Magenkarzinom
Erstellung der Leitlinie
1Zusammenfassung
Das Magenkarzinom gehört zu den häufigen malignen Erkrankungen. Wie in anderen Teilen der westlichen Welt nimmt die Inzidenz auch in Deutschland, Österreich und der Schweiz in den letzten Jahrzehnten kontinuierlich ab. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Eine Gruppe von Patient*innen hat ein hereditäres Risiko. Zu den erworbenen Risikofaktoren gehört eine Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut. Ein bevölkerungsbezogenes endoskopisches Screening zum Nachweis von Magenfrühkarzinomen wird für Deutschland derzeit nicht empfohlen.
Die Prognose der Patient*innen wird vor allem vom Stadium, aber auch von Histologie, Allgemeinzustand und Komorbidität bestimmt. In frühen und lokal begrenzten Stadien ist der Therapieanspruch kurativ, im metastasierten Stadium palliativ. Therapiemodalitäten sind vor allem Operation und medikamentöse Tumortherapie. Trotz einiger Fortschritte in den letzten 10 Jahren ist die krebsspezifische Mortalität mit 70% sehr hoch.
Diese Leitlinie bezieht sich auf das Adenokarzinom des Magens. Empfehlungen zu selteneren, nicht-epithelialen Tumoren des Magens finden sich in Onkopedia Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) oder Onkopedia Extranodale Marginalzonenlymphome.
2Grundlagen
2.1Definition und Basisinformationen
Magenkarzinome entstehen in den proximalen Abschnitten des Magens (subkardial), im mittleren Drittel (Fundus und Korpus) sowie im distalen Magen (Antrum). Bei den subkardial entstehenden Magenkarzinomen besteht oftmals ein anatomischer Bezug zum ösophago-gastralen Übergang und sie werden dann auch als Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs Typ III (nach Siewert) bezeichnet.
Die hier vorgestellte Leitlinie bezieht sich auf Magenkarzinome nach der aktuell gültigen, 8. Edition der TNM/UICC-Klassifikation. Die Besonderheiten der Adenokarzinome des ösophago-gastralen Übergangs Typ I und Typ II nach Siewert, die nach aktueller TNM/UICC-Klassifikation als Ösophaguskarzinome kategorisiert werden, werden hier nur kursorisch angesprochen, soweit die klinischen Algorithmen vom Magenkarzinom abgegrenzt werden müssen.
2.2Epidemiologie
In Deutschland werden jährlich ungefähr 9.500 Neuerkrankungsfälle bei Männern und ca. 6.000 Neuerkrankungsfälle bei Frauen in Deutschland diagnostiziert. Damit ist Magenkrebs die achthäufigste Krebslokalisation des Mannes mit einem Anteil von rund 3,5% an allen bösartigen Tumorerkrankungen und die zehnthäufigste Tumorerkrankung der Frau mit einem Anteil von etwa 2,5%. Bezogen auf die Krebssterblichkeit ist die Relevanz des Magenkrebses noch höher. So entfallen etwa 3,7% aller Krebstodesfälle bei Frauen auf Magenkrebs, beim Mann sind es sogar 4,3%. Bei beiden Geschlechtern ist es damit die sechsthäufigste Krebstodesursache. Das mittlere Erkrankungsalter liegt mit 72 bei Männern und 76 Jahren bei Frauen über dem von Krebs gesamt (70 Jahre bei Männern, 69 Jahre bei Frauen). Das mittlere Sterbealter liegt bei 75 (Männer) bzw. 78 Jahren (Frauen) (Krebs gesamt: 75 bzw. 76 Jahre). Man kann davon ausgehen, dass etwa 36.000 Patient*innen in Deutschland leben, deren Diagnose nicht länger als fünf Jahre zurückliegt bzw. 55.000 Patient*innen mit einer Diagnose in den letzten 10 Jahren [38].
Die altersstandardisierten Erkrankungsraten sind ebenso wie die altersstandardisierten Sterberaten seit Jahren bei beiden Geschlechtern rückläufig, siehe Abbildung 1. Die altersstandardisierten Inzidenzraten der Männer sind in den letzten 14 Jahren um durchschnittlich 2,3% pro Jahr gesunken – die Sterberaten sogar um durchschnittlich 3,4% pro Jahr. Die um durchschnittlich 3,2% bzw. 3,7% pro Jahr gesunkenen Fallzahlen und (rohe) Rate der Männer liegen damit etwa 50% höher als die der Frauen. Diese epidemiologischen Daten stimmen mit jenen in der Schweiz [99] und in Österreich [98] weitgehend überein. In der Schweiz lag die Anzahl der Neuerkrankten bei 873 [99], in Österreich im Jahr 2014 bei 1.172, weniger als die Hälfte der im Jahr 1983 Neuerkrankten [98].
Quelle: Zentrum für Krebsregisterdaten, Datenbankabfrage
Während die altersstandardisierten Neuerkrankungsraten ein Maß für die Erkrankungswahrscheinlichkeit darstellen und weitgehend unabhängig vom Bevölkerungsaufbau sind, spiegelt sich in der Zahl der Neuerkrankungsfälle auch Altersstruktur und Bevölkerungsgröße wider. Aufgrund der Verschiebung der Altersstruktur zu einer älteren Gesellschaft und des Erreichens der erkrankungswahrscheinlichen Altersjahrgänge der geburtenstarken Jahrgänge unterscheiden sich die Verläufe der Neuerkrankungs- und Sterbefälle von den Verläufen der Raten. Diese Verschiebung zeigt sich insbesondere bei Männern. Die Zahl der Erkrankungsfälle sinkt zwar, aber nur um durchschnittlich 0,4% pro Jahr, trotz der langfristig deutlich sinkenden Erkrankungsraten. Ähnlich sieht es bei der Zahl der Sterbefälle aus. Hier sinkt die Zahl bei Männern um durchschnittlich 1,2% pro Jahr, ist also auch geringer als der Rückgang der Sterberaten (3,4%). Auch bei Frauen ist der Rückgang der Zahl der Neuerkrankungsfälle (2,3% pro Jahr) bzw. der Sterbefälle (2,7% pro Jahr) geringer als der der entsprechenden Raten (Abbildung 2) [39].
Quelle: Zentrum für Krebsregisterdaten, Datenbankabfrage
Die meisten Erkrankungsfälle treten bei Männern zwischen 75 bis 79 Jahren auf, siehe Abbildung 3 (Balken). Ab dem 40. Lebensjahr bis zum 80. Lebensjahr steigt die Zahl der Neuerkrankungen stetig an, danach sinkt sie deutlich ab. Bei Frauen steigt die Zahl kontinuierlich bis in der Altersgruppe über 84 Jahre an. Das höchste Erkrankungsrisiko findet sich bei beiden Geschlechtern in der höchsten Altersgruppe 85 Jahre und älter, siehe Abbildung 3 (Linien). Fallzahlen und Inzidenzraten der Männer liegen in allen Altersgruppen über denen der Frauen [39].
Quelle: Zentrum für Krebsregisterdaten, Datenbankabfrage
Die Prognose beim Magenkrebs ist insbesondere in den beiden ersten Jahren nach Diagnose relativ ungünstig. Etwa 40% der Patient*innen versterben im ersten Jahr nach Diagnosestellung. Der geringe Unterschied zwischen absoluten Überlebensrate – also dem prozentualen Anteil an Patient*innen, die eine bestimmte Zeit überleben – und relativer Überlebensrate – ergo dem Verhältnis aus absolutem Überleben und dem erwarteten Überleben in der Allgemeinbevölkerung – zeigt, die Übersterblichkeit durch die Krebserkrankung. Ab dem fünften Jahr nach Diagnose vergrößert sich der Abstand zwischen absoluter und relativer Überlebensrate und gleichzeitig ist die relative Überlebensraten weitgehend konstant. Das bedeutet, dass nach etwa fünf Jahren keine /kaum noch krebsbedingte Sterbefälle auftreten. Abbildung 4 stellt die absoluten und die relativen Überlebensraten für die ersten 10 Jahre nach Diagnose dar. Zwischen den Geschlechtern gibt es kaum Unterschiede hinsichtlich des Überlebens [39].
Quelle: Zentrum für Krebsregisterdaten, Datenbankabfrage
Legt man die aktuelle Erkrankungshäufigkeit und die 14. koordinierte Bevölkerungsvorausberechnung des Statistischen Bundesamtes (G2L2W2, moderate Entwicklung) zugrunde, kann in den nächsten 35 Jahren, allein aufgrund der Verschiebung der Altersstrukturen in der Bevölkerung, mit einem Anwachsen der Fallzahlen um rund 38% auf rund 21.000 Neuerkrankungen (2050) gerechnet werden [39].
Epidemiologisch unterscheidet sich das klassische Magenkarzinom von den Karzinomen des ösophago-gastralen Übergangs, die eine steigende Inzidenz aufweisen [82, 106].
2.3Pathogenese
Magenkarzinome entwickeln sich - in Analogie zu den Karzinomen des übrigen Verdauungstrakts - sequentiell in mehrstufigen Prozessen über präkanzeröse Zwischenstufen und histologisch definierte Läsionen [32]. Anders als für den diffusen Typ nach Laurén ist dieser Stufenprozess für den intestinalen Typ gut charakterisiert [22]. Die klinische Beobachtung, dass Magenkarzinome in bis zu 30% histologisch heterogen sind, d.h. sowohl intestinale als auch diffuse Anteile besitzen, unterstreicht die Bedeutung lokaler Faktoren der zellulären Mikroumgebung und der genetischen bzw. epigenetischen Heterogenität. Als allgemein akzeptierte, histologisch fassbare Bestandteile der sequentiellen Entstehung des Magenkarzinoms gelten: Helicobacter-pylori-Infektion, atrophische Gastritis, intestinale Metaplasie, intraepitheliale Neoplasie (low- und high-grade) und das in der westlichen Hemisphäre seltene Magenadenom.
2.4Risikofaktoren
Das Risiko, an einem Adenokarzinom des Magens zu erkranken, wird durch Vorliegen der folgenden Risikofaktoren erhöht [31]
genetisch
hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis (HNPCC, Lynch Syndrom [79]
hereditäres diffuses Magenkarzinom (HDGC) mit Mutationen im Cadherin 1- (CDH-) oder im Catenin-alpha-1 (CTNNA1) Gen [80, 112]
Peutz-Jeghers Syndrom
Verwandte ersten Grades mit einem Magenkarzinom
männliches Geschlecht (Inzidenz Männer:Frauen etwa 2:1)
Blutgruppe A
erworben
Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut
inhalativer Tabakkonsum
atrophische Gastritis
partielle Gastrektomie
Morbus Ménétrier
Die Risikofaktoren unterscheiden sich für die unterschiedlichen anatomischen Lokalisationen. Distale Magenkarzinome finden sich häufig assoziiert mit Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut, salzreicher Nahrungsaufnahme und geringer Obst- und Gemüsezufuhr. Karzinome des ösophago-gastralen Übergangs hingegen sind häufiger assoziiert mit Adipositas und gastro-ösophagealem Säurereflux.
3Vorbeugung und Früherkennung
3.1Vorbeugung
Das Magenkarzinom ist eine multifaktorielle Erkrankung, bei der die Infektion der Magenschleimhaut mit Helicobacter pylori einen wesentlichen Risikofaktor darstellt. Die Helicobacter-pylori-Eradikation mit dem Ziel der Magenkarzinomprophylaxe wird bei Risikopersonen empfohlen, siehe auch Kapitel 3.2.2. Derzeit wird angenommen, dass der Zeitpunkt der Behandlung entscheidend ist für die Effizienz der Helicobacter-pylori-Eradikation zur Prävention des Magenkarzinoms. Diese sollte zu einem Zeitpunkt geschehen, an dem noch keine präneoplastischen Veränderungen entstanden sind [9]. Daten randomisierter Interventionsstudien liegen nicht vor.
Für eine Chemoprävention des Magenkarzinoms, zum Beispiel mit nicht-steroidalen Antirheumatika, selektiven Cyclooxygenase-2-Inhibitoren oder Acetylsalicylsäure, gibt es derzeit keine ausreichende Evidenz [8].
3.2Früherkennung
3.2.1Bevölkerung
Da Deutschland/Österreich/Schweiz keine Hochinzidenzregion für das Magenkarzinom sind, erscheint es unwahrscheinlich, dass ein Massenscreening kosteneffektiv wäre. Eine Studie, die die Kosteneffizienz explizit unter den Bedingungen in Deutschland prüft, wurde allerdings bislang nicht durchgeführt. Ein bevölkerungsbezogenes endoskopisches Screening zum Nachweis von Magenfrühkarzinomen wird für Deutschland derzeit nicht empfohlen.
3.2.2Risikopersonen
Ist mehr als ein Verwandter ersten Grades an einem Magenkarzinom erkrankt, so ist das Risiko etwa 10-fach erhöht [91]. Eine Empfehlung zu Screening-Untersuchungen (Gastroskopie) bei Personen mit positiver Familienanamnese kann dennoch nicht gegeben werden. Es existiert derzeit keine wissenschaftliche Evidenz für einen Nutzen spezieller vorsorgender Maßnahmen bei nahen Verwandten von Patient*innen mit Magenkarzinom [10].
Personen mit Nachweis von Mutationen im CDH1-Gen soll bei positiver Familienanamnese für ein hereditäres, diffuses Magenkarzinom eine prophylaktische Gastrektomie empfohlen werden [10].
4Klinisches Bild
4.1Symptome
Magenfrühkarzinome sind in aller Regel symptomlos. Die folgenden Symptome treten häufig erst bei lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Karzinomen auf [116]:
Dysphagie
Dyspepsie
Rezidivierendes Erbrechen
Inappetenz
Frühes Sättigungsgefühl
Gewichtsverlust
Zeichen einer gastrointestinalen Blutung
Das Magenkarzinom kann mit den unterschiedlichsten paraneoplastischen Syndromen einhergehen, wobei kutane paraneoplastische Erscheinungen häufiger als andere Paraneoplasien sind [47].
5Diagnose
5.1[Kapitel nicht relevant]
5.2Diagnostik
5.2.1Erstdiagnose
Die Endoskopie ist als die sensitivste und spezifischste diagnostische Methode zur Diagnose eines Magenkarzinoms anzusehen. Mittels hochauflösender Videoendoskopie ist es möglich, auch diskrete Änderungen in der Farbe, dem Relief und der Architektur der Magenmukosa zu erkennen. Die endoskopische Entdeckung früher Läsionen kann durch Chromoendoskopie verbessert werden.
Ziele der weiteren Diagnostik sind die Festlegung des Krankheitsstadiums und die Therapievorbereitung, siehe Tabelle 1.
2 Die Laparoskopie mit zytologischer Untersuchung des Lavageats hilft, eine klinisch okkulte Metastasierung des Peritoneums bei lokal resektablen Tumoren zu detektieren. Der Nachweis einer makroskopischen Peritonealkarzinose hat unmittelbare Auswirkungen auf die Therapieplanung [50]. Laparoskopisch auffällige Befunde werden häufiger bei T3/T4 klassifizierten Tumoren gefunden [59].
3 Die Positronenemissionstomographie (PET) kann anderweitig unentdeckte Fernmetastasen detektieren und damit das therapeutische Vorgehen bei ansonsten resektabel erscheinendem Primärtumor modifizieren. In Deutschland wird die PET in dieser Situation aufgrund eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesauschuss nicht regelhaft vergütet. Magenkarzinome vom muzinösen oder diffusen Typ zeigen häufig keine ausreichende Anreicherung des PET-Tracers 18F-Fluorodeoxyglucose (FDG).
5.3Klassifikation
5.3.1Histologie und Subtypen
Die Diagnose des Magenkarzinoms soll aus einer gastroskopisch oder chirurgisch gewonnenen Biopsie erfolgen, welche durch zwei erfahrene Pathologen beurteilt wird [10].
5.3.1.1Laurén Klassifikation
Histologisch zeichnet sich das Magenkarzinom durch eine starke Heterogenität aus, oftmals existieren in einem Tumor mehrere unterschiedliche histologische Elemente. Über die letzten 5 Jahrzehnte basierte die histologische Einordnung vor allem auf der Laurén Klassifikation [58]:
intestinaler Typ, ca. 54%
diffuser Typ, ca. 32%
unbestimmbar, ca. 15%
Der diffuse Subtyp wird mehr bei Frauen und Menschen jüngeren Lebensalters gefunden, während der intestinale Typ häufiger bei Männern und Menschen älteren Lebensalters anzutreffen ist und mit intestinaler Metaplasie und Helicobacter-pylori-Infektion einhergeht [76].
5.3.1.2World Health Organization (WHO) Klassifikation
Die World Health Organization (WHO) Klassifikation von unterscheidet vier maßgebliche Typen des Magenkarzinoms [105]
tubulär
papillär
muzinös
gering kohäsiv (einschließlich des Siegelringzellkarzinoms)
Die Klassifikation basiert auf dem prädominant vorliegenden histologischen Muster des Karzinoms, welches oftmals mit weniger dominanten Elementen oder anderen histologischen Mustern koexistiert.
5.3.1.3The Cancer Genome Atlas (TCGA) Klassifikation
Jüngere Studien unterteilen das Magenkarzinom in vier molekulare Subtypen basierend auf Untersuchungen des Genoms, Transkriptoms, Epigenoms und Proteoms [102]. Die Einteilung in vier Subtypen
chromosomal instabil – CIN
Epstein-Barr-Virus-assoziiert – EBV
Mikrosatelliten-instabil – MSI
genomisch stabil – GS
hat derzeit noch begrenzte Auswirkungen auf die Auswahl der Behandlung.
5.3.2Stadien und Stadieneinteilung
5.3.2.1TNM Staging
Die Klassifikation der Ausdehnung des Primärtumors und der Metastasierung erfolgt auf der Basis der UICC/AJCC-TNM Kriterien [2, 58, 95]. Seit dem 1. Januar 2017 wird in Europa die 8. Edition verwendet [105]. Die TNM-Kriterien sind in Tabelle 2, die Stadieneinteilung in Tabelle 3 zusammengefasst.
Klassifikation | Tumor | |
|---|---|---|
T | Primärtumor | |
| T1 | Oberflächlich infiltrierender Tumor |
| T1a | Tumor infiltriert Lamina propria oder Muscularis Mucosae |
| T1b | Tumor infiltriert Submucosa |
| T2 | Tumor infiltriert Muscularis propria |
| T3 | Tumor infiltriert Subserosa ohne Invasion des viszeralen Peritoneums |
| T4a | Tumor perforiert Subserosa (viszerales Peritoneum) |
| T4b | Tumor infiltriert benachbarte Strukturen |
N | Regionale Lymphknoten | |
| N0 | Keine regionalen Lymphknotenmetastasen |
| N1 | Metastase in 1 – 2 Lymphknoten |
| N2 | Metastasen in 3 – 6 Lymphnoten |
| N3a | Metastasen in 7 – 15 Lymphknoten |
| N3b | Metastasen in 16 oder mehr Lymphknoten |
M | Fernmetastasen | |
| M0 | Keine Fernmetastasen |
| M1 | Fernmetastasen oder positive peritoneale Zytologie |
UICC Stadium | Primärtumor | Lymphknoten | Fernmetastasen |
|---|---|---|---|
0 | Tis | N0 | M0 |
IA | T1a T1b | N0 N0 | M0 M0 |
IB | T2 T1 | N0 N1 | M0 M0 |
IIA | T3 T2 T1 | N0 N1 N2 | M0 M0 M0 |
IIB | T4a T3 T2 T1 | N0 N1 N2 N3 | M0 M0 M0 M0 |
IIIA
| T4a T3 T2 | N1 N2 N3 | M0 M0 M0 |
IIIB | T4b T4a T3 | N0/1 N2 N3 | M0 M0 M0 |
IIIC | T4b T4a | N2/3 N3 | M0 M0 |
IV | jedes T | jedes N | M1 |
Die geeignetste Untersuchung zur Feststellung der klinischen T-Kategorie ist die EUS, da sie am besten die unterschiedlichen Wandschichten des Magens auflösen kann.
Die Identifikation maligner Lymphknoten im CT kann den folgenden Charakteristika folgen [21]:
kurze Achse: Diameter ≥6-8 mm in perigastrischen Lymphknoten
runde Form
zentrale Nekrose
Verlust des Fetthilus
Heterogene oder verstärkte Kontrastmittelaufnahme
Die Sensitivität des CT für das Lymphknotenstaging wird in der Literatur mit 62,5% - 91,9% in systematischen Reviews variabel eingeschätzt [57].
EUS verbesserte die akkurate Bestimmung der T und N Kategorie und kann helfen, das proximale und distale Ende des Tumors zu bestimmen. Bei Tumoren des Antrums ist der EUS weniger genau. EUS gilt nach einigen Literaturangaben genauer als das CT für die Diagnosis maligner Lymphknoten: Anzeichen für Malignität im EUS beinhalten [18]
Hypoechogenität
runde Form
unscharfe Abgrenzung zur Umgebung
Größe im längsten Durchmesser >1cm
6Therapie
6.1Therapiestruktur
Eine multidisziplinäre Planung ist für jede initiale Behandlungsempfehlung erforderlich. Sie sollte in einem qualifizierten multidisziplinären Tumorboard erarbeitet werden. Zu den Kernmitgliedern des multidisziplinären Boards zählen folgende Disziplinen: Viszeralchirurgie, Medizinische Onkologie, Radioonkologie, Gastroenterologie, Radiologie und Pathologie. Wenn immer möglich, sollen Patient*innen im Rahmen klinischer Studien behandelt werden.
Die Behandlung erfolgt Stadien-adaptiert. Ein Therapiealgorithmus für die Erstlinientherapie ist in Abbildung 5 dargestellt.
1siehe Tabelle 4
2adjuvante Chemotherapie oder Radiochemotherapie, falls eine präoperative Chemotherapie nicht durchgeführt wurde (z. B. durch fehleingeschätztes Tumorstadium vor Chirurgie)
3Best Supportive Care
6.1.1Stadium IA – T1a (Frühkarzinom)
Da die Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung beim mukosalen Magenkarzinom (T1a) sehr gering ist, kann eine endoskopische Resektion (ER) als ausreichend angesehen werden [16], siehe Kapitel 6.2.1.1. Falls die histopathologische Aufarbeitung nach endoskopischer Resektion ergibt, dass die Tumorinfiltration bis in die Submukosa reicht (T1b), soll eine chirurgische Resektion mit systematischer Lymphadenektomie erfolgen, da dann in bis zu 30% der Fälle bereits Lymphknotenmetastasen vorliegen, siehe Kapitel 6.2.1.2.
Als pT1acN0cM0 klassifizierte Magenkarzinome können unter Berücksichtigung der an Deutschland adaptierten japanischen Kriterien mit einer endoskopischen Resektion behandelt werden, wenn folgende Kriterien erfüllt sind [10, 101], siehe Tabelle 4.
Läsionen einer Größe von <2 cm in erhabenen Typen
Läsionen einer Größe von <1 cm in flachen Typen
Histologischer Differenzierungsgrad gut oder mäßig (G1/G2)
Keine makroskopische Ulzeration
Invasion begrenzt auf die Mukosa
Kein Residualtumor nach endoskopischer Resektion
Die ER von Magenfrühkarzinomen erfolgt als En-bloc-Resektion. Sie erlaubt eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder. Die empfohlenen endoskopischen Kontrollintervalle liegen bei 3 Monaten im ersten und 6 Monaten im zweiten Jahr. Danach sollten Kontrollen jährlich stattfinden. Lokalrezidive nach ER eines Frühkarzinoms des Magens können endoskopisch behandelt werden, wenn erneut ein rein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Ein (begrenztes) chirurgisches Vorgehen stellt eine Alternative dar.
6.1.2Stadium IA – T1b
Bei Magenkarzinomen im Stadium IA mit Infiltration der Submucosa liegt das Risiko von Lymphknotenmetastasen bei 25-28%. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt in der SEER Datenbank für das gesamte Stadium IA bei 70,8% [70], die krebsspezifische Überlebensrate nach 10 Jahren in der italienischen IRGGC Analyse bei 93%. Therapie der Wahl im Stadium T1b ist die limitierte chirurgische Resektion mit Dissektion der perigastrischen Lymphknoten und lokaler N2 Lymphknoten, siehe Kapitel 6.2.1.2.
Der Wert einer perioperativen oder einer adjuvanten Chemotherapie ist für Patient*innen im Stadium IA (T1b) nicht belegt.
6.1.3Stadium IB – III
Die perioperative Chemotherapie mit Anthrazyklin, Platinderivat und einem Fluoropyrimidin führte in der MAGIC-Studie bei Patient*innen mit resektablem Magenkarzinom zu einer deutlichen Verlängerung der Überlebenszeit [23]. Der Effekt einer Intensivierung der peri-operativen Chemotherapie des Magenkarzinoms war bislang unklar. Beim Ösophaguskarzinom zeigte eine Intensivierung von 12 gegenüber 6 Wochen präoperativer Chemotherapie und Hinzunahme von Epirubicin zu Cisplatin und Capecitabin eine Zunahme der histopathologischen Responserate, allerdings nicht des Gesamtüberlebens [7]. Da diese Studie allerdings keine Patient*innen mit Magenkarzinom einschloss und eine postoperative Chemotherapie nicht vorgesehen war, sind die Folgerungen aus dieser Studie auf die Situation des Magenkarzinoms nur eingeschränkt übertragbar.
Die Behandlung nach dem FLOT-Schema (5-Fluorouracil/Folinsäure/Oxaliplatin/Docetaxel) führte bei Patient*innen im Stadium ≥cT2 und/oder cN+ zu einer weiteren Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,75; Median 12 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,77; Median 15 Monate); siehe auch Kapitel 6.2.3.1 Die relative Wirksamkeit von FLOT zeigte sich konsistent über relevante Subgruppen wie Alter, Histologie, Siegelringzellkarzinom und Lokalisation. Die Rate an perioperativen Komplikationen war in beiden Armen vergleichbar [6].
Im Stadium IB – III soll die Operation aus einer radikalen Gastrektomie in Kombination mit einer D2- Lymphadenektomie bestehen, siehe Kapitel 6.2.1.2
Eine subtotale Gastrektomie kann durchgeführt werden, wenn eine proximale Tumorfreiheit zwischen dem Oberrand des Tumors und dem ösophago-gastralen Übergang von mindestens 5 cm erreicht werden kann. Bei Karzinomen vom diffusen Typ wird ein Sicherheitsabstand von 8 cm empfohlen. In allen anderen Fällen ist eine totale Gastrektomie indiziert.
Für Patient*innen mit einem Magenkarzinom ≥ Stadium IB, die eine Resektion ohne vorherige Chemotherapie erhielten (z.B. durch fehleingeschätztes Tumorstadium vor Chirurgie) kann eine adjuvante Radiochemotherapie oder Chemotherapie empfohlen werden, siehe Kapitel 6.2.3.1
Bei HER2-positiven Tumoren ist der Wert einer Kombination der perioperativen Chemotherapie mit einem HER2-Antikörper nicht belegt.
Nach R1-Resektion kann die Durchführung einer adjuvanten Radiochemotherapie erwogen werden, siehe Kapitel 6.2.2.1
6.1.4Stadium IV
6.1.4.1Medikamentöse Tumortherapie
Die Zielsetzung der Therapie ist in der Regel nicht kurativ. An erster Stelle steht die systemische Therapie, ggf. ergänzt durch lokale Therapiemaßnahmen. Ein Algorithmus ist in Abbildung 6 dargestellt.
1 Monotherapie – ein antineoplastisches Arzneimittel, Doublet – Kombination aus 2 antineoplastischen Arzneimitteln, Triplet – Kombination von 3 antineoplastischen Arzneimitteln;
2 FP – Fluoropyrimidin (5-Fluorouracil + Folinsäure, Capecitabin, S-1); Patient*innen sollen vor einer FU-haltigen Therapie auf die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten getestet werden, dpd positionspapier 2020 konsens_logos_final_k5. Platin – Platinderivat (Cisplatin, Oxaliplatin)
3 der angegebene Zeitraum beschreibt die Spannbreite der klinischen Entscheidung 4 Triplet-Chemotherapie (z.B. FLOT) Regime sollen nur in begründeten Einzelfällen eingesetzt werden, da ihr Stellenwert im Vergleich zu zeitgemäßen Doubletten nicht belegt ist
6.1.4.1.1Erstlinientherapie
Kongressberichte aus dem Jahr 2020 weisen darauf hin, dass die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie die Ergebnisse der Erstlinientherapie verbessern kann. In der globalen Phase III-Studie (CheckMate 649) wurden Adenokarzinome des Magens und des ösophago-gastralen Übergangs mit einer Kombinationschemotherapie aus Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin (FOLFOX oder CAPOX) +/- Nivolumab behandelt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben bei Patient*innen, deren Tumor einen positiven PD-L1 Status (kombinierter Score ≥5) aufwies. Vorläufig publizierte Ergebnisse ergaben eine signifikant verbessertes Gesamtüberlebenszeit durch die Hinzunahme von Nivolumab (median 14,4 vs. 11,1 Monate; p<0,0001, HR 0,71 [68]). Die Vollpublikation der Daten wird erwartet. Die EMA wird außerdem darüber entscheiden, ob und bei welchen Patient*innen eine Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie in der Erstlinie zugelassen wird.
Eine palliativ intendierte Chemotherapie verlängert die Überlebenszeit von Patient*innen mit Magenkarzinom im Stadium IV im Vergleich zu ausschließlich supportiver Therapie und stabilisiert die Lebensqualität [42, 114]. Bei der Indikationsstellung zur Chemotherapie sind der Allgemeinzustand der Patient*innen, die Komorbidität, die Patientenpräferenzen sowie die Toxizität der geplanten Schemata zu berücksichtigen. Eine Resektion des Primärtumors bei metastasierter Situation ist nicht zu empfehlen [36]. Das Ansprechen auf die Chemotherapie wird mittels Bildgebung, in der Regel CT Thorax und Abdomen oder andere geeignete Schnittbildverfahren, in 6-12-wöchigen Intervallen überprüft.
Doublet-Chemotherapien, auf der Basis von Platin und einem Fluoropyrimidin, sind der empfohlene Standard. Der Nutzen von Triplets muss kritisch bewertet werden. Der höheren Aktivität von Triplets steht eine deutlich vermehrte Therapie-bedingte Toxizität gegenüber. Ein Überlebensvorteil von Triplet im Vergleich zu Doublet-Therapien konnte in jüngeren Studien nicht belegt werden. Sowohl in Doublet- als auch in Triplet-Therapien kann Cisplatin durch Oxaliplatin ohne Verlust an Wirksamkeit ersetzt werden [3, 24]. Aus dem Wechsel ergibt sich ein anderes Toxizitätsspektrum; Cisplatin verursacht häufiger Übelkeit, Erbrechen und renale Toxizität, während Oxaliplatin häufiger Neuropathie hervorruft. Betreffend des Fluoropyrimidins zeigen Studien im direkten Vergleich, dass Capecitabin intravenöses 5-FU ersetzen kann [24, 72]. Eine weitere Option ist die Kombination von oralem S-1 und Cisplatin [1, 86].
In einer älteren randomisierten Phase-3-Studie führte die Hinzunahme von Docetaxel zu Cisplatin/5-FU zu einer Verlängerung der Überlebenszeit, aber auch zu signifikant mehr Nebenwirkungen, insbesondere hämatologischer und gastrointestinaler Toxizität [110]. Mehrere Phase II-Studien mit modifizierten Schemata zeigten ein verbessertes Toxizitätsprofil Docetaxel-haltiger first-line Triplet-Regime [3, 62, 90, 111]. Aufgrund des vergleichsweise ungünstigen Nebenwirkungsprofils wird bei Anwendung eines Docetaxel-haltigen Triplet-Regimes in der Regel auf das klassische dreiwöchentliche DCF-Regime [110], welches allerdings die stärkste wissenschaftliche Evidenz hat, verzichtet und dafür trotz der kleineren Studien auf dem Boden der klinischen Erfahrung eines der modifizierten Protokolle angewendet. Jüngere Phase-III-Studien konnten allerdings keinen Überlebensvorteil von Triplet Regimen gegenüber zeitgemäßen Platin-Fluoropyrimidin-Doubletten nachweisen.
Als eine Alternative zu Platin-basierter Therapie kann (jenseits von Zulassungsfragen) Irinotecan plus 5-FU/Folinsäure (FOLFIRI) gesehen werden, welches in randomisierten Studien als vergleichbar wirksam wie Cisplatin-Fluoropyrimidin-basierte Kombinations-Therapie untersucht wurde [25, 44].
Ältere Patient*innen mit Magenkarzinom sind in Studien unterrepräsentiert. Einige Oxaliplatin-haltige Schema wurden jedoch spezifisch bei älteren Patient*innen in Phase-2-Studien untersucht und erwiesen sich als wirksam, insbesondere Capecitabin/Oxaliplatin [117] und modifiziertes FOLFOX [5, 19].
Eine gepoolte Analyse aus Phase-3-Studien verglich Patient*innen ≥ 70 Jahre mit jüngeren Patient*innen und zeigte keine Unterschiede der Responseraten und des Überlebens der älteren im Vergleich zur jüngeren Altersgruppe [108]. Für ältere Patient*innen ≥ 65-70 Jahre gibt es keine Indikation zu einer intensivierten Erstlinienchemotherapie mit einer Docetaxel-haltigen Triplet-Kombination. Generell ist in dieser Altersgruppe die Anwendung eines geriatrischen Screenings zur Detektion und besonderen Berücksichtigung von Komorbidität zu empfehlen, siehe Wissensdatenbank Geriatrische Onkologie.
Magenkarzinome haben eine starke molekulare Diversität und oftmals auch eine hohe intratumorale Heterogenität. Bei einigen Magenkarzinomen sind relevante genetische oder epigenetische Treiber der Tumorpathogenese bekannt. Bei HER2-positiven Karzinomen, welche 10%-15% der Gesamtfälle darstellen, hat in der Phase III ToGA-Studie die Hinzunahme von Trastuzumab zu einer Cisplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie eine signifikante Verbesserung der Responserate, des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens bewirkt (medianes Überleben 13,8 versus 11,1 Monate, HR 0,74, (95% KI 0,60 – 0,91); p = 0,0048) [12]. Der durch Trastuzumab bewirkte Prognosezuwachs war besonders ausgeprägt, wenn HER-2 positive Subgruppen entsprechend Immunhistochemie (IHC) 2+/Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH)-positiv oder IHC 3+ definiert wurden. Bei diesen Patient*innen war das Gesamtüberleben von median 11,8 Monaten mit alleiniger Chemotherapie auf 16,0 Monate mit Trastuzumab verlängert (HR 0,65 (95% KI 0,51–0,83). Entsprechend der ToGA Studie wurde Trastuzumab in Europa zur Behandlung von Patient*innen mit HER-2 positiven Magenkarzinomen (IHC3+ oder 2+/FISH-positiv) in Kombination mit Capecitabin oder 5-FU und Cisplatin zugelassen. Dieses Schema stellt den empfohlenen Behandlungsstandard dar. Mittlerweile gibt es moderate wissenschaftliche Evidenz aus prospektiven Phase 2 und retrospektiven Fallkontrollstudien, dass Trastuzumab auch in Kombination mit Oxaliplatin-Fluoropyrimidin-Chemotherapie wirksam ist, so dass diese Kombination ebenfalls empfohlen werden kann [43, 84, 97].
Die klinische Prüfung weiterer HER2-gerichteter Medikamente verlief bisher ohne Wirksamkeitsnachweis. Dies gilt insbesondere für den Zusatz von Pertuzumab, für Lapatinib [45, 63, 87] und Trastuzumab-Emtansin (TDM-1) [104]. HER2 gerichtete Therapeutika jenseits Trastuzumab in erster Behandlungslinie für das Stadium IV sollen deshalb zum aktuellen Zeitpunkt außerhalb klinischer Studien nicht eingesetzt werden. Die Gabe von Trastuzumab über die Progression hinaus hat sich ebenfalls nicht als wirksam erwiesen
6.1.4.1.2Zweitlinientherapie
Bei Patient*innen mit adäquatem Allgemeinzustand (in den Studien definiert als ECOG Performance Status 0-1 oder 0-2) führt eine Zweitlinientherapie zur Verlängerung der Überlebenszeit, besserer Symptomkontrolle und einer verlängerten Zeit bis zur Verschlechterung von Allgemeinzustand und Lebensqualität [50]. Die chemotherapeutischen Behandlungsoptionen umfassen Irinotecan, Docetaxel und Paclitaxel, jeweils als Monotherapie [30, 52, 103, 109]. Die in einer Metaanalyse aggregierte Evidenz dieser Studien bestätigt die signifikante Verlängerung der medianen Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,63) [51]. Eine randomisierte Phase-3-Studie zeigte dabei einen ähnlich großen Nutzen von Irinotecan im Vergleich zu Paclitaxel [48].
Der gegen VEGFR-2 gerichtete monoklonale Antikörper Ramucirumab bewirkte als Monotherapie eine Verlängerung der Überlebenszeit im Vergleich zu Placebo, in der zweiten Behandlungslinie nach Platin und einem Fluoropyrimidin (medianes Überleben 5,2 Monate versus 3,8 Monate, HR 0,776, 95% KI 0,603–0,998; p=0,047) [33]. In Kombination mit Paclitaxel war Ramucirumab in der Zweitlinientherapie wirksamer als Paclitaxel und Placebo (medianes Überleben 9,6 Monate versus 7,4 Monate, HR 0,807 (95% CI 0,678–0,962; p=0,017) [115].
Als Alternative zur Einleitung einer Zweitlinientherapie mit neuen Medikamenten kann bei Patient*innen, die eine Progression nach mehr als 3 Monaten nach Ende einer Erstlinientherapie zeigen, eine Reexposition mit der gleichen Medikamentenkombination durchgeführt werden [73].
Die Keynote-061-Studie, die eine Immuncheckpoint-Blockade (Pembrolizumab) in der zweiten Therapielinie mit einer Standardchemotherapie (Paclitaxel) verglich, zeigte keine Überlegenheit für die Immuncheckpoint-Blockade [92]. In einer Subgruppenanalyse bei Patient*innen mit einem PD-L1 „Combined Positivity Score“ (CPS) von ≥ 1 zeigte sich keine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, oder des Gesamtüberlebens (HR 0,82; einseitig p= 0.0421). Zu erwähnen ist allerdings die bessere Verträglichkeit von Pembrolizumab (therapieassoziierte Toxizitäten Grad ≥ 3 15% vs 35%)
Eine europäische Zulassung für den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren beim Magenkarzinom liegt weiterhin nicht vor. Immuncheckpoint-Inhibitoren können deshalb nach aktuellem regulatorischem Stand außerhalb von klinischen Studien in der Zweitlinientherapie nicht zum Einsatz kommen.
6.1.4.1.3Drittlinientherapie
Trifluridine/Tipiracil (TAS-102) wurde in einer 2:1 randomisierten und Placebo-kontrollierten Phase III Studie bei 507 Patient*innen mit einem ECOG Performancestatus 0 oder 1 und mindestens zwei vorausgegangenen Therapielinien und radiologischer Tumorprogression untersucht. Trifluridin/Tipiracil verbesserte signifikant das Gesamtüberleben (HR 0,69; p<0.001) und wurde zufriedenstellend toleriert: Grad ≥3 unerwünschte Ereignisse traten bei 267 (80%) Patient*innen in der Trifluridin/Tipiracil-Gruppe und bei 97 (58%) in der Placebo-Gruppe auf. Die häufigsten Grad ≥3 Nebenwirkungen waren Neutropenie (n=114 (34%)) und Anämie (n=64 (19%)) in der Trifluridin/Tipiracil Gruppe sowie abdominelle Schmerzen (n=15 (9%)) und Verschlechterung des Allgemeinzustands (n=15 [9%]) in der Placebo Gruppe. Schwere unerwünschte Ereignisse wurden bei 143 (43%) Patient*innen in der Trifluridin/Tipiracil Gruppe und bei 70 (42%) in der Placebo Gruppe berichtet [93]. Trifluridin/Tipiracil (TAS-102) steht als zugelassene Standardtherapieoption nach mindestens zwei systemischen Therapieregimen zur Verfügung.
In einer Phase-III-Studie aus dem asiatischen Raum führte Nivolumab bei 493 Patient*innen mit Magenkarzinom oder Adenokarzinom des ösophago-gastralen Übergangs nach Chemotherapie-Versagen zu einer Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,60; Median 0,2 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,63; Median 1,14 Monate). Die Remissionsrate lag bei 11,2% [55].
Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Phase-II-Studie mit Pembrolizumab bei 259 Patient*innen mit Magenkarzinom oder Adenokarzinom des ösophago-gastralen Übergangs erzielt. 11,6% der Patient*innen erreichten eine partielle oder komplette Remission [34], das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 2 Monaten, die mediane Gesamtüberlebenszeit bei 5,6 Monaten. Die Ansprechrate war höher bei Patient*innen mit PD-L1+ Karzinomen und vor allem bei Patient*innen mit Nachweis einer Mikrosatelliten-Instabilität (MSI), bei allerdings sehr geringer Patientenzahl (n=7).
Allerdings zeigte sich eine Immuncheckpoint-Blockade (PD-L1 Blocker Avelumab) einer Chemotherapie (Paclitaxel oder Irinotecan) im Endpunkt Gesamtüberlebens nicht überlegen [14], so dass gefolgert werden könnte, dass Immuncheckpoint-Inhibitoren nicht zum Einsatz gebracht werden müssen, solange wirksame Chemotherapie-Optionen bestehen. In voll publizierten Phase III-Studien validierte Biomarker zur Selektion von Patient*innen, die von einer Immuncheckpoint-Blockade besonders profitieren, liegen noch nicht vor. Vielversprechende Biomarker sind die Expression von PD-L1 in Tumor und Stroma (CPS), Epstein-Barr-Virus-Assoziation, Mikrosatelliteninstabilität, und hohe Tumormutationslast [55, 56, 90].
6.1.4.2Metastasenresektion
Aktuell gelten weder die Resektion von Metastasen eines Magenkarzinoms noch die Gastrektomie bei Vorliegen eines Stadium IV als gesichert wirksam [37]. Retrospektive Fallserien lassen allerdings ein verlängertes Überleben für hoch-selektionierte Patient*innen vermuten, die sich einer Metastasenresektion in Leber, Lunge oder von Krukenbergtumoren unterziehen [65, 66, 88]. Eine kürzlich in Deutschland initiierte prospektiv randomisierte Phase 3-Studie (FLOT-5, NCT02578368) evaluiert, ob perioperative Chemotherapie plus Metastasektomie im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie die Prognose bei limitierter Metastasierung eines Magenkarzinoms verbessert.
6.2Therapiemodalitäten
6.2.1Resektion
6.2.1.1Endoskopische Resektion
Die endoskopische Resektion ist ein minimal-invasives Verfahren zur Resektion von Frühkarzinomen. Methoden sind die endoskopische Mukosaresektion (EMR) und die endoskopische Submukosadissektion (ESD). Die EMR von Magenfrühkarzinomen erfolgt als En-bloc-Resektion. Sie erlaubt eine vollständige histologische Beurteilung der lateralen und basalen Ränder. Die empfohlenen endoskopischen Kontrollintervalle liegen bei 3 Monaten im ersten und 6 Monaten im zweiten Jahr. Danach sollten Kontrollen jährlich stattfinden. Lokalrezidive nach ER eines Frühkarzinoms des Magens können endoskopisch behandelt werden, wenn erneut ein rein mukosaler Befall (rT1aN0M0) vorliegt. Ein (begrenztes) chirurgisches Vorgehen stellt eine Alternative dar, siehe Tabelle 4.
6.2.1.2Gastrektomie und Lymphadenektomie
Die Operation des Primärtumors ist zentrales Element der kurativen Therapie. Ziel der Operation ist das Erreichen einer R0-Situation.
Betreffend der Lymphadenektomie wurde in der westlichen Welt ein Konsens erzielt, dass Patient*innen mit normalen operativen Risiken eine D2 Lymphadenektomie erhalten sollten. D1-Resektion beinhaltet die Entfernung der perigastrischen Lymphknoten; bei D2-Lymphadenektomie werden zusätzlich die Lymphknoten entlang der Arteria gastrica sinistra, Arteria hepatica communis, Arteria splenica und der zoeliakalen Achse entfernt [52]. Langzeitergebnisse einer randomisierten Studie aus den Niederlanden zeigten eine niedrigere lokale Rezidivrate und ein besseres Krebs-spezifisches Überleben nach D2- versus D1-Lymphadenektomie [96]. Die aktuelle UICC/AJCC TNM (8. Edition) Klassifikation empfiehlt die Entfernung und Untersuchung von mindestens 15 Lymphknoten für ein verlässliches Staging [105]. In der aktuellen S3 Leitlinie zum Magenkarzinom wird die Entfernung von mindestens 25 Lymphknoten als adäquat betrachtet [10].
Die Operation sollte an einem spezialisierten high-volume Zentrum mit ausreichender chirurgischer Expertise und perioperativer Betreuung durchgeführt werden soll [10].
Zahlreiche Studien belegen eine bessere kurzfristige Überlebenschance für Patient*innen, die an Zentren mit ausgewiesener Expertise behandelt werden. Auch die Langzeitüberlebenschancen sind signifikant besser [15, 16, 17, 27]. Die perioperative Morbidität und Letalität soll nicht über 15% bzw. 3% liegen [26]. Das Konzept der „enhanced recovery“ wird in den Enhanced Recovery After Surgery (ERAS®) Society Guidelines dargestellt und umfasst alle Aspekte einer optimierten perioperativen Betreuung [69].
Bei Patient*innen nach Gastrektomie ist lebenslang eine regelmäßige parenterale Substitution von Vitamin B12 erforderlich [49].
6.2.2Strahlentherapie
6.2.2.1Adjuvante Radiochemotherapie
Die nordamerikanische Intergroup-0116 Studie zeigte, dass eine adjuvante Therapie mit 5- FU/Leucovorin plus konventionell fraktionierter Radiotherapie (45 Gy in 25 Fraktionen) das Gesamtüberleben gegenüber alleiniger Chirurgie verbessert (50% vs. 41% 3-Jahresüberleben [64, 94]). Diese Therapie ist als ein Behandlungsstandard in Nordamerika empfohlen. In Deutschland und Europa findet sie keine weite Akzeptanz wegen Bedenken vor langfristigen Nebenwirkungen und der mäßigen chirurgischen Qualität innerhalb der angesprochenen INT-0116-Studie. Diese Zurückhaltung wird gerechtfertigt durch eine holländische Studie, die nahelegt, dass eine adjuvante Radiochemotherapie die Lokalrezidivrate nach D1 Resektion senkt, hingegen keinen Benefit nach D2 Resektion aufweist [28]. Die koreanische ARTIST-Studie hingegen legte einen Benefit für adjuvante Radiochemotherapie auch nach D2 Lymphadenektomie nahe, allerdings nur in der Subgruppe von Patient*innen mit positivem Nodalstatus und intestinalem Tumortyp [61, 74].
Die jüngst präsentierten Ergebnisse der holländisch-skandinavischen CRITICS-Studie zeigen, dass eine adjuvante Radiochemotherapie nach neoadjuvanter Chemotherapie und qualitätsgesicherter Chirurgie keinen Überlebensvorteil bringt [113].
Bei Patient*innen mit R1 Resektion legen retrospektive Studien nahe, dass eine adjuvante Radiochemotherapie eine Verbesserung des Überlebens bringen kann [27, 100].
Wenn man derzeit eine postoperative Radiochemotherapie anwendet, sollte man bevorzugt Fluoropyrimdin (5-FU oder Capecitabin) konkomittierend zu 45 Gy in 25 Fraktionen von 1,8 Gy, 5 Fraktionen/Woche mittels Intensitäts—modulierter Radiatio (IMRT) anwenden [107]. Das klinische Targetvolumen umfasst den Magenrest, wenn vorhanden, die Anastomosen und die drainierenden Lymphabflusswege [75, 120].
6.2.3Medikamentöse Tumortherapie
6.2.3.1Perioperative Chemotherapie
Die UK MRC MAGIC Studie zeigte eine Verbesserung des 5-Jahresüberlebens von 23% auf 36% für Patient*innen mit resektablen Magenkarzinomen der klinischen Stadien II und III durch perioperative Chemotherapie mit ECF (Epirubicin, Cisplatin und 5-FU) gegenüber alleiniger Chirurgie [23]. Es wurden 3 Zyklen präoperativ (9 Wochen) und 3 Zyklen postoperativ (9 Wochen) verabreicht. Eine gleichzeitig durchgeführte französische Studie verwendete ein 28- Tage Regime von Cisplatin und 5-FU (2 Zyklen entsprechend 8 Wochen präoperative Behandlungsdauer) und berichtete vergleichbare Ergebnisse [119]. Die MAGIC Studie rekrutierte vor allem Patient*innen mit Magenkarzinom, während die französische Studie mehrheitlich Patient*innen mit Tumoren des ösophago-gastralen Übergangs einschloss. Eine perioperative Chemotherapie kann deshalb für beide Lokalisationen als wissenschaftlich begründet angesehen werden. Eine Studie der EORTC, in welche Patient*innen zu Chirurgie mit oder ohne neoadjuvante zweiwöchentliche Cisplatin und wöchentliche 5-FU/Leuvovorin Chemotherapie (PLF-Regime) randomisiert wurden, zeigte eine erhöhte R0 Resektionsrate nach Chemotherapie, schloss aber vorzeitig die Rekrutierung und war daher nicht gepowert, einen Überlebensunterschied darzustellen [89].
Die deutsche FLOT-4-Studie verglich das FLOT Regime (5-FU, Leucovorin, Oxaliplatin, Docetaxel) mit ECF/X und zeigte eine höhere histopathologische Ansprechrate für FLOT (15,6% vs. 5,8%), eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (Hazard Ratio 0,75; Median 12 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,77; Median 15 Monate) [5, 6, 77]. FLOT war wirksamer als ECF/X in allen untersuchten Subgruppen, u.a. proximale und distale Tumorlokalisation, intestinaler und diffuser Subtyp nach Laurén, Patient*innen < und ≥ 70 Jahre, sowie über alle inkludierten T und N-Kategorien. Die postoperative Morbidität und Letalität war im FLOT und im ECF/X-Arm vergleichbar. FLOT 4 x prä- und 4 x postoperativ sollte deshalb als der bevorzugte Therapiestandard bei Magenkarzinomen in den Stadien IB-IIIC verwendet werden. Im Falle unzumutbarer Toxizitätsrisiken wird empfohlen, auf 5-FU/Platin (ohne Docetaxel), z. B. entsprechend dem modifizierten FOLFOX-Regime zurückzugreifen.
Das Ansprechen auf die präoperative Chemotherapie bestimmt nach aktueller Datenlage nicht die Wahl der postoperativen Chemotherapie, weder in Bezug auf ihre Durchführung noch auf eine Intensivierung oder einen Medikamentenwechsel. Einzig bei Progress unter der präoperativen Therapie soll diese Therapie nicht fortgesetzt werden
Es gibt derzeit auch keine ausreichende wissenschaftliche Evidenz für die Integration von biologisch zielgerichteten Substanzen in die perioperative Therapie, auch nicht für Trastuzumab bei HER2- positiven Karzinomen [54]. Patient*innen mit lokalisierten HER2-positiven Adenokarzinomen des Magens und des ösophago-gastralen Übergangs sollten im Rahmen der laufenden Studien behandelt werden.
In Einzelfällen, wenn beispielsweise durch ein fehlerhaftes präoperatives Staging keine perioperative Therapie durchgeführt wurde, ergibt sich eine postoperative Risikosituation, insbesondere N+ Status, die eine adjuvante Chemotherapie rechtfertigen kann [74, 113]. In diesen begründeten Ausnahmesituationen kann eine adjuvante Chemotherapie mit Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin für eine Gesamtdauer von 6 Monaten entsprechend der koreanischen CLASSIC Studie empfohlen werden [13, 71]. Als Alternative kann auf der Basis asiatischer Studien eine Behandlung mit einem oralen Fluoropyrimidin über 12 Monate diskutiert werden [85].
6.2.3.2Medikamentöse Tumortherapie - Substanzen
6.2.3.2.1Capecitabin
Capecitabin ist ein orales Fluoropyrimidin, das zu 5-FU metabolisiert wird. In klinischen Vergleichsstudien ist es mindestens so effektiv wie 5-FU / Folinsäure. Es kann in der palliativen Therapie anstelle von 5-Fluorouracil eingesetzt werden. In Kombination mit Platinderivaten werden Remissionsraten bis zu 45% erreicht. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftreten, sind Diarrhoe und Hand – Fuß – Syndrom. Patient*innen mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen. Patient*innen sollen vor einer FU-haltigen Therapie auf die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten getestet werden, dpd positionspapier 2020 konsens_logos_final_k5.
6.2.3.2.2Cisplatin
In Kombination mit anderen Zytostatika ist Cisplatin Bestandteil des medikamentösen Standards in der perioperativen und der palliativen Therapie. In der palliativen Therapie erreicht Cisplatin in Kombination mit Fluoropyrimidinen Remissionsraten von bis zu 30%. Spezifische schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Übelkeit und Erbrechen, Nephrotoxizität, Polyneuropathie, Ototoxizität, Hämatotoxizität, Elektrolytverschiebungen und Diarrhoe.
6.2.3.2.3Docetaxel
Docetaxel gehört zu den Taxanen. Docetaxel ist ein wirksamer Kombinationspartner von Fluoropyrimidinen und Platinderivaten in der perioperativen und der palliativen Therapie, und Bestandteil des FLOT-Schemas [4, 5, 6]. Schwere Nebenwirkungen im Grad 3/4 sind Infektionen, Nagelveränderungen, Stomatitis und Diarrhoe, zu den belastenden Nebenwirkungen im Grad 2 gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie Übelkeit/Erbrechen und allergische Reaktionen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese.
6.2.3.2.4Epirubicin
Epirubicin gehört zu den Anthrazyklinen. In der Dreifachkombination mit Cisplatin und 5-FU führte es gegenüber Mitomycin zu einer Verlängerung der Überlebenszeit [83]. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Mukositis und hämatologische Toxizität (Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie), zu den belastenden Nebenwirkungen im Grad 2 gehört die Alopezie. Seltenere kritische Komplikation von Anthrazyklinen ist die linksventrikuläre Herzinsuffizienz aufgrund von Kardiomyopathie oder Rhythmusstörungen, diese ist nicht reversibel. Das Risiko kardialer Komplikation ist geringer bei Epirubicin als bei Doxorubicin. Übelkeit und Erbrechen können durch adäquate supportive Therapie verhindert werden, siehe Onkopedia Antiemese. Angesichts der aktuellen Daten spielen Anthrazykline beim Magenkarzinom keine Rolle mehr.
6.2.3.2.5-Fluorouracil
5-Fluorouracil kommt in fast in allen Formen der medikamentösen Tumortherapie von Patient*innen mit Magenkarzinom vor. Die Wirksamkeit wird durch Kombination mit Folinsäure gesteigert. Eine Alternative ist die orale Therapie mit Capecitabin. Schwere Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Stomatitis. Patient*innen mit funktionell relevanten Polymorphismen der Gene des 5-FU Abbaus haben ein erhöhtes Risiko für schwere Nebenwirkungen. Patient*innen sollen vor einer FU-haltigen Therapie auf die vier häufigsten, genetischen DPYD-Varianten getestet werden, dpd positionspapier 2020 konsens_logos_final_k5.
6.2.3.2.6Irinotecan
Irinotecan ist ein Topoisomerase I Inhibitor. In Kombination mit Fluoropyrimidinen betragen die Remissionsraten bis zu 40%. FOLFIRI ist bezüglich des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtüberlebenszeit mindestens so wirksam wie Cisplatin-Fluorpyrimidin-basierte Therapien. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, sind Diarrhoe, Übelkeit / Erbrechen, Neutropenie und neutropenisches Fieber. Die Substanz kann als Monotherapie wöchentlich, zwei- oder dreiwöchentlich appliziert werden.
6.2.3.2.7Oxaliplatin
Dieses Platinderivat ist wirksam in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU/Folinsäure, Capecitabin). In der Erstlinientherapie im Stadium IV steigert es die Remissionsraten auf 45%. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 / 4), die bei mehr als 5 % der Patient*innen in den Zulassungsstudien auftraten, sind Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, Mukositis und Polyneuropathie. Oxaliplatin ist Teil des perioperativ empfohlenen FLOT Regimes.
6.2.3.2.8Paclitaxel
Paclitaxel gehört zu den Taxanen. Paclitaxel ist wirksam als Monotherapie in der palliativen Zweitlinientherapie. Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind Infektionen, Stomatitis und Diarrhoe und allergische Reaktionen auf das enthaltene Lösungsmittel Cremophor, zu den belastenden Nebenwirkungen im Grad 2 gehört die Alopezie. Besonders belastend ist eine z. T. irreversible Polyneuropathie. Häufige Nebenwirkungen wie allergische Reaktionen können zum Teil durch adäquate supportive Therapie verhindert werden.
6.2.3.2.9Ramucirumab
Ramucirumab ist ein VEGF-Rezeptor2-Antikörper, der die Neoangiogenese hemmt. In Kombination mit Paclitaxel führt Ramucirumab gegenüber einer Paclitaxel-Monotherapie zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,64; median 1,5 Monate), zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,81; median 2,2 Monate) sowie zu einer Steigerung der Remissionsrate. Bei Patient*innen, die für eine Paclitaxel-Therapie nicht geeignet sind, führt die Monotherapie mit Ramucirumab gegenüber Placebo ebenfalls zur Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit (Hazard Ratio 0,48; Median 0,8 Monate) und der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,78; Median 1,4 Monate). Die einzige Nebenwirkung im CTCAE Grad 3/4, die bei mehr als 5% der Patient*innen in der Monotherapie mit Ramucirumab auftrat, war eine arterielle Hypertonie. Häufigere Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie waren Fatigue (12%), Neuropathie (8%) und abdominelle Schmerzen (6%).
6.2.3.2.10Trastuzumab
Trastuzumab ist der erste monoklonale Antikörper, der spezifisch mit dem HER2/neu-Rezeptor interferiert und für die Behandlung von Patient*innen mit HER2-Überexpression oder –Genamplifikation zugelassen wurde. Er ist wirksam in der palliativen Situation. Bei HER2-positivem Magenkarzinom führt Trastuzumab in Kombination mit einem Fluoropyrimidin und Cisplatin gegenüber alleiniger Chemotherapie zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit (Hazard Ratio 0,74; Median 2,7 Monate). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3/4) sind selten.
6.2.3.2.11TAS-102
Das Kombinationspräparat TAS-102 besteht aus dem nukleosidischen Thymidinanalogon Trifluridin (TF) und dem Thymidinphosphorylaseinhibitor Tipiracil (TPI). Das molare Mengenverhältnis Trifluridin/Tipiracil ist 1 : 0,5 (exaktes Massenverhältnis: 1 : 0,471). TF wird intrazellulär durch das Enzym Thymidinkinase zum Monophosphat (TF-MP) und durch das Enzym Thymidylatkinase nachfolgend zum Di- (TF-DP) und Triphosphat (TF-TP) phosphoryliert. TF-TP wird als falscher Baustein in die DNS eingebaut. Aus diesem falschen Einbau resultieren lang andauernde DNS-Schäden und DNS-Strangbrüche. TF-MP wiederum bindet kovalent an Thyrosin-146 im aktiven Zentrum des Enzyms Thymidilatsynthetase (TS, auch Thymidilat-Synthase) und inhibiert dessen Aktivität. TS ist für die Konversion von Uracil-Nukleotiden in die Thymidin-Nukleotide zuständig und ist somit durch die Aufrechterhaltung ausreichender Menge an Thymidin für die DNS-Synthese von vitaler Bedeutung. TAS-102 erwies sich in der dritten Behandlungslinie des metastasierten Magenkarzinoms gegenüber Placebo überlegen, verlängerte das Gesamtüberleben (HR 0,69; p<0.001) und wurde zufriedenstellend toleriert: Grad ≥3 unerwünschte Ereignisse traten bei 267 (80%) Patient*innen in der Trifluridine/Tipiracil Gruppe und bei 97 (58%) in der Placebo Gruppe auf.
6.3Besondere Situationen
6.3.1Peritonealkarzinose
Mehrere kleinere randomisierte Studien aus Asien legen einen Überlebensvorteil für eine adjuvante hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) bei Patient*innen mit kurativ resezierten Magenkarzinomen mit hohem Rezidivrisiko nahe [35, 36]. Die laufende randomisierte GASTRICHIP Studie versucht, die Wirksamkeit dieses Ansatzes in einer europäischen Patientenpopulation zu klären [40]. Für Patient*innen mit peritonealer Metastasierung existieren ebenfalls kleinere randomisierte Studien aus Asien, die einen Vorteil für zytoreduktive Chirurgie und HIPEC nahelegen [118]. Eine größere multizentrische Fallserie aus Frankreich zeigte ein medianes Überleben für Chirurgie plus HIPEC von 9,2 Monaten, mit einem 5-Jahres-Überleben von 13% für alle Patient*innen und 23% für Patient*innen mit vollständiger Zytoreduktion [41]. Der Ansatz der Peritonektomie plus HIPEC plus perioperative Chemotherapie wurde in Deutschland in der multizentrischen prospektiv-randomisierten GASTRIPEC-Studie mit einer Peritonektomie ohne HIPEC plus perioperative Chemotherapie verglichen. Die Studie musste wegen schlechter Rekrutierung vorzeitig geschlossen werden, eine Endauswertung steht aus.
Auf dem aktuellen Wissensstand sind die adjuvante hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) und die Peritonektomie keine Standardtherapien.
6.3.2Siegelringzellkarzinom
Magenkarzinome mit Siegelringzellen sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert. Diese geht zumindest teilweise auf eine spätere Diagnosestellung mit Auftreten höherer Tumorstadien bei Erstdiagnose zurück [78]. Retrospektive Fallserien legen nahe, dass Siegelringkarzinome schlechter auf Chemotherapie und Radiochemotherapie ansprechen [20, 46]. Eine retrospektive Studie aus einem nationalen französischen Register, allerdings ohne zentrales histopathologisches Review der Befunde, legt eine schlechtere Prognose für Patient*innen mit Siegelringkarzinomen nahe, die zusätzlich zur Resektion eine perioperative Chemotherapie erhalten [67]. Die Evidenz aus diesen Studien ist allerdings nicht ausreichend für konkrete Therapieempfehlungen. Eine französische Studie (PRODIGE 19 - FFCD1103 - DCI002, NCT01717924) adressiert derzeit die Frage der perioperativen Chemotherapie bei resektablen Siegelringkarzinomen des Magens und vergleicht diesen Standard mit alleiniger adjuvanter Chemotherapie [81]. In der deutschen Studie FLOT-4 war die Remissionsrate unter FLOT und unter ECF/ECX gleich, allerdings war in einer Subgruppenanalyse die Gesamtüberlebenszeit im FLOT-Arm auch bei Patient*innen mit Siegelringzellkarzinom signifikant verlängert [6].
7Rehabilitation
Die Magenkarzinomerkrankung sowie die Therapien, sowohl operativ als auch medikamentös, können zu erheblichen Folgestörungen wie Gewichtsabnahme bis zur Tumorkachexie, Maldigestion, und Neuropathie führen. Außerdem sind die Patient*innen häufig psychisch belastet und weisen ein Fatigue-Syndrom auf.
Daher sind gezielte rehabilitative Maßnahmen erforderlich. Diesen sollten zügig nach Abschluss der Primärtherapie erfolgen.
Bei der Auswahl der Rehabilitationseinrichtung ist die Zulassung der Klinik für Magenkarzinom-Patient*innen durch die Kostenträger (Rentenversicherung, Krankenversicherung) Voraussetzung, zusätzlich sollte dem Wunsch- und Wahlrecht des Patient*innen gemäß §9 SGB IX Rechnung getragen werden.
Während der Rehabilitation sollte eine umfassende Ernährungsberatung erfolgen, die Patient*innen in die Lehrküche einbezogen werden, die Möglichkeit bestehen, alle wissenschaftlich anerkannten Kostformen, von der normalen Vollkost bis zur kompletten parenteralen Ernährung, zu verabreichen.
Allen Patient*innen sollte eine psychoonkologische Betreuung angeboten werden.
Rehabilitationseinrichtungen sollen in der Lage sein, ggf. medikamentöse Tumortherapien fortzusetzen.
Patient*innen, die das gesetzliche Rentenalter noch nicht erreicht haben, sollten im Rahmen der Medizinisch-Beruflich Orientierten Rehabilitation (MBOR) über Leistungen zur Teilhabe am Arbeitsleben informiert werden.
Sozialmedizinische Fragen sowie die eventuell erforderliche weitere Betreuung der Patient*innen sollten während der Rehabilitation geklärt werden.
8Verlaufskontrolle und Nachsorge
8.1Verlaufskontrolle
Während laufender Chemotherapie sollten das allgemeine Befinden der Patient*innen und vitale Körperfunktionen in der Regel einmal wöchentlich geprüft werden, bei Bedarf auch häufiger [10]. Bildmorphologische Verlaufsuntersuchungen, bevorzugt mittels Computertomographie, sind alle 6-12 Wochen indiziert, um negative Entwicklungen der Erkrankung rechtzeitig zu erkennen und Patient*innen unwirksamen Therapien nicht unnötig lange auszusetzen, bzw. die Chance auf wirksamere Therapien zu eröffnen.
8.2Nachsorge
Es gibt keine prospektiven Daten, auf deren Grundlage ein bestimmtes Nachsorgeschema empfohlen kann [11, 29]. Die S3 Leitlinie empfiehlt, Patient*innen nach kurativer Therapie eine strukturierte Nachsorge anzubieten, welche die klinische Kontrolle, endoskopische Kontrolle und Kontrolle mittels Bildgebung einschließt. Die Intervalle sollten in den ersten zwei Jahren zumindest halbjährlich und danach bis zum 5. Jahr zumindest jährlich betragen. In vergangenen und laufenden Studien hat sich das Schema aus Tabelle 4 etabliert.
9Literatur
Ajani JA, Rodriguez W, Bodoky G, et al: Multicenter phase III comparison of cisplatin/S-1 with cisplatin/infusional fluorouracil in advanced gastric or gastroesophageal adenocarcinoma study: the FLAGS trial. J Clin Oncol 28:1547-1553, 2010. DOI:10.1200/JCO.2009.25.4706
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10[Kapitel nicht relevant]
11Links
Selbsthilfegruppen
12Therapieprotokolle
13Studienergebnisse
14Zulassungsstatus
16Erklärung zu möglichen Interessenkonflikten
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Können Sie mir bitte sagen, wo ich die Chemotherapie protoklle finde? sind die heir nicht aufgeführt? danke