erlangt die Immunphänotypisierung als Hilfsmittel zum Abschätzen des Blastenanteils und zur Darstellung von Dysplasiezeichen. Allerdings darf die Validität dieser Methode in der Routine nicht überschätzt werden.
Eine Vielzahl von molekularen Markern (eine aktuelle und klinisch relevante Auswahl an Markern ist in Tabelle 4 dargestellt) erlauben inzwischen, die Diagnose eines MDS (versus PMF, z. B. JAK2, CALR, MPL) zu unterstützen bzw. die Prognose (in Ergänzung zu den etablierten klinischen und zytogenetischen Parametern) zu bestimmen. Insbesondere bei Patienten mit normalem Karyotyp können zusätzliche molekulare Analysen (häufigste ungünstigste Veränderungen sind ASXL1, RUNX1, TP53, EZH2) hilfreich sein, wenn daraus zum einen der klonale Charakter der Erkrankung gezeigt werden kann und wenn zum anderen eine therapeutische Konsequenz daraus resultiert [6]. Die Bestimmung von LDH, Ferritin und endogenem Erythropoetinspiegel komplettiert die Basisdiagnostik.
5.3Klassifikation
Die traditionell den MDS zugeordneten Typen werden in der aktuellen WHO-Klassifikation in 2 große Gruppen eingeteilt: Neben den reinen MDS wird eine Gruppe von gemischten myelodysplastisch-myeloproliferativen Neoplasien abgegrenzt. Der von der akuten Leukämie diskriminierende Blastenanteil liegt in Blut und Knochenmark bei 20 %. Der aktuell gültige Prognosescore für die MDS (IPSS-R) umfasst jedoch weiterhin Patienten mit bis zu 30 % Blasten. Erforderlich aus diagnostischen, aber auch prognostischen und therapeutischen Erwägungen ist eine Chromosomenanalyse.
In der WHO-Klassifikation aus dem Jahre 2016 sind neben neuen Termini (RCUD = MDS-SLD, MDS mit single lineage dysplasia, RCMD = MDS-MLD, MDS mit multilineage dysplasia, RAEB = MDS-EB, MDS mit excess blasts) drei wesentliche Änderungen vollzogen worden: 1). Die Gruppe der multilineär dysplastischen MDS ohne Blastenvermehrung aber Ringsideroblasten und/oder SF3B1 Mutation ist wieder als eigenständige Entität definiert worden (ehemals RCMD-RS). 2) Die Gruppe der MDS del(5q) ist erweitert worden um jene Patienten, die neben der del(5q) auch eine einzelne weitere chromosomale Aberration haben. Nur Patienten mit einer Zusatzanomalie von Chromosom 7 werden weiterhin nicht in der Gruppe der MDS del(5q) geführt. 3) Die Gruppe der CMML wird nun entsprechend dem peripheren und medullären Blastenanteil in 3 Gruppen unterteilt. Zudem sind Definitionen der Zytopenien exakter beschrieben (siehe Tabelle 2).
21 % periphere Blasten müssen zu 2 verschiedenen Zeitpunkten beurteilt werden;
3 Fälle mit ≥15 % Ringsideroblasten haben definitionsgemäß eine signifikante Dyserythropoese und sind daher MDS
mit Ringsideroblasten und Einliniendysplasie
5.4Prognostische Faktoren
Zur Abschätzung der Prognose können neben Alter, Geschlecht und Komorbiditäten vor allem krankheitsbiologische Parameter herangezogen werden. Die wichtigsten zusätzlichen Prognoseparameter sind der medulläre Blastenanteil und zytogenetische Befunde, gefolgt von Transfusionsbedarf, Blutzellwerten und LDH. Es stehen zwei wichtige validierte Prognosesysteme zur Verfügung, die zur Abschätzung des individuellen Risikos des Patienten Anwendung finden können (IPSS, IPSS-R) (siehe Tabellen 5 und 6) [5, 7, 8, 9]; hierzu ist die Verfügbarkeit der zytogenetischen Analyse von hämatopoetischen Progenitorzellen (Knochenmark) des Patienten erforderlich. Mithilfe dieser Prognosescores werden die Patienten verschiedenen Risikogruppen zugeordnet, wodurch die Therapieplanung unter Berücksichtigung von Alter, Allgemeinzustand und Wunsch des Patienten wesentlich beeinflußt wird. Die aktuelle Version des Internationalen Prognose Scoring Systems (IPSS-R) [5] berücksichtigt wie der ursprüngliche IPSS als entscheidende Parameter den Einfluß der Zytopenien, der chromosomalen Veränderungen sowie den Gehalt an Knochenmarkblasten. Im Vergleich zum IPSS erweitert der IPSS-R die Anzahl der zytogenetischen Kategorien [10], modifiziert die Gewichtung des Anteils der Knochenmarkblasten und geht detaillierter auf die Ausprägung der Zytopenien ein.
Patienten, die der Risikogruppe „intermediate-2 oder high“ nach IPSS zugeordnet werden, haben eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von 1-2 Jahren. Patienten der „intermediate-1 oder low“-Risikogruppen haben eine mediane Überlebenswahrscheinlichkeit von 3-5 Jahren.
Eine standardisierte und multizentrische Analyse von 359 Patienten mit MDS und komplexem Karyotyp konnte erstmals zeigen, dass innerhalb dieser (den Hoch-Risiko-MDS zugeordneten) Gruppe Patienten mit zusätzlicher p53 Mutation (55 % der Patienten) ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben aufweisen [11]. Damit wurde erstmals ein molekularer Parameter als Risikofaktor definiert. Der in Zukunft zu erwartende „molekulare IPSS-R“ wird die Implementierung molekularer Faktoren zur Prognosebestimmung bei Patienten mit MDS weiterverfolgen.
** Hämoglobin <10 g/dl, Neutrophile <1,8 /nl, Thrombozyten <100 /nl.
B: Gut (Normal, del(5q), del(12p), del(20q), Doppel-Klon mit del(5q) außer chr7)
C: Intermediär (del(7q), +8, +19, i(17q), andere Einzel- oder Doppel-Klone)
D: Schlecht (-7, inv(3)/t(3q)/del(3q), Doppel-Klon mit -7/del(7q), komplex (3 Aberrationen))
E: Sehr schlecht (komplex >3 Aberrationen)
5.5Differenzialdiagnosen
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Algorithmen für die Therapie von Patienten mit Myelodysplastischem Syndrom siehe Abbildung 1 und 3. Wenn immer möglich, sollten Patienten im Rahmen von Studien behandelt werden.
6.2Therapie der Niedrigrisiko-MDS (IPSS LOW und INT-1; IPSS-R VERY LOW, LOW und INT)
6.2.1Therapieindikation (Niedrigrisiko-MDS)
In Abhängigkeit vom Alter und von Begleiterkrankungen ist bei vielen MDS-Patienten aufgrund der geringgradigen Zytopenie zunächst eine „watch and wait“-Strategie ausreichend. Bei einem wesentlichen Teil der Patienten stellt jedoch die Anämie die häufigste Indikation zum Therapiebeginn dar. Eine Anämie führt vor allem bei älteren Patienten zu Fatigue, zu erhöhter Sturzhäufigkeit mit Frakturgefahr, zu verminderter Kognition und Lebensqualität sowie zu einem verkürzten Überleben.
Wenn ein MDS-Patient therapiebedürftig ist, bildet die Basis der Behandlung eine gute supportive Therapie, die sowohl Transfusionen als auch die bedarfsweise Gabe von Antibiotika sowie die suffiziente Behandlung von Begleiterkrankungen einschließt.
Die Indikation für eine krankheitsspezifische Therapie wird in Abhängigkeit von Erkrankungsstadium, Alter und klinischem Zustand des Patienten getroffen. Für die meisten Patienten steht die Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität und der Autonomie im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen. In den Empfehlungen des europäischen Kompetenznetzwerkes für Leukämien sind die Therapiestrategien bei Patienten mit MDS in Abhängigkeit von der Risikoeinordnung zusammengefasst [12].
Die einzige kurative Therapieoption stellt die allogene Stammzelltransplantation dar. In der Regel ist diese Therapieform den Patienten mit Hochrisiko-MDS vorbehalten, allerdings sollte die Indikation zur allogenen Transplantation auch bei jüngeren Patienten mit niedrigem Krankheitsrisiko und schwerer Zytopenie, vor allem Thrombozytopenie mit Versagen auf Erstlinientherapie und/oder zytogenetischen bzw. molekularen Markern mit Hinweis auf eine schlechte Prognose (z. B. TP53, ASXL1) gestellt werden.
6.2.2Supportive Therapie
Hauptbestandteil der supportiven Therapie ist die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten in Abhängigkeit vom klinischen Zustand (nicht in Abhängigkeit vom Hb-Wert; Ausnahme: Patienten mit schwerer koronarer Herzerkrankung und/oder anderen schweren Begleiterkrankungen sollten mit dem Hb-Wert über 10 g/dl gehalten werden).
Klinisch signifikante Blutungen sind vor allem ab einem Schwellenwert von < 10 /nl Thrombozyten zu erwarten. Die Substitution von Thrombozytenkonzentraten sollte jedoch, wenn möglich, nicht prophylaktisch erfolgen (Ausnahme: Fieber, schwere Infektion) sondern nur im Falle von klinischen Blutungszeichen (Gefahr der Allo-Immunisierung). Dabei muß in jedem Fall die Therapieentscheidung individuell an die Gegebenheiten des Patienten und der versorgenden Einrichtung (Praxis, Spezialambulanz mit Notfallversorgung etc.) angepasst werden. Eine Therapie mit Tranexamsäure kann im Falle von schweren Thrombozytopenien die Blutungssymptome lindern.
Die Anwendung von Antibiotika im Falle von Infektionen (auch Bagatell-Infektionen) sollte großzügig erfolgen, insbesondere bei neutropenen Patienten. Eine regelmäßige Antibiotika-Prophylaxe ist nicht empfohlen (bisher keine eindeutigen Daten für einen Nutzen hinsichtlich der Anzahl und Schwere von Infektionen bei Patienten mit MDS). Allerdings sollte der allgemeinen Empfehlung der Impfung gegen Pneumokokken (STIKO-Empfehlung ab dem 65. Lebensjahr) und für die Grippeschutzimpfung entsprochen werden.
Die adäquate Behandlung von Begleiterkrankungen (Lungenerkrankungen, Herzerkrankungen etc.) ist wichtiger Bestandteil der Gesamttherapie.
6.2.3Eisenchelatoren
Polytransfundierte Patienten sind längerfristig durch die begleitende sekundäre Hämochromatose (Kardiomyopathie) bedroht. Deshalb kann bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mehr als 2 Jahren, die mindestens 20 Erythrozytenkonzentrate erhalten bzw. einen Serumferritinspiegel von >1000 ng/ml haben, eine Therapie mit Eisenchelatoren (Deferasirox, Desferoxamin) erwogen werden [13, 14, 15]. Besonderen Stellenwert hat die Eisenchelation vor einer allogenen Stammzelltransplantation und wird dort bis zum Beginn der Konditionierung empfohlen, da die Eisenüberladung mit einer erhöhten Mortalität assoziiert ist [16].
Eine prospektive randomisierte Studie hinsichtlich Effektivität und Einfluß der Eisenchelation auf das Langzeitüberleben bei Patienten mit MDS (TELESTO-Studie) ist im Jahre 2018 abgeschlossen worden, vorläufige Ergebnisse wurden auf dem ASH-Kongreß 2018 vorgestellt und deuten auf einen positiven Effekt hinsichtlich des ereignisfreien Überlebens in der Patientengruppe mit Eisenchelation hin. Derzeit wird ein positiver Effekt der Eisenchelation auf die Hämatopoese (Verbesserung der Erythropoese, aber auch Thrombopoese) durch die Verminderung des negativen Einflusses der freien Sauerstoffradikale auf proliferierende hämatopoetische Zellen sowohl in-vitro als auch im Zusammenhang mit klinischen Studien geprüft.
6.2.4Hämatopoetische Wachstumsfaktoren
Die Therapie mit Erythropoese stimulierenden Faktoren (ESF, klassisch: subkutanes Erythropoetin 40 000 IE/Woche, bei unzureichender Wirkung ggf. steigern auf 80 000 IE/Woche, einmal pro Woche); Verzögerungserythropoetin: 300 µg wöchentlich bzw. 500 µg zweiwöchentlich subkutan) muss in Anlehnung an den sogenannten „Nordic Score“ [17] erfolgen (Abbildung 2). Die Kombination mit niedrigen Dosen von G-CSF (100 µg G-CSF s. c. 1 mal pro Woche mit dem Hintergrund, die Wirksamkeit von Erythropoetin zu modulieren, nicht, um die Leukozyten anzuheben – s. o.) kann die Wirkung von Erythropoetin, insbesondere bei Patienten mit MDS-RS, die refraktär auf eine alleinige Erythropoetin-Behandlung sind, verbessern.
Unter Berücksichtigung der prädiktiven Faktoren
Erythropoetinspiegel <200 (500) U/l
geringe Transfusionsabhängigkeit (maximal 2 EK in 8 Wochen)
IPSS LOW/INT-1 MDS
kann ein Ansprechen bei bis zu 75 % der entsprechend ausgewählten Patienten erreicht werden (siehe Abbildung 2) [17, 18]. In der Regel ist das Ansprechen nach spätestens 6 Monaten Therapie zu erwarten. Bleibt es aus, sollte die Behandlung beendet werden. Ein Ansprechen ist durchaus auch bei Patienten mit einem Epo-Spiegel bis zu 500 U/l möglich.
Der Score der Nordic MDS-Group berücksichtigt die Transfusionsfrequenz mit weniger als 2 Erythrozytenkonzentraten pro Monat (Score-Wert +2) und 2 oder mehr Erythrozytenkonzentraten pro Monat (Score-Wert -2) sowie die Höhe des endogenen Erythropoetin-Spiegels. Je nach Höhe des endogenen Erythropoetin-Spiegels wird ein Score-Wert von -3 bis +2 vergeben. Die Addition des Score-Wertes für die Transfusionsfrequenz und des Score-Wertes für den endogenen Erythropoetin-Spiegel ergibt den Wert, der mit der Wahrscheinlichkeit auf ein Ansprechen auf eine Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Medikamenten (Erythropoetin ± Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) korreliert [17].
Für den Granulozyten-Kolonie stimulierenden Faktor (G-CSF) existieren bis heute keine Daten aus vollpublizierten prospektiv randomisierten klinischen Studien, die den Einsatz beim MDS (von Ausnahmen abgesehen – siehe unten) rechtfertigen. Die Behandlung mit G-CSF kann lediglich zu einem transienten Anstieg der Zahl der neutrophilen Granulozyten führen. Als Ausnahme ist nur die interventionelle G-CSF-Gabe bei wiederholten komplizierten Infektionen bei schwerer Neutropenie akzeptiert.
Die Verfügbarkeit von thrombopoetischen Wachstumsfaktoren (Romiplostim, Eltrombopag) bietet die Möglichkeit, die schwere Thrombozytopenie bei Niedrigrisiko MDS-Patienten erfolgreich zu behandeln. Erste Ergebnisse aus Phase II-III Studien deuten darauf hin, dass bei 30-50 % der Patienten mit Thrombozytenwerten unter 50.000 /µl eine signifikante Verbesserung der Thrombopoese verbunden mit einer geringeren Inzidenz von Blutungsereignissen erzielt werden kann [19, 20].
6.2.5Immunmodulatorische und anti-inflammatorische Substanzen
Die Behandlung mit Lenalidomid führt bei etwa 60 % der MDS-Patienten mit einer singulären Deletion am Chromosom 5 und einer transfusionspflichtigen Anämie bei IPSS-Risiko „LOW“ bzw. „INT-1“ zum Ansprechen mit dem Ergebnis einer Transfusionsunabhängigkeit sowie bei einem Teil der Patienten zu einer zytogenetischen Remission. Patienten mit nur einer Zusatzaberration (außer von Chromosom 7) sprechen ähnlich gut an.
Die minimale wirksame Dosis ist bis jetzt nicht definiert, basierend auf einer randomisierten Studie [21] führt eine Dosierung von 10 mg/Tag zu einer höheren Rate an zytogenetischen Remissionen und sollte - mit entsprechender Anpassung der Dosis in Abhängigkeit der Thrombozytenzahl – zum Einsatz kommen. Bei älteren Patienten ist gelegentlich eine Initialdosis von 5 mg/Tag angezeigt. Sollte nach 4 Monaten keine Verbesserung der Transfusionspflichtigkeit eingetreten sein, sollte die Therapie beendet werden. Vor Beginn der Therapie sollte eine Bestimmung der TP53 Mutation durchgeführt werden. Patienten mit einer Mutation sollten regelmäßig im Rahmen von Knochenmarkpunktionen auf eine klonale Evolution überwacht werden. Die Effektivität von Lenalidomid bei Patienten mit MDS ohne Veränderungen am Chromosom 5 ist gering. Die Behandlung dieser Patienten mit der Substanz sollte aufgrund dessen streng abgewogen werden [22].
Die Inhibition von (bisher teilweise nur unzureichend charakterisierten) Suppressoren der Erythropoese bei Patienten mit MDS führt insbesondere bei der definierten Subgruppe der Patienten mit MDS-RS zu einer Verbesserung der Differenzierung von erythrozytären Zellen und damit zur Verringerung des Transfusionsbedarfes. Luspatercept, ein Inhibitor des TGF-beta Signalweges [23], befindet sich aktuell auf dem Weg zur Zulassung in Europa für diese Patienten, wenn Sie auf ESA nicht angesprochen haben oder keine hohe Wahrscheinlichkeit des Ansprechens aufweisen.
6.2.6Immunsuppressive Therapie
Die Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten (ähnlich zur Therapie der schweren aplastischen Anämie) beruht auf den positiven Erfahrungen bei einer Subgruppe von Patienten, die wie folgt charakterisiert sind:
hypozelluläres Knochenmark
MDS mit niedrigem Krankheitsrisko (IPSS LOW und INT-1)
geringe Transfusionsbedürftigkeit
Etwa 30 % der Patienten, die mit Antithymozytenglobulin und Cyclosporin behandelt wurden, erreichen Transfusionsfreiheit. Gute prädiktive Parameter für ein Ansprechen konnten bisher nicht identifiziert werden. Wegen der teilweise starken Nebenwirkungen und dem noch nicht klar definierten Patientengut sollte eine immunsuppressive Behandlung beim MDS ausschließlich an einem hämatologischen Zentrum durchgeführt werden [24].
6.3Therapie der Hochrisiko-MDS (IPSS INT-2 und HIGH; IPSS-R HIGH und VERY-HIGH)
Bei allen Patienten mit Hochrisiko-MDS sollte zunächst die Möglichkeit einer allogenen Stammzelltransplantation geprüft werden. Patienten, die nicht für dieses Verfahren in Frage kommen, können eine Behandlung mit Azacitidin erhalten. Bei Progress und bei ausbleibendem Ansprechen nach 4-6 Zyklen sollten Patienten, wenn möglich, in laufende klinische Studien eingeschlossen werden (Abbildung 3).
Weitere Informationen sind über die Deutsche Studiengruppe MDS, das Düsseldorfer MDS-Register und das europäische MDS Studienbüro (EMSCO) zugänglich.
6.3.1Therapieindikation (Hochrisiko-MDS)
Da die Lebenserwartung der Hochrisikopatienten im Vergleich mit der altersentsprechenden Bevölkerung deutlich eingeschränkt ist, besteht prinzipiell die Indikation zu einer Therapie, die auf eine Verlängerung der Lebenszeit abzielt. Neben der supportiven Therapie sollte, abhängig vom Krankheitsrisiko und von den Begleiterkrankungen, ab Diagnosestellung eine Behandlungsoption für jeden einzelnen Patienten in Betracht gezogen werden.
6.3.2Intensive Chemotherapie
Die intensive Chemotherapie, analog der Behandlung einer AML, ist keine etablierte Therapieoption für Hochrisiko-MDS-Patienten. Ob eine intensive Chemotherapie im Einzelfall sinnvoll ist (z. B. zur Remissionsinduktion vor geplanter allogener Stammzelltransplantation), kann nur individuell unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikoverhältnisses entschieden werden. Sicher ist, dass Patienten mit ungünstigem Karoytyp nicht von einer Induktionschemotherapie profitieren, sofern ihr nicht unmittelbar eine allogene Stammzelltransplantation folgt.
6.3.3Epigenetische Therapie
Azacitidin ist ein Pyrimidin-Analogon, das anstelle von Cytosin in die DNA eingebaut wird. Diese Substanz hat eine direkte zytotoxische Wirkung auf proliferierende Zellen. Zusätzlich verhindert sie die Methylierung von CPG-Abschnitten (sog. CPG-Inseln) in der DNA, indem sie das Enzym DNA-Methyltransferase (DNMT) irreversibel bindet und damit hemmt.
Azacitidin ist in mehreren Phase II und randomisierten Phase III Studien geprüft worden. Eine Behandlung mit Azacitidin bei Patienten mit MDS konnte in zwei unabhängigen randomisierten Studien einen Vorteil gegenüber einer alleinigen Supportivtherapie aufweisen [25, 26]. Dieser Vorteil drückt sich in beiden Studien in einem absoluten Unterschied im Gesamtüberleben von 6-9 Monaten aus, und war in der zweiten randomisierten Studie (AZA-001 Studie) mit der weitaus größeren Fallzahl auch statistisch signifikant. Die Behandlung mit Azacitidin war in dieser Studie gegenüber einer Standardtherapie mit alleiniger Supportivbehandlung oder mit niedrig dosiertem Cytarabin (low-dose Ara-C) oder intensiver anthrazyklin-basierter Chemotherapie in Bezug auf medianes Überleben, Transfusionsfreiheit und Verbesserung der peripheren Blutwerte überlegen.
Patienten mit MDS IPSS INT-2/HIGH und CMML mit < 13.000 /µl Leukozyten (dysplastische Variante) können mit Azacitidin behandelt werden, wenn sie nicht für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kommen (Evidenzstärke Ib, Empfehlungsgrad A). Das Standardschema AZA-7 wird in der Dosierung von 75 mg/m2 an 7 Tagen subkutan oder i.v. verabreicht. Die Zyklen werden in 28-tägigen Abständen wiederholt. Da der Effekt der epigenetischen Modulation erst langsam eintritt, sollten mindestens 4-6 Zyklen Azacitidin verabreicht werden, bevor eine Beurteilung des Ansprechens vorgenommen wird. Etwa die Hälfte der Patienten erreicht ein Ansprechen im Sinne einer Verbesserung der peripheren Blutwerte oder einer Remission im Knochenmark. Bei Ansprechen (mindestens Verbesserung der peripheren Blutwerte) sollte die Therapie bis zum Verlust des Ansprechens fortgeführt werden. Es ist davon auszugehen, dass Patienten, die ansprechen, auch von der Fortführung der Therapie profitieren.
Denkbar ist auch der Einsatz von Decitabin, einer weiteren demethylierenden Substanz, welche zwar in der Initialtherapie bei Patienten mit Hochrisiko-MDS in einer prospektiv randomisierten Studie keine Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielen konnte, allerdings bei Patienten, die auf die Behandlung mit Azacitidin nicht (mehr) ansprechen, eine erneute, transiente, Verbesserung der Hämatopoese erreichen kann [27]. Patienten mit Resistenzentwicklung gegen Azacitidin sollten vorzugsweise in klinische Studien eingeschlossen werden. Die Kombination mit Venetoclax ist eine weitere (nicht zugelassene) Möglichkeit, Patienten nach Versagen einer demethylierenden Substanz erfolgreich zu behandeln und eine erneute hämatologische Remission zu induzieren. Auch dafür ist der Einschluss in klinische Studien notwendig [28].
6.3.4Nicht-intensive Chemotherapie
Nicht-intensive Chemotherapie, wie niedrig dosiertes Cytarabin (20 mg/m²/d Tag 1-14) oder niedrig dosiertes Melphalan (2 mg/d) wurde in der Vergangenheit in Ermangelung besserer Alternativen bei Patienten mit fortgeschrittenem MDS eingesetzt bzw. in kleinen, zumeist Phase II Studien, geprüft. Mit der Verfügbarkeit demethylierender Substanzen rückt in Zukunft die Bedeutung nicht intensiver Chemotherapie zur primären Therapie des Hochrisiko-MDS in den Hintergrund. Dennoch kann eine solche Behandlung nach Ausschöpfung anderer Optionen, wie der epigenetischen Therapie, durchaus im Einzelfall eine sinnvolle Alternative darstellen, insbesondere, wenn eine Zytoreduktion aufgrund hoher Leukozytenzahlen im Blut erforderlich ist. Hier ist besonders bei MDS/MPN-Erkrankungen eine Therapie mit Hydroxyurea angezeigt.
6.3.5Allogene Stammzelltransplantation
Die allogene Stammzelltransplantation stellt das bisher einzige potentiell kurative Verfahren in der Behandlung der MDS dar. Mit der Verbesserung supportiver Maßnahmen bzw. einer Reduktion der Intensität der Konditionierung ist es in den vergangenen Jahren gelungen, die Indikation auch auf Patienten im Alter von über 70 Jahren zu erweitern. Trotzdem bleibt dieses Verfahren immer ein individuelles Vorgehen, insbesondere bei Patienten >65 Jahre. Jeder geeignete MDS-Patient sollte deshalb bei Diagnosestellung in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden [29].
7Rehabilitation
Eine spezielle Rehabilitationsmaßnahme ist in der Regel jüngeren Patienten mit MDS, welche eine intensive oder kurative Therapie (allogene Stammzelltransplantation) erhalten haben, vorbehalten. Bei den meisten anderen Patienten ist von einer chronischen Erkrankung mit therapeutischem Schwerpunkt auf den beschriebenen supportiven Maßnahmen auszugehen, siehe Abschnitt 6.2.2.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Neben der regelmäßigen Blutbildkontrolle ist die zusätzliche Knochenmark-Untersuchung bei Verdacht auf Progression (signifikante Veränderungen der Hämatopoese) bzw. vor geplanter kurativer Therapie empfohlen. Im Rahmen von klinischen Studien und an MDS-Zentren ist die regelmäßige Verlaufskontrolle des Knochenmarkbefundes (in der Regel jährlich) erforderlich.
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10[Kapitel nicht relevant]
11Therapieprotokolle
12[Kapitel nicht relevant]
13Zulassungsstatus
14Links
http://was-ist-mds.de (für Patienten)
www.mds-net-de.org (für Patienten)
https://itunes.apple.com/de/app/mds-center/id1277615573?mt=8 (MDS-APP)
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Hofmann | Universitätsmedizin Mannheim | - | - | - | Novartis | Apgenix | ||
Platzbecker | Universitätsklinikum Leipzig | Novartis | - | - | Novartis | Celgene | - | - |
Götze | Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München | Celgene | - | - | - | Reiskostenerstattungen. Celgene | - | |
Haase | Universitätsmedizin Göttingen | - | - | - | ||||
Thol | Medizinische Hochschule Hannover | - | - | - | ||||
Stauder | Medizin. Universität Innsbruck | Celgene | - | - | Celgene | Celgene | ||
Passweg | Universitätsspital Basel | - | - | - | - | - | - | - |
Germing | Universitätsklinikum Düsseldorf | - | - | - | Celgene | - | - | - |
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