Morbus Waldenström (Lymphoplasmozytisches Lymphom)
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Der Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Die WHO klassifiziert sie als lymphoplasmozytisches Lymphom mit obligater Infiltration des Knochenmarks und monoklonaler IgM Gammopathie. Die klinische Symptomatik wird vor allem durch die Folgen der Infiltration des Knochenmarks mit Verdrängung der normalen Hämatopoese und durch die Hypersekretion von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) bestimmt.
Der Morbus Waldenström gehört zu den indolenten Lymphomen. Der Verlauf ist langsam und chronisch. Die Therapie orientiert sich an der individuellen Symptomatik. Wirksam sind Zytostatika, monoklonale Anti-CD20-Antikörper und gezielte Medikamente. Bei Patienten mit Hyperviskositätssyndrom ist kurzfristig eine Plasmapherese indiziert.
Die Prognose von Patienten hat sich in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich verbessert.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformation
Die WHO klassifiziert den Morbus Waldenström als lymphoplasmozytisches Lymphom mit Infiltration des Knochenmarks und dem Nachweis von monoklonalem Immunglobulin M (IgM) im Serum. Beschrieben wurde das Krankheitsbild erstmals von dem schwedischen Internisten Jan Gösta Waldenström.
2.2Epidemiologie
Der Morbus Waldenström ist eine seltene Erkrankung. Sie macht 1-3% aller Non-Hodgkin Lymphome aus. Männer sind deutlich häufiger als Frauen betroffen. In den USA wurde die Inzidenz mit 3,4/1.000.000 Einwohner in der männlichen und mit 1,7/1.000.000 Einwohner in der weiblichen Bevölkerung berechnet [16]. Die Inzidenz bei Kaukasiern (Weißen) ist etwa doppelt so hoch wie bei der nicht-kaukasischen Bevölkerung. In Südengland wurde die Europa-standardisierte Inzidenzrate mit 7,3/1.000.000 Einwohner für Männer und mit 4,2/1.000.000 Einwohner für Frauen berechnet [12]. Das mediane Alter liegt bei 72 bis 75 Jahren.
Die Prognose von Patienten mit Morbus Waldenström hat sich in den letzten 30 Jahren kontinuierlich verbessert. In einer aktuellen Auswertung der SEER-Datenbank der USA lag die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 1980 und 2010 bei 73%, für den Zeitraum zwischen 2001 und 2010 bei 78% [2]. Auch in Schweden lag die 5-Jahresüberlebensrate von zwischen 2001 und 2005 diagnostizierten Patienten bei 78% [8].
2.3Pathogenese
In den letzten Jahren wurden deutliche Fortschritte im Verständnis der Pathogenese des Morbus Waldenström erzielt. Eine wichtige Rolle spielt die Mutation MYD88L265P. Sie wird bei über 90% der Patienten mit Morbus Waldenström gefunden, auch bei einigen Personen mit IgM MGUS. Die Mutation triggert IRAK (Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase) und BTK (Bruton’s Tyrosinkinase). Diese beiden Kinasen aktivieren NF-ΚB, einen onkogenen Faktor in der Entstehung maligner Lymphome. Eine weitere Rolle spielen Mutationen von CXCR-4 (Chemokine receptor type 4), die bei ca. 30% aller Patienten auftreten. Basierend auf den beiden Mutationen treten drei Genotypen auf (MYD88 mutiert mit oder ohne CXCR4 Mutation; MYD88 Wildtyp und CXCR4 Wildtyp). Die Genotypen beeinflussen das Ansprechen der Patienten auf den BTK–Inhibitor Ibrutinib. Insbesondere Patienten mit MYD88 und CXCR4 Wildtyp weisen niedrigere Ansprechraten auf [13, 14, 15].
Unklar sind die Rolle chronischer Immunstimulation durch Infektionen oder Autoimmunerkrankungen, und des Mikroenvironment auf Entstehung und Ausprägung des Morbus Waldenström.
2.4Risikofaktoren
Risikofaktoren können folgendermaßen geordnet werden:
Genetisch
Verwandte ersten Grades von Patienten mit Morbus Waldenström haben ein 20-fach erhöhtes Risiko für die Entstehung eines Morbus Waldenström sowie ein 3- bis 5-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung anderer Non-Hodgkin Lymphome, einer chronischen lymphatischen Leukämie oder eines MGUS gegenüber der Normalbevölkerung. Die genetische Basis ist nicht entschlüsselt [7].
Erworben
Kohortenstudien zeigen eine erhöhte Rate von Infektionen oder Autoimmunphänomenen in der Anamnese.
MGUS
Patienten mit einer IgM monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz haben ein erhöhtes Erkrankungsrisiko; zur Beurteilung des Transformationsrisikos (siehe Onkopedia Leitlinie Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz).
3[Kapitel nicht relevant]
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Das Krankheitsbild wird bestimmt durch:
Organinfiltration
Knochenmark: die Infiltration des Knochenmarks mit den klinischen Zeichen der hämatopoetischen Insuffizienz steht bei vielen Patienten im Vordergrund, vor allem eine normochrome und normozytäre Anämie; Leukozytopenie mit dominierender Neutropenie und Thrombozytopenie sind seltener so ausgeprägt, dass sie zur Erstdiagnose führen;
Infiltration anderer Organe: Splenomegalie und Hepatomegalie können auftreten, ebenso Lymphadenopathie; Manifestationen wie ‚bulky disease’ sind selten, ebenso Infiltration weiterer Organe wie Gastrointestinaltrakt, Lunge oder andere.
IgM Sekretion
Hyperviskositätssyndrom: Das pentamere Immunglobulin M hat ein hohes Molekulargewicht und findet sich vorwiegend im Serum; die Hypersekretion beim Morbus Waldenström kann zu einem Hyperviskositätssyndrom mit Störungen der Blutgerinnung (sowohl Blutungsneigung als auch Thrombembolien), neurologischen Symptomen (u. a. Schwindel, Ataxie, Vigilanzstörungen), Augensymptomen (u. a. Sehstörungen, Visusverlust), kardialen Symptomen (u. a. Angina pectoris), aber auch anderen Organmanifestationen führen; bei Patienten mit einem IgM Spiegel unter 5 g/dl ist ein Hyperviskositätssyndrom selten.
Kryoglobulinäme: bei bis zu 20% der Patienten verhält sich das monoklonale IgM wie ein Kryoglobulin (Typ I). Symptome der Kryoglobulinämie treten bei weniger als 5% der Patienten auf. Charakteristisch ist vor allem das Raynaud Syndrom mit Durchblutungsstörungen in Kälte-exponierten Körperteilen, i.e. Akren (Finger, Zehen), Nase, Backen, Ohren.
Amyloidose: bei einem kleinen Teil der Patienten (unter 3%) entwickelt sich eine Leichtketten (AL)-Amyloidose (siehe Onkopedia Leichtketten (AL) – Amyloidose).
Autoantikörper: Das monoklonale IgM kann autologe Antigene erkennen und zu klinisch symptomatischen Autoimmunphänomenen führen, u. a. autoimmunhämolytische Anämie (auch bedingt durch Kälte-Agglutinine) oder Neuropathie (z. B. durch anti-MAG (Myelin-associated Globulin)-Antikörper).
Allgemeinsymptome
B Symptome (Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß)
5Diagnose
5.1Diagnose-Kriterien
Nach WHO ist der Morbus Waldenström durch die histopathologische Diagnose eines lymphoplasmozytischen Lymphoms (LPL) mit monoklonaler IgM Gammopathie und einer Infiltration des Knochenmarks durch das LPL definiert.
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die diagnostischen Schritte sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
5.2.2Remissionskriterien
Ein internationaler Konsensus hat Remissionskriterien für Patienten mit Morbus Waldenström festgelegt (Tabelle 2). Es ist zu beachten, dass das Therapieansprechen beim Morbus Waldenström sehr verzögert sein kann und ‚bestes Ansprechen‘ auf Therapie erst Monate nach Beendigung der Behandlung auftreten kann.
Untersuchung | Anmerkung |
|---|---|
Komplette Remission (CR) |
|
Sehr gute partielle Remission (VGPR) |
|
Partielle Remission (PR) |
|
Minor Response (MR) |
|
Stabile Erkrankung (SD) |
|
Progress (PD) |
|
5.3Klassifikation
Das Stadium beim Morbus Waldenström entspricht aufgrund des obligaten Knochenmarkbefalls per definitionem dem Stadium IV der Lymphomklassifikationen.
5.4Prognostische Faktoren
Für die Prognose entscheidend sind das Alter, die Höhe des β2-Mikroglobulins, Zytopenien und die Höhe der Gammopathie. Diese Parameter wurden im „International scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia“ (ISSWM) zusammengefasst (Tabelle 3). Dieser prognostische Index unterscheidet drei Risikogruppen voneinander, wobei die Hochrisiko-Patienten ein 5-Jahresüberleben von 36 % im Vergleich zu 87 % in der Niedrigrisikogruppe aufweisen (Tabelle 4). Diese Daten wurden jedoch vor Einführung der kombinierten Immunchemotherapie mit Rituximab erhoben.
• Alter ≥ 65 Jahre |
• Hb1 ≤ 11,5 g/dl |
• Thrombozyten ≤ 100.000 / µl |
• β2M2 > 3 mg / l |
• IgM3 > 70 g / l |
Jedem Risikofaktor, außer dem Alter, wird ein Punkt gegeben. Ein nachfolgender Score fasst dies zusammen.
Anzahl von Risikofaktoren | Rezidivrisiko | 5-Jahres-Überlebensrate in % |
|---|---|---|
0 – 1 (außer Alter) | Niedrig | 87 |
2 oder Alter ≥ 65 Jahre | Intermediär | 68 |
≥ 3 | Hoch | 36 |
Derzeit sollte auf der Basis des ISSWM lediglich die Risikoeinschätzung, jedoch keine Therapieindikation gestellt werden.
6Therapie
6.1Therapiestruktur bei Erstdiagnose
Ein Therapie - Algorithmus für die Primärtherapie ist in Abbildung 1 dargestellt.
6.1.1Therapiemodalitäten
6.1.1.1Abwartendes Verhalten
Morbus Waldenström ist eine chronische Erkrankung, für die bisher keine Heilungsmöglichkeit besteht. Es gibt keine Daten, dass eine frühzeitige Behandlung die Prognose der Patienten verbessert. Unter Abwägung von Nutzen und Risiken der Behandlung werden Patienten mit Morbus Waldenström nur beim Auftreten von krankheitsassoziierten Symptomen (B-Symptome, hämatopoetische Insuffizienz, Einschränkung der Lebensqualität durch Lymphomprogression, Hyperviskositätssyndrom, IgM assoziierte Neuropathien) behandelt. Bei IgM über 6g/dl liegt aufgrund des drohenden Hyperviskositätssyndroms in der Regel eine Therapieindikation vor [6].
6.1.1.2Plasmapherese
Eine Plasmapherese ist die Therapie der Wahl bei Vorliegen eines Hyperviskositätssyndroms. Sie führt rasch zur Rückbildung der klinischen Symptomatik. Bei hohen IgM-Werten kann eine Plasmapherese auch zur Senkung des IgM-Plasmaspiegels diskutiert werden. Es gilt jedoch zu beachten, dass die Plasmapherese nur kurzzeitig wirkt und deshalb eine länger wirksame Anti-Lymphomtherapie nachgeschaltet werden muss.
6.1.1.3Systemische Therapie
Die Therapie des Morbus Waldenström richtet sich nach dem Allgemeinzustand bzw. nach eventuell vorhandenen Komorbiditäten des Patienten. Grundsätzlich ist zu beachten, dass die meisten Therapieempfehlungen zum Morbus Waldenström nicht auf den Ergebnissen großer randomisierter Studien basieren [1]. Die Mehrzahl der publizierten Daten stammt aus Beobachtungsstudien. Die bisher publizierten Daten randomisierter Studien haben den Wert einzelner Medikamente untersucht, siehe Studienergebnisse Morbus Waldenström. Wenn immer möglich, sollten die Patienten in klinische Studien eingeschlossen werden, siehe https://www.german-lymphoma-alliance.de/ und http://www.ecwm.eu/.
6.1.1.4Chemotherapie plus Rituximab
Standard für die Induktionstherapie bei ‚medically fit’ Patienten mit Morbus Waldenström ist die Kombinationstherapie mit Rituximab und einer Standardchemotherapie. Mögliche Kombinationsregime sind R–Bendamustin, DCR (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab), R-FC (Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid) und R-CHOP, siehe Therapieprotokolle Morbus Waldenström. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils sind R-Bendamustin (4-6 Zyklen) und DCR (6-Zyklen) (Dexamethason, Cyclophosphamid, Rituximab) Therapie der Wahl. R-FC verursacht zum Teil langanhaltende Zytopenien und wird nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen.
6.1.1.5Rituximab-Monotherapie
Bei älteren komorbiden Patienten ist eine Rituximab-Monotherapie eine Alternative, allerdings ist die Ansprechrate (20 – 50 %) niedriger und das mediane progressionsfreie Intervall deutlich kürzer als nach einer kombinierten Immunchemotherapie [1]. Speziell ist zu beachten, dass das Ansprechen nach Rituximab verzögert mit einer medianen Zeit bis zum Ansprechen von z.T. über 4 Monaten erfolgt, und es zu einem vorübergehenden IgM-Anstieg, dem sog. Flare-Phänomen, mit der Gefahr einervon kritischen Hyperviskosität kommen kann. Bei hohen IgM Werten (über 5g/dl) sollte deshalb vor der Gabe von Rituximab durch Plasmapherese die IgM Konzentration im Serum gesenkt werden.
6.1.1.6Ibrutinib
Ibrutinib ist eine hochwirksame Einzelsubstanz zur Behandlung des Morbus Waldenström (siehe Kapitel 6.2 Rezidiv/Refraktärität). Die Ibrutinib Monotherapie stellt eine Therapieoption bei Patienten dar, die für eine Rituximab/Chemotherapie nicht geeignet sind.
6.1.1.7Bortezomib
Bortezomib ist beim Morbus Waldenström eine hochwirksame Substanz. Bei subkutaner und wöchentlicher Applikation treten nur in geringem Grade Grad III/IV Neurotoxizitäten auf. In Kombination mit Rituximab werden Gesamtansprechraten von über 80% in der Erstlinientherapie erreicht [5]. Bortezomib ist besonders wirksam bei Patienten mit Morbus Waldenström, die durch ein hohes Paraprotein charakterisiert sind. Unter Bortezomib-Therapie wird eine Herpes-zoster-Prophylaxe empfohlen. Bortezomib ist nur als ‚off label use‘ einsetzbar.
6.1.2Erhaltungstherapie
Eine Erhaltungstherapie ist beim Morbus Waldenström nicht etabliert, ihr Stellenwert wird derzeit in einer prospektiv randomisierten Studie überprüft.
6.2Therapiestruktur bei Rezidiv/Refraktarität
Die Therapiestruktur bei Rezidiv oder Refraktärität ist in Abbildung 2 dargestellt.
In Abhängigkeit vom Ansprechen auf die Erstlinientherapie wird bei einer Remissionsdauer ≥24 Monaten nach initialer Therapie eine Wiederholung mit demselben Schema empfohlen, z. B. R-Bendamustin. Bei einer Remissionsdauer <24 Monate wird der eine alternative Therapie empfohlen, z. B. R-Bendamustin nach initialer Gabe von Dexamethason/ Cyclophosphamid/ Rituximab.
Eine hochwirksame Therapieoption ist der orale BTK – Inhibitor Ibrutinib, der als Monotherapie eine Ansprechrate bei rezidivierten/refraktären Patienten von 90% beim Morbus Waldenström erzielt [3, 13]. Aufgrund dieser Daten wurde Ibrutinib für Patienten mit rezidiviertem Morbus Waldenström zugelassen. Die Wirksamkeit von Ibrutinib wird durch den Mutationsstatus des MYD88 Gens beeinflusst: bei fehlender Mutation des MYD88 Gens (in < 10% der Patienten) vermag Ibrutinib keine partiellen oder kompletten Remissionen zu erzielen [13, 15]. Eine Bestimmung des MYD88 Mutationsstatus bei Planung einer Ibrutinib Therapie wird deshalb empfohlen. Jüngste Daten legen nahe, dass Ibrutinib in Kombination mit Rituximab im Rezidiv und in der Erstlinientherapie unabhängig vom MYD88 Mutationsstatus wirkt [4].
Die Kombination Bortezomib/Rituximab ist auch im Rezidiv hochwirksam (nur als ‚off label use‘ einsetzbar) [5].
Bei klinisch aggressivem Verlauf ist die myeloablative Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation (ASCT) im Rezidiv bei jüngeren Patienten eine Therapieoption mit hoher Anti-Lymphomaktivität und akzeptabler Toxizität [9].
6.3Besondere Situationen
6.3.1Amyloidose
Die IgM-assoziierte Leichtketten Amyloidose ist eine seltene Komplikation des Morbus Waldenström. Größere Fallserien zur Wirksamkeit der beim Morbus Waldenström eingesetzen Therapien fehlen. Bortezomib-basierte Induktionstherapien mit oder ohne konsolidierende Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation stellen eine Therapieoption dar, ebenso Immunchemotherapien mit Rituximab.
7[Kapitel nicht relevant]
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
Die Verlaufskontrollen und die Nachsorge entsprechen denen des follikulären Lymphoms, wobei die Bestimmung des monoklonalen IgM als zusätzlicher Verlaufsparameter im Gegensatz zum follikulären Lymphom dient, siehe Onkopedia Follikuläres Lymphom.
9Literatur
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10Kapitel nicht relevant]
11Medikamentöse Tumortherapie – Protokolle
12Studienergebnisse
13Zulassungsstatus
14Links
GLA: www.german-lymphoma-alliance.de
OSHO: http://osho.uni-leipzig.de
Kompetenznetzwerk Maligne Lymphome: www.lymphome.de
Deutsche Leukämie – und Lymphom – Hilfe e. V.: www.leukaemie-hilfe.de
Europäisches Konsortium für den Morbus Waldenström; www.ecwm.eu
16Erklärungen zu möglichen Interessenkonflikten
nach den Regeln der tragenden Fachgesellschaften.
Name | Anstellung | Beratung / Gutachten | Aktien/ Fonds | Patent / Urheberrecht/ Lizenz | Honorare | Finanzierung wissenschaftlicher Untersuchungen | Andere finanzielle Beziehungen | Andere mögliche COI1 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Buske | Universitätsklinikum Ulm | - | - | - | Roche, Janssen, Pfitzer, Ceutrion, Hexal, Celgene | Roche, Janssen, Bayer | - | - |
Dreyling | Klinikum der Universität München Großhadern | Acerta, Beyer, Celgene, Gilead, Janssen, Novatis Roche, Sandoz | -2 | - | Beyer, Celgene, Gilead, Janssen, Roche | Celgene, Janssen, Mundipharma, Roche | Janssen, Celgene Roche | - |
Heim | Universitätsspital Basel | - | - | - | - | - | - | - |
Herold | Onkologisches Zentrum, Helios-Klinikum Erfurt | - | - | - | Roche, Celgene, Jannsen | - | - | - |
Staber | Medizinische Universität Wien | Amgen, Roche, Janssen, Gilead, AbbVie, CTI, Celgene, Karyopharm, Morphosys, Takeda | - | - | Amgen, Roche, Janssen, Gilead, AbbVie, CTI, Celgene, Karyopharm, Morphosys, Takeda | - | - | - |
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Quellenangabe:
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In Abschnitt 2.3 Pathogenese scheint der letzte Satz falsch zu sein "Insbesondere Patienten mit MYD88 und CXCR4 Wildtyp weisen niedrigere Ansprechraten auf". Es sollte "höhere Ansprechraten" heißen. Im verlinkten Zitat (13) findet sich z.B.
The overall response rate was 90.5%, and the major response rate was 73.0%; these rates were highest among patients with MYD88L265P CXCR4WT