Maligne Knochentumore des Erwachsenen
Erstellung der Leitlinie
1Definition und Basisinformation
Mittels multimodaler, interdisziplinärer Therapiekonzepte sind langfristige krankheitsfreie Überlebensraten von 50-70% erreichbar. Die Behandlung soll ausschließlich an Zentren mit einem in der Therapie dieser Tumoren erfahrenen Team und im Rahmen der aktuellen Studien erfolgen (EURAMOS 1, EURO-B.O.S.S. bzw. EURO-EWING 99).
Die Mehrzahl tritt im Kindesalter und während der Adoleszenz auf. Inzidenzen in dieser Altersgruppe:
Osteosarkome: 2-3/106/Jahr; Häufigkeitsmaximum in der 2. Lebensdekade
Ewing-Sarkome: 0,6/106/Jahr; Häufigkeitsmaximum in der 2. Lebensdekade
Die relativen Häufigkeiten sind in Tabelle 1 dargestellt.
2Stadieneinteilung
Die Basis der Stadieneinteilung (Tabelle 3) sind die TNM Klassifikation (Tabelle 2) und das Grading.
Grading: Grad 1-4. Ewing-Sarkome sind immer G4
3Diagnostik [1- 3]
3.1Lokale Ausbreitungsdiagnostik
lokale Tumorausbreitungsdiagnostik vor (!) bioptischer Abklärung:
konventionelle Röntgen-Aufnahmen
Kernspintomographie oder Computertomographie
Skelettszintigraphie
ggfs. Angiographie in Abhängigkeit von Lagebeziehungen zu Gefäßen
3.2Biopsie
Probe(Inzisions-) durch einen in der Sarkom-Chirurgie erfahrenen Operateur, der auch die spätere Operation durchführen wird.
PE aus dem extraossalen Weichteiltumor meist ausreichend; Knochen-PE nur bei ausschließlich ossärer Tumorlokalisation (kleines, ovaläres Fenster); möglichst transmuskulärer Zugang (cave: extrakompartimentale Aussaat) (Empfehlungsgrad B)
• Der gesamte durch die PE und Drainagen entstehende Narbenbereich einschließlich Umgebungsgewebe muss später in toto mit dem Gesamtpräparat entfernt werden können
CT-gesteuerte transkutane Nadelstanzbiopsien zur Initialdiagnostik nur in Einzelfällen an spezialisierten Zentren
Möglichst osteopathologische Referenzbegutachtung (Anschriften über COSS-Studienzentrale Stuttgart; EURO-EWING-99-Studienzentrale, Brüssel, Münster)
3.3Systemische Ausbreitungsdiagnostik
Röntgen und CT, des Thorax
ggfs. Sonographie, CT des Abdomens/Beckens
Skelettszintigraphie
Knochenmarkhistologie und Translokationsnachweis mittels PCR am KM-Aspirat (bei Ewing-Sarkomen/PNET, Details im Studienprotokoll EURO-EWING 99)
Begleitdiagnostik bei Chemotherapie: Echokardiographie, Audiogramm
4Osteosarkom (OS) [1- 13]
4.1Klassifikation und Häufigkeit
Die Klassifikation und die relativen Häufigkeiten sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
4.2Lokalisation
Die Lokalisationen und die relativen Häufigkeiten sind in Tabelle 5 zusammengefasst.
4.3Histologie
zentrales, medulläres OS (hoher Malignitätsgrad):
osteoblastisch, chondroblastisch, fibroblastisch, gemischt, teleangiektatisch, kleinzellig
4.4Prognose
Die Prognose von Osteosarkom-Patienten ist in Tabelle 6 zusammengestellt.
4.5Therapie
Alle Patienten sollen in oder in Anlehnung an die laufenden Studien behandelt werden. Einzelheiten hinsichtlich prognostischer Parameter und der hieraus abgeleiteten Therapie-modalitäten s. dort.
4.5.1Operationsprinzipien
Probeentnahme und definitive Operation nur an erfahrenen chirurgisch-onkologischen Zentren (im Rahmen der EURAMOS 1 und. EURO-B.O.S.S.-Studien operatives Konsiliarteam).
Das Resektionsverfahren muss in onkologischer und funktioneller Sicht langfristig befriedigend sein.
Chirurgisches Ziel ist die 'weite Resektion' (en bloc)
Extremitätenerhaltende Operationen gehen - besonders nach inadäquatem Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie - mit einem höheren Lokalrezidivrisiko einher (5-15%). Zugeständnisse an einen Funktionserhalt zu Lasten der Radikalität der Operation sind nicht zulässig!
Lokalrezidive sind meist therapierefraktär mit letalem Ausgang
4.5.2Strahlentherapie
Osteosarkome sind wenig strahlensensibel, daher keine Bestrahlungsindikation. Ausnahmen ggfs. bei unzureichender Resektabilität (kraniofaziale OS,OS des Stammskeletts nach interdisziplinärer Absprache)
4.5.3Chemotherapie
Im Rahmen klinischer Studien (Kontakt Zentrum)
4.5.3.1Indikationen (Empfehlungsgrad A):
EURAMOS-1
hochmalignes Osteosarkom der Extremität oder des Achsenskeletts einschließlich sekundärer Osteosarkome. Juxtakortikale Osteosarkome und kraniofaziale Osteosarkome sind ausgeschlossen
resektable Erkrankung (Metastasierung nicht ausgeschlossen!)
Alter ≤40 Jahre
Start Chemotherapie innerhalb 30 Tagen seit Biopsie
EURO-B.O.S.S.
hochmaligner Knochentumor jeglicher Lokalisation: Osteosarkom („surface“ und zentral, primär und sekundär), MFH des Knochens, Leiomyosarkom des Knochens, dedifferenziertes Chondrosarkom, Angiosarkom des Knochens
Alter 41-65Jahre
Kraniofaziale, juxtacorticale, periossale OS nach Kontakt mit Studien-zentrale/ Zentrum für individualisierte Therapie
Primär klinisch evidente Metastasierung ist kein Ausschlussgrund für die Behandlung im Rahmen der entsprechenden klinischen Studien
4.5.3.2Therapiebeginn
präoperative Chemotherapie wegen einer/s
Erhöhung der Rate extremitätenerhaltender Operationen,
Beurteilbarkeit und Reduktion des lokalen Rezidivrisikos entsprechend dem präoperativen Therapieansprechen (vor allem bei geplanter extremitätenerhaltender OP),
Zeitgewinn für die OP-Planung und Bereitstellung von Endoprothesen,
frühzeitigen Eradikation der okkulten Mikrometastasierung bei ca. 80% der Patienten.
4.5.3.3Wahl der Chemotherapie
Kombinationschemotherapie unter Einschluss von
Adriamycin (ADM),
Cisplatin (DDP) ±,
Ifosfamid (IFS) ±
hochdosiertem Methotrexat (HD-MTX)
4.5.3.4Postoperative Chemotherapie
• Therapiefortführung entspr. Studienprotokoll (EURAMOS 1: risikoadaptiert: hochdosiertes Ifosfamid plus Etoposid bei schlechtem histologischem Ansprechen)
gutes histologisches Tumoransprechen: 5-JÜR: 70-90%
schlechtes histologisches Tumoransprechen (Nekroserate < 90%): 5-JÜR 40-60%; damit aber noch signifikant besser als bei Patienten ohne adjuvante Systemtherapie
4.5.3.5Erhaltungstherapie
keine (im Rahmen von EURAMOS 1 bei gutem Ansprechen randomisiert: IFN-α versus Kontrolle)
4.5.3.6Therapie bei synchroner oder metachroner Metastasierung
• Der Nachweis einer synchronen oder metachronen hämatogenen Tumor dissemination schließt eine Heilung nicht a priori aus.
Pulmonale oder andere, radiologisch erkennbare Metastasen lassen sich mit alleiniger Chemotherapie nur ausnahmsweise in eine dauerhafte komplette Remission überführen.
Für eine langfristige Tumorfreiheit ist die zusätzliche operative Entfernung aller resektablen Tumorresiduen entscheidend.
4.5.3.7Synchrone Metastasierung
Mittels primärer Chemotherapie kann eine objektive Remission bei 30-35% und bei einem Teil der primär inoperablen Patienten eine sekundäre Resektabilität erreicht werden.
Postoperativ muss die Chemotherapie mit mehreren Therapiezyklen fortgeführt werden.
• Mittels kombinierter chemotherapeutischer und nicht selten wiederholter operativer Behandlung können bei diesem Patientenkollektiv krankheitsfreie 5-JÜR von bis zu 50% erreicht werden.
Auch bei ≤ 10 Lungenmetastasen werden noch 3-5-JÜR von 10-30% beschrieben.
Die Therapie sollte im Rahmen der entsprechenden Therapieprotokolle (EURAMOS 1, EURO-B.O.S.S.) erfolgen.
4.5.3.8Metachrone Metastasierung (siehe COSS-96-Protokoll)
langfristiges krankheitsfreies Überleben nach Chemotherapie meist nur nach zusätzlicher, häufig mehrfacher Metastasenentfernung erreichbar
meist Durchführung einer prä- oder postoperativen Chemotherapie
einen Beweis dafür, dass eine adjuvante Chemotherapie nach kompletter Metastasenresektion die Überlebensrate verbessert, gibt es nicht.
die in einzelnen Studien berichteten 3-5 JÜR nach Thorakotomie ± Chemotherapie betragen 10-35%.
nach Vorbehandlung mit ADM, DDP, IFS ± HD-MTX liegen die im Rezidiv mit Kombinationen wie z.B. Cisplatin/Carboplatin + Etoposid oder Ifosfamid + Etoposid, Ifosfamid + Adriamycin oder HD-IFS oder Topotecan+Etoposid beschriebenen Remissionsraten bei ca. 30%.
zur Hochdosischemotherapie + KMT/PBSCT liegen bisher keine größeren, Erfahrungen vor.
4.6Nachsorge
entsprechend dem aktuellen EURAMOS 1/EURO-B.O.S.S.-Protokoll
• im übrigen Rö-Thorax-Untersuchungen während der ersten 2 Jahre nach Primärbe-handlung ca. 6-12 wöchentlich; im 3.-5. Jahr in ca. 6--monatlichen Intervallen; 5-10. Jahr: 6-12 monatlich
Kontrolle der Primärtumorregion analog (Rö, Sono, ggf. CT/MRT)
5Ewing-Sarkom(ES) / periphere (primitive) Neuroektodermale Tumore (PNET) [14 – 19]
5.1Klassifikation
Gruppe verwandter Entitäten, die sich durch das Ausmaß neuronaler Differenzierung unterscheiden
ES: hochmaligne anaplastische Tumoren neuroektodermaler Genese mit mesenchymaler Differenzierungsmöglichkeit
die ES-Gruppe weist in der Regel eine Translokation t(11;22), seltener t(21;22) oder t(7;22) auf
die Unterscheidung von ES und PNET beruht vorrangig auf dem Grad der Expression neuronaler Marker.
5.2Diagnostik
siehe Kapitel 3. Diagnostik
5.3Stadieneinteilung:
lokal vs. metastasiert
Ewing-Sarkome sind nur selten auf den Knochen beschränkt. Meist handelt es sich um den Knochen überschreitende Tumore.
5.4Lokalisation
Die Lokalisationen und die relativen Häufigkeiten sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Metastasen finden sich meist pulmonal oder ossär
5.5Prognose
infolge hoher Metastasierungsrate beträgt die 5-JÜR der ausschließlich lokal behandelten Patienten nur 10-20%
5-JÜR bei adäquat lokal und chemotherapeutisch behandelten Patienten mit nicht metastasierten Primärtumoren 50-75%
Prognose abhängig von Primärtumorlokalisation, Primärtumorgröße (-volumen), histologischem Ansprechen, Metastasierung (ossär < pulmonal), Art des Fusionstranskripts.
In kleineren Studien wurden für Patienten mit primärer Metastasierung objektive Tumorremissionen von 60-90% und 3-5-JÜR von 20-50% beschrieben.
Patienten mit ossärer Metastasierung weisen mit 3-5 JÜR von ≤ 10-20% eine ungünstige Prognose auf.
5.6Therapie
Tumore der Ewing-Sarkom-Gruppe werden international gleichartig behandelt.
die interdisziplinäre Behandlung erfolgt in Deutschland möglichst im Rahmen des aktuellen Therapieprotokolls (derzeit EURO-EWING 99).
5.6.1Lokale Tumorkontrolle
• Ziel der Lokaltherapie ist die Sanierung des kompletten tumortragenden Kompartiments, incl. Knochen und Weichteile. Durch sorgfältige Selektion der lokoregionalen Therapie-verfahren können die Lokalrezidivraten auf 5-10% gesenkt werden.
Die lokale Tumorkontrollrate ist abhängig von Tumorlokalisation und -größe, der Qualität von Operation und Bestrahlung sowie den Selektionskriterien für diese Maßnahmen.
Kleine Tumoren weitgehend folgenlos radikal resezierbarer Knochen können ausschließlich operativ behandelt werden.
Bei kleinen Tumoren ungünstiger Lokalisation werden mittels alleiniger Strahlentherapie lokale Kontrollraten von bis zu 80-85% erreicht.
Strahlentherapieindikationen
kleine Tumoren
technische Irresektabilität
unzureichende Tumorregression auf präoperative Chemotherapie
postoperativ adjuvant
postoperativ additiv nach inkompletter Resektion
palliativ
hinsichtlich Details der Indikationen für eine Strahlentherapie, siehe „EURO-EWING 99“-Therapieprotokoll.
5.6.2Systemtherapie
5.6.2.1Induktionschemotherapie
Unabhängig von den vorhandenen Risikofaktoren werden im Rahmen des EURO-EWING 99’-Protokolls zunächst 6 Therapiezyklen mit Vincristin, Ifosfamid, Doxorubicin und Etoposid (‚VIDE’) durchgeführt. Hieran schließt sich die lokale Tumorbehandlung, meist in Form einer Operation, an. Die Konsolidierungstherapie erfolgt entsprechend den individuellen Risikofaktoren; hierzu zählen das histopathologische Tumoransprechen bei resektablen Tumoren (gut: < 10% viable Zellen; ungenügend: ≥ 10% viable Tumorzellen), das Tumorvolumen (< vs. ≥ 200 ml) bei lokalisierten, primär resezierten oder nicht-resektablen Tumoren mit späterer Radiotherapiemöglichkeit, Primärtumoren mit früher Strahlentherapie, die primäre pleurale/pulmonale Metastasierung oder eine Knochen bzw. Knochenmark bzw. multifokale Metastasierung.
5.6.2.2Konsolidierungschemotherapie
Resektable lokalisierte Tumoren
nach Induktionschemotherapie (s.o.) und Operation erfolgen auf der Basis des histopathologischen Therapieansprechens nach einem weiteren VAI Zyklus:
gutes Ansprechen: Randomisation (R1) zwischen 7 Zyklen VAC ± Strahlentherapie oder 7 Zyklen VAI ± Strahlentherapie (Cave: bei cervikaler Radiotherapie kein HD-Busulfan)
schlechtes Ansprechen: Randomisation (R2loc) zwischen 7 Zyklen VAI ± Strahlentherapie oder Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan ± Strahlentherapie (Cave: s.o.)
Lokalisierte, primär resezierte oder unresezierbare Tumoren mit späterer Strahlen-therapiemöglichkeit
Tumorvolumen < 200 ml: Randomisation (R1) zwischen 7 Zyklen VAC ± Strahlentherapie oder 7 Zyklen VAI ± Strahlentherapie
Tumorvolumen ≥ 200 ml: Randomisation (R2loc) zwischen 7 Zyklen VAI ± Strahlentherapie oder Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan ± Strahlentherapie (Cave: s.o.)
Lokalisierte Tumoren mit frühzeitiger Strahlentherapie
Tumorvolumen < 200 ml: Randomisation (R1) zwischen 7 Zyklen VAC oder 7 Zyklen VAI
Tumorvolumen ≥ 200 ml:
Extremitätentumoren: Randomisation (R2loc) zwischen 7 Zyklen VAI oder Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan (Cave:s.o.)
Tumoren der Körperachse: 7 Zyklen VAI oder experimentelle Therapie
Synchrone pulmonale/pleurale Metastasierung
Nach Induktionschemotherapie (s.o.) Randomisation (R2pulm) zwischen 7 Zyklen VAI plus Lungenbestrahlung oder Hochdosischemotherapie mit Busulfan und Melphalan, gefolgt von Operation ± Strahlentherapie (Cave: s.o.)
Extrapulmonale Metastasierung (z.B. Knochen/-mark)
Nach Induktionschemotherapie (6 x VIDE oder experimentelle Therapiestudien) und evtl. Operation des Primärtumors alternative Konsolidierungstherapien:
Hochdosischemotherapie mit Busulfan/Melphalan oder 2 Zyklen Melphalan / Etoposid
experimentelle Phase II-Studien
5.7Nachsorge
Entsprechend dem EURO-EWING 99-Protokoll; im Übrigen siehe Abschnitt 4 ‘Osteosarkom’
6Malignes fibröses Histiozytom des Knochens [1- 3][20, 21]
1-5% aller malignen Knochentumoren
Geschlechtsverteilung: m/w: 60/40%
Alterverteilung: Männer: 4.-6. Dekade; Frauen: 2.-3. Dekade
bis zu 20% auf dem Boden einer ossären Vorerkrankung
Histologie: überwiegend fibroblastisch (60%), überwiegend histiozytär/xanthomatös, Riesenzelltyp, myxoid
Lokalisation: meist Femur und Tibia (60%), gefolgt von Humerus und Os ilium
5-JÜR nach ausschließlich lokaler Behandlung 20-50%.
In Analogie zur Behandlung der OS wurde in einigen Studien eine prä- und post-operative Chemotherapie durchgeführt (siehe auch COSS-96-Protokoll). Dabei fand sich ein den Osteosarkomen vergleichbares histopathologisches Tumoransprechen.
Die mittels lokaler Tumorbehandlung sowie prä- und postoperativer Chemotherapie erreichten 3-5-JÜR betragen 50-70%. Die verwendeten Chemotherapieregime waren Cisplatin/ADM, HD-MTX/ADM/VCR/BCD, HD-MTX/ADM/ Carboplatin oder HD-MTX/ADM/IFS
Aktuell: Therapie im Rahmen des EURO-B.O.S.S. Protokolls (41.-65. Lj.)
7Fibrosarkome des Knochens [1- 3][22]
Alterverteilung: 2.-7. Dekade, Geschlechtsprädilektion: nicht bekannt
Lokalisation: Femur 30%, Tibia 15-20%, Humerus 10%, Schädel 10%; meist metaphysär oder meta-/diaphysär
Unterscheidung zentrale/medulläre vs. periphere/periostale Tumoren.
In ca. 20% als Sekundärtumoren nach Strahlentherapie, bei M. Paget oder ossären Riesenzelltumoren
5- bzw. 10-JÜR nach ausschließlich lokaler Therapie (OP ± Bestrahlung) ca. 25-34% bzw. 20-28%.
periostale Tumoren haben eine günstigere Prognose als intramedulläre (10-JÜR: 48% vs. 20%).
5-JÜR abhängig von Malignitätsgrad: G1: 64%; G2: 41%; G3: 23%
Obwohl eine eindeutige Therapieempfehlung aufgrund der meist anekdotischen Daten nicht möglich ist, erscheint es sinnvoll, die Therapie entsprechend dem histopathologischen Malignitätsgrad zu gestalten: radikale Resektion; Nachbestrahlung bei G2/3 Tumoren sowie bei G1-Tumoren nach nicht radikaler Resektion oder Irresektabilität (Empfehlungsgrad C).
Aktuell: bei hochmalignen Tumoren sollte die Behandlung im Rahmen des EURO-B.O.S.S. Protokolls erfolgen. Bei niedrig malignen Tumoren ist eine Chemotherapie nicht indiziert.
8Chondrosarkome (CS) [1- 3][23- 26]
8.1Epidemiologie
ca. 20% der malignen Knochentumoren
Altergipfel 6. Dekade
Chondrosarkome Grad 3 gehäuft unter 30. Lebensjahr
Geschlechtsprädisposition (Pat. < 30 J.): m/w: 1,5/1
8.2Klassifikation und Histologie
primär vs. sekundär
zentral vs. peripher
Primäre CS:
zentrales CS
juxtakortikales (periostales) CS
mesenchymales CS
dedifferenziertes (histol. Grad 4) CS
Klarzell-CS
Malignes CS (?)
Histopathologisch werden üblicherweise 4 Malignitätsgrade (G 1-4) unterschieden, wobei > 85% einen Malignitätsgrad 1 oder 2 aufweisen.
8.3Lokalisation
Becken ca. 25%, Femur ca. 25%, Schultergürtel ca.15%, Rippen ca. 10%.
Röhrenknochen, meist metaphysär mit diaphysärer Ausbreitung
8.4Prognose
Metastasierungsrate ca. 5% für G1-Tumoren, 17-27% für G2- und 40-85% für G3/4-Tumoren.
Aufgrund der langsamen Progressionstendenz der zumeist niedrig- oder intermediär malignen Tumoren finden sich 20-30% der Rezidive oder Tumorprogressionen (nach inkompletter Resektion) erst nach > 5-10 Jahren
Prognostische Faktoren sind neben dem Malignitätsgrad die Tumorlokalisation, die Tumorgröße und der Ploidiestatus.
Die 10-JÜR betragen 47-77% für Grad 1-, 38-59% für Grad 2- und 15-36% für Grad 3-Tumoren.
Die dedifferenzierten und mesenchymalen Chondrosarkome sind durch eine den hoch-malignen Weichteilsarkomen vergleichbar rasche hämatogene Progression und eine 5-JÜR < 20% gekennzeichnet.
8.5Therapie
Patienten in der Altersgruppe 41-65 Jahre mit dedifferenzierten Chondrosarkomen sollen im Rahmen des EURO-B.O.S.S. Protokolls behandelt werden.
Wenn möglich komplette Tumorresektion.
bei inoperablen oder nicht weit im Gesunden resezierten Tumoren Strahlentherapie erwogen werden. Hierdurch kann in 30-50% der Fälle eine 3-5jährige und in einzelnen Fällen möglicherweise eine dauerhafte lokale Tumorkontrolle erreicht werden. Als Strahlenquelle werden Photonen verwendet; im Fall schädelbasisnaher Tumoren kann mittels Protonen im Einzelfall eine günstigere Dosisverteilung erreicht werden
Indikationen für eine zytostatische Chemotherapie
in palliativer Intention bei metastasierten hochmalignen, dedifferenzierten oder mesenchymalen CS mit nachgewiesener Tumorprogression (in Anlehnung an die Therapieempfehlungen für hochmaligne Weichteilsarkome)
ggf. adjuvant nach kompletter Resektion hochmaligner CS (Ausnahme: dedifferenzierte CS, s.o.) aufgrund der ≥ 80%igen Metastasierungsrate innerhalb von 5 Jahren; die Wirksamkeit einer adjuvanten Chemotherapie ist bei dieser Indikation infolge der geringen Tumorinzidenz jedoch nicht durch kontrollierte Studien gesichert.
8.6Nachsorge
Lokal und systemisch entsprechend dem Malignitätsgrad: bei G1/2-Tumoren alle 4-6 Monate; bei G3/4-Tumoren ca. alle 2-4 Monate.
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10Links
11[Kapitel nicht relevant]
12[Kapitel nicht relevant]
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